1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью

Авторы патента:

Меркушев Антон Андреевич (RU)

Махмудов Рамиз Рагибович (RU)

Лисовенко Наталья Юрьевна (RU)

C07D241/44 - с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/498 - пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например хиноксалин, феназин

Владельцы патента RU 2525397:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретения относится к области органической химии, а именно к 1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1H)-хиноксалинилиден]-1-этанону формулы (1):

Технический результат: получено новое соединение с высоким выходом, обладающее выраженной анальгетической активностью, которое может найти применение в медицине. 3 пр., 1 табл.

Изобретения относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 1-арил-2-[3-арил-2-(1H)-хиноксалинилиден]-1-этанонов, а именно к 1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2(1H)-хиноксалинилиден]-1-этанону (1) формулы:

обладающим анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 3-дибензоилметилен-2-хиноксалон (2), проявляющий анальгетическую активность [Трапезникова Н.Н., Козьминых Е.Н., Козьминых Е.Н., Игидов Н.М., Козьминых В.О., Махмудов P.P. Взаимодействие 4-бензоил-5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с некоторыми 1,2-X,N (X=O,S,N)-бинуклеофилами / Деп. ВИНИТИ 16.10.01 №2172. В. 2001] формулы:

В качестве этанола сравнения анальгетической активности взят метамизол натрия [М.Д.Машковский Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2010. - с.164].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 1-арил-2-[3-арил-2-(1H)-хиноксалинилиден]-1-этанонов веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением ранее неописанного 1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2(1H)-хиноксалинилиден]-1-этанона, который обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединение (1) синтезируют взаимодействием 1,4-бис(4-этилфенил)бут-2-ин-1,4-диона с о-фенилендиамином в среде ацетонитрила с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Технический результат - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение соединения (1). К раствору 2,9 г (0.01 моль) 1,4-бис(4-этилфенил)бут-2-ин-1,4-диона в 10 мл абсолютного ацетонитрила добавляли 1.08 г (0.01 моль) о-фенилендиамина в 10 мл абсолютного ацетонитрила, доводили до кипения, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 3,53 г (93%). Т.пл. 162-3°С. (ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3027 ш (NH), 1595 ш (С=О). Спектр ЯМР ¹H, (Varian Mercury 300 (300 MHz), ДМСО-d₆, ГМДС, δ, м.д.): 1.18-1.33 гс (6Н, 2СН₃), 2.63-2.80 с (4Н, 2СН₂), 6.41 с (1Н, =СН), 7.21-7.87 гс (12Н, 3C₆H₄), 15.80 с (1Н, NH). Найдено, %: С 82.10, Н 6.36, N 7.31. C₂₆H₂₄N₂O. Вычислено, %: С 82.07, Н 6.36, N 7.36.

Полученное соединение (1) представляет собой ярко-оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острая токсичность соединения (1). Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения (1) изучали на белых мышах (самках) массой 16-18 г при однократном внутрибрюшинном введении. За животными вели наблюдение в течение 10 суток, фиксируя поведение, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, тонус скелетной мускулатуры, реакции на тактильные, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние волосяного и кожного покрова, окраску видимых слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела.

Рассчитывали острую токсичность, соблюдая рекомендации государственного фармакологического комитета по изучению общетоксического действия биологически активных веществ [Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25,12,97 / Вестн. фармакоп. комитета. - 1998. - №1. - С.27-32].

Для исследуемого соединения (1) ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение (I) относят к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - с.196].

Пример 3. Аналитическая активность соединения (1). Анальгетическую активность соединения (1) изучали на беспородных мышах массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4 - S.409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с метамизолом натрия [М.Д.Машковский. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2010. - с.164]. Результаты испытаний представлены в таблице.

Анальгетическая активность и острая токсичность соединений (1-2)
Соединения	Доза, мг/кг	ЛД₅₀, мг/кг	Латентный период оборонительного рефлекса, с
2 часа
Контроль 2% крахмальная слизь	-	-	10,20±0,37
Метамизол натрия	93 [ЕД₅₀]		16,33±3,02
1	50	>1500	24,80±3,11
2	50	>1000	21,4±1.94

Как видно из таблицы, заявляемое соединение (1) проявляет выраженную анальгетическую активность, практически не токсично. Следовательно, заявляемое соединение (1) может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2(1H)-хиноксалинилиден]-1-этанон формулы (1):

обладающий анальгетической активностью.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где Alk представляет собой C1-C6алкильную группу; G представляет собой C=O и Q представляет собой CR51R52 или NR51, где R51 и R52, будучи одинаковыми или разными, независимо один от другого, представляют собой H, C1-C6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, фенокси, бензилокси, C1-С6алкокси и гидрокси; C3-C6циклоалкилС1-С6алкил; фенилС1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном; фениламидоС1-С6алкил; фенилС1-С6алкиламидоС1-С6алкил, необязательно замещенный С1-С6алкоксигруппой; или R51 и R52, совместно с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют группу C=O или С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; M1 представляет собой CR49, где R49 представляет собой H; M2 представляет собой CR50, где R50 представляет собой H; R38 представляет собой Н, C1-C6алкил, замещенный феноксигруппой; С3-С6циклоалкилС1-С6алкил; арилС1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, карбоксил, N-метиламидо, гидрокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, циано, галоген, перфторС1-С6алкил, нитро, формил, гидроксиС1-С6алкил и амино, причем арильный фрагмент представляет собой фенил или нафтил; и гетероарилС1-С6алкил, где гетероарильный фрагмент представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из С1-С6алкокси или гидроксиС1-С6алкила, пиразолил или изоксазолил, замещенные 1 или 2 С1-С6алкильными группами; R47 и R48 представляют собой С1-С6алкил.

Новое производное 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина, содержащее в качестве заместителя фенильную группу, имеющую структуру эфира сульфокислоты или амида сульфокислоты, и обладающее связывающей активностью в отношении рецептора глюкокортикоидов // 2498980

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1) или к их солям, где в формуле (1) R1 представляет низшую C1-C6алкильную группу, низшую C3-C6циклоалкильную группу, фенильную группу, гетероциклическую группу, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один, два или три гетероатома в кольце, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенил(C1-C6алкильную) группу; в случаях, когда R1 является низшей C1-C6алкильной группой, эта низшая C1-C6алкильная группа может иметь в качестве заместителя (заместителей) одну, две или три группы, выбираемых из атома галогена, гетероциклической группы, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома в кольце, выбранные из атома азота и атома кислорода, карбоксильной группы, низшей C1-C6алкоксикарбонильной группы, низшей C1-C6алкиламиногруппы, низшей C1-C6алкиламиногруппы, замещенной низшей C1-C6алкиламиногруппой, низшей C1-C6алкиламиногруппы, замещенной фенильной группой; в случаях, когда R1 является фенильной группой, гетероциклической группой, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один, два или три гетероатома в кольце, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенил(C1-C6алкильной) группой, эта фенильная, гетероциклическая или фенил(C1-C6алкильная) группа может содержать в качестве заместителя (заместителей) одну, две или три группы, выбираемые из атома галогена, низшей C1-C6алкильной группы, гидроксильной группы или низшей C1-C6алкоксигруппы; R2 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R3 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R4 и R5 могут быть одинаковыми либо различными и представляют атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R6 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R7 представляет фенильную группу или гетероциклическую группу, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом в кольце, выбранный из атома кислорода и атома серы; в случаях, если R7 является фенильной группой или гетероциклической группой, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом в кольце, выбранный из атома кислорода и атома серы, эта фенильная или гетероциклическая группа может содержать в качестве заместителя (заместителей) одну или две группы, выбираемые из атома галогена, низшей C1-C6алкильной группы, гидроксильной группы, низшей C1-C6алкоксигруппы и нитрогруппы; W представляет атом кислорода или NR8; R8 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; X представляет атом кислорода или атом серы; Y представляет низшую C1-C6алкиленовую группу; Z представляет атом кислорода, атом серы, NR9 или OСО; R9 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу.

Пергидрохиноксалиновые производные // 2482113

Изосериновые производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa // 2446157

Производные, имеющие активность агонистов ppar-рецепторов // 2415846

Производные фенил-пиперазин метанона // 2395502

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы где R1 представляет собой группу или или или R2 представляет собой морфолин или представляет собой OR' или N(R'')2 ; R' представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, или -(СН2)n-циклоалкил; R'' представляет собой низший алкил; R3 представляет собой NO2 или SO2R'; R4 представляет собой водород, гидрокси, галоген, NO2, низший алкокси, SO2R' или C(O)OR''; R5/R 6/R7 представляют собой водород, галоген, низший алкил; Х1/Х1' представляют собой СН или N при условии, что Х1/Х1' одновременно не являются СН; X2 представляет собой О или S; n представляет собой 0 или 1; и к их фармацевтически активным кислотно-аддитивным солям.

Непептидные антагонисты gnrh // 2329251

Изобретение относится к непептидным антагонистам GnRH, имеющим общую формулу 1 где каждый А1, А 2 и А3 независимо выбран из А 5 и А6; и А4 представляет собой либо ковалентную связь, либо А 5, при условии, что если А4 представляет собой ковалентную связь, то один из А1-А 3 представляет собой А6, а два других представляют собой А5, и что если А 4 представляет собой А5, то все A 1-A3 представляют собой А 5; А5 выбран из C-R 13 и N; А6 выбран из N-R 14, S и О; R1 выбран из Н, NHY 1 и COY2, и R2 представляет собой Н; или и R1, и R 2 представляют собой метил или вместе представляют собой =O; каждый R3, R4 и R5 независимо представляет собой Н или низший алкил; каждый R6, R 7, R8, R9, R10, R11 и R 12 независимо выбран из Н, NH2, F, Cl, Br, O-алкил и CH2NMe 2; R13 выбран из Н, F, Cl, Br, NO 2, NH2, ОН, Me, Et, OMe и NMe 2; R14 выбран из Н, метила и этила; W выбран из СН и N; Х выбран из СН2, О и NH; Y1 выбран из СО-низший алкил, CO(CH 2)bY3, СО(СН 2)bCOY3 и CO(CH 2)bNHCOY3; Y2 выбран из OR15 , NR16R17 и NH(CH 2)cCOY3; Y 3 выбран из алкила, OR15 и NR 16R17; R15 представляет собой Н; каждый R16 и R 17 независимо выбран из Н, низшего алкила и (CH 2)aR18 или вместе они представляют собой -(CH2) 2-Z-(СН2)2-; R18 выбран из ОН, пиридила, пиразинила и оксадиазолила; Z представляет собой NH; а означает 0-4; b и с означают 1-3.

2-гетарилзамещенные 1,3-трополона, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция антимикробного действия // 2314295

Изобретение относится к 2-гетарилзамещенным 1,3-трополонов общей формулы Ia, где R1 и R2 =C1-С6 алкил, R 3=водород, C1-С6 алкил, нитрогруппа, Het=шестичленный азотистый гетероцикл, конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоид, нитрогруппу, C1-С6 алкил, окси C1-С6 алкил, вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила.

3-(4-нитробензоилметилен)-1h,4h-гексагидро-2-хиноксалон, проявляющий противовоспалительную активность // 2271352

Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается нового соединения 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалона формулы I, обладающего противовоспалительной активностью.

Гетероциклилсульфиновые кислоты и их производные, фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция // 2263666

Средство для лечения ревматоидного артрита // 2524152

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено лекарственное средство для лечения ревматоидного артрита, хронического артрита у детей или болезни Кастлемена, представляющее собой антитело против рецептора IL-6, полученное на основе антитела TOCILIZUMAB.

Замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы // 2523544

Изобретение относится к новым производным пиразоло[1,5-a]пиримидинов, обладающим ингибирующей активностью в отношении тропомиозин-зависимых киназ (Trk). В формуле I R1 является H или (1-6C алкилом); R2 представляет собой NRbRc, (1-4C)алкил, (1-4C)фторалкил, CF3, (1-4С)гидроксиалкил, -(1-4Cалкил)hetAr1, -(1-4Cалкил)NH2, -(1-4C алкил)NH(1-4Салкил), -(1-4Cалкил)N(1-4Cалкил)2, hetAr2, hetCyc1, hetCyc2, фенил, замещенный, при необходимости, NHSO2(1-4Cалкилом) или (3-6С)циклоалкилом, замещенным, при необходимости, (1-4C алкилом), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2(1-4C алкилом), CO2H; C(=O)NReRf или C(=O)ORg; Rb является H или (1-6C алкилом); Rc представляет собой H, (1-4C)алкил, (1-4C)гидроксиалкил, hetAr3 или фенил, где указанный фенил замещен, при необходимости, одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из галогена, CN, CF3 и -O(1-4C алкила); Re представляет собой H или (1-4C)алкил; Rf представляет собой H, (1-4C)алкил или (3-6C)циклоалкил; Rg представляет собой H или (1-6C)алкил; X отсутствует или является -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O- или -CH2NRd; Rd представляет собой H или (1-4C алкил); R3 представляет собой H или (1-4C алкил); и n равняется 0-6.

Фитокомплекс из плодов бергамота, способ производства и применение в качестве пищевой добавки и в области фармакологии // 2523384

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству с антидислипидемическим и обезболивающим эффектом. Способ получения фитокомплекса с антидислипидемическим и обезболивающим эффектом из плодов бергамота, включающий: a) перемалывание плодов бергамота без верхней кожицы и цедры с получением неразложившейся смеси, b) внесение в указанную смесь ферментов для разложения пектина; c) снижение содержания мякоти; d) инактивация указанных ферментов, добавленных на указанной стадии b), с получением разложившейся смеси; e) ультрафильтрация разложившейся смеси через мембраны, отсекающие вещества с молекулярной массой свыше 30000 Да, с получением прозрачного раствора; f) внесение прозрачного раствора на колонку для адсорбции полифенолов;g) промывание колонки с адсорбированными полифенолами водой и повышение рН, с получением водной полифенольной фракции; h) перенесение водной полифенольной фракции на катионную смолу с последующим извлечением фитокомплекса в водной фазе; i) высушивание фитокомплекса в водной фазе.

Средство, обладающее мочегонным и противовоспалительным действием // 2522925

Предложено средство, обладающее мочегонным и противовоспалительным действием. Показано, что натриевая соль 4-карбоксифенил-O-β-D-глюкопиранозида увеличивала суточный диурез в 2 и более раза, при этом экскреция ионов натрия и калия снижалась по сравнению с контролем; его противовоспалительная активность была несколько выше, чем у нимесулида.

Способы лечения хронической боли // 2522493

Изобретение относится к области биохимии, в частности к применению анти-CGRP антагонистического антитела для производства лекарственного средства для предотвращения и/или лечения хронической боли и/или симптомов хронической боли и где лекарственное средство получено для периферического введения.

Способ синтеза производного эфира и глицирретиновой кислоты и соединение сложного эфира дезоксиглицирретиновой кислоты // 2522455

Изобретение относится к соединению формулы II, способам получения соединения формулы I и формулы II, фармацевтической композиции и вариантам применения для лечения воспаления и/или поражения печени.

Анальгетический пептид из морской анемоны urticina grebelnyi // 2521657

Изобретение относится к биохимии и представляет собой пептид, выделенный из морской анемоны Urticina grebelnyi и обладающий анальгетическим действием за счет ингибирования функциональной активности протонактивируемого ионного канала.

Сокристаллическая форма фенбуфена // 2521572

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, а именно к новому сокристаллу фенбуфена. Заявлена сокристаллическая форма фенбуфена с пиразинамидом, где молярное соотношение фенбуфена с пиразинамидом составляет 1:1, имеющая эндотермический пик от 148 до 152°C по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°) 7.38, 10.43, 11.04, 21.67 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения поликристалла.

2-арилпропионовые кислоты и производные, и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения // 2520212

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где R1 выбирают из H и CH3; R2 выбирают из H и линейного C1-C4-алкила; Х означает ОН или остаток формулы NHR3, где R3 выбирают из H, OH, С1-С5-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С5-алкокси; неразветвленного или разветвленного С1-С6-алкила, замещенного карбокси-(СООН) группой; остатка формулы SO2R4, где R4 означает С1-С2-алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С3-галогеналкил; Y означает гетероатом, выбранный из S, О и N; Z означает остаток, выбранный из галогена, линейного или разветвленного С1-С4-алкила, гидрокси, амино, С1-С4-ациламино, галоген-С1-С3-алкила, линейного или разветвленного С1-С8-алкансульфонамида, и фармацевтически приемлемым солям указанного соединения.

Соединения для лечения воспаления // 2520034

Изобретение относится к производному 2-N-галоген-4-метилсульфонил-масляной кислоты или к его фармацевтически приемлемой соли , где X=F, Cl или Br. Изобретение также относится к способу получения указанного соединения и к фармацевтической композиции для лечения воспаления, на основе указанного соединения.

Соли производных тетерагидро-имидазо[1,5-a]пиразина, способы их получения и их медицинское применение // 2523543

Изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям (R)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутаноил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты, где соль присоединения кислоты выбрана из группы, состоящей из фосфата, малата и тартрата, соль присоединения основания выбрана из группы, состоящей из соли натрия, соли лития, соли калия, соли кальция, соли магния, соли тетраметиламмония, соли тетраэтиламмония, соли этаноламина, соли холина и соли аргинина.