Производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана

Изобретение относится к антибактериальным соединениям формулы (I)

где R¹ представляет собой алкоксигруппу; R² представляет собой Н или F; каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой независимо друг от друга Н или D; V представляет собой СН и W представляет собой СН или N, или V представляет собой N и W представляет собой СН; Y представляет собой СН или N; Z представляет собой О, S или СН₂ и А представляет собой СН₂, СН₂СН₂ или CD₂CD₂; или соль такого соединения. Также описываются фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, содержащая в качестве основного компонента соединение формулы (I), и применение соединения формулы (I). Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 2 табл., 24 пр.

 

Настоящее изобретение относится к новым производным 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана, к фармацевтической антибактериальной композиции, содержащей их, и к применению этих соединений при изготовлении лекарственного средства для лечения инфекций (например, бактериальных инфекций). Эти соединения используются в качестве антимикробных агентов, эффективных по отношению к целому ряду болезнетворных организмов человека и животных, включая, среди прочих, грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии и микобактерии.

Интенсивное применение антибиотиков оказывает селективное эволюционное воздействие на микроорганизмы, способствуя продуцированию в них генетически сформированных механизмов резистентности. Современное медицинское и социо-экономическое поведение обостряет проблему развития резистентности, создавая условия постепенного роста патогенных микроорганизмов, например в искусственных суставах, и в условиях долговременной поддержки резервов хозяина, например, у иммунологически «скомпрометированных» пациентов.

В больничных условиях увеличивающееся число штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Enterococcus spp. и Pseudomonas aeruginosa, главных источников инфекций, делает их резистентными в отношении множества лекарственных средств и вызывает трудности при лечении, вплоть до невозможности лечения вообще:

- S. aureus является резистентным по отношению к β-лактаму, хинолонам и теперь даже к ванкомицину;

- S. pneumoniae становится резистентным по отношению к пенициллиновым или хинолоновым антибиотикам и даже к новым макролидам;

- Enteroccocci является резистентным по отношению к хинолону и ванкомицину, а β-лактамные антибиотики не оказывают никакого эффективного воздействия на эти штаммы;

- Enterobacteriacea является резистентным по отношению к цефалоспорину и хинолону;

- Р. aeruginosa является резистентным по отношению к β-лактаму и хинолону.

Кроме того, скорость распространения мультилекарственно-резистентных грамотрицательных штаммов таких, как Enterobacteriacea и Pseudomonas aeruginosa, равномерно увеличивается, вследствие чего вновь появляющиеся организмы, подобные таким организмам, как Acinetobacter spp. или Clostridium difficile, которые были выделены в процессе терапии с использованием применяемых в настоящее время антибиотиков, становятся реальной проблемой в больничных условиях. Поэтому в медицине существует большая потребность в новых антибактериальных агентах, способных преодолевать мультилекарственную резистентность грамотрицательных бактерий таких, как A. baumannii, ESBL-продуцирующие Е. coli и Klebsiella штаммы и Pseudomonas aeruginosa (Clinical Infectious Diseases (2006), 42, 657-68)).

Помимо этого, микроорганизмы, вызывающие устойчивые инфекции, все более признаются в качестве являющихся причиной или сопутствующих факторов некоторых хронических болезней, подобных пептическим язвам или сердечным болезням.

WO 2006/032466 раскрывает антибактериальные соединения формулы (А1)

,

где R¹ представляет собой, в частности, алкоксигруппу, галоген или цианогруппу;

один или два из U, V, W и Х представляют собой N, оставшиеся представляют собой СН, или, в случае U, V и/или W, могут также представлять собой CR^a и, в случае X, могут также представлять собой CR^b;

R^a представляет собой галоген;

R^b представляет собой галоген или алкоксигруппу;

D может, в частности, представлять собой группу формулы

,

где Р представляет собой кольцо, выбранное из

,

Q представляет собой О или S;

К, Y и Z каждый независимо друг от друга представляет собой N или CR³; и

R³ представляет собой водород или галоген (в особенности, водород или фтор);

М представляет собой, в частности, группу М²:

,

где

А³ представляет собой NHCO, СН₂СН₂, СН=СН, СОСН₂, СН(ОН)СН₂, СН₂СH(ОН), СН(ОН)СH(ОН) или OCH₂;

А⁴ представляет собой СН₂, СО, СН₂СН=СН, СОСН=СН или CH₂CONH;

R² может, в частности, представлять собой водород;

R³ и R⁴ могут, в частности, каждый представлять собой водород;

R⁵ может, в частности, представлять собой водород; и

пунктирная линия обозначает простую связь, а когда R³ и R⁴ представляют собой водород, также двойную связь.

Среди соединений, в частности, раскрытых в WO 2006/032466, таким соединением является (в примере 187) соединение формулы (Е187):

Кроме того, в публикации WO 2006/125974 также в общем раскрыты соединения формулы (А1) по описанию выше, включающие (в примере 1) соединение формулы (Е1):

WO 2007/080016 раскрывает соединения, имеющие формулу, подобную представленному выше соединению формулы (А1), в отношении всех боковых цепей, за исключением боковой цепи R².

WO 2007/105154 раскрывает конкретные соединения формулы (А1), представленные выше, включая (в примере 21) соединение формулы (Е21):

Несмотря на то, что соединения формулы (Е187), (Е21) или (Е1) могут обладать интересными антибактериальными свойствами, они не могут быть использованы в медицине, потому что с большой вероятностью могут индуцировать пролонгирование QT интервала, вследствие чего вызывать желудочковую аритмию, являющуюся серьезным заболеванием, которое может привести к смерти пациента.

В завках представлены 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирановые антибиотические производные, соответствующие формуле (I), описанной выше. В отличие от ранее известных соединений родственной структуры соединения формулы (I) обладают пониженным ингибированием hERG K⁺ канала, что делает менее вероятным пролонгирование ими QT интервала, приводящего к желудочковой аритмии.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения представлены далее:

i) Изобретение, в первую очередь, относится к соединениям формулы (I)

,

где

R¹ представляет собой алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу);

R² представляет собой Н или F;

каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой независимо друг от друга Н или D;

V представляет собой СН и W представляет собой СН или N, или V представляет собой N и W представляет собой СН;

Y представляет собой СН или N;

Z представляет собой О, S или СН₂; и

А представляет собой СН₂, СН₂СН₂ или CD₂CD₂,

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I).

В следующих параграфах представлены определения различных химических фрагментов для соединений согласно изобретению. Упомянутые определения предназначены для единообразного применения во всем описании и в формуле изобретения, если не указано иначе и если определения не подлежат более широкому или, наоборот, более узкому толкованию.

Термин "алкил", используемый самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенной линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Типичные примеры алкильных группп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин "С_x-yалкил" (при этом х и y каждый представляет собой целое число) относится к алкильной группе, содержащей от х до у атомов углерода.

Термин «алкоксигруппа», используемый самостоятельно или в комбинации, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин «С_х-yалкоксигруппа» (при этом х и y каждый является целым числом) относится к алкоксигруппе по определению, данному выше, содержащей от х до y атомов углерода. Например, C_1-3алкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода. Типичные примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу и изопропоксигруппу. Предпочтительными алкоксигруппами являются метоксигруппа и этоксигруппа.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду, предпочтительно к фтору или хлору.

Символ «D» относится к атому дейтерия, то есть к ²Н изотопу водорода.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к нетоксичным, аддитивным солям неорганической или органической кислоты и/или основания. Более подробные сведения могут быть найдены в публикации «Salt selection for basic drugs», Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217.

Кроме того, термин «комнатная температура», используемый в данном описании, относится к температуре 25°С.

Когда речь идет не о температурах, термин «приблизительно», расположенный перед численной величиной «X», относится в обычном применении к интервалу, составляющему от Х минус 10% Х до Х плюс 10% X, и, предпочтительно, к интервалу, составляющему от Х минус 5% Х до Х плюс 5% X. В особом случае, касающемся температур, термин «приблизительно», расположенный перед температурой «Y» относится в обычном применении к температурному интервалу, составляющему от Y минус 10 С до Y плюс 10°С, и, предпочтительно, к интервалу, составляющему от Y минус 5 С до Y плюс 5 С.

ii) В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I), которые также являются соединениями формулы (I_P)

,

где

R¹ представляет собой алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу);

R² представляет собой Н или F;

W представляет собой СН или N;

Y представляет собой СН или N;

Z представляет собой О, S или СН₂; и

п представляет собой 0 или 1;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I_P).

iii) В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I_CE), то есть к соединениям формулы (I) согласно варианту i), где:

R¹ представляет собой С_1-3алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу); и

Не более чем один из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой D и А представляет собой СН₂ или СН₂СН₂, или каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой Н и А представляет собой СН₂, СН₂СН₂ или CD₂CD₂;

а также к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений формулы (I_CE).

iv) Изобретения далее относится к соединениям формулы (I_CEP), то есть к соединениям формулы (I_P) согласно варианту ii), где R¹ представляет собой C_1-3алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу) и n может представлять собой 0 только, если Z представляет собой S, а также к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений формулы (I_CEP).

v) Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-iv), представленных выше, должны быть такими, где R¹ представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу).

vi) Согласно одному из вариантов настоящего изобретения соединения формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения

i)-v), представленных выше, должны быть такими, где R² представляет собой Н.

vii) Согласно другому варианту настоящего изобретения соединения формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-v), представленных выше, должны быть такими, где R² представляет собой F.

viii) Согласно одному главному варианту настоящего изобретения соединения формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-vii), представленных выше, должны быть такими, где W представляет собой N.

ix) Согласно другому главному варианту настоящего изобретения соединения формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-vii), представленных выше, должны быть такими, где W представляет собой СН.

х) Согласно одному подварианту настоящего изобретения соединения формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-ix), представленных выше, должны быть такими, где Y представляет собой СН.

xi) Согласно другому подварианту настоящего изобретения соединения формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-ix), представленных выше, должны быть такими, где Y представляет собой N.

xii) Один главный вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-xi), представленных выше, где Z представляет собой О.

хш) Согласно одному подварианту главного варианта xii) соединения формулы (I) по определению, приведенному в главном варианте изобретения xii), представленному выше, должны быть такими, где:

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и А представляет собой СН₂; или

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), или по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и n равно 0.

xiv) Согласно другому подварианту главного варианта xii) соединения формулы (I) по определению, приведенному в главном варианте изобретения xii), представленному выше, должны быть такими, где:

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и А представляет собой СН₂СН₂; или

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), или по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и n представляет собой 1.

xv) Согласно еще одному подварианту главного варианта xii) соединения формулы (I) по определению, приведенному в главном варианте изобретения xii), представленному выше, должны быть соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и А представляет собой CD₂CD₂.

xvi) Другой главный вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-xi), представленных выше, где Z представляет собой S.

xvii) Согласно одному подварианту главного варианта xvi) соединения формулы (I) по определению, приведенному в главном варианте изобретения xvi), представленному выше, должны быть такими, где:

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и А представляет собой СН₂; или

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), или по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и n равно 0.

xviii) Согласно другому подварианту главного варианта xvi) соединения формулы (I) по определению, приведенному в главном варианте изобретения xvi), представленному выше, должны быть такими, где:

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и А представляет собой СН₂СН₂; или

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), или по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и n равно 1.

xix) Согласно еще одному другому подварианту главного варианта xvi) соединения формулы (I) по определению, приведенному в главном варианте изобретения xvi), представленному выше, должны быть соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и А представляет собой CD₂CD₂.

хх) Еще один главный вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-xi), представленных выше, где Z представляет собой СН₂.

xxi) Согласно одному подварианту главного варианта хх) соединения формулы (I) по определению, приведенному в главном варианте изобретения хх), представленному выше, должны быть такими, где:

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и А представляет собой СН₂; или

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), или по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и n представляет собой 0.

xxii) Согласно другому подварианту главного варианта изобретения хх) соединения формулы (I) по определению, приведенному в главном варианте изобретения хх), представленному выше, должны быть такими, где:

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и А представляет собой СН₂СН₂; или

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), или по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и n представляет собой 1.

xxiii) Согласно еще одному другому подварианту главного варианта xvi) соединения формулы (I) по определению, приведенному в главном варианте изобретения xvi), представленному выше, должны быть соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и А представляет собой CD₂CD₂.

xxiv) Другой вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xxiii), где V представляет собой СН и W представляет собой СН или N.

xxv) Другой вариант настоящего изобретения, кроме того, относится к соединениям формулы (I) по определению, приведенному в варианте осуществления изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xxiii), где V представляет собой N и W представляет собой СН.

xxvi) Другой вариант настоящего изобретения, кроме того, относится к соединениям формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов осуществления изобретения i), iii), v)-xiv), xvi)-xviii), xx)-xxii), xxiv) и xxv), где каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой Н и А представляет собой CH₂ или СН₂СН₂, при этом все эти соединения далее относятся к соединениям формулы (I_H).

xxvii) Согласно особому подварианту варианта изобретения xxvi) соединения формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения xxvi), должны быть такими, где V представляет собой СН и W представляет собой СН или N.

xxviii) В частности, соединения формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения xxvii), должны быть такими, где:

- V представляет собой СН и W представляет собой N;

- R¹ представляет собой метоксигруппу;

- Z представляет собой О или S (предпочтительно О); и

- А представляет собой CH₂CH₂.

xxix) Согласно другому особому подварианту варианта изобретения xxvi) соединения формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения xxvi), должны быть такими, где V представляет собой N и W представляет собой СН.

ххх) В частности, соединения формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения xxix), должны быть такими, где:

- R¹ представляет собой метоксигруппу;

- Y представляет собой N;

- Z представляет собой О или S (предпочтительно S); и

- А представляет собой СН₂СН₂.

xxxi) Другой вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов осуществления изобретения i), iii), v)-xiv), xvi)-xviii), xx)-xxii), xxiv) и xxv), где

- или каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой D, а другие из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ каждый представляет собой Н и А представляет собой СН₂ или СН₂СН₂,

- или каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой Н и А представляет собой CD₂CD₂,

при этом все эти соединения далее относятся к соединениям формулы (I_P).

xxxii) Согласно особому подварианту варианта изобретения xxvi) соединения формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения xxxi), должны быть такими, где V представляет собой СН и W представляет собой СН или N.

xxxiii) В частности, соединения формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения xxxii), должны быть такими, где:

- V представляет собой СН и W представляет собой N;

- R¹ представляет собой метоксигруппу;

- Z представляет собой О или S (предпочтительно О); и

- А представляет собой СН₂СН₂ или CD₂CD₂.

xxxiv) Согласно особому подварианту варианта изобретения xxxi) соединения формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения xxxi), должны быть такими, где V представляет собой N и W представляет собой СН.

xxxv) В частности, соединения формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения xxxiv), должны быть такими, где:

- R¹ представляет собой метоксигруппу;

- Y представляет собой N;

- Z представляет собой О или S (предпочтительно S); и

- А представляет собой СН₂СН₂ или CD₂CD₂.

xxxvi) Предпочтительными являются следующие соединения формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-iv):

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(б,7-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-4-окса-1-тиа-6-азанафталин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-4-окса-1-тиа-6-азанафталин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)этанол;

(1S)-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)-1-{(2S,5R)-5-[(3-окса-1-тиа-5-аза-индан-6-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}этанол;

(1S)-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)-1-{(2S,5R)-5-[(3-окса-1-тиа-5-азаиндан-6-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;

а также их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли).

xxxvii) Далее предпочтительными являются следующие соединения формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-iii):

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-8-окса-5-тиа-1,2-диазанафталин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-4-окса-1-тиа-6-азанафталин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-8-окса-5-тиа-1,2-диазанафталин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол;

(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил-d1)амино)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-l,5-нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино-2,2,3,3-d4-[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-1-d1;

(S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил-d1)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино-[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-2-d1;

(S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-2-d1;

(S)-1-(2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-1-d1;

(S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-8-окса-5-тиа-1,2-диазанафталин-3-илметил-d1)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино-[2,3-с]пиридин-7-ил)метил-d2)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол;

а также их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли).

xxxviii) Изобретение, кроме того, относится к соединениям формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), которые выбраны из группы, включающей соединения, представленные в варианте xxxvi), и соединения, представленные в варианте xxxvii). В частности, оно также относится к группам соединений формулы (I), выбранных из группы, включающей соединения, представленные в варианте xxxvi), и соединения, представленные в варианте xxxvii), при этом указанные группы соединений, к тому же, соответствуют одному из вариантов изобретения v)-xxxv), а также к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. Изобретение, кроме того, относится к любому индивидуальному соединению формулы (I), выбранному из группы, включающей соединения, представленные в варианте xxxvi), и соединения, представленные в варианте xxxvii), и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) такого индивидуального соединения.

Соединения формулы (I) по изобретению, то есть согласно одному из вариантов осуществления изобретения i)-xxxviii), являются подходящими для применения в качестве химиотерапевтических активных соединений в медицине и ветеринарии и в качестве веществ для сохранения неорганических и органических материалов, в частности, всех типов органических материалов, например полимеров, смазок, лакокрасочных материалов, волокон, кожи, бумаги и шерсти.

Соединения согласно настоящему изобретению особенно активны против бактерий и бактериально-подобных организмов и поэтому являются особенно подходящими для человека, а также животных при профилактике и химиотерапии локальных и системных инфекций, вызываемых этими патогенными организмами, а также заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями, включая пневмонию, воспаление среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcusfaecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus или Peptostreptococcus spp.; фарингит, ревматическую лихорадку и гломерулонефрит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pyogenes, группами С и G streptococci, Corynebacterium diphtheriae или Actinobacillus haemolyticum; инфекции верхних дыхательных путей, связанные с инфекцией, вызываемой Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; инфекции крови и тканей, включая эндокардит и остеомиелит, вызываемые S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, включая наследственную резистентность к известным антибактериальным средствам таким, как, не лимитируя, β-лактамы, ванкомицин, аминогликозиды, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, абсцессы и послеродовой сепсис, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми staphylococci (то есть, S. epidermidis, S. haemolyticus и тому подобными), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcal групп C-F (мельчайшая колония streptococci), viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевого тракта, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми видами стафилоккоков или Enterococcus spp.; уретрит и цервицит; болезни, передаваемые половым путем, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neiserria gonorrhoeae; токсикозы, связанные с инфекцией, вызываемой S. aureus (пищевое отравление и токсический шок), или группами А, В и С streptococci; язвы, связанные с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori; системный лихорадочный синдром, связанный с инфекцией, вызываемой Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанную с инфекцией, вызываемой Borrelia burgdorferi; конъюктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. Influenzae или Listeria spp.; диссеминированный Mycobacterium avium комплекс (MAC), связанный с инфекцией, вызываемой Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; инфекции, вызываемые Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. Kansasii или М. chelonei; гастроэнтерит, связанный с инфекцией, вызываемой Campylobacter jejuni; кишечные протозойные инфекции, связанные с инфекцией, вызываемой Cryptosporidium spp.; стоматологическую инфекцию, связанную с инфекцией, вызываемой viridans streptococci; стойкий кашель, связанный с инфекцией, вызываемой Bordetella pertussis; газовую гангрену, связанную с инфекцией, вызываемой Clostridium perfringens или Bacteroides spp.; и атеросклероз или сердечно-сосудистое заболевание, связанное с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для получения лекарственного средства для лечения инфекций, вызываемых такими бактериями, как Е. coli, Klebsiella pneumoniae и другими энтеробактериями, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes и бактероидами spp.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для лечения протозойных инфекций, вызываемых Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei и Leishmania spp.

Представленный перечень патогенных микроорганизмов должен рассматриваться только в качестве примерного и никоим образом в качестве лимитирующего перечня.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть применены для получения лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальной инфекции.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для приготовления лекарственного соединения и являются пригодными для профилактики или лечения бактериальной инфекции.

Так же, как в медицине, бактериальные инфекции подлежат лечению с применением соединений формулы (I) (или их фармацевтически приемлемых солей) в ветеринарии для лечения таких видов животных как, например, свиньи, жвачные, лошади, собаки, кошки и домашняя птица.

Настоящее изобретение относится также к фармакологически приемлемым солям и к композициям и рецептурам на основе соединений формулы (I).

Любая ссылка на соединение формулы (I) подразумевает ссылку на соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли) таких соединений, как уместную и целесообразную.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит, по крайней мере, одно соединение формулы (I) (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве активного агента и необязательно носители, и/или разбавители, и/или добавки и может также дополнительно содержать известные антибиотики.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических композиций для энтерального и парентерального введения.

Изготовление фармацевтических композициий осуществляется методом, известным любому специалисту в области техники (см., например, Remington, The Science и Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, «Pharmaceutical Manufacturing» [published by Lippincott Williams & Wilkins]) путем введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми веществами, в лекарственную форму вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, если необходимо, обычными фармацевтическими наполнителями.

Другой аспект по изобретению относится к способу лечения бактериальной инфекции у пациента, заключающему во введении названному пациенту фармацевтически активного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, любые предпочтения и подварианты, указанные для соединения формулы (I) (будь то само соединение, его соли, композиции, содержащие соединения или его соли, применения соединения или его солей и т.п.), применимы с соответствующими изменениями к соединениям формулы (I_P), (I_CE), (I_CEP), (I_H) и (I_D).

Более того, соединения формулы (I) могут применяться для дезинфекции, например, для обработки хирургических инструментов с целью удаления патогенных микробов и бактерий или асептической очистки помещения или поверхностей. Для этих целей соединения формулы (I) могут применяться в виде раствора или спрея.

Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью методов, описанных ниже.

Получение соединений формулы (I)

Аббревиатуры:

В описании и примерах используются следующие аббревиатуры:

Ас - ацетил, АсОН - уксусная кислота, AD-смесь α - 1,4-бис(дигидрохинолин)фталазин, К₃Fе(СН)₆, К₂СО₃ и К₂OsO₄ 2Н₂O, AD-смесь β - 1,4-бис(дигидрохинолин)фталазин, К₂Fе(СН)₆, К₂СО₃ и K₂OsO₄ 2H₂O, Аллок - аллилоксикарбонил, Бок - трет-бутоксикарбонил, Кбз - бензилоксикарбонил, КХ - колоночная хроматография на силикагеле, ДБУ - 1,8-диазабициклобицикло[5.4.0]ундецен-7-ен, ДХЭ - 1,2-дихлорэтан, ДХМ - дихлорметан, ДИПЭА - N,N-диизопропилэтиламин, ДМАП - 4-диметиламинопиридин, ДМФ - N,N-диметилформамид, ДМСО -диметилсульфоксид, ЭА - этилацетат, ЭКД - гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, ЭСИ - ионизация электрораспылением, экв. - эквивалент, эфир - диэтиловый эфир, Et - этил, EtOH - этанол, Фмок - 9-флоренилметоксикарбонил, ГАТУ - гексафторфосфат (9-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, ГОБТ - гидрат 1-гидроксибензотриазола, ЖХ - жидкостная хроматография, КНМДС - гексаметилдисилазид калия, LiНМДС - гексаметилдисилазид лития, Me - метил, MeCN - ацетонитрил, МеОН - метанол, мин - минута, МС - масс-спектроскопия, Ms - метансульфонил (мезил), н-BuLi - н-бутиллитий, Pd/C - палладий на угле, Pd/СаСО₃ - палладий на карбонате кальция, Pd(OH)₂/C - дигидроксид палладия на угле, Ph - фенил, Рyr - пиридин, рац. - рацемический, КТ - комнатная температура, ТБАФ - тетрабутиламмонийфторид, ТБДМС - трет-бутилдиметилсилил, ТБДФС - тетрабутилдифенилсилил, ТБМЭ - трет-бутилметиловый эфир, tBu - трет-бутил, Т3Р - ангидрид пропилфосфоновой кислоты, ТЭА - триэтиламин, Tf - трифторметансульфонил (трифлил), ТФК - трифторуксусная кислота, ТГФ - тетрагидрофуран, Ts - п-толуолсульфонил.

Общие синтетические методы

Общий синтетический метод 1 (восстановление кетонов или альдегидов в спирты):

Кетоны или альдегиды восстанавливают с помощью гидридов бора или алюминия таких, как NaBH₄ или LiBH₄, в растворителе таком, как ТГФ, при температуре от -20°С до 40°С. Если нужны дейтерированные производные спиртов, в качестве восстанавливающих агентов используют NaBD₄ или LiAlD₄. Более детально методы восстановления карбонильных групп, а также методы асимметрического восстановления описаны в публикациях: Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, R.C.Larock, Wiley-VC, New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999), Section alcohols and phenols, p.1075-1087 and p.1097-1110.

Общий синтетический метод 2 (восстановительное аминирование):

Реакцию между аминоми альдегидом или кетоном проводят в растворителях, позволяющих удалять образующуюся воду посредством физических или химических методов (например, путем дистилляции азеотропной смеси растворитель-вода или с помощью осушающих агентов таких, как молекулярные сита, MgSO₄ или Na₂SO₄). Обычно в качестве таких растворителей используют толуол, гексан, ТГФ, ДХМ или ДХЭ, или смесь растворителей такую, как ДХЭ/МеОН. Реакцию можно катализировать следами кислоты (обычно, АсОН). Промежуточный имин восстанавливают соответствующим восстановительным агентом (например, NaBH⁴, NаВНСN₃ или NaBH(OAc)₃), или путем гидрирования над катализатором из благородного металла таким, как Pd/C. Реакцию проводят в интервале температур от -10°С до 110°С, предпочтительно от 0°С до 60°С. Реакция может быть проведена в одном сосуде, а также в протонных растворителях типа МеОН или воды в присутствии пиколин-боранового комплекса (Tetrahedron (2004), 60, 7899-7906).

Общий синтетический метод 3 (удаление аминозащитных групп):

Бензилкарбаматную группу удаляют посредством гидрирования над катализатором из благородного металла (например, Pd/C). Бок-группу удаляют в кислых условиях таких, как НСl, в органическом растворителе таком, как этилацетат или ТФК (концентрированная или разбавленная), в растворителе таком, как ДХМ. Аллок-группу удаляют в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в присутствии акцептора аллильного катиона такого, как морфолин, димедон или гидрид трибутилолова при температурах в интервале от 0°С до 50°С и в растворителе таком, как ТГФ. С N-бензилзащищенных аминов защиту удаляют посредством гидрирования над катализатором из благородного металла (например, Pd(OH)₂ на активированном угле). Кроме того, общие методы удаления аминозащитных групп описаны в публикации: T.W.Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 494-653 (Publisher: John Wiley и Sons, Inc., New York, N.Y.).

Общий синтетический метод 4 (получение амида):

Карбоновую кислоту вводят в реакцию с амином в присутствии такого активирующего агента, как ДЦК, ЭДК, ГОБТ, ангидрид н-пропилфосфоновой кислоты, ГАТУ или ди-(N-сукцинимидил)карбонат, в сухом апротонном растворителе таком, как ДХМ, MeCN или ДМФ, при температуре от -20°С до +60°С (см. G.Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M.Trost, I.Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol.6, p.381). Альтернативно, карбоновую кислоту активируют путем превращения ее в соответствующий хлорангидрид реакцией с неразбавленным или растворенным, например, в ДХМ, оксалилхлоридом или тионилхлоридом при температуре от 20° до +60°С. Другие активирующие агенты могут быть найдены в публикации: Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2nd Edition, R.C.Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section nitriles, carboxylic acids and derivatives, p.1941-1949.

Общий синтетический метод 5 (защита аминогруппы):

Амины обычно защищают, переводя их в карбаматы с помощью таких групп, как Аллок, Кбз или Бок. При этом используют реакцию амина с аллилхлорформиатом, или бензилхлорформиатом, или ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания такого, как NaOH, ТЭА, ДМАП или имидазол. Они могут быть также защищены превращением в N-бензильные производные, полученные посредством реакции с бензилбромидом или бензилхлоридом в присутствии основания такого, как Na₂CO₃ или ТЭА. Альтернативно, N-бензильные производные могут быть получены посредством восстановительного аминирования в присутствии бензальдегида (см. приведенный выше раздел «Общий синтетический метод 2»). Кроме того, методы введения других аминозащитных групп описаны в публикациях: Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 494-653, T.W.Greene, P.G.M. Wuts (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York).

Общий синтетический метод 6 (окисление спиртов в кетоны или альдегиды):

Спирты могут быть превращены в соответствующие кетоны или альдегиды путем окисления по Шверну (см.: D.Swern et al., J. Org. Chem. (1978), 43, 2480-2482), Дессу-Мартину (см.: D.B.Dess and J.C.Martin, J. Org. Chem. (1983), 48, 4155) или Лею (с использованием перрутената тетрапропиламмония; см.: Synthesis (1994), 7, 639-66), соответственно. Дополнительные методы могут быть найдены в публикации: Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, R.C.Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999), Section aldehydes and ketones, p.1234-1249.

Общий синтетический метод 7 (активация спирта):

Спирт вводят в реакцию с MsCl, TfCl или TsCl в присутствии основания такого, как триэтиламин, в сухом апротонном растворителе таком, как ДХМ, ТГФ или пиридин, в температурном интервале от -30°С до 50°С. В случае получения трифлата или мезилата могут быть использованы также Tf₂O или Ms₂O. Сульфонаты могут быть введены в реакцию с галогенидом натрия таким, как NaI или NaBr, в MeCN или ДМФ, при температурах в интервале от 40°С до 120°С, с получением соответствующих йодированных производных. Альтернативно, соответствующие бромиды или хлориды могут быть получены посредством реакции соответствующих спиртовых производных с РВr₃ или РСl₃, соответственно.

Общий синтетический метод 8 (замещение амина):

Спирты, активированные в виде сульфонатных или йодидных производных, (см. приведенный выше раздел «Общий синтетический метод 7»), вводят в реакцию с аминами в присутствии органического основания такого, как ТЭА или ДИПЭА, в растворителе таком, как ДМФ, при температурах в интервале от 20°С до 110°С.

Общие экспериментальные методы:

Получение соединений формулы (I):

Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью методов, приведенных ниже, методов, приведенных в примерах, или аналогичными методами. Оптимальные реакционные условия могут варьироваться в зависимости от особенностей используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть подобраны специалистом в области техники путем оптимизации методик.

Соединения формулы (I) могут быть получены согласно настоящему изобретению посредством:

а) восстановления соединений формулы (II)

,

где R¹, R², V, W, Y, Z и А имеют значения, приведенные для формулы (I), и PG⁰ представляет собой аминозащитную группу такую, как Кбз, Бок или Фмок, с помощью гидридного реагента такого, как LiАlН₄, NaBH₄ или NaBD₄ (см. общий синтетический метод 1), при этом защитную группу PG⁺ удаляют затем, применяя общий синтетический метод 3; или

b) реакции соединения формулы (III)

,

где R¹, R², R³, R⁴, V и W имеют значения, приведенные для формулы (I), с соединением формулы (IV)

,

где A, Y и Z имеют значения, приведенные для формулы (I), в условиях проведения восстановительного аминирования (см. общий синтетический метод 2), которое в особом случае, где один из R⁵ или R⁶ представляют собой D, а другой представляет собой Н, осуществляется в присутствии NaBD₄; или

c) реакции соединения формулы (III), представленного выше в разделе b), с соединением формулы (IVa)

,

где A, Y и Z имеют значения, приведенные для формулы (I), в условиях проведения восстановительного аминирования (см. общий синтетический метод 2), которое в особом случае, где один из R⁵ или R⁶ представляют собой D, a другой представляет собой Н, осуществляется в присутствии NaBD₄; или

d) реакции соединения формулы (III), представленного выше в разделе b), с соединением формулы (V)

,

где Y, Z и А имеют значения, приведенные для формулы (I), и L представляет собой галоген такой, как хлор, бром или йод, или группу формулы OSO₂R^a, где R^a представляет собой алкил, толил или трифторметил, следуя общему синтетическому методу 8; или

е) реакции аниона, полученного из соединения формулы (VI),

,

где R¹, R², V и W имеют значения, приведенные для формулы (I), с соединением формулы (VII)

,

где Y, Z и А имеют значения, приведенные для формулы (I), и PG¹ является аминозащитной группой, при этом анион образуется в результате взаимодействия с сильным основанием таким, как н-BuLi в ТГФ, в температурном интервале от -50°С до -100°С, и последующей реакции с альдегидом формулы (VII) в температурном интервале от -78°С до -20°С Защитную группу PG¹ затем удаляют, следуя общему синтетическому методу 3;

или

f) реакции соединения формулы (VIII)

,

где R¹, R², V, W, Y, Z и А имеют значения, приведенные для формулы (I), с водородом над катализатором из благородного металла таким, как Pd/C, или с NaBH₄ или NaBD₄ над Pd₂(dba)₃; или

g) реакции аниона, полученного из соединения формулы (IX)

,

где R¹, R², V и W имеют значения, приведенные для формулы (I), и U представляет собой галоген такой, как бром или хлор, с эпоксидом формулы (X)

,

где Y, Z и А имеют значения, приведенные для формулы (I), и PG² представляет собой аминозащитную группу такую, как Кбз, Бок или Фмок, при этом анион образуется в результате обмена галогена металлом при использовании н-BuLi в ТГФ в температурном интервале от -50°С до -100°С. Защитную группу PG² удаляют затем, следуя общему синтетическому методу 3.

Соединения формулы (I), полученные таким образом, могут быть, при необходимости, превращены в их соли, предпочтительно, в их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, всякий раз, когда соединения формулы (I) получают в виде смесей энантиомеров, энантиомеры могут быть разделены с помощью методов, известных любому специалисту в области техники, например, путем получения и разделения диастереомерных солей или с помощью ВЭЖХ на хиральной стационарной фазе такой, как Regis Whelk-O1(R,R) (10 мкм) колонка, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 мкм) колонка, или Daicel ChiralPak IA (10 мкм) или AD-H (5 мкм) колонка. Типичные условия проведения хиральной ВЭЖХ включают изократную смесь элюента A (EtOH, в присутствии или отсутствии амина такого, как триэтиламин, диэтиламин) и элюента В (гексан), при скорости истечения от 0,8 до 150 мл/мин. Соединения формулы (I), полученные в виде смесей диастереомеров, могут быть разделены путем комбинации хроматографии на силикагеле, ВЭЖХ и методов кристаллизации.

Получение соединений формул (II)-(Х)

Получение соединений формулы (II)

Соединения формулы (II) могут быть получены, как описано на приведенной ниже схеме 1.

На схеме 1, R¹, V, W, R², Y, Z и А имеют те же значения, как и приведенные для формулы (I), и PG является аминозащитной группой такой, как Кбз, Бок или Фмок.

Известное производное карбоновой кислоты формулы (I-1) (Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-27) может быть превращено в соответствующий амид Вайнреба посредством реакции N-метоксиметанамина в присутствии конденсирующего агента такого, как ДЦК (общий реакционный метод 4). Бок-защитная группа может быть удалена (общий реакционный метод 3) и полученный амин может быть введен в реакцию с альдегидами формулы (IV) (общий реакционный метод 2). Свободный амин в промежуточных соединениях формулы (I-3) может быть защищен группой PG⁰, следуя общему реакционному методу 5. Образовавшиеся промежуточные соединения формулы (I-4) могут быть введены в реакцию с анионами, полученными реакцией производных формулы (VI) с сильным основанием таким, как н-BuLi, в растворителе таком, как ТГФ, при температурах в интервале от -30°С до -100°С, что приводит к соединениям формулы (II).

Получение соединений формулы (III)

Соединения формулы (III) могут быть получены путем удаления защитной группы у соответствующих соединений формулы (XI)

,

где PG³ представляет собой аминозащитную группу такую, как Бок, Фмок или Кбз, с использованием общей реакционной техники 3.

Получение соединений формулы (IV)

Соединения формулы (IV), где А обозначает СН₂ или СН₂СH₂, могут быть получены по методу, описанному в литературе (см. WO 02/056882, WO 2004/058144 и WO 2007/071936). Соединения формулы (IV), где А представляет собой CD₂CD₂, могут быть получены аналогично получению соединений, где А обозначает СН₂СН₂, с использованием BrCD₂CD₂Br, HOCD₂CD₂OH и HSCD₂CD₂OH, соответственно.

Получение соединений формулы (IVa)

Соединения формулы (IVa) могут быть получены восстановлением сложных эфиров, синтезированных из альдегидов формулы (IV) (при этом указанные сложные эфиры получают согласно, например, публикациям WO 2007/081597 или WO 2003/087098) с помощью LiAlD₄ с последующим повторным окислением с помощью МnО₂.

Получение соединений формулы (V)

Соединения формулы (V), где L представляет собой OSO₂R^a, могут быть получены путем активирования соответствующих спиртовых производных (L=ОН), следуя общему реакционному методу 7. Соединения формулы (V), где L представляет собой галоген, могут быть получены из предшествующих соединений реакцией с галогенидами лития, калия или натрия, следуя общему реакционному методу 7. Требуемые спиртовые производные (L=ОН и А=СН₂ или А=СН₂СН₂) могут быть получены с использованием известных методов (например, WO 2004/058144) или путем восстановления соответствующих альдегидных производных формулы (IV), следуя общему реакционному методу 1. Спиртовые производные, где А обозначает CD₂CD₂, могут быть получены с помощью указанных ранее методов с использованием соответствующих дейтерированных реакционных веществ.

Получение соединений формулы (VI)

Соединения формулы (VI), где V обозначает СН, W обозначает СН или, где W обозначает N и R² обозначает Н, могут быть получены по методу, описанному в литературе (см. WO 00/21948, WO 2006/046552 и WO 2007/081597).

Соединения формулы (VI), где V обозначает СН, W обозначает N и R² обозначает F, могут быть получены согласно нижеприведенной схеме 2.

Таким образом, известные соединения формулы (II-1) (например, когда R¹=ОМе; WO 2008/009700) могут быть введены в реакцию с сильным основанием таким, как н-BuLi, в растворителе таком, как ТГФ, при температурах в интервале от -30°С до -100°С, и полученный анион вводят затем в реакцию с метилйодидом.

Соединения формулы (VI), где V обозначает N, W обозначает СН и R² обозначает Н или F, являются коммерческими продуктами или могут быть получены методом, описанным в литературе (WO 2007/115947).

Получение соединений формулы (VII)

Соединения формулы (VII) могут быть получены согласно нижеприведенной схеме 3.

На схеме 3 Y, Z и А имеют те же значения, как и приведенные для формулы (I), и PG⁰ является аминозащитной группой такой, как Кбз или Бок.

Известное спиртовое производное формулы (III-1) (Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-27) может быть освобождено от защитной группы (общий реакционный метод 3) и введено в реакцию с альдегидами формулы (IV) в условиях проведения восстановительного аминирования (общий реакционный метод 2). Аминогруппа в промежуточных соединениях формулы (III-2) может быть затем защищена (общий реакционный метод 5), и получившиеся промежуточные соединения формулы (III-3) могут быть окислены в соответствующие альдегиды формулы (VII) (общий реакционный метод 6).

Получение соединений формулы (VIII)

Соединения формулы (VIII) могут быть получены согласно нижеприведенной схеме 4.

На схеме 4 R¹, R², V, W, Y, Z и А имеют те же значения, как и

приведенные для формулы (I), и PG⁰ является аминозащитной группой такой, как Кбз или Бок, а R представляет собой 1-фенил-1H-тетразол-5-ил или бензотиазол-2-ил.

Таким образом, сульфоны формулы (IV-2) (полученные согласно WO 2006/032466) и альдегиды формулы (IV-1) могут быть введены в реакцию конденсации в присутствии основания такого, как КНМДС или LiНМДС, в растворителе таком, как 1,2-диметоксиэтан, ДМФ или толуол, как описано Blakemore P.R. в J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (2002), 2563-2585. (Е)-Алкеновые производные формулы (IV-3) могут быть освобождены от защиты (общий реакционный метод 3), а получившиеся свободные амины введены в реакцию с альдегидами формулы (IV) в условиях проведения восстановительного аминирования (общий реакционный метод 2). Свободные амины могут быть затем защищены (общий реакционный метод 5) с получением промежуточных соединений формулы (IV-4). Эти промежуточные соединения превращают в соответствующие хиральные цис-диольные производные посредством обработки AD-смесью β в присутствии метансульфонамида в смеси вода/2-метил-2-пропанол, как описано в Chem. Rev. (1994), 94, 2483. Хиральные цис-диолы формулы (IV-5) превращают в соответствующие циклические карбонаты посредством обработки фосгеном, дифосгеном или трифосгеном в присутствии органического основания такого, как ТЭА или пиридин, или карбонилимидазолом в инертном растворителе таком, как ДХМ или ТГФ, при температурах в интервале от -78°С до 50°С, более предпочтительно, в температурном интервале от 0°С до 20°С. Эти циклические карбонаты могут быть затем превращены в соединения формулы (VIII) путем удаления защитной группы PG² (общий реакционный метод 3). В особом случае, когда PG² представляет собой Кбз, проводят прямое гидрирование промежуточных соединениях формулы (IV-5) с образованием соединений формулы (I).

Получение соединений формулы (IX)

Соединения формулы (IX), где V обозначает СН и W обозначает СН или N, или являются коммерческими продуктами, или могут быть получены согласно публикациям WO 2008/003690, WO 2006/125974, WO 2006/032466, WO 2005/019215 или WO 2004/058144.

Соединения формулы (IX), где V обозначает N, W обозначает СН и R¹ обозначает метоксигруппу, могут быть получены согласно нижеприведенной схеме 4а.

Таким образом, соединения формулы (IX), где V обозначает N, W обозначает СH и R¹ обозначает метоксигруппу, получают посредством реакции (например) 3-хлор-4-фтор-1,2-бензолдиамина (CAS 132915-81-2; коммерческий продукт) или 3-бромбензол-1,2-диамина (CAS 1575-36-6; коммерческий продукт) с метилглиоксилатом. Образовавшиеся соединения формулы (IV-2) могут быть последовательно введены в реакцию с РОСl₃ или РОВr₃, затем с NaOMe в метаноле, с получением соединений формулы (IX), где V обозначает N, W обозначает СН, U обозначает Сl или Вr и R¹ обозначает метоксигруппу.

Получение соединений формулы (X)

Соединения формулы (X) могут быть получены, как представлено на нижеприведенной схеме 5.

На схеме 5 Y, Z и А имеют те же значения, как и приведенные для формулы (I), и PG⁰ является аминозащитной группой такой, как Бок или Кбз, a R^a представляет собой алкил, СF₃ или толил.

Альдегиды формулы (VII) могут быть введены в реакцию с метилентрифенилфосфораном с получением промежуточных винильных производных формулы (V-1), которые могут быть подвергнуты цис-дигидроксилированию с помощью AD-смеси α. Промежуточные диольные производные формулы (V-2) могут быть монозащищены защитной группой такой, как пивалоильная группа, посредством реакции с пивалоилхлоридом в присутствии основания такого, как ТЭА или ДИПЭА. Вторичная спиртовая функция может быть активирована в виде сульфоната (общий реакционный метод 7) и конечные эпоксиды получают посредством реакции промежуточных соединений формулы (V-4) с основанием таким, как NaOMe в МеОН.

Получение соединений формулы (XI)

Соединения формулы (XI), где R³ или R⁴ представляют собой Н, могут быть получены, как описано в публикации WO 2006/032466.

Соединения формулы (XI), где один из R³ или R⁴ обозначает D, а другой обозначает Н, и PG³ обозначает Бок-гуппу, могут быть получены, как описано на нижеприведенной схеме 6.

На схеме 6 R¹, R², V, W и Z имеют те же значения, как и приведенные для формулы (I).

Олефиновые производные формулы (IV-3) могут быть цис-дигидроксилированы посредством обработки AD-смесью β в присутствии метансульфонамида в смеси вода/2-метил-2-пропанол, как описано в публикации Chem. Rev. (1994), 94, 2483. Хиральные цис-диолы формулы (VI-1) могут быть превращены в соответствующие циклические карбонаты формулы (VI-2) обработкой либо фосгеном, дифосгеном или трифосгеном в присутствии органического основания такого, как ТЭА или пиридин, либо карбонилимидазолом в инертном растворителе таком, как ДХМ или ТГФ, при температурах в интервале от -78°С до 50°С, более предпочтительно, в температурном интервале от 0°С до 20°С. Эти циклические карбонаты могут быть затем превращены в дейтерированные аналоги формулы (XI), где R³ обозначает D, R⁴ обозначает Н и PG³ обозначает Бок-группу, после реакции с NaBD₄ в присутствии катализаторов таких, как Pd₂(dba)₃, или в аналогичные производные формулы (XI), где R³ обозначает Н, R⁴ обозначает H, и PG³ обозначает Бок-группу, после реакции с NaBH₄ в присутствии катализаторов таких, как Pd₂(dba)₃, или посредством гидрирования над катализатором из благородного металла таким, как Pd/C. Полученные спиртовые производные могут быть окислены в соответствующие кетонные производные формулы (VI-3) с использованием общего реакционного метода 6 и дальнейшим восстановлением в соответствующие производные формулы (XI), где R³ обозначает Н, R⁴ обозначает D и PG³ обозначает Бок-группу, с помощью NaBD₄.

Отдельные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в следующих примерах, которые служат для иллюстрации изобретения, ни в коей мере не лимитируя его объема.

Примеры

В следующем разделе, если не оговорено иначе, «обычная водная обработка» подразумевает, что после экстракции водного слоя соответствующим растворителем объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют без досушивания.

Все температуры приведены в °С. Соединения охарактеризованы с помощью ¹Н-ЯМР (300 МГц) (Varian Oxford) или ¹Н-ЯМР (400 МГц) (Bruker Advance 400); химические сдвиги приведены в м.д. относительно используемого растворителя; мультиплеты: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квадраплет, р = пентет, гекс = гексет, гепт = гептет, m = мультиплет, константы взаимодействия приведены в Гц. Альтернативно, соединения охарактеризованы с помощью ЖХ-МС (Sciex API 2000 с Agilent 1100 Binary Pump, DAD и ELSD или Agilent quadrupole MS 6140 с Agilent 1200 Binary Pump, DAD и ELSD); с помощью ТСХ (ТСХ-пластины от фирмы Merck, силикагель 60 F254); или с помощью температуры плавления. Соединения очищают посредством хроматографии на силикагеле 60А. NH₄OH, используемый для колоночной хроматографии, представляет собой 25%-ный водный раствор.

Пример 1: (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол

К раствору (1S)-1-((2S,5R)-5-аминотетрагидропиран-2-ил)-2-(6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанола (0,12 г; 0,4 ммолей; полученного согласно WO 2006/032466) в МеОН (1,5 мл) и ДХЭ (6 мл) добавляют 3Ǻ молекулярные сита (1,2 г) и 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегид (0,07 г, 0,4 ммолей, полученного согласно WO 02/056882), после чего перемешивают при температуре 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают затем до температуры 0°С и прибавляют NaBH₄ (0,09 г, 2,29 ммолей). Реакция протекает в течение 1 ч при этой температуре. Реакционную смесь разбавляют смесью ДХМ-МеОН (в соотношении 9:1, 30 мл) и фильтруют. Твердый остаток промывают ДХМ (20 мл). Фильтрат промывают насыщенным раствором NаНСО₃ (10 мл) и водный слой экстрагируют смесью ДХМ-МеОН (трижды по 10 мл). Органический слой высушивают над Nа₂SO₄, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/МеОН в соотношении 93:7, содержащая 0,7% водного раствора NH₄OH), получая названное в заголовке соединение в виде белой пены (0,125 г, 70%-ный выход).

¹H ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,63 (d, J=4,7 Гц, 1Н); 8,21 (d, J=9,1 Гц, 1Н); 7,99 (s, 1Н); 7,50 (d, J=4,4 Гц, 1Н); 7,21 (d, J=9,1 Гц, 1Н); 6,91 (s, 1Н); 4,51 (d, J=6,4 Гц, 1Н); 4,30-4,34 (m, 2H); 4,24-4,28 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,96 (перекрывающийся m, 1Н); 3,85 (m, 1Н); 3,68 (AB система, J=14,4 Гц, Δ=0,05 м.д., 2H); 3,42 (dd, J=3,8, 12,9 Гц, 1Н); 3,09 (ddd, J=2,1, 3,9, 11,1 Гц, 1Н); 2,96 (dd, J=9,0, 12,9 Гц, 1Н); 2,91 (t, J=10,5 Гц, 1Н); 2.42 (перекрывающийся m, 1Н); 2,07 (расширенный s, 1Н); 1,99 (m, 1Н); 1,62 (m, 1Н); 1,45 (m, 1Н); 1,15 (m, 1Н).

MC (ЭСИ, m/z): 453,0 [М+Н⁺] для C₂₄H₂₈N₄O₅.

Пример 2: (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол

Исходя из (1S)-1-((2S,5R)-5-аминотетрагидропиран-2-ил)-2-(6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанола (0,1 г, 0,33 ммолей, полученного согласно WO 2006/032466) и 6,7-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-карбальдегида (0,06 г, 1 экв.; полученного согласно WO 2007/071936), и используя метод примера 1, названное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (0,008 г, 8%-ный выход). Соединение очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/МеОН в соотношении 93:7, содержащая 0,7% водного раствора NH₄OH).

МС (ЭСИ, m/z): 454,3 [М+Н⁺] для C₂₃H₂₇N₅O₅.

Пример 3: (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол

3.i. трет-бутиловый эфир {(3R,6S)-6-[(4R,5R)-5-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)-2-оксо-[1,3]диоксолан-4-ил]тетрагидропиран-3-ил}карбаминовой кислоты

К охлажденному льдом раствору трет-бутилового эфира {(3R,6S)-6-[(1R,2R)-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)-1,2-дигидроксиэтил]тетрагидропиран-3-ил}карбаминовой кислоты (5,56 г, 12,71 ммолей; полученного согласно WO 2006/032466) в ДХМ (115 мл) добавляют пиридин (6,13 мл, 76,25 ммолей) и трифосген (1,89 г, 6,35 ммолей). Реакционную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 25 мин, после чего добавляют насыщенный раствор NaHCO₃ (100 мл). Слои декантируют и водный слой экстрагируют ДХМ (100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток дважды перегоняют совместно с толуолом, получая названный в заголовке карбонат в виде белого твердого вещества (4,56 г, 77%-ный выход).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,93 (d, J=0,9 Гц, 1Н); 8,36 (d, J=9,4 Гц, 1Н); 7,31 (d, J=9,4 Гц, 1Н); 6,77 (d, J=7,6 Гц, 1Н); 6,32 (d, J=5,6 Гц, 1Н); 5,07 (dd, J=3,2, 5,6 Гц, 1Н); 4,01 (s, 3Н); 3,93 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,08 (t, J=10,5 Гц, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,67 (m, 1H); 1,32-1,51 (m, 2H); 1,36 (s, 9H).

МС (ЭСИ, m/z): 464,0 [М+Н⁺] для C₂₂H₂₆N₃O₇F.

3.ii. трет-бутиловый эфир {(3R,6S)-6-[(1S)-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)-1-гидроксиэтил]тетрагидропиран-3-ил}карбаминовой кислоты

К раствору промежуточного соединения (3.i) (5,92 г, 12,77 ммолей) в растворе этилацетата (120 мл) и МеОН (15 мл) прибавляют 20%-ный Pd(OH)₂/C (увлажненный, 5,40 г). Реакцию перемешивают в течение 5 ч в атмосфере водорода при температуре 45°С. После охлаждения до комнатной температуры катализатор удаляют посредством фильтрования, промывают смесью ЭА/МеОН (в соотношении 9:1, 100 мл). Фильтрат затем концентрируют без досушивания и остаток хроматографируют (ЭА/гептан в соотношении 4:1 до ЭА/МеОН в соотношении 9:1), получая сначала полностью восстановленное соединение (0,52 г), а затем названное в заголовке соединение в виде слегка серого твердого вещества (3,18 г, 59%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 422,1 [М+Н⁺] для C₂₁H₂₈N₃O₅F.

3.iii. (1S)-1-((2S,5R)-5-аминотетрагидропиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол

Раствор промежуточного соединения (3.ii) (3,18 г, 7,54 ммолей) в ТФК (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. После концентрирования без досушивания остаток распределяют между насыщенным раствором NаНСО₃ (50 мл) и смесью ДХМ/МеОН (в соотношении 9:1, 100 мл). Величину рН водного слоя доводят до 12, используя 32%-ный водный раствор NaOH, после чего водный слой пять раз экстрагируют той же смесью. Объединенные органические слои высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют без досушивания, получая названный в заголовке амин в виде грязно-белого твердого вещества (1,92 г, 79%-ный выход).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,72 (d, J=0,6 Гц, 1H); 8,25 (d, J=9,1 Гц, 1H); 7,20 (d, J=9,1 Гц, 1H); 4,53 (d, J=6,2 Гц, 1H); 4,01 (s, 3Н); 3,91 (m, 1H); 3,77 (ddd, J=1,8, 4,4, 8,2 Гц, 1H); 3,32 (перекрывающийся m, 1H); 3,05-3,16 (m, 2H); 2,81 (t, J=10,3 Гц, 1Н); 2,53 (m, 1H); 1,89 (m, 1H); 1,43-1,68 (m, 2H); 1,32 (расширенный s, 2H); 1,12 (m, 1H).

MC (ЭСИ, m/z): 322,2 [М+Н⁺] для С₁₆Н₂₀N₃О₃F.

3.iv. (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (3.iii) (0,5 г, 1,55 ммолей) и 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегида (0,262 г, 1 экв.) и используя метод примера 1, названное в заголовке соединение получают после двойной очистки с помощью колоночной хроматографии (продукт, полученный после первой колоночной хроматографии с использованием смеси ДХМ/МеОН в соотношении 93:7, содержащей 0,7% водного раствора NH₄OH, в качестве элюента, был подвергнут второй очистке с использованием смеси ЭА/МеОН в соотношении 9:1, а затем смесью ДХМ/МеОН в соотношении 9:1, содержащей 1% водного раствора NH₄OH, в качестве элюента) в виде бесцветного масла (0,477 г, 65%-ный выход).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,72 (d, J=0,6 Гц, 1H); 8,23 (d, J=9,1 Гц, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,19 (d, J=9,1 Гц, 1H); 6,91 (s, 1H); 4,53 (d, J=6,2 Гц, 1H); 4,30-4,34 (m, 2H); 4,24-4,28 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,85-3,96 (m, 2H); 3,68 (AB система, J=14,4 Гц, Δ=0,05 м.д., 2H); 3,32 (перекрывающийся m, 1H); 3,07-3,16 (m, 2H); 2,90 (t, J=10,3 Гц, 1H); 2,43 (перекрывающийся m, 1H); 2,16 (расширенный s, 1H); 1,99 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,47 (m, 1H); 1,18 (m, 1H).

MC (ЭСИ, m/z): 471,2 [M+H⁺] для C₂₄H₂₇N₄O₅F.

Пример 4: (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол

Исходя из (1S)-1-((2S,5R)-5-аминотетрагидропиран-2-ил)-2-(6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанола (0,053 г, 0,165 ммолей; полученного согласно WO 2006/032466) и 6,7-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-карбальдегида (0,028 г, 1 экв.; полученного согласно WO 2007/071936), и используя метод примера 1, названное в заголовке соединение получают в виде белой пены (0,020 г, 26%-ный выход). Соединение очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/МеОН в соотношении 93:7, содержащая 0,7% водного раствора NH₄OH).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,72 (s, 1H); 8,25 (d, J=9,1 Гц, 1Н); 7,19 (d, J=9,1 Гц, 1H); 7,16 (s, 1H); 4,53 (d, J=6,2 Гц, 1H); 4,46-4,51 (m, 2H); 4,35-4,40 (m, 2H); 4,00 (s, 3Н); 3,86-3,96 (m, 2H); 3,83 (расширенный s, 2H); 3,31 (перекрывающийся m, 1H); 3,06-3,16 (m, 2H); 2,91 (t, J=10,3 Гц, 1H); 2,41 (перекрывающийся m, 1H); 2,21 (расширенный s, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,48 (m, 1H); 1,20 (m, 1H).

MC (ЭСИ, m/z): 472,2 [M+H⁺] для С₂₃Н₂₆N₅O₅F.

Пример 5: (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)этанол

5.i. трет-бутиловый эфир (Е)-{(3R,6S)-6-[2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)винил]тетрагидропиран-3-ил}карбаминовой кислоты

Смесь 7-фтор-2-метоксихинолин-8-карбальдегида (5 г, 24,36 ммолей; полученного согласно WO 2008/126024) и трет-бутилового эфира (3R,6S)-[6-(1-фенил-1H-тетразол-5-сульфонилметил)тетрагидропиран-3-ил]карбаминовой кислоты (10,32 г, 24,36 ммолей, полученного согласно WO 2006/032466) в ДМЭ (104 мл) охлаждают до температуры -60°С. Раствор LiНМДС (1-молярный в ТГФ, 42 мл) добавляют по каплям в течение 30 мин. Реакцию затем перемешивают в течение 1 ч при этой температуре, после чего медленно нагревают до комнатной температуры, а затем добавляют воду (80 мл) и этилацетат (80 мл). Слои декантируют и водный слой экстрагируют этилацетатом (дважды по 100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (100 мл), высушивают над MgSO₄ и концентрируют без досушивания. Остаток (10,5 г) используют без дальнейшей очистки. Аналитические данные были получены после тритурирования небольшого образца сырого продукта в диэтиловом эфире.

¹Н ЯМР (d6-ДMCO) δ: 8,24 (d, J=8,8 Гц, 1H); 7,83 (dd, J=6,4, 9,1 Гц, 1H); 7,35 (dd, J=9.1, 10,3 Гц, 1H); 7,30 (dd, J=1,2, 16,7 Гц, 1H); 7,01 (d, J=8,8 Гц, 1H); 6,90 (dd, J=5,6, 16,7 Гц, 1H) 6,79 (m, 1H); 3,99 (s, 3Н); 3,84-3,99 (m, 2H); 3,37 (m, 1H); 3,08 (t, J=10,5 Гц, 1H); 1,82-1,95 (m, 2H); 1,42-1,54 (m, 2H); 1,38 (s, 9H).

МС (ЭСИ, m/z): 403,2 [М+Н⁺] для C₂₂H₂₇N₂O₄F.

5.ii. трет-бутиловый эфир {(3R,6S)-6-[(1R,2R)-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)-1,2-дигидроксиэтил]тетрагидропиран-3-ил}карбаминовой кислоты

К смеси промежуточного соединения (5.i) (10,5 г, 26 ммолей) в 2-метил-2-пропаноле (130 мл), воде (130 мл) и этилацетате (5 мл) последовательно, при комнатной температуре, добавляют метансульфонамид (2,5 г) и AD-смесь β (36 г), а затем в реакционную смесь порциями добавляют бисульфит натрия (39 г). Разделяют два слоя и водный слой экстрагируют этилацетатом (дважды по 150 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН в соотношении 19:1), получая названный в заголовке диол в виде грязно-белой пены (9,0 г, 20,6 ммолей).

МС (ЭСИ, m/z): 437,0 [М+Н⁺] для С₂₂Н₂₉N₂O₆F.

5.iii. трет-бутиловый эфир {(3R,6S)-6-[(4R,5R)-5-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)-2-оксо-[1,3]диоксолан-4-ил]тетрагидропиран-3-ил}карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (5.ii) (9,0 г, 20,6 мл) и трифосгена (3,06 г) и используя метод примера 3, стадия 3.i., названное в заголовке соединение получают в виде белой пены (7,0 г, 73%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 463,1 [М+Н⁺] для C₂₃H₂₇N₂O₇F.

5.iv. трет-бутиловый эфир {(3R,6S)-6-[(1S)-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)-1-гидроксиэтил]тетрагидропиран-3-ил}карбаминовой кислоты

К раствору промежуточного соединения (5.iii) (0,86 г, 1,86 ммолей) в EtOH (16 мл) прибавляют формиат аммония (0,56 г, 9,29 ммолей), 5%-ный Pd/СаСО₃ (0,08 г) и 10%-ный Pd/C (0,004 г). Реакция протекает в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего катализаторы удаляют фильтрованием, а фильтрат концентрируют в вакууме. Затем добавляют воду (15 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (дважды по 10 мл). Объединенные органические слои высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА/гептан в соотношении от 1:2 до 1:1), получая названное в заголовке соединение в виде белой пены (0,580 г, 74%-ный выход).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,21 (d, J=9,1 Гц, 1Н); 7,77 (dd, J=6,2, 8,8 Гц, 1Н); 7,26 (t, J=9,1 Гц, 1Н); 6,95 (d, J=8,8 Гц, 1Н); 6,68 (m, 1Н); 4,39 (d, J=6,2 Гц, 1Н); 3,99 (s, 3Н); 3,78-3,90 (m, 2H); 3,27-3,39 (m, 2H) 3,01-3,12 (m, 2H); 2,92 (t, J=10,5 Гц, 1Н); 1,88 (m, 1Н); 1,48-1,68 (m, 2H); 1,36 (s, 9H), 1,32 (m, 1Н).

MC (ЭСИ, m/z): [M+H⁺] для C₂₂H₂₉N₂O₅F.

5.v. (1S)-1-((2S,5R)-5-аминотетрагидропиран-2-ил)-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (5.iv) (0,577 г, 1,37 ммолей) и используя метод, описанный в примере 1, названный в заголовке амин получают в виде бежевой пены (0,441 г, 100%-ный выход).

MC (ЭСИ, m/z): 321,2 [М+Н⁺] для С₁₇H₂₁N₂О₃F.

5.vi. (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (5.v) (0,15 г, 1,55 ммолей) и 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегида (0,078 г, 1 экв.) и используя метод примера 1, названное в заголовке соединение получают после двойной очистки с помощью колоночной хроматографии (продукт, полученный после первой колоночной хроматографии с использованием смеси ДХМ/МеОН в соотношении 93:7, содержащей 0,7% водного раствора NH₄OH, в качестве элюента, был подвергнут второй очистке с использованием смеси ЭА/МеОН в соотношении 9:1, а затем смесью ДХМ/МеОН в соотношении 9:1, содержащей 1% водного раствора NH₄OH, в качестве элюента) в виде бесцветного масла (0,068 г, 31%-ный выход).

¹Н ЯМР (d6-ДMCO) δ: 8,20 (d, J=8,8 Гц, 1Н); 7,99 (s, 1Н); 7,76 (dd, J=6,4, 9,1 Гц, 1Н); 7,25 (t, J=9,1 Гц, 1Н); 6,95 (d, J=8,8 Гц, 1Н); 6,91 (s, 1Н); 4,29-4,35 (m, 3Н); 4,23-4,28 (m, 2H); 3,97 (s, 3Н); 3,95 (перекрывающийся m, 1Н); 3,84 (m, 1Н); 3,68 (AB система, J=14,4 Гц, Δ=0,05 м. д., 2H); 3,31 (перекрывающийся m, 1Н); 3,02-3,13 (m, 2H); 2,90 (t, J=10,3 Гц, 1Н); 2,44 (перекрывающийся m, 1Н); 1,95-2,10 (m, 2H); 1,61 (m, 1Н); 1,48 (m, 1Н); 1,18 (m, 1Н).

МС (ЭСИ, m/z): 470,1 [М+Н⁺] для C₂₅H₂₈N₃O₅F.

Пример 6: (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-4-окса-1-тиа-6-азанафталин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол

6.i. 2,3-дигидро-4-окса-1-тиа-6-азанафталин-7-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

К суспензии (2,3-дигидро-4-окса-1-тиа-6-азанафталин-7-ил)метанола (0,150 г, 0,8 ммолей; полученного по описанию в WO 2004/058144) в ДХМ (4 мл), охлажденной до температуры 0°С, добавляют ТЭА (0,228 мл, 1,6 ммолей, 2 экв.) и MsCl (0,076 мл, 0,98 ммолей, 1,2 экв.). Реакцию перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин, после чего добавляют MsCl (0,013 мл, 0,16 ммолей), а затем насыщенный раствор NaHCO₃ (25 мл) и ДХМ (20 мл). Слои декантируют и органический слой высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН в соотношении 97:3), получая названное в заголовке соединение в виде желтоватого масла (0,210 г, 98%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 262,0 [М+Н⁺] для С₉Н₁₁NO₄S₂.

6.ii. (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-4-окса-1-тиа-6-азанафталин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол

К раствору промежуточного соединения (3.iii) (0,08 г, 0,25 ммолей) и промежуточного соединения (6.i) (0,065 г, 0,25 ммолей) в ДМФ (1,5 мл) прибавляют ДИПЭА (0,104 мл, 0,625 ммолей). Смесь нагревают при температуре 80°С в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток фильтруют через hydromatrix® (предварительно обработан насыщенным раствором NаНСО₃), используя смесь ДХМ/МеОН (в соотношении 9:1) в качестве элюента. Фильтрат концентрируют без досушивания и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/МеОН в соотношении 19:1, содержащая 0,5% водного раствора NH₄OH), получая названное в заголовке соединение в виде бежевой пены (0,045 г, 37%-ный выход).

¹Н ЯМР (d6-AMCO) δ: 8,72 (d, J=0,6 Гц, 1Н); 8,25 (d, J=9,1 Гц, 1Н); 7,92 (s, 1Н); 7,19 (d, J=9,1 Гц. 1Н); 7,13 (s, 1Н); 4,53 (d, J=5,9 Гц, 1Н); 4,33-4,37 (m, 2H); 4,00 (s, 3Н); 3,84-3,97 (m, 2H); 3,68 (АВ система, J=14,4 Гц, Δ=0,05 м.д., 2Н); 3,31 (перекрывающийся m, 1Н); 3,22-3,26 (m, 2H); 3,06-3,16 (m, 2H); 2,90 (t, J=10,5 Гц, 1Н); 2,43 (перекрывающийся m, 1Н); 1,96-2,08 (m, 2H); 1,65 (m, 1Н); 1,48 (m, 1Н); 1,19 (m, 1Н).

MC (ЭСИ, m/z); 487,3 [М+Н⁺] для C₂₄H₂₇N₄O₄FS.

Пример 7: (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-4-окса-1-тиа-6-азанафталин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (5.v) (0,08 г, 0,25 ммолей) и промежуточного соединения (6.i) (0,065 г, 0,25 ммолей) названное в заголовке соединение получают в виде бежевой пены (0,040 г, 85%-ная чистота). Сырую реакционную смесь очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/МеОН в соотношении 19:1, содержащая 0,5% водного раствора NH₄OH).

MC (ЭСИ, m/z): 486,1 [М+Н⁺] для С₂₅Н₂₈N₃O₄FS.

Пример 8: (1S)-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)-1-{(2S,5R)-5-[(3-окса-1-тиа-5-азаиндан-6-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}этанол

8.i. 3-окса-1-тиа-5-аза-индан-6-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

Исходя из (3-окса-1-тиа-5-азаиндан-6-ил)метанола (полученного по описанию в WO 2004/058144; 0,450 г, 2,66 ммолей); названный в заголовке мезилат получают в виде темно-красного масла (0,468 г, 71%-ный выход), используя метод примера 6, стадия 6.i.

¹Н ЯМР (d6-ДMCO) δ: 8,07 (s, 1Н); 7,54 (s, 1Н); 5,87 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 3,31 (s, 3H).

MC (ЭСИ, m/z): 248,0 [M+H⁺] для C₈H₉NO₄S₂.

8.ii. (1S)-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)-1-{(2S,5R)-5-[(3-окса-1-тиа-5-азаиндан-6-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}этанол

Исходя из промежуточного соединения (3.iii) (0,08 г, 0,25 ммолей) и промежуточного соединения (8.i) (0,061 г, 0,25 ммолей), названное в заголовке соединение получают в виде бежевой пены (0,030 г, 25%-ный выход), используя метод примера 6, стадия 6.ii. Сырую реакционную смесь очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/МеОН в соотношении 97:3, содержащая 0,3% водного раствора NH₄OH).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,72 (d, J=0,6 Гц, 1Н); 8,25 (d, J=9,1 Гц, 1Н); 7,97 (s, 1Н); 7,41 (s, 1Н); 7,20 (d, J=9,1 Гц, 1Н); 5,80 (s, 2H); 4,55 (d, J=6,2 Гц, 1Н); 4,00 (s, 3H); 3,84-3,98 (m, 2H); 3,71 (АВ система, J=14,4 Гц, Δ=0,05 м.д., 2H); 3,31 (перекрывающийся m, 1Н); 3,06-3,16 (m, 2H); 2,90 (t, J=10,5 Гц, 1Н); 2,43 (перекрывающийся m, 1Н); 2,11 (m, 1Н); 2,01 (m, 1Н); 1,65 (m, 1Н); 1,48 (m, 1Н); 1,20 (m, 1Н).

МС (ЭСИ, m/z): 487,3 [М+Н⁺] для C₂₄H₂₇N₄O₄FS.

Пример 9: (1S)-2-(7-фтop-2-метоксихинолин-8-ил)-1-{(2S,5R)-5-[(3-окса-1-тиа-5-азаиндан-6-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}этанол

Исходя из промежуточного соединения (5.v) (0,085 г, 0,265 ммолей) и промежуточного соединения (8 л) (0,065 г, 0,265 ммолей), названное в заголовке соединение получают в виде бежевой пены (0,035 г, 35%-ный выход). Сырую реакционную смесь очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/МеОН в соотношении 97:3, содержащая 0,3% водного раствора NH₄OH).

МС (ЭСИ, m/z): 472,4 [М+Н⁺] для С₂₅Н₂₈N₃O₄FS.

Пример 10: (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол

10.i. 6-хлорметил-3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин

Исходя из (3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-с]пиридин-6-ил)метанола (полученного по описанию в WO 2004/058144; 0,7 г, 4,27 ммолей), названный в заголовке хлорид получают в виде коричневого твердого вещества (0,205 г, 26%-ный выход), используя метод, описанный в примере 6, стадия 6.i (при проведении реакции мезилирования имеет место последовательное образование хлорида).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 8,10 (s, 1Н); 7,13 (s, 1Н); 4,60 (s, 2H); 4,21-4,25 (m, 2H); 2,76-2,82 (m, 2H); 1,99-2,07 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 1842,4 [М+Н⁺] для C₉H₁₀NOCl.

10.ii. (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (3.iii) (0,08 г, 0,25 ммолей) и промежуточного соединения (10.i) (0,050 г, 0,27 ммолей), названное в заголовке соединение получают в виде бежевой пены (0.015 г, 13%-ный выход), используя метод примера 6, стадия 6.ii. Сырую реакционную смесь очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ-МеОН в соотношении 97:3, содержащая 0,3% водного раствора NH₄OH).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,72 (d, J=0,6 Гц, 1Н); 8,25 (d, J=9,1 Гц, 1Н); 7,93 (s, 1Н); 7,20 (d, J=9,1 Гц, 1Н); 7,08 (s, 1Н); 4,55 (d, J=6,2 Гц, 1Н); 4,12-4,17 (m, 2H); 4,00 (s, ЗН); 3,86-3,99 (m, 2H); 3,70 (АВ система, J=14,4 Гц, Δ=0,05 м.д., 2Н); 3,32 (перекрывающийся m, 1Н); 3,06-3,16 (m, 2H); 2,91 (t, J=10,3 Гц, 1Н); 2,69-2,75 (m, 2H); 2,43 (перекрывающийся m, 1Н); 1,86-2,08 (m, 4H); 1,66 (m, 1Н); 1,47 (m, 1Н); 1,18 (m, 1Н).

MC (ЭСИ, m/z): 469,0 [M+H⁺] для C₂₅H₂₉N₄O₄F.

Пример 11: (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-8-окса-5-тиа-1,2-диазанафталин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол

К раствору 6,7-дигидро-8-окса-5-тиа-1,2-диазанафталин-3-карбальдегида (0,502 г, 80%-ная чистота, 2,2 ммолей) в МеОН (15 мл), нагретому до температуры 45°С, прибавляют промежуточное соединение (3.ii) (0,706 г, 2,2 ммолей, 1 экв.). Смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 5 мин, раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем смесь охлаждают до температуры 0°С, одной порцией прибавляют NaBH₄ (0,260 г), а потом ДХМ (5 мл), после чего реакция протекает в течение 1 ч при этой температуре. Реакционную смесь разбавляют ДХМ (100 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (30 мл). Слои декантируют и водный слой экстрагируют смесью ДХМ/МеОН (в соотношении 9:1, 50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/МеОН в соотношении 9:1, содержащая 1% водного раствора NH₄OH), получая белую пену. Твердое вещество перекристаллизовывают из горячего 2-пропанола, получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,43 г).

¹H ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,72 (s, 1Н); 8,25 (d, J=9,1 Гц, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,19 (d, J=9,1 Гц, 1H); 4,51-4,59 (m, 3Н); 4,00 (s, 3H); 3,85-3,96 (m, 2H); 3,81 (расширенный s, 2H); 3,24-3,35 (m, 3Н); 3,05-3,16 (m, 2H); 2,90 (t, J=10,3 Гц, 1H); 2,42 (перекрывающийся m, 1H); 2,21 (расширенный s, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,49 (m, 1H); 1,18 (m, 1H).

МС (ЭСИ, m/z): 488,7 [М+Н⁺] для С₂₃Н₂₆Н₅O₄FS.

Пример 12: (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол

12.i. 2-хлор-6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-карбальдегид

К раствору ДИПЭА (22,3 мл) в ТГФ (150 мл) при температуре -20°С прибавляют н-BuLi (2,3-молярный раствор, 63,7 мл, 159 ммолей) и смесь перемешивают при температуре -20°С в течение 10 мин. После охлаждения до температуры -78°С добавляют раствор 2-хлор-6-фтор-3-метоксихиноксалина (27,1 г, 127,4 ммолей) в ТГФ (100 мл + 10 мл для промывки) в течение 40 мин. Красноватую смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 40 мин, добавляют ДМФ (15 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°С. При этом реакция протекает в течение 20 мин, после чего добавляют АсОН (15 мл), нагревают реакционную смесь до комнатной температуры и добавляют 3-молярный раствор НСl (180 мл) и этилацетат (500 мл). Затем смесь разбавляют этилацетатом (400 мл) до образования двух прозрачных слоев. Два слоя разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (трижды по 300 мл). Органический слой дважды промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (200 мл) и рассолом (200 мл), высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют без досушивания. Сырой продукт тритурируют смесью серный эфир/ЭА (в соотношении 1:1, 250 мл), промывают эфиром (дважды по 100 мл) и высушивают в высоком вакууме, получая названный в заголовке альдегид в виде бежевого твердого вещества (23 г, 76%-ный выход).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 10,96 (dd, J=0,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,29 (dd, J=5,6, 9,4 Гц, 1Н), 7,67 (ddd, J=0,6, 9,1, 10,5 Гц, 1Н), 4,17 (s, 3H).

12.ii. 6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-карбальдегид

Промежуточное соединение (12.i) (23 г, 95,6 ммолей) суспендируют в ТГФ (750 мл) и прибавлуют ТЭА (26,6 мл). Образовавшийся прозрачный раствор обрабатывают 10%-ным Pd/C (5 г) и перемешивают в атмосфере водорода в течение 75 мин. Реакционную смесь фильтруют через Celite, при этом используют воду (100 мл) для очистки твердого вещества. Два слоя экстрагируют этилацетатом (дважды по 200 мл), объединенные органические слои высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток тритурируют в эфире и твердые вещества отфильтровывают и высушивают в высоком вакууме, получая названное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества (16,6 г, 84%-ный выход).

¹H ЯMP (d6-ДMCO) δ: 11,15 (dd, 1=0,6, 1,5 Гц, 1Н); 8,24 (dd, J=5,6, 9,4 Гц, 1Н); 7,38 (ddd, J=0,6, 9,4, 10 Гц, 1Н); 4,14 (s, 3H).

12.iii. (1S)-1-((2S,5R)-5-аминотетрагидропиран-2-ил)-2-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (12.ii.) (3,02 г, 14,64 ммолей) и трет-бутилового эфира (3R,6S)-[6-(1-фенил-1H-тетразол-5-сульфонилметил)тетрагидропиран-3-ил]карбаминовой кислоты (6,20 г, 14,64 ммолей, полученного согласно WO 2006/032466), названный в заголовке амин получают в виде белого твердого вещества (1,53 г, 4,76 ммолей), последовательно используя методы примера 5, стадии 5.i (конденсация по Julia, 58%-ный выход, МС (ЭСИ, m/z): 404,3 [М+Н⁺] для C₂₁H₂₆N₃O₄F) и 5.ii (асимметрическое дигидроксилирование, >100%-ный выход, МС (ЭСИ, m/z): 438,3 [М+Н] для С₂₁Н₂₈N₃О₆Р), примера 3, стадия 3.i (образование карбоната, 64%-ный выход, МС (ЭСИ, m/z): 438,3 [М+Н⁺] для С₂₂Н₂₆N₃O₇F), примера 5, стадия 5.iv (гидрирование, 65%-ный выход, МС (ЭСИ, m/z): 422,3 [М+Н⁺] для C₂₁H₂₈N₃O₅F) и примера 3, стадия 3.ii (удаление Бок-защитной группы, 78%-ный выход). При необходимости промежуточные соединения очищают с помощью колоночной хроматографии, используя соответствующую элюентную систему.

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,54 (s, 1H); 7,89 (dd, J=5,9, 9,1 Гц, 1Н); 7,47 (t, J=9,1 Гц, 1H); 4,38 (d, J=6,2 Гц, 1H); 4,03 (s, 3Н); 3,75-3,85 (m, 2H); 3,29 (перекрывающийся m, 1H); 3,00-3,13 (m, 2H); 2,80 (t, J=10,3 Гц, 1H); 2,55 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,44-1,65 (m, 2H); 1,30 (расширенный s, 2H); 1,11 (m, 1H).

МС (ЭСИ, m/z): 322,4 [М+Н⁺] для С₁₆Н₂₀N₃O₃F.

12.iv. (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-Фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (12.iii) (0,065 г, 0,22 ммолей) и 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегида (0,035 г, 1 экв.) и используя метод примера 1, названное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/МеОН в соотношении 93:7, содержащая 0,7% водного раствора NH₄OH в качестве элюента) в виде бесцветного масла (0,04 г, 40%-ный выход).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,53 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,89 (dd, J=5,6, 9,1 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H); 4,38(d, J=6,2 Гц, 1H); 4,29-4,34 (m, 2H); 4,23-4,28 (m, 2H); 4,03 (s, 3Н); 3,93 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,65 (AB система, J=14,4 Гц, Δ=0,05 м.д., 2H); 3,29 (перекрывающийся m, 1H); 3,03-3,13 (m, 2H); 2,88 (t, J=10,5 Гц, 1H); 2,42 (перекрывающийся m, 1H); 1,95-2,06 (m, 2H); 1,62 (m, 1H); 1,48 (m, 1H); 1,17 (m, 1H).

МС (ЭСИ, m/z): 471,2 [М+Н⁺] для C₂₄H₂₇N₄O₅F.

Пример 13: (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (12.iii) (0,296 г, 0,9223 ммолей) и 6,7-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-карбальдегида (0,153 г, 1 экв.) и используя метод примера 1, названное в заголовке соединение получают в виде белой пены (0,122 г, 28%-ный выход). Соединение очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ-МеОН в соотношении 93:7, содержащая 0,7% водного раствора NH₄OH).

¹Н ЯМР (d6-ДMCO) δ: 8,53 (s, 1H); 7,88 (dd, J=5,9, 9,1 Гц, 1H); 7,46 (t, J=9,1 Гц, 1H); 7,16 (s, 1H); 4,47-4,50 (m, 2H); 4,35-4,40 (m, 3Н); 4,06 (s, 3Н); 3,93 (m, 1H); 3,75-3,84 (m, 3H); 3,27 (перекрывающийся m, 1H); 3,03-3,12 (m, 2H); 2,88 (t, J=10,3 Гц, 1H); 2,43 (перекрывающийся m, 1H); 2,25 (расширенный s, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,61 (m, 1H); 1,47 (m, 1H); 1,18 (m, 1H).

MC (ЭСИ, m/z): 472,2 [М+Н⁺] для С₂₃Н₂₆N₅O₅F.

Пример 14: (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-4-окса-1-тиа-6-азанафталин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (12.in) (57 мг, 0,177 ммолей) и 2,3-дигидро-[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегида (33 мг, 1 экв.) и используя метод примера 1, названное в заголовке соединение получают в виде белой пены (27 мг, 31%-ный выход). Соединение очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ-МеОН в соотношении 93:7, содержащая 0,7% водного раствора NH₄OH).

MC (ЭСИ, m/z): 487,2 [М+Н⁺] для C₂₄H₂₇N₄O₄FS.

Пример 15: (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-8-окса-5-тиа-1,2-диазанафталин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол

К раствору промежуточного соединения (12.iii) (1,01 г, 3,14 ммолей) в МеОН (19,5 мл), нагретой до температуры 50°С, добавляют 6,7-дигидро-8-окса-5-тиа-1,2-диазанафталин-3-карбальдегид (0,57 г, 3,14 ммолей, 1 экв.), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют NaBH₄ (0,18 г, 4,71 ммолей, 1,5 экв.). Через 30 мин снова добавляют NaBH₄ (0,06 г, 2,36 ммолей, 0,75 экв.), а затем насыщенный водный раствор NаНСО₃ (20 мл). После этого растворитель удаляют в вакууме до полного прекращения выделения летучих веществ и добавляют смесь ДХМ-МеОН (в соотношении 9:1, 50 мл). Слои декантируют и водный слой экстрагируют смесью ДХМ/МеОН (в соотношении 9:1, дважды по 20 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют без досушивания. Твердое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ЭА/МеОН в соотношении 9:1, затем смесь ДХМ/МеОН в соотношении 19:1 содержащая 0,5% водного раствора NH₄OH, до ДХМ-МеОН в соотношении 93:7, содержащая 0,7% NH₄OH), получая названное в заголовке соединение в виде белой пены (0,9 г).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,53 (s, 1Н); 7,89 (dd, J=5,9, 9,1 Гц, 1Н); 7,53 (s, 1H); 7,46 (t, J=9,1 Гц, 1Н); 4,54-4,59 (m, 2H); 4,39 (d, J=6,2 Гц, 1Н); 4,03 (s, 3Н); 3,93 (m, 1Н); 3,75-3,84 (m, 3Н); 3,25-3,32 (m, 3Н); 3,03-3,12 (m, 2H); 2,88 (t, J=10,3 Гц, 1Н); 2,42 (перекрывающийся m, 1Н); 2,24 (m, 1Н); 2,00 (m, 1Н); 1,62 (m, 1Н); 1,48 (m, 1Н); 1,16 (m, 1Н).

МС (ЭСИ, m/z): 488,7 [М+Н⁺] для C₂₃H₂₆N₅O₄FS.

Пример 16: (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил-d1)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (3.iii) (0,054 г, 0,169 ммолей) и 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегида (0,028 г, 1 экв.) и используя метод примера 1 (за исключением того, что в качестве восстанавливающего агента был использован NaBD₄), названное в заголовке соединение получают в виде грязно-белой пены (0,026 г, 32%-ный выход). Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/МеОН в соотношении 93:7, содержащая 0,7% водного раствора NH₄OH).

¹Н ЯМР (d6-ДMCO) δ: 8,71 (s, 1Н); 8,24 (d, J=9,1 Гц, 1Н); 7,98 (s, 1Н); 7,19 (d, J=9,1 Гц, 1Н); 6,90 (s, 1Н); 4,52 (d, J=5,9 Гц, 1Н); 4,30-4,34 (m, 2H); 4,23-4,27 (m, 2H); 4,00 (s, 3Н); 3,85-3,96 (m, 2H); 3,62 (d, J=7,3 Гц, 1Н); 3,32 (перекрывающийся m, 1Н); 3,07-3,16 (m, 2H); 2,90 (t, J=10,3 Гц, 1Н); 2,43 (перекрывающийся m, 1Н); 2,09-1,94 (m, 2H); 1,65 (m, 1Н); 1,48 (m, 1Н); 1,18 (m, 1Н).

МС (ЭСИ, m/z): 472,4 [М+Н⁺] для C₂₄H₂₆N₄O₅DF.

Пример 17: (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино-2,2,3,3-d4-[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол

17.i. (4-(2-бромэтокси-d4)-5-((4-метоксибензил)окси)пиридин-2-ил)метилацетат

К раствору 5-((4-метоксибензил)окси)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)метилацетата (полученного согласно WO 2006/014580; 1,6 г, 5,28 ммолей) в ДМФ (16 мл) прибавляют К₂СО₃ (1,46 г, 10,5 ммолей) и d4-дибромэтан (2,25 мл, 26 ммолей). Реакция протекает при перемешивании при температуре 75°С в течение 3 ч, после чего раствор концентрируют и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой несколько раз экстрагируют этилацетатом (5 раз по 25 мл). Органические слои объединяют, высушивают над MgSO₄ и выпаривают без досушивания. Масляный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА/гептан в соотношении от 1:1 до 4:1 до 1:0), получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде бежевого твердого вещества (1,49 г, 68%-ный выход).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 8,16 (s, 1Н); 7,34-7,38 (m, 2H); 6,88-6,92 (m, 2H); 6,87 (s, 1H); 5,11 (s, 4H); 3,81 (s, 3H); 2,14 (s, 3H).

MC (ЭСИ, m/z): 414,2 [М+Н⁺] для C₁₈H₁₆NO₅BrD₄.

17.ii. гидрохлорид 4-(2-бромэтокси-d4)-6-(гидроксиметил)пиридин-3-ола

Смесь промежуточного соединения (17.i) (1,49 г, 3,6 ммолей) в смеси АсОН/конц. НСl (в соотношении 2:1, 15 мл) нагревают при температуре 60°С в течение 1 ч, после чего растворители удаляют в вакууме, а остаток тритурируют в эфире, получая названное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества (1,01 г, 97%-ный выход).

¹H ЯМР (d6-ДМСО) δ: 11,36 (расширенный s, 1H); 8,12 (s, 1H); 7,52 (s, 1H), 4,70 (s, 2H).

17.iii. (2,3-дигидро-[1,4]диоксино-2,2,3,3-d4-[2,3-с]пиридин-7-ил)метанол

К раствору промежуточного соединения (17.ii) (1,01 г, 3,50 ммолей) в ДМФ (15 мл) прибавляют К₂СО₃ (0,968 г, 7,0 ммолей), после чего смесь нагревают при температуре 75°С в течение 3 ч. Растворитель затем удаляют в вакууме, а остаток переносят в минимальное количество воды и экстрагируют этилацетатом (5 раз по 20 мл). Объединенные органические слои высушивают и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН в соотношении 97:3), получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,5 г, 85%-ный выход).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 7,98 (s, 1H); 6,88 (s, 1H); 5,23 (t, J=5,9 Гц, 1H); 4,38 (d, J=5,9 Гц, 1H).

17.iv. 2,3-дигидро-[1,4]диоксино-2,2,3,3-d4-[2,3-с]пиридин-7-карбальдегид

К раствору промежуточного соединения (17.iii) (508 мг, 2,97 ммолей) в ДХМ (15 мл) прибавляют MnO₂ (1,3 г, 14,8 ммолей). Реакционную смесь перемешивают затем при комнатной температуре в течение 24 ч, фильтруют через целит и промывают ДХМ (100 мл), после чего фильтрат концентрируют без досушивания. Твердое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН в соотношении 49:1), получая названный в заголовке альдегид в виде белого твердого вещества (0,429 г, 85%-ный выход).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО): 9,79 (s, 1Н); 8,33 (s, 1H); 7,40 (s, 1H).

17.v. (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино-2,2,3,3-d4-[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол

К раствору промежуточного соединения (3.iii) (0,207 г, 0,65 ммолей) в МеОН (4 мл) прибавляют промежуточное соединение (16.iv) (0,109 г, 0,65 ммолей). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего добавляют NaBH₄ (100 мг, 2,58 ммолей). Реакционную смесь разбавляют ДХМ (2 мл), перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и добавляют насыщенный водный раствор NаНСО₃ (5 мл). Летучие вещества удаляют в вакууме, добавляют смесь ДХМ/МеОН в соотношении 9:1 (10 мл) и слои декантируют. Водный слой экстрагируют смесью ДХМ/МеОН (в соотношении 9:1, дважды по 10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (5 мл), высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют без досушивания. Твердый остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ЭА/МеОН в соотношении 9:1, затем ДХМ/МеОН в соотношении 19:1 с 0,5% водного раствора NH₄OH до ДХМ/МеОН в соотношении 9:1 с 1% водного раствора NH₄OH), получая при этом названное в заголовке соединение в виде грязно-белой пены (0,189 г).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,72 (s, 1H); 8,24 (d, J=9,1 Гц, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,19 (d, J=9,1 Гц, 1H); 6,91 (s, 1H); 4,53 (d, J=6,2 Гц, 1H); 4,00 (s, 3H); 3,85-3,96 (m, 2H); 3,68 (АВ система, J=14,4 Гц, Δ=0,05 м.д., 2Н); 3,32 (перекрывающийся m, 1H); 3,07-3,16 (m, 2H); 2,90 (t, J=10,3 Гц, 1H); 2,43 (перекрывающийся m, 1H); 2,16 (расширенный s, 1H); 1,99 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,47 (m, 1H); 1,18 (m, 1H).

МС (ЭСИ, m/z): 475,4 [М+Н⁺] для C₂₄H₂₃N₄O₅D₄F.

Пример 18: (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-1-d1

18.i. трет-бутил-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)((3R,6S)-6-((1S)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)-1-гидроксиэтил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)карбамат

К раствору соединения примера 3 (500 мг, 0,6 ммолей) в ДХМ (10 мл) прибавляют ди-трет-бутилдикарбонат (418 мг, 1,8 экв.), перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем реакционную смесь сразу же очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ до ДХМ/МеОН в соотношении 9:1 с градиентом), получая названное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (870 мг, >100%-ный выход, загрязненное оставшимся реагентом).

МС (ЭСИ, m/z); 571,4 [М+Н⁺] для С₂₉Н₃₅N₄O₇F.

18.ii. трет-бутил-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)((3R,6S)-6-(2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)ацетил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)карбамат

К охлажденному льдом раствору промежуточного соединения (18.i) (870 мг, 0,368 ммолей) в ДХМ (4 мл) прибавляют ДИПЭА (0,55 мл) и раствор комплекса Руr·SО₃ (413 мг, 50%-ная чистота, 0,552 ммолей) в ДМСО (1,4 мл). Смесь перемешивают при этой же температуре в течение 20 мин, после чего добавляют водный насыщенный раствор NаНСО₃ (20 мл), смесь разбавляют ДХМ (20 мл) и слои декантируют. Органический слой высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ до ДХМ/МеОН в соотношении 9:1 с градиентом), получая названное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (573 мг, 96%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 569,4 [М+Н⁺] для С₂₉Н₃₃N₄O₇F.

18.iii. трет-бутил-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)((3R,6S)-6-((1RS)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)-1-гидроксиэтил-1-d1)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)карбамат

К охлажденному льдом раствору промежуточного соединения (18.ii) (573 г, 1 ммоль) в МеОН (9 мл) прибавляют NaBD₄ (120 мг, 2,87 ммолей) одной порцией. Смесь перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин, после чего добавляют водный насыщенный раствор NаНСО₃ (10 мл), смесь разбавляют ДХМ (30 мл) и слои декантируют. Органический слой высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН в соотношении от 1:0 до 9:1 с градиентом), получая названное в заголовке соединение, представляющее смесь диастереомеров в соотношении 2:1, в виде бесцветной пены (566 мг, 98%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 572,4 [М+Н⁺] для C₂₉H₃₄N₄O₇DF.

18.iv. (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-1-d1

Исходя из промежуточного соединения (18.iii) (566 мг, 0,98 ммолей), названное в заголовке соединение (412 мг, 88%-ный выход) получают в виде смесь диастереомеров в соотношении 2:1, используя метод примера 3, стадия 3.iii. Смесь диастереомеров (212 мг) разделяют с помощью полупрепаративной хиральной ВЭЖХ на Daicel ChiralPak AI колонке (20×250 мм), элюируя смесью МеСN:ЕtOН:диизопропиламин в соотношении 30:70:0,1 (скорость истечения 16 мл/мин, УФ-детектирование при 210 нМ) и получая 64 мг и 114 мг каждого диастереомера, соответственно. Аналитические образцы выделяют элюированием на ChiralPack AI (4,6×250 мм, 5 мкМ) колонке при скорости истечения 0,8 мл/мин, используя указанный выше элюент. Соответствующие времена удерживания составляли 8,8 и 10,98 мин. Названный в заголовке энантиомер (белое твердое вещество) был идентифицирован как основное второе элюируемое соединение.

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,72 (s, 1Н); 8,25 (d, J=9,1 Гц, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,19 (d, J=9,1 Гц, 1H); 6,91 (s, 1H); 4,51 (s, 1H); 4,30-4,34 (m, 2H); 4,24-4,28 (m, 2H); 4,00 (s, 3Н); 3,93 (m, 1H); 3,60-3,70 (m, 2H); 3,32 (перекрывающийся m, 1H); 3,07-3,15 (m, 2H); 2,90 (t, J=10,3 Гц, 1H); 2,43 (перекрывающийся m, 1H); 1,95-2,05 (m, 2H); 1,64 (m, 1H); 1,48 (m, 1H); 1,19 (m, 1H).

МС (ЭСИ, m/z): 472,5 [М+Н⁺] для C₂₄H₂₆N₄O₅DF.

Пример 19: (S)-1-((2S,5R)-5-[((2,3-дигидро-[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил-d1)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол

К раствору промежуточного соединения (3.iii) (80 мг, 0,25 ммолей) в МеОН (1,5 мл) прибавляют 2,3-дигидро-[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегид (45 мг, 1,01 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После охлаждения до температуры 0°С прибавляют NaBD₄ (62 мг, 1,5 ммоля) и ДХМ (0,5 мл). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч, оставляют самопроизвольно нагреваться до комнатной температуры и добавляют ДХМ (8 мл) и насыщенный водный раствор NаНСО₃ (8 мл). Слои декантируют и водный слой экстрагируют смесью ДХМ/МеОН (в соотношении 9:1, дважды по 10 мл). Объединенные органические слои высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (смесью ЭА/МеОН в соотношении 9:1, затем смесью ДХМ/МеОН в соотношении 19:1, содержащей 0,5% водного раствора NH₄OH, после чего смесью ДХМ/МеОН в соотношении 93:7, содержащей 0,7% водного раствора NH₄OH), получая названное в заголовке соединение в виде белой пены (0,1 г, 80%-ный выход).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,72 (s, 1H); 8,25 (d, J=9,1 Гц, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,19 (d, J=9,1 Гц, 1H); 7,13 (s, 1H); 4,53 (d, J=5,9 Гц, 1H); 4,33-4,38 (m, 2H); 4,01 (s, 3Н); 3,87-3,96 (m, 2H); 3,63 (d, J=9,4 Гц, 1H); 3,31 (перекрывающийся m, 1H); 3,22-3,26 (m, 2H); 3,07-3,16 (m, 2H); 2,90 (t, J=10,3 Гц, 1H); 2,43 (перекрывающийся m, 1H); 2,19 (расширенный s, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,67 (m, 1H); 1,49 (m, 1H); 1,19 (m, 1H).

МС (ЭСИ, m/z): 472,4 [M+H⁺] для C₂₄H₂₆N₄O₄DFS.

Пример 20: (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино-[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-2-d1

20.i. трет-бутил-((3R,6S)-6-((S)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)-1-гидроксиэтил-2-d1)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)карбамат

NaBD₄ (130 мг, 3,1 ммолей) суспендируют в этаноле-d6 (7 мл) и добавляют Pd₂(dba)₃ (0,013 г, 0,015 ммолей) в виде твердого вещества. Смесь охлаждают до температуры 10°С и прикапывают к ней промежуточное соединение (3.i) (850 мг, 1,83 ммолей) в ТГФ (2,5 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 20°С. Через 30 мин реакционную смесь оставляют самопроизвольно нагреваться до комнатной температуры, после чего смесь охлаждают ниже 0°С и добавляют воду (10 мл). Раствор фильтруют через целит и промывают этилацетатом (20 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (30 мл), органические слои объединяют, высушивают над Nа₂SO₄, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 2:1 до гептан/ЭА в соотношении 1:2), получая названное в заголовке соединение в виде желтого масла (360 мг, 46%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 423,4 [М+Н⁺] для C₂₄H₂₆N₄O₄DFS.

20.ii. (S)-1-((2S,5R)-5-аминотетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-2-d1

Исходя из промежуточного соединения (20.i) (360 мг, 0,854 ммолей) и используя метод примера 3, стадия 3.iii, названное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (84 мг, 31%-ный выход). Соединение очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/МеОН в соотношении 9:1, содержащая 1% водного раствора NH₄OH).

МС (ЭСИ, m/z): 323,6 [М+Н⁺] для C₁₆H₁₉N₃O₃DF.

20.iii. (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино-[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-2-d1

Исходя из промежуточного соединения (20.ii) (80 мг, 0,249 ммолей) и 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегида (41 мг, 1 экв.) и используя метод примера 1, названное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (29 мг, 25%-ный выход). Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (элюент: смесь ДХМ/МеОН в соотношении 93:7, содержащая 0,7% водного раствора NH₄OH).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,72 (s, 1Н); 8,25 (d, J=9,1 Гц, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,19 (d, J=9,1 Гц, 1H); 6,91 (s, 1H); 4,53 (dd, J=2,3, 6,2 Гц, 1H); 4,30-4,34 (m, 2H); 4,24-4,28 (m, 2H); 4,00 (s, 3Н); 3,85-3,96 (m, 2H); 3,63-3,67 (m, 2H); 3,07-3.16 (m, 2H); 2,90 (t, J=10,8 Гц, 1H); 2,44 (перекрывающийся m, 1H); 1,95-2,11 (m, 2H); 1,65 (m, 1H); 1,48 (m, 1H); 1,18 (m, 1H).

MC (ЭСИ, m/z): 472,4 [М+Н⁺] для C₂₄H₂₆N₄O₅DF.

Пример 21: (S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-2-d1

Исходя из промежуточного соединения (20.ii) (20 мг, 0,062 ммолей) и 2,3-дигидро-[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегида (11 мг, 1 экв.) и используя метод примера 1, названное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной хроматографии (элюент: смесь ДХМ/МеОН в соотношении 93:7, содержащая 0,7% водного раствора NH₄OH) в виде белого твердого вещества (17 мг, 55%-ный выход).

MC (ЭСИ, m/z): 488,8 [М+Н⁺] для C₂₄H₂₆N₄O₄DFS.

Пример 22: (S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-1-d1

Исходя из соединения примера 6 (475 мг, 0,976 ммолей) и используя методы примера 18, стадии от 18.i до 18.iv (введение Бок-защитной группы: 100%-ный выход; окисление спирта: 96%-ный выход; восстановление кетона с помощью NaBD₄: 96%-ный выход; удаление Бок-защитной группы: 85%-ный выход), названное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (198 мг). При необходимости сырые продукты трех первых стадий очищают с помощью колоночной хроматографии, используя соответствующий элюент. Продукт четвертой стадии получают в виде смеси диастереомеров (в соотношении 1,5:1). Названную смесь диастереомеров разделяют с помощью полупрепаративной хиральной ВЭЖХ на Daicel ChiralPak AI колонке (20×250 мм), элюируя смесью MeCN:EtOH:диизопропиламин в соотношении 10:90:0,1 (скорость истечения 16 мл/мин, УФ-детектирование при 210 нМ) и получая 62 мг и 97 мг каждого диастереомера, соответственно. Аналитические образцы выделяют элюированием на ChiralPack AI (4,6×250 мм, 5 мкМ) колонке при скорости истечения 0,8 мл/мин, используя указанный выше элюент. Соответствующие времена удерживания составляли 14,8 и 19,2 мин. Названный в заголовке энантиомер (белая пена) был идентифицирован как основное второе элюируемое соединение.

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,72 (s, 1Н); 8,25 (d, J=9,1 Гц, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,19 (d, J=9,1 Гц, 1H); 7,13 (s, 1H); 4,51 (s, 1H); 4,33-4,38 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,93 (m, 1H); 3,60-3,70 (m, 2H); 3,31 (перекрывающийся m, 1H); 3,22-3,26 (m, 2H); 3,06-3,16 (m, 2H); 2,90 (t, J=10,5 Гц, 1H); 2,43 (перекрывающийся m, 1H); 1,96-2,08 (m, 2H); 1,63 (m, 1H); 1,48 (m, 1H); 1,19 (m, 1H).

МС (ЭСИ, m/z): 488,7 [М+Н⁺] для C₂₄H₂₆N₄O₄DFS.

Пример 23: (S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-8-окса-5-тиа-1,2-диазанафталин-3-илметил-d1)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (3.iii) (84 мг, 0,249 ммолей) и 6,7-дигидро-[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридазин-3-карбальдегида (45 мг, 1 экв.) и используя метод примера 1 (с отличием в использовании в качестве восстанавливающего агента NaBD₄), названное в заголовке соединение получают в виде грязно-белой пены (76 мг, 62%-ный выход). Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ-МеОН в соотношении 93:7, содержащая 0,7% водного раствора NH₄OH).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,72 (s, 1H); 8,25 (d, J=9,1 Гц, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,19 (d, J=9,1 Гц, 1H); 4,51-4,62 (m, 3H); 4,00 (s, 3H); 3,86-3,97 (m, 2H); 3,79 (d, J=7,9 Гц, 1H); 3,26-3,33 (m, 3H); 3,07-3,16 (m, 2H); 2,90 (t, J=10,5 Гц, 1H); 2,43 (перекрывающийся m, 1H); 1,95-2,06 (m, 2H); 1,65 (m, 1H); 1,49 (m, 1H); 1,18 (m, 1H).

МС (ЭСИ, m/z): [M+H⁺] для C₂₃H₂₅N₅O₄DFS.

Пример 24: (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил-d2)амино)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол

24.i. 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбоновая кислота

К раствору 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегида (722 мг, 4,37 ммолей) в 2-метил-2-пропаноле (95 мл) и 2-метил-2-бутене (22 мл) прибавляют по каплям раствор хлорита натрия (80%, 4,55 г, 40,22 ммолей) и дигидрофосфата натрия (3,65 г, 26,45 ммолей) в воде (35 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой (20 мл) и доводят значение рН до 3 путем добавления 1-нормального раствора НСl. Водный слой экстрагируют смесью ДХМ/МеОН в соотношении 9:1 (25×30 мл), Объединенные экстракты высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток тритурируют в эфире, после чего фильтруют, получая названную в заголовке кислоту в виде белого твердого вещества (0,405 г, 51%-ный выход).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,19 (s, 1Н); 7,50 (s, 1H); 4,36 (s, 4H).

MC (ЭСИ, m/z): 182,3 [M+H⁺] для C₈H₇NO₄.

24.ii. N-метокси-N-метил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбоксамид

К охлажденной льдом суспензии промежуточного соединения (24.i) (402 мг, 2,22 ммолей) в ДХМ (5,5 мл) по каплям прибавляют гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (98%-ный, 246 мг, 2,47 ммолей), ДИПЭА (1,52 мл, 8,87 ммолей) и ТЗР (50%-ный раствор в ЭА, 1,46 мл, 2,48 ммолей). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин, после чего нагревают до комнатной температуры. При этом реакция протекает в течение ночи. Затем реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (дважды по 10 мл). Водный слой (обработанный 1 мл насыщенного водного раствора Nа₂СО₃) экстрагируют смеью ДХМ/МеОН в соотношении 9:1 (трижды по 10 мл). Объединенные органические слои высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН с градиентом), получая названное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (396 мг, 80%-ный выход).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,10 (s, 1Н); 7,10 (s, 1H); 4,31-4,41 (m, 4H); 3,65 (s, 3Н); 3,24 (s, 3H).

MC (ЭСИ, m/z): 225,1 [М+Н⁺] для C₁₀H₁₂N₂O₄.

24.iii. 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегид-d1

К раствору промежуточного соединения (24.ii) (202 мг, 0,90 ммолей) в ТГФ (5,5 мл), охлажденному до температуры -78°С прибавляют LiAlD₄ (98% D, 49 мг, 1,14 ммолей). Полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 1 ч, после чего реакционную смесь разбавляют ТГФ (15 мл) и добавляют насыщенный водный раствор Nа₂SO₄ (1 мл). Суспензию фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН с градиентом), получая названный в заголовке альдегид в виде белого твердого вещества (131 мг, 87%-ный выход).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,32 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 4,40 (m, 4H).

MC (ЭСИ, m/z): 167,1 [М+Н⁺] для С₈Н₆NO₃D.

24.iv. (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил-d2)амино)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (3.iii) (104 мг, 0,32 ммолей) и промежуточного соединения (24.iii) (45 мг, 1,02 экв.) и используя метод примера 1 (с отличием в использовании в качестве восстановительного агента NaBD₄), названное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/МеОН в соотношении 93:7, содержащая 0,7% водного раствора NH₄OH) в виде грязно-белой пены (79 мг, 52%-ный выход).

¹Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 8,72 (s, 1H); 8,24 (d, J=9,1 Гц, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,19 (d, J=9,1 Гц, 1H); 6,91 (s, 1H); 4,53 (d, J=5,9 Гц, 1H); 4,31-4,34 (m, 2H); 4,23-4,27 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,85-3,96 (m, 2H); 3,32 (перекрывающийся m, 1H); 3,07-3,16 (m, 2H); 2,90 (t, J=10,3 Гц, 1H); 2,43 (перекрывающийся m, 1H); 2,09-1,94 (m, 2H); 1,65 (m, 1H); 1,48 (m, 1H); 1,18 (m, 1H).

MC (ЭСИ, m/z): 473,6 [М+Н⁺] для C₂₄H₂₅N₄O₅D₂F.

Фармакологические свойства соединений по изобретению

Анализы методом in vitro

I) Минимальные концентрации ингибирования бактериального роста

Экспериментальные методы:

Минимальные концентрации ингибирования (MICs; мг/л) определялись в катион-регулируемой питательной среде Mueller-Hinton Broth (BBL) с использованием метода микроразбавления, описанного в «Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically», Approved Standard, 7^th ed., Clinical и Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA, 2006.

Результаты:

Соединения всех вышеприведенных примеров протестированы относительно воздействия на грамположительные и грамотрицательные бактерии такие, как S. aureus, E. faecalis, S. pneumoniae, M. catarrhalis, A. baumanii, E.coli или Р. aeruginosa.

Типичные результаты антибактериальных тестов представлены в нижеприведенной таблице (MIC в мг/л).

Пример	MIC для S. aureus A798	Пример	MIC для S. aureus A798
1	≤0,031	2	0,25
3	≤0,031	4	≤0,031
5	≤0,031	6	≤0,031
7	≤0,031	8	≤0,031
9	≤0,031	10	≤0,031
11	≤0,031	12	≤0,031
13	≤0,031	14	≤0,031
15	≤0,031	16	≤0,031
17	≤0,031	18	≤0,031
19	≤0,031	20	≤0,031
21	≤0,031	22	≤0,031
23	≤0,031	24	≤0,031

2) Блокирование hERG К⁺ каналов в условиях in vitro:

Принцип исследования

Индуцируемое лекарством пролонгирование QT интервала, вызывающее желудочковую аритмию, включая трепетание-мерцание желудочков, является вредным воздействием, которое наряду с применением других лекарственных средств проявляется также и при использовании некоторых членов различных классов противоинфекционных агентов. За последние годы имели место многочисленные случаи изъятия из торгового оборота, или приостановление на различных фазах клинических исследований антибактериальных средств именно благодаря их потенциальной способности проявлять угрожающую жизни токсичность. При этом противоинфекционные агенты заслуживают особого внимания, так как они используются в довольно высоких концентрациях, к чему часто добавляется усложненный лекарственный режим их приема, когда полная информация относительно лекарственного режима отсутствует.

Некоторые противоинфекционные классы лекарственных средств такие, как макролиды и хинолоны, а также недавно открытый Viquidacin, который относится к тем же химических классам, что и соединения по настоящему изобретению, были вовлечены в исследование. В действительности, способность пролонгировать QT интервал часто варьируется среди членов этих лекарственных классов, и потенциал для этого эффекта не может быть точно предсказуем при дизайне и разработке лекарственного средства. Наилучшим показателем является степень блокирования hERG К⁺ канала. Хотя некоторые предсказующие модели hERG ингибирования были разработаны, в настоящее время нет ясной зависимости «структура-активность» для предсказания такого ингибирования. При создании изобретения было установлено, что комбинация двух особенностей настоящего изобретения приводит к соединениям с пониженной hERG склонностью при сохранении уровня антибактериальной активности.

Экспериментальные методы

hERG К⁺ каналы клонируют из человеческого сердца. Рекомбинантные каналы стабильно экспрессируют в СНО-К1 клетках (CHO_hERG). Эти клетки были получены от bSys GmbH (CH-4052 Basel, Switzerland) и выращены в 150 мл колбах с культурой при температуре 37°С в 5% СО₂. Когда слияние клеток достигало ~100%, они расщеплялись 0,25%-ным трипсин-ЭДТК раствором и помещались в установку клеточного приготовления QPatch automated patch-clamp робота (Sophion Bioscience A/S, 2750 Ballerup, Denmark). Потоки через hERG K⁺ каналы (IK_hERG) выявлялись с помощью буферных растворов и протокола напряжения:

- экстрацеллюлярный раствор (в мМ): [NaCl]=150; [КСl]=4; [СаСl₂]=1,2; [MgCl₂]=1; [HEPES]=10; рН, доведенное до 7,4 с помощью NaOH;

- интрацеллюлярный раствор (в мМ): [КСl]=140; [NaCl]=10; [MgCl₂]=1; [HEPES]=10; [EGTA]=5; [Mg-ATP]=5; [Na₃-GTP]=0,1; рН, доведенное до 7,2 с помощью КОН;

- протокол напряжения: остаточный потенциал составляет -80 мV, а частота стимулирования равна 0,1 Гц. hERG К⁺ потоки измеряются в виде среднего потока в течение последних 20 мин 500-минутного импульса до -40 мV минус средний поток в течение последних 20 мин 50-минутного импульса до -40 мV.

После стабилизации клеток в течение нескольких минут и устойчивых потоков амплитуда IK_hERG регистрировалась в контрольных условиях. Затем с помощью QPatch робота испытывались тестируемые соединения относительно клеток при тестируемых концентрациях. После 4-минутного стимулирования амплитуда IK_hERG регистрировалась в условиях тестирования. Соотношение двух амплитуд использовалось для определения фракционального блока, и средний блок на двух клетках использовался, чтобы оценить эффект данной концентрации (например, 10 мкМ). Если для данного тестируемого соединения было протестировано достаточное количество концентраций, рассчитывались значения IС₅₀ для ингибирования IK_hERG.

Результаты

Тестируемые соединения, имеющие формулу I_COMP, представленную ниже,

с использованием экспериментальных методов, описанных выше, для MIC относительно S. aureus A798 бактерии и для блокирования hERG К⁺ каналов в условиях in vitro, показали результаты, суммированные в приведенной ниже таблице.

Пример № или исходный пример №	R2	R3	Е	MIC для S. aureus A798	% ингибирования hERG (при 10 мкМ)
Пример 1	Н	ОН		≤0,031	26
Пример 3	F	ОН		≤0,031	29
Исходный пример 1 [=соединение формулы (Е1)]	F	Н		≤0,031	77
Пример 4	F	ОН		≤0,031	5
Исходный пример 2	F	ОН		≤0,031	85

1. Соединение формулы (I)

где
R¹ представляет собой алкоксигруппу;
R² представляет собой Н или F;
каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой независимо друг от друга Н или D;
V представляет собой СН и W представляет собой СН или N, или V представляет собой N и W представляет собой СН;
Y представляет собой СН или N;
Z представляет собой О, S или СН₂; и
А представляет собой СН₂, СН₂СН₂ или CD₂CD₂;
или соль такого соединения.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой Н и А представляет собой СН₂ или СН₂СН₂;
или соль такого соединения.

3. Соединение формулы I по п.1, где
R¹ представляет собой С_1-3алкоксигруппу; и
не более чем один из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой D и А представляет собой СН₂ или СН₂СН₂, или каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой Н и А представляет собой CH₂, CH₂CH₂ или CD₂CD₂;
или соль такого соединения.

4. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, которое является также соединением формулы (I_P)

где
R¹ представляет собой алкоксигруппу;
R² представляет собой Н или F;
W представляет собой СН или N;
Y представляет собой СН или N;
Z представляет собой О, S или CH₂; и
n представляет собой 0 или 1;
или соль такого соединения.

5. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, где R¹ представляет собой метоксигруппу;
или соль такого соединения.

6. Соединение формулы (I) по п.4, где R¹ представляет собой метоксигруппу;
или соль такого соединения.

7. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, где R² представляет собой Н;
или соль такого соединения.

8. Соединение формулы (I) по п.5, где R² представляет собой Н;
или соль такого соединения.

9. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, где R² представляет собой F;
или соль такого соединения.

10. Соединение формулы (I) по п.4, где R² представляет собой F;
или соль такого соединения.

11. Соединение формулы (I) по п.5, где R² представляет собой F;
или соль такого соединения.

12. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, где W представляет собой N;
или соль такого соединения.

13. Соединение формулы (I) по п.11, где W представляет собой N;
или соль такого соединения.

14. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, где W представляет собой СН;
или соль такого соединения.

15. Соединение формулы (I) по п.11, где W представляет собой СН;
или соль такого соединения.

16. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, где Y представляет собой СН;
или соль такого соединения.

17. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, где Y представляет собой N;
или соль такого соединения.

18. Соединение формулы (I) по п.11, где Y представляет собой N;
или соль такого соединения.

19. Соединение формулы (I) по п.13, где Y представляет собой N;
или соль такого соединения.

20. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из следующих соединений:
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)этанол;
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-4-окса-1-тиа-6-азанафталин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-4-окса-1-тиа-6-азанафталин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)этанол;
(1S)-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)-1-{(2S,5R)-5-[(3-окса-1-тиа-5-аза-индан-6-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}этанол;
(1S)-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)-1-{(2S,5R)-5-[(3-окса-1-тиа-5-азаиндан-6-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}этанол;
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-8-окса-5-тиа-1,2-диазанафталин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол;
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол;
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-4-окса-1-тиа-6-азанафталин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол;
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-8-окса-5-тиа-1,2-диазанафталин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол;
(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил-d1)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-l,5-нафтиридин-4-ил)этанол;
(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино-2,2,3,3-d4-[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол;
(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-1-d1;
(S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил-d1)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол;
(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино-[2,3-c]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-2-d1;
(S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]оксатиино[2,3-c]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-2-d1;
(S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]оксатиино[2,3-c]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-1-d1;
(S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-8-окса-5-тиа-1,2-диазанафталин-3-илметил-d1)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;
(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино-[2,3-c]пиридин-7-ил)метил-d2)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол;
или соль такого соединения.

21. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-8-окса-5-тиа-1,2-диазанафталин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;
или соль такого соединения.

22. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве лекарственного средства, обладающего антибактериальной активностью.

23. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, содержащая в качестве основного компонента соединение формулы (I) по одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере один терапевтически инертный наполнитель.

24. Применение соединения формулы (I) по одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальной инфекции.

25. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль для профилактики или лечения бактериальной инфекции.