Средство и способ трансдермальной доставки эстрогена

Авторы патента:

 


Владельцы патента RU 2526186:

НОВЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК. (US)

Изобретение относится к медицине. Описаны трансдермальные системы доставки эстрогена, включающие полимерную матрицу и эстроген. Также описаны способы изготовления и применения таких систем. Трансдермальные системы доставки эстрогена имеют меньшую площадь активной поверхности без ущерба для суточной дозировки эстрогена. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Описаны композиции и способы для трансдермальной доставки эстрогенов.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение в целом относится к трансдермальным системам доставки лекарственных веществ и в частности к трансдермальным системам доставки лекарственных веществ для доставки эстрогенов. Применение трансдермальной системы, например пластыря, включающего чувствительный к давлению адгезивный материал, содержащий лекарство, в качестве средства доставки лекарств через кожу хорошо известно. Тем не менее сохраняется необходимость в трансдермальных системах доставки лекарственных веществ для доставки некоторых лекарств, например эстрогенов, и в частности, сохраняется необходимость в трансдермальных системах доставки лекарственных веществ меньшего размера с желательными фармакокинетическими параметрами.

[0003] Трансдермальные системы доставки (адгезивные пластыри) как лекарственная форма были предметом множества заявок на патент в течение последних 25 лет, что привело к получению большого числа патентов, несмотря на сравнительно малое число коммерческих продуктов. Для лиц, работающих в данной области, относительно небольшое число коммерческих продуктов не является удивительным. Несмотря на то, что управленческие, экономические и рыночные трудности играют свою роль в ограничении числа продуктов на рынке, разработка трансдермальной системы доставки, которая обладает желательными физическими и фармакокинетическими параметрами, удовлетворяющими требованиям врача и пациента, остается более сложной задачей. Параметры, которые следует учитывать при разработке коммерческого продукта, могут включать: растворимость лекарственного вещества, его стабильность (например, с учетом взаимодействия с другими компонентами и/или с окружающей средой), доставку терапевтического количества лекарства при желательной скорости доставки в течение предполагаемого периода применения, достаточная степень адгезии к анатомическому участку наложения, целостность (например, минимальное скручивание, образование складок, расслоение и смещение) в совокупности с минимальными дискомфортом, раздражением и сенсибилизацией как в ходе применения, так и после удаления пластыря, а также минимальное остаточное количество адгезивного вещества (или других компонентов) после снятия накладки. Кроме того, размер может быть важным, как для производства, так и с точки зрения пациента, а также внешний вид может иметь значение для пациента. Могут оказаться значимыми также физические аспекты изготовления и производства при разработке коммерческого продукта (например, соответствие и стоимость материалов, оборудования и труда) и подтверждающие аналитические методы, которые требуются для нормативно-правового соответствия.

[0004] Среди прочих физических параметров, которые учитывают при разработке коммерческой трансдермальной системы доставки лекарственного вещества, размер (например, площадь поверхности в месте наложения) часто оказывается обусловленными и ограниченным другими физическими и фармакокинетическими требованиями, такими как желательная скорость доставки лекарства и суточная дозировка. В целом, легче разработать сравнительно "крупную" трансдермальную систему доставки лекарственного вещества, которая будет обеспечивать доставку лекарственного средства на заданном терапевтическом уровне в течение предполагаемого периода лечения, чем разработать трансдермальную систему доставки лекарственного вещества меньшего размера, которая все же будет обладать приемлемыми фармакокинетическими свойствами. Тем не менее, поскольку размер непосредственно влияет на стоимость (например, стоимость компонентов, стоимость упаковочных материалов, стоимость оборудования для изготовления и производства, стоимость труда относительно выхода продукта на единицу рабочего времени, и т.д.), и поскольку пациенты обычно предпочитают небольшие системы крупным (как по эстетическим соображениям, так и с точки зрении комфорта, т.к. меньшая поверхность позволяет использовать менее агрессивные адгезивные вещества), имеется необходимость в трансдермальных системах доставки лекарственных веществ меньшего размера.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТНИЯ

[0005] В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение обеспечивает трансдермальную систему доставки лекарственного вещества, которая включает слой, содержащий лекарство, определяющий площадь активной поверхности, а также включает полимерную матрицу, содержащую эстрадиол, причем указанная система включает более 0.156 мг/см2 эстрадиола и обеспечивает поток эстрадиола, составляющий более 0.01 мг/см2/сутки, исходя из площади активной поверхности. В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица содержит комбинацию полимеров, включающую акриловый адгезив, силиконовый адгезив или растворимый поливинилпирролидон (PVP). В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица содержит примерно 2-25% по весу акрилового адгезива, примерно 45-70% по весу силиконового адгезива, примерно 2-25% по весу растворимого PVP, примерно 5-15% вещества, способствующего проникновению, и примерно 0.1-10% по весу эстрадиола (все значения относятся к общему сухому весу полимерной матрицы). В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица включает примерно 20% по весу акрилового адгезива, примерно 56.9% по весу силиконового адгезива, примерно 7.5% по весу растворимого PVP, примерно 6.0% по весу олеилового спирта, примерно 8.0% по весу дипропиленгликоля и примерно 1.6% по весу эстрадиола. В некоторых вариантах осуществления указанные акриловый адгезив и силиконовый адгезив присутствуют в соотношении от примерно 1:2 до примерно 1:6, в расчете на общую массу указанных акрилового и силиконового адгезивов.

[0006] В некоторых вариантах осуществления вещество, способствующее проникновению, включает олеиловый спирт или дипропиленгликоль, или же оба эти компонента.

[0007] В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица включает количество эстрадиола, достаточное для доставки терапевтически эффективного количества эстрадиола в течение периода времени, выбранного из группы, состоящей из: по меньшей мере 1 дня, по меньшей мере 2 дней, по меньшей мере 3 дней, по меньшей мере 4 дней, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней и по меньшей мере 7 дней. В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица включает количество эстрадиола, обеспечивающее доставку дозы эстрадиола, выбранной из группы, состоящей из примерно 0.025, 0.0375, 0.05, 0.075 и 0.1 мг/сутки.

[0008] В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица имеет массу покровного слоя более примерно 10 мг/см2. В некоторых вариантах осуществления полимерная матрица имеет массу покровного слоя, выбранную из группы, состоящей из примерно 12.5 мг/см2 и примерно 15 мг/см2.

[0009] В некоторых вариантах осуществления система имеет площадь активной поверхности, которая составляет примерно 60% от размера, выбранного из группы, состоящей из 2.5, 3.75, 5.0, 7.5 и 10.0 см2, и обеспечивает доставку суточной дозы эстрадиола, составляющей примерно 0.025, 0.0375, 0.05, 0.075 и 0.1 мг/сутки, соответственно.

[0010] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение обеспечивает трансдермальную систему доставки лекарственного вещества, включающую полимерную матрицу, которая содержит эстрадиол, причем указанная система имеет площадь активной поверхности, составляющую примерно 60% от размера, выбранного из группы, состоящей из 2.5, 3.75, 5.0, 7.5 и 10.0 см2, и обеспечивает доставку суточной дозы эстрадиола, составляющей примерно 0.025, 0.0,375, 0.05, 0.075 и 0.1 мг/сутки, соответственно.

[0011] Согласно некоторым вариантам осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ введения эстрадиола, включающий прикладывание к коже или слизистой оболочке субъекта, который в этом нуждается, трансдермальной системы доставки лекарственного вещества, описанной в данном документе, например трансдермальной системы доставки лекарственного вещества, которая включает слой, содержащий лекарство и определяющий площадь активной поверхности, а также включает полимерную матрицу, содержащую эстрадиол, причем указанная система содержит более 0.156 мг/см2 эстрадиола и обеспечивает поток эстрадиола, составляющий более 0.01 мг/см2/сутки, исходя из площади активной поверхности. В некоторых вариантах осуществления указанная система имеет площадь активной поверхности, которая составляет примерно 60% от размера, выбранного из группы, состоящей из 2.5, 3.75, 5.0, 7.5 и 10.0 см2, что достаточно для доставки суточной дозы эстрадиола, составляющей примерно 0.025, 0.0375, 0.05, 0.075 и 0.1 мг/сутки, соответственно.

[0012] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления трансдермальной системы доставки лекарственного вещества для введения эстрогенов, включающий формирование полимерной матрицы, содержащей эстроген и смесь полимеров, включающую акриловый адгезив, силиконовый адгезив и растворимый PVP, и нанесение полимерной матрицы на защитный слой таким образом, что указанная система содержит более 0.156 мг/см2 эстрадиола. В некоторых вариантах осуществления система имеет площадь активной поверхности, составляющую примерно 60% от размера, выбранного из группы, состоящей из 2.5, 3.75, 5.0, 7.5 и 10.0 см2. В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица включает примерно 20% по весу акрилового адгезива, примерно 56.9% по весу силиконового адгезива, примерно 7.5% по весу растворимого PVP, примерно 6.0% по весу олеилового спирта, примерно 8.0% по весу дипропиленгликоля и примерно 1.6% по весу эстрадиола. В некоторых вариантах осуществления полимерную матрицу наносят на подложку, при массе покровного слоя более чем примерно 10 мг/см2. В некоторых вариантах осуществления массу покровного слоя указанной полимерной матрицы выбирают из группы, состоящей из примерно 12.5 и примерно 15 мг/см2.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

[0013] На Фиг.1 показан поток эстрадиола (мкг/см2/час) в динамике по времени (0-81 часов) из трансдермальных систем доставки согласно настоящему изобретению (▲&•), по сравнению с Vivelle-Dot® (♦).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0014] В области техники, касающейся трансдермальных систем доставки, существует проблема, связанная с необходимостью учитывать множество различных конкурирующих факторов при разработке коммерческого продукта, который обладает, например, как клинической эффективностью, так и приемлемыми свойствами при ношении, и при этом остается приемлемым для пациентов. Например, при выборе размера трансдермальной системы доставки необходимо находить баланс между факторами, которые определяют меньший размер (например, более низкая стоимость, улучшенные адгезивные свойства и улучшенный внешний вид) и факторами, для которых предпочтителен больший размер (например, заданная скорость доставки (поток) и суточная доза). На рынке представлены варианты продукта Vivelle-Dot® (производства Noven Pharmaceutcials Inc.) для трансдермальной доставки эстрадиола с пятью различными площадями активной поверхности (2.5, 3.75, 5.0, 7.5 и 10.0 см2), каждый из которых обеспечивает доставку различных суточных доз лекарства (0.025, 0.0375, 0.05, 0.075 и 0.1 мг/сутки, соответственно). Каждый из продуктов Vivelle-Dot® содержит 0.156 мг/см2 эстрадиола.

[0015] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение обеспечивает трансдермальные системы доставки лекарственных веществ для трансдермальной доставки эстрогена, которые имеют меньшую площадь активной поверхности, чем системы Vivelle-Dot®, но обеспечивают суточные дозы, которые примерно равны дозам продуктов Vivelle-Dot® или превышают их. Например, настоящее изобретение охватывает трансдермальные системы доставки лекарственных веществ, которые обеспечивают суточные дозы, которые примерно соответствуют продукту Vivelle-Dot®, но при меньшем размере системы. Возможность получения системы меньшего размера без ущерба для суточной дозировки является значительным преимуществом.

[0016] Заявителями было неожиданно обнаружено, что увеличение покровной массы адгезивного слоя, содержащего лекарство, приводит к увеличению потока на единицу площади, и это позволило разработать трансдермальные системы доставки лекарственных веществ, имеющие меньший размер, которые обеспечивают сопоставимые суточные дозы. Этот результат был неожиданным ввиду того, что обычно массу покровного слоя выбирают в целях контроля длительности доставки, и, согласно общим представлениям, она не влияет на скорость доставки. Таким образом, хотя в данной области техники известно увеличение массы покровного слоя для обеспечения доставки в течение длительного периода времени, до сих пор не было сведений о том, что за счет увеличения массы покровного слоя можно повысить скорость доставки или поток, что позволяет разрабатывать системы меньшего размера при сохранении суточных доз.

[0017] В соответствии с некоторыми своими аспектами, настоящее изобретение обеспечивает трансдермальные системы доставки лекарственных веществ и способы трансдермальной доставки эстрогенов. В некоторых вариантах осуществления указанные системы демонстрируют увеличенный поток по сравнению с другими известными средствами, содержащими эстроген (например, Vivelle-Dot®, производства Noven Pharmaceutcials Inc.), и, таким образом, характеризуется увеличенной доставкой лекарства на единицу площади. Например, в некоторых вариантах осуществления указанная система демонстрирует поток больший, чем поток 0.01 мг/см2/сутки, характерный для продуктов Vivelle-Dot®, например поток, приблизительно в 1.25 раз (включая от 1.125 до 1.375, например 1.25), приблизительно в 1.33 раза (включая от 1.197 до 1.463, например 1.33), приблизительно в 1.5 раза (включая от 1.35 до 1.65, например 1.5), приблизительно в 1.67 раз (включая от 1.503 до 1.837, например 1.67), приблизительно в 1.75 раз (включая от 1.575 до 1.925, например 1.75), приблизительно в 2 раза (включая от 1.8 до 2.2, например 2), приблизительно в 3 раза (включая от 2.7 до 3.3, например 3), приблизительно в 4 раза (включая от 3.6 до 4.4, например 4) или приблизительно в 5 раз (включая от 4.5 до 5.5, например 5) больший, чем у продуктов Vivelle-Dot®. При некоторых вариантах осуществления масса покровного слоя указанной системы выше, чем в других известных средствах, содержащих эстроген. Например, в некоторых вариантах осуществления масса покровного слоя системы такова, что количество эстрадиола на единицу площади превышает 0.156 мг/см2 эстрадиола, которое имеется в продуктах Vivelle-Dot®, например вес оболочки приблизительно в 1.25 раза (включая от 1.125 до 1.375, например 1.25), приблизительно в 1.33 раза (включая от 1.197 до 1.463, например 1.33), приблизительно в 1.5 раза (включая от 1.35 до 1.65, например 1.5), приблизительно в 1.67 раз (включая от 1.503 до 1.837, например 1.67), приблизительно в 1.75 раз (включая от 1.575 до 1.925, например 1.75), приблизительно в 2 раза (включая от 1.8 до 2.2, например 2) или приблизительно в 3 раза (включая от 2.7 до 3.3, например 3) больше, чем масса покровного слоя продуктов Vivelle-Dot®, или более. Таким образом, в соответствии с некоторыми аспектами, настоящее изобретение позволяет применять средства меньшего размера с достижением сопоставимого уровня доставки лекарства.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

[0018] Используемые в тексте научные и технические термины имеют общепринятые значения, согласно пониманию среднего специалиста в области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не указано иное. В описании даны ссылки на многочисленные способы, известные среднему специалисту в данной области. Публикации и иные материалы, раскрывающие эти известные способы, на которые даны ссылки, полностью включены в настоящее описание, как если бы они были представлены целиком. При осуществлении настоящего изобретения можно применять любые подходящие материалы и/или способы, известные среднему специалисту в данной области. Тем не менее приводится описание конкретных материалов и способов. Материалы, реагенты и т.п., на которые даны ссылки в нижеследующем описании и примерах, можно получить из коммерческих источников, если не указано иное.

[0019] Употребляемые в тексте формы единственного числа относятся как к единичным, так и множественным объектам, если прямо не указано, что они обозначают только единичный объект.

[0020] Термин «примерно» и использование в общем случае интервалов, независимо от того, охарактеризованы ли они термином «примерно», обозначает, что подразумеваемое число не сводится к конкретному указанному числу, и подразумевает интервалы, по существу расположенные внутри указанных диапазонов и входящие в объем настоящего изобретения. Используемый в тексте термин «примерно» понятен среднему специалисту в данной области, и он в некоторой степени варьируется, в зависимости от контекста, где он используется. В тех случаях, где значение этого термина не очевидно среднему специалисту с учетом контекста, в котором он используется, «примерно» означает плюс или минус 10% от конкретного значения.

[0021] В данном тексте фраза «в существенной мере свободный от», как правило, означает, что описанная композиция (например, трансдермальная система доставки лекарственного вещества, полимерная матрица, и т.п.) включает менее чем примерно 5%, менее чем примерно 3% или менее чем примерно 1% исключаемого компонента по весу, исходя из суммарного веса рассматриваемой композиции.

[0022] В данном тексте «субъект» обозначает любое животное, нуждающееся в лекарственной терапии, включая человека. Например, субъект может испытывать состояние или иметь риск появления состояния, которое можно лечить или предотвращать с помощью эстрогена, или может принимать эстроген в целях поддержания здоровья.

[0023] В данном описании фразы «терапевтически эффективное количество» и «терапевтический уровень» означают такую дозировку или концентрацию лекарства в плазме крови субъекта, соответственно, которые обеспечивают конкретный фармакологический отклик, ради которого лекарство вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Следует подчеркнуть, что терапевтически эффективное количество или терапевтический уровень лекарства не всегда будут эффективны при лечении описанных в данном документе состояний/заболеваний, даже если такие дозировки считаются терапевтически эффективным количеством в среде специалистов в данной области техники. Примеры дозировок, количества доставленного лекарства, терапевтически эффективного количества и терапевтических уровней, только для удобства использования приведены ниже в отношении взрослых людей. Специалисты в данной области смогут изменить эти количества в соответствие со стандартной практикой в той степени, в которой это необходимо для лечения конкретного субъекта и/или состояния/заболевания.

[0024] В данном тексте «площадь активной поверхности» означает площадь поверхности слоя, содержащего лекарство, в трансдермальной системе доставки лекарственного вещества.

[0025] В данном тексте термин «масса покровного слоя» обозначает массу слоя, содержащего лекарство, на единицу площади зоны активной поверхности трансдермальной системы доставки лекарственного вещества.

[0026] В данном тексте «эстроген» включает эстрогеновые стероиды, такие как эстрадиол (17-β-эстрадиол), эстрадиол бензоат, эстрадиол 17-β-ципионат, эстропипат, эквиленин, эквилин, эстриол, эстрон, этинилэстрадиол, конъюгированные эстрогены, эстерифицированные эстрогены и их смеси.

[0027] В данном тексте «поток» (также называемый «скорость проникновения») определяется как абсорбция лекарственного вещества через кожу или слизистую оболочку и описывается первым законом диффузии Фика:

J=-D(dCm/dx),

где J - это поток в г/см2/сек, D - коэффициент диффузии лекарственного вещества через кожу или слизистую в см2/сек, а dCm/dx - градиент концентрации лекарственного вещества в коже или слизистой.

[0028] В данном тексте термин «трансдермальный» относится к доставке, введению или нанесению лекарства посредством прямого контакта с кожей или слизистой оболочкой. Такие способы доставки, введения или нанесения известны также как дермальные, чрескожные, чресслизистые и трансбуккальные. В данном тексте понятие «дермальный» включает кожу и слизистую оболочку, включая слизистую ротовой полости, щек, носа, а также ректальную и вагинальную.

[0029] В данном тексте понятие «трансдермальная система доставки лекарственного вещества» относится к системе (например, средству), содержащей композицию, которая высвобождает эстроген при ее накладывании на кожу (или любую другую поверхность, указанную выше). Трансдермальная система доставки лекарственного вещества может включать защитный слой, слой, содержащий лекарство, и наружную покровную пленку. В некоторых вариантах осуществления указанная трансдермальная система доставки лекарственного вещества представляет собой по существу неводную твердую форму, способную плотно прилегать к поверхности, с которой вступает в контакт, и способную поддерживать этот контакт таким образом, чтобы облегчать местное применение без нежелательной физиологической реакции, а также без ощутимого разрушения системы при контакте с водой в ходе местного применения у пациента. В данной области техники известны и многие подобные коммерчески доступные системы, например пластыри для трансдермальной доставки лекарств. Как описано ниже, в одном варианте осуществления указанная трансдермальная система доставки лекарственного вещества включает содержащую лекарство полимерную матрицу, включающую чувствительный к давлению адгезивный материал или биоадгезивный материал, и приспособлена для непосредственного накладывания на кожу пользователя (например, субъекта). В других вариантах осуществления полимерная матрица является неадгезивной и может быть снабжена различными адгезивными средствами (например, отдельным адгезивным слоем) для накладывания и адгезии к коже пользователя.

[0030] В данном тексте «полимерная матрица» относится к полимерной композиции, содержащей одно или более лекарство. В некоторых вариантах осуществления матрица включает чувствительный к давлению адгезивный полимер или биоадгезивный полимер. В других вариантах осуществления указанная матрица не содержит чувствительный к давлению адгезивный полимер или биоадгезивный полимер. В данном тексте полимер является «адгезивом», если он сам по себе обладает адгезивными свойствами или если он действует как адгезив при добавлении усилителей адгезии, пластификаторов, агентов поперечной сшивки или других добавок. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения полимерная матрица включает чувствительный к давлению адгезивный полимер или биоадгезивный полимер, в котором растворен или диспергирован эстроген. Указанная полимерная матрица может также включать один или более из любых усилителей адгезии, пластификаторов, агентов поперечной сшивки или других дополнительных компонентов, описанных в данном документе. Патент США №6024976 описывает смеси полимеров, которые можно применять в трансдермальных системах, описанных в данном документе. Полное содержание патента США №6024976 целиком включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0031] В данном тексте термин «чувствительный к давлению адгезив» относится к вязкоупругому материалу, который моментально приклеивается к большинству субстратов при наложении даже слабого давления и остается постоянно липким. Полимер представляет собой чувствительный к давлению материал в значении термина, используемого в данном тексте, если он сам по себе обладает свойствами чувствительного к давлению материала или действует как чувствительный к давлению материал при внесении усилителей адгезии, пластификаторов или других добавок.

[0032] Термин «чувствительный к давлению адгезив» также охватывает смеси различных полимеров и смеси полимеров, таких как полиизобутилены (PIB), с различной молекулярной массой, причем каждая получаемая смесь является чувствительным к давлению адгезивом. В последнем случае полимеры с более низкой молекулярной массой в смеси не считаются «усилителями адгезии», поскольку указанный термин относится к добавкам, отличающимся от полимеров, к которым их добавляют, по иным признакам, помимо молекулярной массы.

[0033] В некоторых вариантах осуществления полимерная матрица представляет собой чувствительный к давлению адгезив при комнатной температуре и обладает другими желательными характеристиками адгезивных веществ, применяемых в области трансдермальной доставки лекарств. Такие характеристики включают: хорошую адгезию к коже; возможность отслоения или удаления каким-либо иным способом, без существенного травмирования кожи; сохранение липкости при старении материала и т.п. В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица имеет температуру стеклования (Tg), измеренную с помощью дифференциального сканирующего калориметра, в интервале примерно от -70°С до 0°С.

[0034] В данном тексте термин «чувствительный к давлению адгезив на основе каучука» относится к вязкоупругому материалу, обладающему свойствами чувствительного к давлению адгезива и содержащему по меньшей мере один природный или синтетический эластомерный полимер.

[0035] В некоторых вариантах осуществления указанная трансдермальная система доставки лекарственного вещества включает один или более дополнительных слоев, например один или более дополнительных слоев полимерной матрицы или один или более адгезивных слоев, посредством которых указанная трансдермальная система доставки лекарственного вещества прикрепляется к коже пользователя. В других вариантах осуществления указанная трансдермальная система доставки лекарственного вещества представляет собой единое целое, при этом подразумевается, что она включает единственный слой полимерной матрицы, содержащий чувствительный к давлению адгезивный или биоадгезивный материал, в котором растворено или диспергировано лекарственное вещество, и не содержит мембраны, контролирующей скорость.

[0036] Трансдермальная система доставки лекарственного вещества может включать защитный слой или пленку, непроницаемые для лекарства. В некоторых вариантах осуществления защитный слой примыкает к одной из поверхностей слоя полимерной матрицы. Защитный слой, если он присутствует, защищает слой полимерной матрицы (и любые другие присутствующие слои) от окружающей среды и предотвращает потерю лекарства и/или высвобождение других компонентов в окружающую среду в ходе применения. Материалы, которые можно применять в качестве защитных слоев, хорошо известны в данной области техники и могут включать пленки полиэфиров, полиэтилена, винилацетатных смол, сополимеров этилена/винилацетата, поливинилхлорида, полиуретана и т.п., металлическую фольгу, нетканое полотно, ткань и коммерчески доступные слоистые материалы. Стандартный защитный слой имеет толщину в интервале от 2 до 1000 микрометров.

[0037] Трансдермальная система доставки лекарственного вещества может включать покровную пленку, как правило примыкающую к противоположной стороне системы, по отношению к защитному слою. Покровную пленку, если она присутствует, удаляют из системы перед использованием для того, чтобы освободить слой полимерной матрицы и/или липкий слой перед местным применением. Материалы, пригодные в качестве покровной пленки, хорошо известны в данной области техники и включают коммерчески доступные продукты компании Dow Coming Corporation, имеющие название Bio-Release® и Syl-off® 7610, а также 3M's 1022 Scotch Pak.

[0038] Используемое в данном описании понятие «выполненная как единое целое» трансдермальная система доставки лекарственного вещества может включать защитный слой и/или покровную пленку.

[0039] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения трансдермальная система доставки лекарственного вещества включает слой полимерной матрицы, содержащий лекарство, который включает смесь чувствительных к давлению адгезивных материалов, включающую один или более из: акрилового полимера, силиконового полимера и/или растворимого PVP, например, смесь чувствительных к давлению адгезивных материалов, включающую акриловый полимер и силиконовый полимер; акриловый полимер и растворимый PVP; силиконовый полимер и растворимый PVP; или акриловый полимер, силиконовый полимер и растворимый PVP.

Акриловые полимеры

[0040] Термин «акриловый полимер» используется в данном документе в значении, принятом в данной области техники, равнозначном понятиям «полиакрилат», «полиакриловый полимер» и «акриловый адгезив». Полимеры на акриловой основе могут представлять собой любой из гомополимеров, сополимеров, терполимеров и т.п. различных акриловых кислот или сложных эфиров. В некоторых вариантах осуществления полимеры на акриловой основе являются адгезивными полимерами. В других вариантах осуществления полимеры на акриловой основе действуют как адгезивы при добавлении усилителей адгезии, пластификаторов, агентов поперечной сшивки или других добавок. Термин «акриловый полимер» может включать комбинацию из любого одного или более акриловых полимеров, описанных в данном документе, например одного или более гомополимеров, сополимеров, терполимеров и/или мультиполимеров.

[0041] Акриловый полимер может включать гомополимеры и/или может включать сополимеры, терполимеры и/или мультиполимеры. Например, акриловый полимер может представлять любой из гомополимеров, сополимеров, терполимеров и т.п. различных акриловых кислот. В некоторых вариантах осуществления указанный акриловый полимер составляет примерно от 2% до примерно 95% по весу от содержания полимеров в указанной полимерной матрице, включая примерно от 3% до 90% и примерно от 5% до 85%, например от 2% до 95%, от 3% до 90% и от 5% до 85%. В некоторых вариантах осуществления количество и тип акрилового полимера зависит от типа и количества используемого эстрогена.

[0042] Акриловые полимеры, которые можно применять при осуществлении настоящего изобретения на практике, включают полимеры одного или более мономеров акриловых кислот и других мономеров, способных к сополимеризации. Акриловые полимеры также включают сополимеры алкилакрилатов и/или метакрилатов и/или сополимеризуемых вторичных мономеров или мономеров с функциональными группами. Предусматриваются также комбинации полимеров на акриловой основе, основанных на их функциональных группах. Полимеры на акриловой основе с функциональными группами включают сополимеры и терполимеры, содержащие, помимо нефункциональных мономерных звеньев, дополнительные мономеры со свободными функциональными группами. Указанные мономеры могут быть монофункциональными или полифункциональными. Как известно в данной области техники, варьируя количество каждого типа добавляемых мономеров, можно изменять связывающие свойства конечного акрилового полимера. В некоторых вариантах осуществления акриловый полимер состоит по меньшей мере на 50% по весу из акрилатных или алкилакрилатных мономеров, от 0 до 20% - из функциональных мономеров, сополимеризуемых с акрилатом, и от 0 до 40% - из других мономеров.

[0043] Акрилатные мономеры, которые можно применять, включают один или более из: акриловой кислоты и метакриловый кислоты и алкилакрилового или метакрилового эфиров, таких как метилакрилат, этилакрилат, пропилакрилат, амилакрилат, бутилакрилат, бутилметакрилат, гексилакрилат, гексилметакрилат, гептилакрилат, октилакрилат, нонилакрилат, 2-этилбутилакрилат, 2-этилбутилметакрилат, изооктилакрилат, изооктилметакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, децилакрилат, децилметакрилат, додецилакрилат, додецилметакрилат, тридецилакрилат, тридецилметакрилат, глицидилакрилат и соответствующие метакриловые эфиры.

[0044] Нефункциональные полимеры на акриловой основе могут включать один или более полимеров на акриловой основе, не содержащие или практически не содержащие свободных функциональных групп.

[0045] Функциональные мономеры, сополимеризуемые с указанными выше алкилакрилатами или метакрилатами, которые можно применять, включают один или более из: акриловой кислоты, метакриловой кислоты, малеиновой кислоты, малеинового ангидрида, гидроксиэтилакрилата, гидроксипропилакрилата, акриламида, диметилакриламида, акрилонитрила, диметиламиноэтилакрилата, диметиламиноэтилметакрилата, трет-бутиламиноэтилакрилата, трет-бутиламиноэтилметакрилата, метоксиэтилакрилата и метоксиэтилметакрилата.

[0046] В данном тексте термин «функциональные мономеры или группы» означает типичные мономерные звенья в полимерах на акриловой основе, содержащие реакционно-способные химические группы, которые непосредственно модифицируют указанные полимеры на акриловой основе или которые обеспечивают сайт для последующих химических реакций. Примеры функциональных групп включают: карбоксил, эпоксигруппу, гидроксил, сульфоксил и аминогруппу. Полимеры на акриловой основе с функциональными группами содержат, помимо нефункциональных мономерных звеньев, описанных выше, дополнительные мономерные звенья, несущие свободные функциональные группы. Указанные мономеры могут быть монофункциональными или полифункциональными. Типичные функциональные группы включают карбоксильные группы, гидроксигруппы, аминогруппы, амидогруппы, эпоксигруппы и т.п. Типичные карбоксильные функциональные мономеры включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту и кротоновую кислоту. Типичные гидроксильные функциональные мономеры включают 2-гидроксиэтилметакрилат, 2-гидроксиэтилакрилат, гидроксиметилакрилат, гидроксиметилметакрилат, гидроксиэтилакрилат, гидроксиэтилметакрилат, гидроксипропилакрилат, гидроксипропилметакрилат, гидроксибутилакрилат, гидроксибутилметакрилат, гидроксиамилакрилат, гидроксиамилметакрилат, гидроксигексилакрилат, гидроксигексилметакрилат. Как указано выше, в некоторых вариантах осуществления ни один из указанных одного или более акриловых полимеров не содержит функциональных групп.

[0047] Дополнительные подробности и примеры, касающиеся акриловых адгезивных материалов, подходящих при осуществлении на практике настоящего изобретения, описаны в литературе: Satas, "Acrylic Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp.396-456 (D.Satas, ed.). Van Nostrand Reinhold, New York (1989); "Acrylic and Methacrylic Ester Polymers," Polymer Science and Engineering. Vol.1, 2nd ed., pp 234-268, John Wiley & Sons, (1984); патент США №4390520 и патент США №4994267; содержание каждого из этих источников непосредственно и полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0048] Подходящие акриловые полимеры также включают коммерчески доступные чувствительные к давлению адгезивные материалы, такие как один или более адгезивных материалов на акриловой основе, имеющиеся в продаже под товарными знаками DURO-ТАК®, производства компаний National Starch и Chemical Corporation, Бриджуотер, Нью-Джерси (например, DURO-TAK® 87-2287, -4098, -2852, -2196, -2296, -2194, -2516, -2070, -2353, -2154, -2510, -9085, -9088 и 73-9301). Другие подходящие акриловые адгезивы включают продукты, имеющиеся в продаже под товарным знаком EUDRAGIT®, производства Roehm Pharma GmbH, Дармштадт, Германия, а также производства Cytec Surface Specialties, Сент-Луис, Миссури под товарными знаками GELVA® Multipolymer Solution (например, GELVA® 2480, 788, 737, 263, 1430, 1753, 1151, 2450, 2495, 3067, 3071, 3087 и 3235). Например, можно применять гидрокси-функциональные адгезивные вещества с реакционноспособной функциональной ОН-группой в полимерной цепи. Неограничивающие примеры этого типа адгезивных материалов, имеющихся в продаже, включают как GELVA® 737, 788, и 1151, так и DURO-TAK® 87-2287, -4287, -2510 и -2516. Как указано выше, можно использовать любой один или более акриловых полимеров.

Силиконовые полимеры

[0049] Термин «полимер на основе силикона (кремнийорганический полимер)» используется в равном значении с терминами силоксан, полисилоксан и силиконы, используемыми в данном тексте и принятыми в данной области техники. Подходящий полимер на основе силикона также может являться чувствительным к давлению адгезивным материалом. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления полимер на основе силикона является адгезивным полимером. В других вариантах осуществления полимер на основе силикона действует как адгезив при добавлении усилителей адгезии, пластификаторов, агентов поперечной сшивки или других добавок. Можно применять любой из описанных в данном тексте силиконовых полимеров или комбинацию из двух и более полимеров.

[0050] Подходящие полисилоксаны включают силиконовые чувствительные к давлению адгезивные материалы на основе двух основных компонентов: (i) полимера или каучука и (ii) смолы, повышающей липкость. Полисилоксановый адгезив можно получить путем поперечной сшивки каучука, обычно высокомолекулярного полидиорганосилоксана, со смолой, с образованием трехмерной силикатной структуры, с помощью реакции конденсации в подходящем органическом легколетучем растворителе, например этилацетате или гептане. Соотношение смолы к полимеру можно подбирать так, чтобы изменять физические свойства полисилоксановых адгезивов (Sobieski, et al., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp.508-517 (D.Satas, ed.), VanNostrand Reinhold, New York (1989)).

[0051] Примерами полимеров на основе силикона являются адгезивы (например, способные прилипать к участку при местном применении), включая чувствительные к давлению адгезивы. Иллюстративные примеры полимеров на основе силикона, имеющих пониженную концентрацию силанольных групп, включают: адгезивы на основе силикона (а также полисилоксановые адгезивные вещества с концевыми реакционно-способными группами), например, описанные в патенте США № Re. 35474 и патенте США №6337086, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки; коммерчески доступные от Dow Corning Corporation (Dow Coming Corporation, Medical Products, Мидленд, Мичиган), серии продуктов BIO-PSA® 7-4100, -4200 и -4300; а также гипоаллергенные чувствительные к давлению адгезивы, полученные с применением совместимых органических легколетучих растворителей (таких как этилацетат или гептан), которые имеются на рынке под наименованием BIO-PSA®, серии 7-4400, -4500 и -4600.

[0052] Дополнительные подробности и примеры, касающиеся силиконовых чувствительных к давлению адгезивов, которые можно применять в описанных в данном документе полимерных матрицах и композициях и способах, содержатся в следующих патентах США №:4591622; 4584355; 4585836 и 4655767, содержание каждого из которых однозначно и полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Следует иметь в виду, что предусмотрено также применение силиконовых жидкостей в полимерных матрицах и способах, описанных в данном документе.

[0053] В некоторых вариантах осуществления полисилоксан составляет примерно от 9% до 97% от содержания полимеров в полимерной матрице, включая примерно от 8% до 97% и примерно от 14% до 94%, например, около от 9% до 97%, от 8% до 97% и от 14% до 94%.

Растворимый PVP

[0054] В некоторых вариантах осуществления полимерная матрица включает растворимый PVP. Было обнаружено, что растворимый PVP высоко эффективен в предотвращении кристаллизации лекарственного вещества, такого как эстрадиол, в трансдермальной системе доставки лекарственного вещества адгезионного типа. Растворимый PVP также может модулировать скорость чрескожного проникновения лекарства. Можно применять любой из описанных в данном документе растворимых PVP или любую комбинацию из двух и более.

[0055] Термин «PVP», или «поливинилпирролидон», обозначает полимер, как правило, либо гомополимер, либо сополимер, содержащий N-винилпирролидон в качестве мономерного звена. Обычно полимеры PVP представляют собой гомополимерные PVP и сополимер винилацетата и винилпирролидона. Гомополимерные PVP известны в фармацевтической промышленности под различными наименованиями, включая повидон (Povidone), поливидон (Polyvidone), поливидонум (Polyvidonum), растворимый поливидонум (Polyvidonum soluble) и поли(1-винил-2-пирролидон). Сополимер винилацетат-винилпирролидон известен в фармацевтической промышленности как Copolyvidon, Copolyvidone и Copolyvidonum. В тех случаях, где используется термин «растворимый» по отношению к PVP, имеется в виду, что полимер растворим в воде, не содержит в целом существенных поперечных сшивок и имеет молекулярную массу меньше, чем примерно 2000000. В общем случае см.: Buhler, KOLLIDON.RTM.: POLYVINYLPRYRROLIDONE FOR THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY, BASF Aktiengesellschaft (1992).

[0056] Количество и тип используемого растворимого PVP может зависеть от количества и типа присутствующего эстрогена, также как и от типа адгезивного материала, но его легко можно определить в ходе рутинной экспериментальной процедуры. Как правило, PVP присутствует в количестве примерно от 1% до 20% по весу, предпочтительно, примерно от 5% до 15% по весу, исходя из суммарного веса полимерной матрицы. Тем не менее содержание PVP может быть выше, чем 20%, например, вплоть до 40%, в зависимости от конкретного лекарственного вещества и желательных характеристик указанной полимерной смеси. Растворимый PVP может иметь молекулярный вес примерно от 2000 до 1100000, включая от 5000 до 100000 и от 7000 до 54000. В некоторых вариантах осуществления растворимый PVP имеет молекулярный вес примерно от 17000 до 90000, например, приблизительно от 17000 до 60000, в том числе, от 17000 до 90000 и от 17000 до 60000.

[0057] В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица включает растворимый PVP с чувствительным к давлению адгезивом на основе каучука и полиакрилатный полимер, например комбинацию акрилового полимера, полисилоксана и растворимого PVP. В некоторых вариантах осуществления комбинацию подбирают так, чтобы повлиять на скорость доставки лекарства. В частности, можно отобрать множество полимеров, включая растворимый поливинилпирролидон, возможно, с различными параметрами растворимости для лекарственного вещества и не смешивающиеся друг с другом, для того чтобы получить нужную растворимость лекарственного вещества в указной полимерной матрице (что позволяет контролировать максимальную концентрацию лекарственного вещества в системе) и варьировать доставку лекарственного вещества через кожу.

[0058] Содержание каждого полимерного компонента, например содержание полимера на акриловой основе и полимера на силиконовой основе, можно подбирать так, чтобы изменять концентрацию насыщения лекарственного вещества в указанной полимерной матрице, с целью влияния на скорость доставки указанного лекарственного вещества из системы и через кожу. В некоторых вариантах осуществления используют полимер на акриловой основе и полимер на основе силикона в весовом соотношении примерно от 2:98 до 96:4, включая примерно от 2:98 до 90:10 и примерно от 2:98 до 86:14, например от 2:98 до 96:4, от 2:98 до 90:10 и от 2:98 до 86:14.

[0059] Содержание эстрогена по весу в трансдермальной системе доставки лекарственного вещества обычно составляет приблизительно от 0.1 до 50%, включая приблизительно от 0.1 до 40% и приблизительно от 0.3 до 30%, например от 0.1 до 50%, от 0.1 до 40% и от 0.3 до 30% (все значения определены исходя из суммарного веса указанной полимерной матрицы). В некоторых вариантах осуществления эстроген представляет собой эстрадиол и присутствует в количестве приблизительно от 0.1 до 10%, включая приблизительно от 0.1 до 5%, например от 0.1 до 10% и от 0.1 до 5% (все значения определены исходя из суммарного веса указанной полимерной матрицы). Независимо от того, имеется ли высокая или низкая загрузка эстрогена в трансдермальной системе доставки лекарственного вещества, можно подобрать композицию чувствительного к давлению адгезива так, чтобы обеспечить приемлемые характеристики адгезивного вещества в отношении смещения, липкости и расслоения.

Дополнительные компоненты

[0060] Трансдермальная система доставки лекарственного вещества может включать один или более из следующих компонентов.

[0061] В одном варианте осуществления полимерная матрица включает одно или более из веществ, способствующих проникновению. «Вещество, способствующее проникновению», как известно, является агентом, который ускоряет доставку лекарственного вещества через кожу. Такие агенты также можно называть: ускорители, адъюванты и промоторы сорбции, и в совокупности они обозначены в данном тексте как «усилители». Этот класс агентов включает вещества с различным механизмом действия, включая такие, которые обладают функцией улучшения чрескожной абсорбции, например, за счет изменения способности рогового слоя задерживать влагу, смягчения кожи, улучшения проницаемости кожи, и действуют как вещества, способствующие проникновению или как агенты, способствующие раскрытию волосяных фолликул, или же за счет изменения состояния кожи, включая пограничный слой.

[0062] Примеры веществ, способствующих проникновению, включают, без ограничения, многоатомные спирты, такие как дипропиленгликоль, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль; масла, например оливковое масло, сквален и ланолин; жирные эфиры, например цетиловый эфир и олеиловый эфир; эфиры эфирных кислот, например изопропилмистират; мочевину и производные мочевины, например аллантоин, которые влияют на способность кератина задерживать влагу; полярные растворители, например диметилдецилфосфоксид, метилоктилсульфоксид, диметиллауриламид, додецилпиролидон, изосорбит, диметилацетонид, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид и диметилформамид, влияющие на проницаемость кератина; салициловую кислоту, которая смягчает кератин; аминокислоты, которые являются веществами, способствующими проникновению; бензилникотинат, который является веществом, способствующим раскрытию волосяных фолликул; высокомолекулярные алифатические поверхностно-активные вещества, например соли лаурилсульфоновой кислоты, которые изменяют поверхностное состояние кожи и вводимых лекарств. Другие агенты включают олеиновую и линолевую кислоты, аскорбиновую кислоту, пантенол, бутилированный гидрокситолуол, токоферол, токоферилацетат, токофериллинолеат, пропилолеат и изопропилпальмитат.

[0063] В одном варианте осуществления веществом, способствующим проникновению, является олеиловый спирт. В другом варианте осуществления веществом, способствующим проникновению, является гликоль, например дипропиленгликоль, пропиленгликоль, бутиленгликоль или полиэтиленгликоль. В других вариантах осуществления вещество, способствующее проникновению, включает смесь по меньшей мере двух веществ, способствующих проникновению. Например, вещество, способствующее проникновению, может включать олеиловый спирт и один или более многоатомных спиртов, например глицерин, дипропиленгликоль, бутиленгликоль, пропиленгликоль. Например, вещество, способствующее проникновению, может включать олеиловый спирт и дипропиленгликоль.

[0064] В некоторых вариантах осуществления вещество, способствующее проникновению, используют в количестве примерно вплоть до 30% от сухого веса указанной полимерной матрицы (включая вплоть до значений от 27% до 33%, например, вплоть до 30%), примерно вплоть до 20% (включая вплоть до значений от 18% до 22%, например вплоть до 20%); примерно вплоть до 10% (включая вплоть до значений от 9% до 11%, например, вплоть до 10% по весу), или примерно вплоть до 5% (включая вплоть до значений от 4.5 до 5.5%, например 5%) по весу, исходя из сухого веса полимерной матрицы. В некоторых вариантах осуществления вещество, способствующее проникновению, применяют в количестве примерно от 5% до 15%, включая от 4.5 до 16.5%, например от 5% до 15%. В некоторых вариантах осуществления вещество, способствующее проникновению, включает смесь олеилового спирта и дипропиленгликоля в совокупном количестве примерно до 14%, включая от 12.6% до 15.4%, например 14% от веса полимерной матрицы. Полимерная матрица может дополнительно включать различные загустители, наполнители и другие добавки или компоненты, применение которых в трансдермальных системах доставки лекарственных веществ известно.

[0065] Количество эстрогена, включаемого в указанную полимерную матрицу, может изменяться в зависимости от конкретного лекарственного вещества, желательного терапевтического эффекта и промежутка времени, в течение которого система должна обеспечивать терапию. Для большинства лекарственных веществ прохождение лекарства через кожу является стадией, которая лимитирует скорость доставки. Минимальное количество лекарственного вещества выбирают исходя из количества лекарства, которое проходит через кожу в течение промежутка времени, в течение которого указанная система должна обеспечивать терапию. В некоторых вариантах осуществления систему для трансдермальной доставки эстрогена применяют в течение периода, составляющего примерно 1 день, примерно 3 дня, примерно 7 дней или больше. Таким образом, в одном варианте осуществления указанная система включает такое количество лекарственного вещества (например, эстрадиола), которое обеспечивает доставку терапевтически эффективных количеств лекарства в течение периода от 1 дня до 3 дней, 7 дней или больше, включая: в течение 1 дня, 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 7 дней или больше. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество эстрадиола находится в интервале примерно 0.025-0.1 мг/сутки (включая от 0.0225 до 0.11 мг/сутки, например, от 0.025 до 0.1 мг/сутки), например около 0.025 (включая от 0.0225 до 0.0275, например, 0.025); около 0.0375 (включая от 0.03375 до 0.04125, например, 0.0375); около 0.05 (включая от 0.045 до 0.055, например, 0.05); около 0.075 (включая от 0.0675 до 0.0825, например, 0.075); и около 0.1 (включая от 0.09 до 0.11, например, 0.1) мг/сутки. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления указанная трансдермальная система доставки лекарственного вещества включает такое количество эстрадиола, которое обеспечивает доставку от по меньшей мере примерно 0.025 мг до по меньшей мере примерно 0.1 мг эстрадиола в день (включая от 0.0225 до 0.11 мг/сутки, например, от 0.025 до 0.1 мг/сутки). В некоторых вариантах осуществления указанная система доставки лекарственного вещества включает такое количество эстрадиола, которое обеспечивает доставку примерно от 0.025 мг до 0.1 мг эстрадиола в день (включая от 0.0225 до 0.11 мг/сутки, например, от 0.025 до 0.1 мг/сутки), например, около 0.025 (включая от 0.0225 до 0.0275, например, 0.025); около 0.0375 (включая 0.03375 до 0.04125, например, 0.0375); около 0.05 (включая от 0.045 до 0.055, например, 0.05); около 0.075 (включая от 0.0675 до 0.0825, например, 0.075); и около 0.1 (включая от 0.09 до 0.11, например, 0.1) мг/сутки. Как отмечено выше, в некоторых вариантах осуществления указанные скорости обеспечиваются в течение периода применения, составляющего по меньшей мере примерно 1 день, включая по меньшей мере примерно 3 дня и по меньшей мере примерно 7 дней, например по меньшей мере 1 день, по меньшей мере 2 дня, по меньшей мере 3 дня, по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней и по меньшей мере 7 дней. Так, например, трансдермальная система доставки лекарственного вещества может включать от по меньшей мере примерно 0.39 мг до по меньшей мере примерно 1.56 мг эстрадиола (включая от 0.351 до 1.716 мг, например, от 0.39 до 1.56), например около 0.39 мг (включая от 0.351 до 0.429 мг, например 0.39 мг), около 0.585 мг (включая от 0.5265 до 0.6435 мг, например, 0.585 мг), около 0.78 мг (включая от 0.702 до 0.858 мг, например, 0.78), около 1.17 мг (включая от 1.053 до 1.287 мг, например, 1.17 мг); и около 1.56 мг (включая от 1.404 до 1.716 мг, например, 1.56 мг). В некоторых вариантах осуществления трансдермальная система доставки лекарственного вещества включает меньшее количество эстрадиола, по сравнению с продуктом Vivelle-Dot®, но обеспечивает сопоставимый уровень доставки лекарственного вещества. Например, в некоторых вариантах осуществления трансдермальная система доставки лекарственного вещества согласно настоящему изобретению может содержать примерно 1.44 мг (включая от 1.296 до 1.584 мг, например 1.44 мг) или примерно 1.2 мг (включая от 1.08 до 1.32 мг, например 1.2 мг) эстрадиола на 6 см2 средства, и обеспечивать уровень доставки лекарственного вещества, сопоставимый с продуктом Vivelle-Dot®, который содержит около 1.56 мг эстрадиола на 10 см2 средства.

[0066] В некоторых вариантах осуществления система согласно настоящему изобретению включает полимерную матрицу, включающую полимер на акриловой основе в количестве примерно от 1 до примерно 70% по весу, включая примерно от 2 до примерно 25% по весу, исходя из сухого веса полимерной матрицы, например 2-25% по весу полимера на акриловой основе.

[0067] В некоторых вариантах осуществления указанная система включает полимерную матрицу, которая включает количество силиконового полимера, составляющее примерно от 5 до 70% по весу, включая примерно от 45 до 70% по весу, исходя из сухого веса полимерной матрицы, например 45-70% по весу силиконового полимера.

[0068] В некоторых вариантах осуществления указанная система включает полимерную матрицу, содержащую количество растворимого PVP в пределах примерно от 1 до 30% по весу, включая примерно от 2 до 25% по весу, исходя из сухого веса полимерной матрицы, например 2-25% по весу растворимого PVP.

[0069] В некоторых вариантах осуществления указанная система включает полимерную матрицу, содержащую количество олеилового спирта в пределах примерно от 1 до примерно 10% по весу, включая примерно от 4 до 8% по весу, исходя из сухого веса полимерной матрицы, например 4-8% по весу олеилового спирта.

[0070] В некоторых вариантах осуществления указанная система включает полимерную матрицу, содержащую количество дипропиленгликоля в пределах примерно от 1 до 10% по весу, включая примерно от 5 до 10% по весу, исходя из сухого веса указанной полимерной матрицы, например 5-10% по весу дипропиленгликоля.

[0071] В некоторых вариантах осуществления полимерная матрица согласно настоящему изобретению включает примерно 2-25% по весу акрилового адгезива, примерно 45-70% по весу силиконового адгезива, примерно 2-25% по весу растворимого PVP, примерно 5-15% вещества, способствующего проникновению, и примерно 0.1-10% по весу эстрадиола (все значения выражены исходя из сухого веса указанной полимерной матрицы). В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица содержит около 20% (включая от 18% до 22%, например, 20%) по весу акрилового адгезива; около 56.9% (включая от 51.21% до 62.59%, например, 56.9%) по весу силиконового адгезива; около 7.5% (включая от 6.75% до 8.25%, например, 7.5%) по весу растворимого PVP; около 6.0% (включая от 5.4% до 6.6%, например, 6.0%) по весу олеилового спирта; около 8.0% (включая от 7.2% до 8.8%, например, 8.0%) по весу дипропиленгликоля; и около 1.6% (включая от 1.44% до 1.76%, например, 1.6%) по весу эстрадиола.

[0072] В некоторых вариантах осуществления акриловый адгезив и силиконовый адгезив присутствуют в соотношении примерно от 1:2 вплоть до не более 1:7, например, вплоть до 1:6, исходя из веса указанных акрилового и силиконового адгезивных веществ. Например, в некоторых вариантах осуществления указанные акриловый адгезив и силиконовый адгезив присутствуют в соотношении примерно 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 или 1:6, исходя из веса указанных акрилового и силиконового адгезивных веществ. В некоторых вариантах осуществления акриловый адгезив и силиконовый адгезив присутствуют в соотношении 1:2.8, исходя из веса указанных акрилового и силиконового адгезивов.

[0073] Как указано выше, в тех вариантах осуществления, где полимерная матрица включает чувствительный к давлению адгезивный или биоадгезивный материал, указанная полимерная матрица может выполнять функцию адгезивной части системы (например, средства в виде резервуара) или может представлять собой один или более слой многослойной системы. В другом варианте указанная полимерная матрица, включающая чувствительный к давлению адгезивный или биоадгезивный материал с растворенным или диспергированным в нем лекарственным веществом может представлять собой средство, выполненное как одно целое. В тех вариантах осуществления, где полимерная матрица не содержит адгезива, но вместо этого, например, содержит полимерный резервуар лекарственного вещества, ее можно применять в комбинации с одним или более адгезивными слоями, или с окружающей ее адгезивной частью, что хорошо известно специалистам в данной области техники.

[0074] В некоторых вариантах осуществления указанная система состоит по существу из слоя полимерной матрицы. Фраза «состоит по существу из слоя полимерной матрицы» означает, что система не содержит каких-либо других слоев, оказывающих влияние на доставку лекарственного вещества, например дополнительный контролирующий скорость полимерный слой, контролирующую скорость мембрану или слой-резервуар лекарственного вещества. Следует, однако, понимать, что система, состоящая по существу из слоя полимерной матрицы, может включать защитный слой и/или покровную пленку.

[0075] Как обсуждалось выше, в некоторых вариантах осуществления указанная система обеспечивает больший поток, чем другие известные средства, содержащие эстроген (например, Vivelle-Dot®, производства Noven. Pharmaceutcials Inc.), и поэтому характеризуются увеличенной доставкой лекарственного вещества на единицу площади зоны активной поверхности. Например, в некоторых вариантах осуществления указанная система обеспечивает поток больший, чем 0.01 мг/см2/сутки, характерный для продуктов Vivelle-Dot®, например поток, который приблизительно в 1.25 раз (включая от 1.125 до 1.375, например, 1.25), приблизительно в 1.33 раза (включая от 1.197 до 1.463, например, 1.33), приблизительно в 1.5 раз (включая от 1.35 до 1.65, например, 1.5), приблизительно в 1.67 раз (включая от 1.503 до 1.837, например, 1.67), приблизительно в 1.75 раз (включая от 1.575 до 1.925, например, 1.75), приблизительно в 2 раза (включая от 1.8 до 2.2, например, 2), приблизительно в 3 раза (включая от 2.7 до 3.3, например, 3), приблизительно в 4 раза (включая от 3.6 до 4.4, например, 4) или приблизительно в 5 раз (включая от 4.5 до 5.5, например, 5) больше, чем поток продуктов Vivelle-Dot®. В некоторых вариантах осуществления системы обеспечивают поток, который приблизительно в 1.67 раз (включая от 1.503 до 1.837 раз, например, 1.67 раз) больше, чем у продуктов Vivelle-Dot®, например, поток, составляющий приблизительно 0.0167 мг/см2/сутки (включая от 0.01503 до 0.01837 мг/см2/сутки, например, 0.0167 мг/см2/сутки).

[0076] В некоторых вариантах осуществления системы согласно настоящему изобретению имеют большую массу покровного слоя, чем другие известные средства, содержащие эстроген. Например, в некоторых вариантах осуществления указанные системы имеют такую массу покровного слоя, что количество эстрадиола на единицу площади зоны активной поверхности составляет более, чем 0.156 мг/см2 эстрадиола, которое имеют продукты Vivelle-Dot®, например массу покровного слоя, приблизительно в 1.25 раз (включая от 1.125 до 1.375, например, 1.25), приблизительно в 1.33 раза (включая от 1.197 до 1.463, например, 1.33), приблизительно в 1.5 раза (включая от 1.35 до 1.65, например, 1.5), приблизительно в 1.67 раз (включая от 1.503 до 1.837, например, 1.67), приблизительно в 1.75 раз (включая от 1.575 до 1.925, например, 1.75), приблизительно в 2 раза (включая от 1.8 до 2.2, например, 2) или приблизительно в 3 раза (включая от 2.7 до 3.3, например 3) большую, чем массу покровного слоя для продуктов Vivelle-Dot® или более. В некоторых вариантах осуществления системы согласно настоящему изобретению имеют массу покровного слоя, которая приблизительно в 1.25 раз больше массы покровного слоя продуктов Vivelle-Dot®, например, массу покровного слоя, составляющую приблизительно 12.5 мг/см2 (включая от 11.25 до 13.75 мг/см2, например, 12.5 мг/см2). В некоторых других вариантах осуществления системы имеют массу покровного слоя, которая приблизительно в 1.5 раза больше, чем масса покровного слоя продуктов Vivelle-Dot®, например, массу покровного слоя, составляющую приблизительно 15 мг/см2 (включая от 13.5 до 16.5 мг/см2, например 15 мг/см2).

[0077] Указанные системы могут быть различной формы и размера, подходящих для трансдермального применения. В некоторых вариантах осуществления системы имеют меньший размер, чем продукты Vivelle-Dot®, но обеспечивают сопоставимые суточные дозы. Например, указанные системы могут иметь площадь активной поверхности, составляющую 0.9, 0.8, 0.7, 0.75, 0.66, 0.6, 0.5, 0.4, 0.33, 0.3, 0.25, 0.2 или 0.1 от площади активной поверхности продукта Vivelle-Dot®. В некоторых вариантах осуществления система имеет площадь активной поверхности, составляющую приблизительно 60% (включая от 54% до 66%, например 60%) от размера продукта Vivelle-Dot®, например приблизительно 60% (включая от 54% до 66%, например, 60%) от 2.5. 3.75, 5.0, 7.5 или 10.0 см2, и обеспечивает доставку суточной дозы эстрадиола, сопоставимой с дозой для соответствующего продукта Vivelle-Dot®. В одном варианте осуществления указанная система имеет площадь активной поверхности примерно 6 см (включая от 5.4 до 6.6 см2, например, 6 см2) и обеспечивает доставку суточной дозы эстрадиола, сопоставимую с таковой для продукта Vivelle-Dot® 10 см2, например, приблизительно 0.1 мг/сутки (включая от 0.09 до 1.1 мг/сутки, например, 1 мг/сутки).

[0078] Полимерную матрицу, описанную в данном документе, можно получить способами, известными в данной области техники. Полимерные матрицы можно встраивать в системы согласно настоящему изобретению способами, известными в данной области техники. Например, полимерную матрицу можно наносить на защитный слой и покровную пленку способами, известными в данной области техники, и формовать с получением размеров и форм, подходящих для применения.

[0079] Например, после того как полимерная матрица сформирована, ее можно вводить в контакт с поддерживающим слоем, например слоем покровной пленки или защитным слоем, любым образом, известным специалисту в данной области техники. Такие способы включают покрытие каландрованием, покрытие из горячего расплава, покрытие, наносимое из раствора, и т.п.

[0080] Например, указанную полимерную матрицу можно получить путем смешивания компонентов полимерной матрицы, нанесения материала матрицы на подложку, например защитный слой или покровную пленку, и удаления всех остающихся растворителей. Эстроген можно добавлять на любой стадии. В одном варианте осуществления все компоненты полимерной матрицы, включая эстроген, смешивают вместе. В другом варианте осуществления все компоненты указанной полимерной матрицы, кроме эстрогена, смешивают вместе, и затем эстроген растворяют или диспергируют в смеси. Порядок стадий, количество ингредиентов, а также интенсивность и время встряхивания или смешивания могут быть определены и оптимизированы практикующими специалистами. Ниже следует общий пример способа, приведенный в контексте конкретного варианта осуществления, включающего акриловый полимер, полисилоксан и растворимый PVP.

Соответствующие количества растворимого PVP, растворителя(ей), усилителя(ей) и органического(их) растворителя(ей) (например, толуола) соединяют и тщательно смешивают в сосуде.

Далее в смесь добавляют эстроген и проводят встряхивание до тех пор, пока указанное лекарственное вещество не будет равномерно распределено в смеси.

Затем добавляют соответствующие количества полисилоксанового и акрилового полимеров к смеси, содержащей лекарство, и тщательно перемешивают.

Приготовление лекарственной формы далее сводится к процедуре нанесения покрытия, в ходе которой смесь наносят на защитную покровную пленку таким образом, чтобы она образовала слой с контролируемой, заранее заданной толщиной. Продукт с нанесенным покрытием затем пропускают через сушильную камеру в целях удаления всех летучих растворителей, оставшихся от технологического процесса. Высушенный на покровной пленке продукт затем соединяют с материалом подложки, сматывают в рулоны и хранят.

Системы подходящего размера и формы затем вырезают штампом из рулонного материала и затем упаковывают.

[0081] Подобные способы можно применять при изготовлении систем, включающих различные компоненты, описанные в данном документе. В данной области техники известны и другие способы, который подходят для изготовления систем, описанных в данном документе.

[0082] Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ осуществления трансдермальной доставки лекарственного вещества-эстрогена, например эстрадиола, путем накладывания системы, описанной в данном документе, на кожу или слизистую оболочку субъекта, который в этом нуждается. В некоторых вариантах осуществления указанная система включает эстрадиол, и систему накладывают в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно 1 день, по меньшей мере примерно 2 дня, по меньшей мере примерно 3 дня, по меньшей мере примерно 4 дня, по меньшей мере примерно 5 дней, по меньшей мере примерно 6 дней или по меньшей мере примерно 7 дней, например 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней. В некоторых вариантах осуществления указанный способ позволяет обеспечить терапевтический уровень эстрогена у указанного субъекта в течение периода применения. Как указано выше, обычная дозировка находится в пределах от по меньшей мере примерно 0.025 мг до по меньшей мере примерно 0.1 мг эстрадиола в сутки, например, приблизительно от 0.025 мг до 0.1 мг эстрадиола в сутки (включая 0.0225 до 0.11 мг/сутки, например, от 0.025 до 0.1 мг/сутки), например приблизительно 0.025 (включая от 0.0225 до 0.0275, например, 0.025); приблизительно 0.0375 (включая от 0.03375 до 0.04125, например, 0.0375); приблизительно 0.05 (включая от 0.045 до 0.055, например, 0.05); приблизительно 0.075 (включая от 0.0675 до 0.0825, например, 0.075); и приблизительно 0.1 (включая от 0.09 до 0.11, например, 0.1) мг/сутки.

[0083] Подразумевается, что описанные варианты осуществления не являются ограничивающими. Таким образом, например, любые аспекты, признаки или компоненты настоящего изобретения, специально описанные, можно комбинировать с одним или более из любых других аспектов, признаков или компонентов, также специально описанных. Все подобные комбинации и перестановки считаются частью настоящего изобретения.

[0084] Нижеследующие конкретные примеры приведены для иллюстрирования трансдермальных систем доставки лекарственного вещества и полимерных матриц, описанных в данном документе. Подразумевается, что эти примеры никаким образом не ограничивают объем настоящего изобретения. Другие аспекты изобретения очевидны для специалистов в области техники, к которой относится настоящее изобретение.

ПРИМЕР 1

[0085] Готовили полимерную матрицу следующего состава:

Акриловый адгезив 20%
Силиконовый адгезив 56.9%
Povidone (PVP) 7.5%
Олеиловый спирт 6.0%
Дипропиленгликоль, USP 8.0%
Эстрадиол 1.6%

(все величины, выраженные в %, представляют собой процентное содержание в % по весу от сухого веса всей полимерной матрицы)

[0086] Полимерную матрицу наносили на покровную пленку, при этом масса покровного слоя составила 12.5 (•) или 15 (▲) мг/см2.

[0087] Проводили исследования проницаемости на человеческой трупной коже с целью количественного определения эффективного проникновения через роговой слой. Роговой слой получали из расщепленных, замороженных образцов трупной кожи с помощью разделения нагреванием. Из многослойного материала вырезали образцы диаметром 5/16 дюйма в четырех экземплярах и закрепляли на 1/2-дюймовых заранее вырезанных фрагментах рогового слоя. Эти образцы далее помещали в модифицированные диффузионные ячейки Франца. Рецепторный отсек заполняли с помощью 7.5 мл 0.9% NaCl и 0.01% NaN3 в деионизированной воде. Ячейки выдерживали при постоянной температуре 32°С и проводили перемешивание на магнитной мешалке примерно при 300 об/мин. В конкретные моменты времени отбирали образцы рецепторной фазы с полной заменой рецепторной фазы. Эти образцы количественного оценивали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), с помощью прибора Waters HPLC. Использовали колонки С-8 (15 см×4.6 мм) с размером частиц 5 мкм (HYPERSIL, производства MetaChem Technologies, Inc., Торранс, Калифорния) при 50°С (температура колонок).

[0088] На Фиг.1 показан поток эстрадиола (мкг/см /час) в динамике по времени (0-81 часов) из трансдермальных систем доставки согласно настоящему изобретению (▲&•), по сравнению с Vivelle-Dot® (♦).

[0089] Результаты показывают, что системы согласно настоящему изобретению характеризуются большей величиной потока, по сравнению с продуктом Vivelle-Dot®, и позволяют обеспечивать терапевтические суточные дозы, несмотря на их существенно меньший размер.

1. Монолитная трансдермальная система доставки лекарственного вещества, включающая содержащий лекарственное вещество слой, включающий полимерную матрицу, содержащую 2-25% по массе акрилового адгезива, 45-70% по массе силиконового адгезива, 2-25% по массе растворимого поливинилпирролидона, 5-15% вещества, способствующего проникновению, и 0,1-10% по массе эстрадиола, где все указанные значения приведены в расчете на общую сухую массу указанной полимерной матрицы, причем указанная система содержит более 0,156 мг/см2 эстрадиола и обеспечивает поток эстрадиола более 0,01 мг/см2/сутки, исходя из площади поверхности слоя, содержащего лекарственное вещество.

2. Трансдермальная система доставки лекарственного вещества по п.1, отличающаяся тем, что указанное вещество, способствующее проникновению, включает олеиловый спирт.

3. Трансдермальная система доставки лекарственного вещества по п.1, отличающаяся тем, что указанное вещество, способствующее проникновению, включает дипропиленгликоль.

4. Трансдермальная система доставки лекарственного вещества по п.1, отличающаяся тем, что указанное вещество, способствующее проникновению, включает олеиловый спирт и дипропиленгликоль.

5. Трансдермальная система доставки лекарственного вещества по п.1, отличающаяся тем, что указанные акриловый адгезив и силиконовый адгезив присутствуют в соотношении от примерно 1:2 до примерно 1:6, исходя из суммарной массы указанных акрилового и силиконового адгезивов.

6. Трансдермальная система доставки лекарственного вещества по п.1, отличающаяся тем, что указанная полимерная матрица включает количество эстрадиола, эффективное для обеспечения доставки терапевтически эффективного количества эстрадиола в течение периода времени, выбранного из группы, состоящей из по меньшей мере 1 дня, по меньшей мере 2 дней, по меньшей мере 3 дней, по меньшей мере 4 дней, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней и по меньшей мере 7 дней.

7. Трансдермальная система доставки лекарственного вещества по п.1, отличающаяся тем, что указанная полимерная матрица включает количество эстрадиола, эффективное для обеспечения доставки дозы эстрадиола, выбранной из группы, состоящей из примерно 0,025, 0,0375, 0,05, 0,075 и 0,1 мг/сутки.

8. Трансдермальная система доставки лекарственного вещества по п.1, отличающаяся тем, что указанная полимерная матрица имеет массу покровного слоя более примерно 10 мг/см2.

9. Трансдермальная система доставки лекарственного вещества по п.8, отличающаяся тем, что указанная полимерная матрица имеет массу покровного слоя, выбранную из группы, состоящей из примерно 12,5 и примерно 15 мг/см2.

10. Трансдермальная система доставки лекарственного вещества по п.1, отличающаяся тем, что площадь поверхности слоя, содержащего лекарственное вещество, составляет примерно 60% от размера, выбранного из группы, состоящей из 2,5, 3,75, 5,0, 7,5 и 10,0 см2, и обеспечивает доставку суточной дозы эстрадиола, составляющей примерно 0,025, 0,0375, 0,05, 0,075 и 0,1 мг/сутки, соответственно.

11. Монолитная трансдермальная система доставки лекарственного вещества, включающая полимерную матрицу, содержащую 2-25% по массе акрилового адгезива, 45-70% по массе силиконового адгезива, 2-25% по массе растворимого поливинилпирролидона, 5-15% вещества, способствующего проникновению, и 0,1-10% по массе эстрадиола, где все указанные значения приведены в расчете на общую сухую массу указанной полимерной матрицы, причем площадь поверхности указанной полимерной матрицы составляет примерно 60% от размера, выбранного из группы, состоящей из 2,5, 3,75, 5,0, 7,5 и 10,0 см2, и обеспечивает доставку суточной дозы эстрадиола, составляющей примерно 0,025, 0,0375, 0,05, 0,075 и 0,1 мг/сутки, соответственно.

12. Способ введения эстрадиола, включающий прикладывание к коже или слизистой оболочке нуждающегося в этом субъекта трансдермальной системы доставки лекарственного вещества согласно любому из пп.1-11.

13. Способ изготовления монолитной трансдермальной системы доставки лекарственного вещества для введения эстрадиола, включающий формирование полимерной матрицы, содержащей 2-25% по массе акрилового адгезива, 45-70% по массе силиконового адгезива, 2-25% по массе растворимого поливинилпирролидона, 5-15% вещества, способствующего проникновению, и 0,1-10% по массе эстрадиола, где все указанные значения приведены в расчете на общую сухую массу указанной полимерной матрицы, и нанесение указанной полимерной матрицы на слой подложки таким образом, что указанная система включает более 0,156 мг/см2 эстрадиола.

14. Способ согласно п.13, отличающийся тем, что указанная полимерная матрица имеет площадь поверхности, составляющую примерно 60% от размера, выбранного из группы, состоящей из 2,5, 3,75, 5,0, 7,5 и 10,0 см2.

15. Способ согласно п.13, отличающийся тем, что указанную полимерную матрицу наносят на слой подложки при массе покровного слоя более примерно 10 мг/см2.

16. Способ согласно п.15, отличающийся тем, что масса покровного слоя полимерной матрицы выбрана из группы, состоящей из примерно 12,5 и примерно 15 мг/см2.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к применению твердого медицинского продукта, который нагревается под действием переменного магнитного поля, для терапевтического последующего лечения после хирургического удаления опухолей и раковых язв.

Изобретение относится к медицине. Описана повязка для лечения кожных заболеваний и облегчения симптомов кожных болезней, при которых происходит экссудация белков крови, или для впитывания белков крови, которые пропотевают на кожу.

Изобретение относится к области медицины, в частности к материалам из нано/ультратонких волокон, используемых для изготовления медицинских изделий, в частности раневых покрытий, клеточных субстратов, медицинских масок, назальных фильтров, а также фильтров для воздушной и жидкостной фильтрации, сорбентов радионуклидов.

Изобретение относится к упаковке, в которой упаковывается адгезивная лента, имеющая слой адгезивного средства на подложке. Упаковка 10 для самоклеящейся адгезивной ленты вмещает адгезивную ленту 14, имеющую подложку 18 и слой 12 адгезивного средства, выполненный на одной поверхности подложки 18, и включает в себя антиадгезионный лист 16, прикрепленный с возможностью отсоединения к слою 12 адгезивного средства.

Изобретение относится к медицине. Описана композиция для чрескожной доставки, в частности ионофоретической чрескожной доставки по меньшей мере одного катионного действующего вещества или его соли, при этом композиция содержит упомянутое по меньшей мере одно катионное действующее вещество или его соли, по меньшей мере один полиамин и/или полиаминовую соль, воду или водную растворяющую смесь и необязательно одну или несколько добавок.
Группа изобретений относится к медицине и может быть использована при необходимости доставки терапевтических композиций для местного применения, в том числе и для местной обезболивающей терапии.

Изобретение относится к медицине и представляет собой саморазрушающуюся трансдермальную терапевтическую систему (ТТС), включающую в себя по меньшей мере одно действующее вещество, по меньшей мере один агент, приводящий действующее вещество в негодность, причем агент представляет собой твердое вещество или пасту, по меньшей мере одно разделительное средство между действующим веществом и агентом, приводящим действующее вещество в негодность, причем разделительное средство представляет собой слой, проницаемый для жидкостей, а непроницаемый - для твердых веществ, мобильную фазу и по меньшей мере одно механическое средство перфорации по меньшей мере одного соседнего слоя ТТС, причем средство перфорации имеет затупленный наружный контур и острый или остроконечный участок внутри, и причем средство перфорации при отделении ТТС после применения обеспечивает разрушение разделительного средства между действующим веществом и агентом, приводящим действующее вещество в негодность, для чего оно создает возможность попадания мобильной фазы на агент, приводящий в негодность действующее вещество, и вхождения, таким образом, действующего вещества в соприкосновение с агентом, приводящим действующее вещество в негодность, а действующее вещество в силу этого соприкосновения разрушается.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для топической доставки к коже субъекта, содержащую донор оксида азота, выбранный из L-аргинина или его производного; неблагоприятную биофизическую среду, включающую ионную соль; полимер для стабилизации, включающий ксантановую камедь; пропиленгликоль; полисорбатное поверхностно-активное вещество, включающее полисорбат 20; и ибупрофен и/или соль ибупрофена.
Изобретение относится к медицине. Описан усилитель чрескожного всасывания, который обладает превосходным действием усиления чрескожного всасывания для широкого диапазона лекарственных средств, демонстрируя в то же время превосходную совместимость с веществами клеевой основы.
Изобретение относится к медицине. Описаны композиции, предназначенные для чрескожного введения физиологически активных агентов, например лекарственных средств или ветеринарных агентов, включающие гидрофобный полимер и растворитель.
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии. Способ включает ежедневное проведение транскраниальной электростимуляции и прием препаратов.
Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть, использовано для лечения доброкачественных гиперпластических процессов репродуктивной системы женщин.

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано при ортопедическом лечении женщин в постменопаузальном периоде при полных или частичных дефектах зубных рядов съемными пластиночными протезами.

Изобретение относится к замещенным эстратриен производным общей формулы (I) (значения радикалов указаны в формуле изобретения), полезным в терапии, особенно для использования для лечения и/или профилактики зависимых от стероидных гормонов расстройств, требующих ингибирования фермента 17 -гидроксистероид дегидрогеназы (17-HSD) типа 1, типа 2 и/или типа 3, а также их солям, фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, а также способам получения этих соединений.
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для профилактики гормонорезистентности при гиперплазии эндометрия. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к гинекологии, и может быть использовано при лечении пациенток с климактерическим синдромом различной степени тяжести.

Изобретение относится к комбинации дополнительного (вспомогательного) средства и соединения формулы (IV), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения, или солей, или таутомеров, или N-оксидов, или сольватов этого соединения; где указанное дополнительное средство выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента, указанных в п.1 формулы изобретения.
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения урогенитальных расстройств на фоне гипотиреоза у женщин в постменопаузе. Способ заключается в применении местной гормональной терапии. При этом в зависимости от степени выраженности клинических симптомов при определении Модифицированного Менопаузального Индекса (ММИ) и Индекса Вагинального Здоровья (ИВЗ) при легкой степени тяжести назначают прием препарата Эстрокад вагинально по 1 суппозиторию на ночь в течение 3 недель, затем по 1 суппозиторию в неделю в течение года. При тяжелой степени назначают прием препарата Анжелик и дополнительно осуществляют ежедневный прием препарата Эстрокад в виде вагинальных суппозиториев в течение 3 недель непрерывно. Затем по 1 суппозиторию в неделю в течение 12 месяцев и назначают ежедневный прием 50 мг L-тироксина. Способ обеспечивает устранение клинических проявлений урогенитального расстройства, нормализацию. 1 пр.
Наверх