Полутвердые композиции и фармацевтические продукты

Авторы патента:


Полутвердые композиции и фармацевтические продукты
Полутвердые композиции и фармацевтические продукты
Полутвердые композиции и фармацевтические продукты

 


Владельцы патента RU 2526803:

ФотоКьюэр АСА (NO)

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается полутвердой композиции и полутвердого фармацевтического продукта для применения в фотодинамическом лечении (PDT) раковых, предраковых и нераковых состояний женской репродуктивной системы, ануса и пениса и содержат активный ингредиент, который представляет собой сложный эфир 5-аминолевулиновой кислоты (5-ALA) или его фармацевтически приемлемые соли, один или более триглицеридов, один или более усилителей вязкости, выбранных из целлюлозы и ее производных, синтетических полимеров, полиэтиленгликолей, растительных камедей, крахмала и производных крахмала, каррагинана, агара, желатина, воска и воскообразных твердых веществ. Кроме того, изобретение относится к набору для фотодинамической терапии. Группа изобретений обеспечивает стабильность композиции и продукта при комнатной температуре, удобство в обращении для пациента. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 10 табл., 5 пр.

 

Данное изобретение относится к полутвердым композициям и полутвердым фармацевтическим продуктам для применения в фотодинамическом лечении (PDT) раковых, предраковых состояний и нераковых состояний женской репродуктивной системы, ануса и пениса, предпочтительно для применения в PDT эндометриальной, цервикальной, вульварной, вагинальной, анальной дисплазии и дисплазии полового члена и HPV (папилломавирус человека) - инфекций матки, шейки матки, вульвы, влагалища, ануса и пениса. Полутвердые композиции и фармацевтические продукты содержат активный ингредиент, который представляет собой 5-аминолевулиновую кислоту (5-ALA), или предшественник, или производное 5-ALA, или их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, изобретение относится к способам PDT раковых, предраковых состояний и нераковых состояний в женской репродуктивной системе, анусе и пенисе, где применяют указанные полутвердые композиции и фармацевтические продукты.

Фотодинамическое лечение (PDT) представляет собой относительно новый метод лечения предраковых патологических изменений, раковых и нераковых заболеваний. PDT включает введение фотосенсибилизатора или его предшественника в интересующую область. Фотосенсибилизатор или его предшественник поступает в клетки, где предшественник фотосенсибилизатора превращается в фотосенсибилизатор. При воздействии света на интересующую область фотосенсибилизатор возбуждается, обычно от основного синглетного состояния до возбужденного синглетного состояния. Затем происходит интеркомбинационная конверсия в продолжительно возбужденное триплетное состояние. Одним из нескольких химических радикалов с основным триплетным состоянием, присутствующим в ткани, является молекулярный кислород. Когда фотосенсибилизатор и молекула кислорода находятся в непосредственной близости, может происходить передача энергии, что позволяет фотосенсибилизатору возвратиться в свое основное синглетное состояние и создает молекулу кислорода в возбужденном синглетном состоянии. Синглетный кислород является очень химически агрессивным и очень быстро реагирует с любыми ближайшими биомолекулами. В конечном счете эти разрушительные взаимодействия убивают клетки посредством апоптоза или некроза, посредством чего, например, селективно убивают раковые клетки. Механизмы еще не полностью понятны, но исследования позволяют предположить, что клинический результат (то есть селективность в отношении раковых клеток) обусловлен неселективным поглощением раковыми клетками. Скорее, во всех типах клеток существуют аналогичные уровни поглощения, но процессы превращения и удаления из организма отличны в злокачественных клетках и, как правило, в метаболически активных клетках, таких как воспаленные или инфицированные клетки, что приводит к градиенту концентрации между раковой и нормальной тканью.

Некоторые фотосенсибилизаторы известны и описаны в литературе, включая 5-аминолевулиновую кислоту (5-ALA) и некоторые ее производные, например сложные эфиры 5-ALA, которые являются предшественниками фотосенсибилизаторов и которые превращаются в фотопорфирины, такие как фотопорфирин IX (PpIX). В настоящее время некоторые фармацевтические продукты, содержащие 5-ALA или ее сложный эфир, находятся в клиническом применении в PDT. Один из них представляет собой Metvix®, дермальный продукт в форме крема, содержащий метиловый эфир 5-ALA (разработанный Photocure ASA, Norway и в настоящее время продающийся в Galderma, Switzerland) для фотодинамического лечения старческого кератоза и базально-клеточного рака. Другим является Levulan Kerastick®, разработанный DUSA Pharmaceuticals (Canada), продукт для фотодинамического лечения старческого кератоза, который содержит 5-ALA.

Одной из наиболее серьезных инфекций шейки матки является вирус папилломы человека (HPV), который может развиться в цервикальный рак; HPV-инфекция является общим фактором в развитии почти всех случаев цервикального рака. Оценки распространенности HPV-инфекций варьируются, но, как правило, может составлять 30% всех женщин. В последнее время были разработаны HPV-вакцины, такие как Gardasil® и Cervarix®. Однако цервикальный рак остается опасным для жизни заболеванием. Рак, к сожалению, часто диагностируют поздно, так как симптомы могут отсутствовать вплоть до развития рака до поздней стадии. Одним из возможных ранних признаков цервикального рака является вагинальное кровотечение. Цервикальный рак диагностируют на основе биопсийных методик. Главным лечением является операция, однако на поздних стадиях заболевания можно применять облучение и химиотерапию. Прогноз для пациентов с цервикальным раком зависит от стадии заболевания на момент диагностики. Кроме того, HPV-инфекции могут поражать матку, вульву, влагалище, анус и пенис, и эти инфекции могут развиваться в рак матки, рак вульвы, вагинальный рак, анальный рак и рак полового члена. Возможны различные места инфицирования, такие как влагалище и шейка матки.

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN), также известная как цервикальная дисплазия, представляет собой потенциальное предраковое изменение и аномальный рост плоских клеток на поверхности шейки матки. Соответственно, эндометриальная интраэпителиальная неоплазия слизистой оболочки матки (EIN), вульварная интраэпителиальная неоплазия (VIN), вагинальная интраэпителиальная неоплазия (VAIN), анальная интраэпителиальная неоплазия (AIN) и интраэпителиальная неоплазия полового члена (PeIN), также известные как эндометриальная, вульварная, вагинальная, анальная дисплазия и дисплазия полового члена, представляет собой потенциальное предраковое изменение и аномальный рост плоских клеток на слизистой оболочке матки, в вульве, влагалище (обычно в верхней 1/3 влагалища, может сливаться с цервикальными изменениями), анусе (на перианальной коже или в анальном канале на плоской слизистой оболочке) и на поверхности пениса. Большинство случаев такой дисплазии остаются стабильными или уничтожаются иммунной системой организма без вмешательства. Однако небольшой процент случаев развивается, при отсутствии лечения, в рак, обычно плоскоклеточный рак (SCC). Главной причиной CIN, EIN, VIN, VAIN, AIN и PeIN является хроническое инфицирование пораженных органов или ткани HPV, особенно опасных типов HPV16 или 18.

Было идентифицировано более 100 типов HPV. Около дюжины таких типов HPV являются причиной цервикальной дисплазии и могут приводить к развитию цервикального рака. Наиболее раннее микроскопическое изменение, соответствующее CIN, представляет собой дисплазию эпителиальной или поверхностной выстилки шейки матки, которая является по существу не обнаруживаемой женщиной. Клеточные изменения, ассоциированные с инфекцией HPV, такие как коилоциты, также обычно встречаются при CIN. CIN обычно обнаруживают при помощи скрининг-теста, Папаниколау или мазка "Pap", с помощью которых также можно диагностировать VIN и VAIN. Существуют анальные Pap-мазки, чтобы обнаружить AIN. Целью этих тестов является раннее обнаружение изменения, пока они еще не развились в инвазивную карциному и их легко лечить. Аномальный Pap-мазок может вызывать рекомендацию провести кольпоскопию шейки матки, вульвы и влагалища, во время которой эти органы и ткани осматривают под увеличением. Раствор уксусной кислоты или раствор йода можно наносить на поверхность, чтобы улучшить визуализацию аномальных областей. Кольпоскопия также может быть выполнена на пенисе. Выполняют биопсию любых аномально выглядящих областей и эндометриальная, цервикальная, вульварная, вагинальная, анальная дисплазия и дисплазия полового члена может быть диагностирована посредством гистологического исследования биопсийных образцов.

Способы, используемые для лечения вышеупомянутой интраэпителиальной неоплазии, требуют удаления или разрушения поверхностных клеток шейки матки, вульвы, влагалища, ануса и пениса. Эти способы включают иссечение, криокоагуляцию, прижигание электрическим током, лазерное прижигание, LEEP (метод петлевой электроэксцизии) (шейки матки) и цервикальную конизацию. Все указанные способы могут иметь побочные эффекты, такие как (цервикальный) стеноз с образующимся при этом тяжелым эндометриозом, цервикальную недостаточность с преждевременными родами или низким весом детей при рождении и рубцеванием, и могут включать инфекции и геморрагию. Поэтому остается медицинская необходимость в способах лечения такой внутриэпителиальной неоплазии и доказано, что PDT является альтернативой для проходящих лечение пациентов, показывающей хорошие показатели ответа.

В PDT CIN использовали как 5-ALA, так и сложные эфиры 5-ALA. K.Bodner et al., Anticancer Res 2003;23(2C): 1785-1788 использовали раствор 5-ALA (12% масс./об.) в 0,9% водном растворе NaCl, содержащий 1% EDTA (масс./об.). Раствор 5-ALA получали прямо перед проведением PDT. A. Barnett et al, Int. J. Cancer: 103, 829-832 (2003) использовали 3% или 5% (масс./масс.) раствор 5-ALA в Intrasite Gel®, который получали непосредственно перед применением. Intrasite Gel представляет собой гидрогель, содержащий 2,3% полимера модифицированной карбоксиметилцеллюлозы (CMC) вместе с пропиленгликолем (20%) в качестве увлажнителя и консерванта. P. Hillemanns et al., Int. J. Cancer:81, 34-38 (1999) использовали гидрохлорид 5-ALA, который был только что растворен в стерильном 0,9% водном растворе NaCl с конечной концентрацией 20% (масс/масс.), содержащем пропиленгликоль, и доведенный до рН 5,5 с использованием NaHCO3. P.Soergel et al., Lasers in Surgery and Medicine 40:611-615, 2008 использовали гексиловый эфир 5-ALA, который применяли в композиции термогеля. В качестве основы термогеля использовали Lutrol F-127, биоадгезивный полоксамер, который предлагали в виде порошка, и термогель следовало получать на месте посредством добавления стерильной воды. Гексиловый эфир 5-ALA, содержащий термогель, должен был быть свежеприготовленным перед применением.

Как показано выше, для PDT CIN были использованы свежеприготовленные композиции 5-ALA и сложных эфиров 5-ALA, что связано с ограниченной стабильностью этих соединений и что, в свою очередь, ограничивает срок хранения фармацевтических продуктов, в которых они присутствуют.

Был принят ряд разных стратегий в попытке преодолеть эту проблему. Например, Metvix®, содержащий метиловый эфир 5-ALA, хранят в холодных условиях. Levulan Kerastick, содержащий 5-ALA, продают в виде 2-камерной композиции, которую используют для приготовления раствора непосредственно перед применением. Hexvix®, разработанный Photocure ASA (Oslo, Norway), который содержит гексиловый эфир 5-ALA, находится в клиническом применении для фотодинамической диагностики (PDD) рака мочевого пузыря и предраковых патологических изменений. В методе PDD Hexvix устанавливают в мочевой пузырь в форме водного раствора, который только что приготовлен на месте из лиофилизированного порошка гексилового эфира 5-ALA и среды для растворения.

Такие подходы, однако, имеют недостатки. Например, не всегда удобно перевозить и хранить лекарственные средства в холодных условиях. Кроме того, обычно также предпочтительно получать фармацевтические композиции в готовой к применению форме, которая является наиболее удобной для практикующих врачей и персонала. Получение готовых к применению форм также делает возможными получить композиции с достоверной и точной концентрацией. Это особенно важно в лечении и диагностике большинства заболеваний, включая раковые, где может быть необходимо вводить правильную и эффективную дозировку терапевтического средства.

В US 2003/125388 описан альтернативный подход к получению стабильных композиций 5-ALA, где 5-ALA или ее производное растворяют или диспергируют в неводной жидкости, имеющей диэлектрическую постоянную менее 80 при 25°C, и где указанные жидкости стабилизируют 5-ALA или ее производное. Выдвинута гипотеза о том, что использование неводной жидкости облегчает образование енольной формы 5-ALA, что затем препятствует ее разрушению. Однако данные по стабильности не показаны. Примеры подходящих неводных жидкостей, упомянутых в US 2003/125388, включают глицерин и его сложные моно-, ди- и триэфиры с C1-C20карбоновыми кислотами, пропиленгликоль, спирты, простые эфиры, сложные эфиры, поли(алкиленгликоли), фосфолипиды, DMSO (диметилсульфоксид), N-винилпирролидон и N,N-диметилацетамид. Такая композиция может являться частью набора для терапевтического или диагностического применения. Другой частью набора является композиция, содержащая воду. В этом случае две части набора смешивают перед применением. Следовательно, подход в US 2003/125388 имеет тот же самым недостаток, что и Levulan Kerastick®, заключающийся в том, что, как правило, нежелательно получать фармацевтические средства в форме, которая требует приготовления врачом фармацевтического продукта, который вводят фактически.

Следовательно, существует необходимость в альтернативных композициях 5-ALA и сложных эфиров 5-ALA и, таким образом, фармацевтических продуктах, содержащих 5-ALA и сложный эфир 5-ALA для применения в PDD в лечении HPV-инфекций шейки матки, вульвы, влагалища, ануса и пениса, клеточных аномалий в указанных органах, в частности вульварной, вагинальной, анальной дисплазии и дисплазии полового члена.

В WO 2009/074811 раскрыты твердые фармацевтические продукты для применения в PDT раковых и нераковых состояний, таких как HPV-инфекции женской репродуктивной системы, то есть матки, шейки матки и влагалища. Указанные твердые фармацевтические продукты могут быть введены в форме суппозитория или пессария. Термин "твердый", как определено в данной заявке, относится к физическому состоянию описываемого объекта, то есть к фармацевтическому продукту, который представляет собой твердое вещество, а не жидкость или газ. Жидкости, растворы, гели и кремы не охватываются указанным термином. Указанные твердые фармацевтические продукты могут находиться в форме капсул, пеллет, порошков, таблеток, гранул, пилюль, суппозиториев, пессариев или минитаблеток, где указанные минитаблетки, порошки, гранулы или пеллеты также могут быть представлены в капсуле или спрессованными в таблетку.

В настоящее время авторы изобретения неожиданно обнаружили новые и альтернативные полутвердые композиции, содержащие 5-ALA или ее производное (например, сложный эфир ALA), для применения в фотодинамическом лечении раковых, предраковых состояний и нераковых состояний женской репродуктивной системы, ануса и пениса, предпочтительно для применения в PDT вульварной, вагинальной, анальной дисплазии и дисплазии полового члена и HPV-инфекции шейки матки, вульвы, влагалища, ануса и пениса.

Новые твердые композиции обладают стабильностью при комнатной температуре, являются более удобными в обращении для медицинского персонала и обеспечивают больше удобства пациентам. Кроме того, их можно легко наносить на шейку матки, вульву, влагалище, анус и пенис. Следовательно, они преодолевают вышеуказанные недостатки известного уровня техники и способны обеспечивать эффективную концентрацию 5-ALA или ее производных в намеченном участке, и также могут обеспечивать по существу гомогенное (то есть однородное) распределение 5-ALA или ее производного (например, сложного эфира ALA) в указанном намеченном участке.

Таким образом, в первом аспекте изобретения предлагается твердый фармацевтический продукт для применения в фотодинамическом лечении раковых, предраковых и нераковых состояний женской репродуктивной системы, ануса и пениса, содержащий:

а) активный ингредиент, выбранный из 5-ALA, предшественника 5-ALA или производного 5-ALA и их фармацевтически приемлемых солей;

б) один или более триглицеридов; и

в) возможно, один или более усилителей вязкости.

Термин "полутвердый" означает физическое состояние, которое не является ни твердым веществом, ни жидкостью. Полутвердые (или квазитвердые) вещества в некоторых отношениях подобными твердым веществам, например полутвердое вещество может сохранять свою собственную массу и сохранять свою форму, но также обладать некоторыми свойствами жидкостей, такими как соответствие формы какому-нибудь приложенному к ней давлению или способностью течь под давлением. Полутвердые вещества характеризуются трехмерной структурой, которая является достаточной для придания твердоподобного характера ненарушенной системе, но которую легко разрушить и преобразовать при помощи приложенной силы. Полутвердые вещества имеют жесткость и вязкость, занимающую промежуточное положение между твердым веществом и жидкостью.

Термин "фармацевтический продукт" относится к объекту, который действительно вводят субъекту, например человеку или другому животному, предпочтительно человеку.

Полуполутвердые фармацевтические продукты согласно изобретению представляют собой кремы, мази, пасты и гели для местного применения на коже и слизистых мембранах.

Кремы представляют собой полутвердые эмульсионные системы с непрозрачным внешним видом. Их консистенция и реологические свойства основаны на том, является эмульсия эмульсией масло-в-воде или вода-в-масле и на природе твердого вещества во внутренней фазе. Мази главным образом состоят из жидких углеводородов, находящихся в ячейках матрицы из высокоплавких твердых углеводородов. Пасты в основном представляют собой мази, в которые был добавлен высокий процент нерастворимых твердых веществ. Гели представляют собой полутвердые системы, в которых жидкая фаза удерживается в трехмерной полимерной матрице, в которую внесли высокую степень физического поперечного сшивания.

Термин "предраковое состояние" означает заболевание, синдром или показатель, которые, если их оставить без лечения, могут привести к раку, например гиперплазию и неоплазию.

Термин "нераковое состояние" включает инфекции, такие как вирусные, бактериальные или грибковые, предпочтительно HPV-инфекцию или воспаление.

Термин "женская репродуктивная система" означает матку, шейку матки, влагалище и вульву, предпочтительно шейку матки, влагалище и вульву.

Термин "активный ингредиент" означает 5-ALA и ее фармацевтически приемлемые соли, предшественники 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли и производные 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли.

Термин "5-ALA" означает 5-аминолевулиновую кислоту, то есть 5-амино-4-оксо-пентановую кислоту.

Термин "предшественник 5-ALA" означает соединения, которые метаболически превращаются в 5-ALA и, таким образом, являются по существу эквивалентными ей. Таким образом, термин "предшественник 5-ALA" охватывает биологические предшественники фотопорфирина в метаболическом пути биосинтеза гема.

Термин "производное 5-ALA" включает химически модифицированную 5-ALA, например сложные эфиры.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль, которая является подходящей для использования в твердом фармацевтическом продукте и которая удовлетворяет требованиям, относящимся, например, к безопасности, биодоступности и переносимости (смотри, например, P. Н. Stahl et al. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts, Publisher Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002).

В предпочтительном воплощении полутвердые фармацевтические продукты согласно изобретению предназначены для применения в фотодинамическом лечении цервикальной, вагинальной, вульгарной, анальной дисплазии и дисплазии полового члена и HPV-инфекций шейки матки, влагалища, вульвы, ануса и пениса.

Применение 5-ALA и ее производных, например сложных эфиров 5-ALA, в PDT и PDD, хорошо известно в научной и патентной литературе, смотри, например, WO 96/28412, WO 2006/051269, WO 2005/092838, WO 03/011265, WO 02/09690, WO 02/10120, WO 2003/041673 и US 6034267, содержание которых включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Все такие производные 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли подходят для применения в способах, описанных в данном описании изобретения.

Синтез 5-ALA известен в данной области техники. Кроме того, 5-ALA и ее фармацевтически приемлемые соли имеются в продаже, например у Sigma Aldrich.

Производные 5-ALA, полезные в соответствии с изобретением, могут представлять собой любое производное 5-ALA, способное образовать фотопорфирины, например производное PpIX или PpIX in vivo. Обычно такие производные представляют собой предшественник PpIX или производное PpIX, например сложный эфир PpIX в биосинтетическом пути для гема, и которые вследствие этого способны индуцировать накопление PpIX после введения in vivo. Подходящие предшественники PpIX или производные PpIX включают пролекарства 5-ALA, которые могут быть способны образовывать 5-ALA in vivo в качестве промежуточного соединения в биосинтезе PpIX, или которые можно превращать, например ферментативно, в порфирины без образования 5-ALA в качестве промежуточного соединения. Сложные эфиры 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли, описанные в данном описании изобретения, являются предпочтительными соединениями для применения в описанном здесь изобретении.

Эфиры 5-ALA, которые являются, возможно, N-замещенными, являются предпочтительными для применения в изобретении. Те соединения, в которых 5-аминогруппа является незамещенной, то есть сложные эфиры 5-ALA, являются особенно предпочтительными. Такие соединения обычно известны и описаны в литературе; смотри, например, WO 96/28412 и WO 02/10120, Photocure ASA, содержания которых включены в данное описание изобретения посредством ссылки.

Сложные эфиры 5-ALA с замещенными или незамещенными алканолами, то есть сложные эфиры алкилов и сложные эфиры замещенных алкилов, и их фармацевтически приемлемые соли являются особенно предпочтительными производными 5-ALA для применения в изобретении. Примеры таких соединений включают соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли:

R 2 2 N C H 2 C O C H 2 C H 2 C O O R 1 ( I )

Где R1 представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу; и

R2 каждый независимо представляет собой атом водорода или группу R1.

При использовании в данном описании изобретения термин "алкил", если не указано иное, включает любую длинно- или короткоцепочечную, циклическую, прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу. Ненасыщенные алкильные группы могут быть моно- или полиненасыщенными и включают как алкенильные, так и алкинильные группы. Если не указано иное, такие алкильные группы могут содержать вплоть до 40 атомов углерода. Однако предпочтительными являются алкильные группы, содержащие вплоть до 30 атомов углерода, предпочтительно вплоть до 10, особенно предпочтительно вплоть до 8, особенно предпочтительно вплоть до 6 атомов углерода.

В соединениях формулы I группы R1 представляют собой замещенные или незамещенные алкильные группы. Если R1 представляет собой замещенную алкильную группу, один или более чем один заместитель или присоединены к алкильной группе и/или прерывают алкильную группу. Подходящие заместители, которые присоединены к алкильной группе, выбраны из гидрокси, алкокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, амино, арила, нитро, оксо, фтора, -SR3, N R 2 3 и P R 2 3 , где R3 представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу. Подходящие заместители, которые прерывают алкильную группу, выбраны из -O-, -NR3-, -S- или -PR3.

В предпочтительном воплощении R1 представляет собой алкильную группу, замещенную одним или более арильными заместителями, то есть арильными группами, предпочтительно замещенную одной арильной группой.

При использовании в данном описании изобретения термин "арильная группа" означает ароматическую группу, которая может содержать или может не содержать гетероатомы, такие как азот, кислород или сера. Арильные группы, которые не содержат гетероатомы, являются предпочтительными. Предпочтительные арильные группы содержат вплоть до 20 атомов углерода, более предпочтительно вплоть до 12 атомов углерода, например 10 или 6 атомов углерода. Предпочтительными воплощениями арильных групп являются фенил и нафтил, особенно фенил. Кроме того, арильная группа возможно может быть замещена одним или более, более предпочтительно одним или двумя заместителями. Предпочтительно арильная группа замещена в мета- или параположении, наиболее предпочтительно в параположении. Подходящие заместители включают галогеноалкил, например трифторметил, алкокси, предпочтительно алкоксигруппы, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галогено, например йодо, бромо, хлоро или фторо, предпочтительно хлоро и фторо, нитро и C1-6алкил, предпочтительно C1-4алкил. Предпочтительные C1-6алкильные группы включают метил, изопропил и трет-бутил, особенно метил. Особенно предпочтительными арильными заместителями являются хлор и нитро. Однако еще более предпочтительно арильная группа является незамещенной.

Предпочтительно такие арилзамещенные группы R1 представляют собой бензил, 4-изопропилбензил, 4-метилбензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-[трет-бутил]бензил, 4-[трифторметил]бензил, 4-метоксибензил, 3,4-[ди-хлор]бензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 2,3,4,5,6-пентафторбензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2-фенилэтил, 4-фенилбутил, 3-пиридинил-метил, 4-дифенил-метил и бензил-5-[(1-ацетилоксиэтокси)-карбонил]. Более предпочтительно такие группы R1 представляют собой бензил, 4-изопропилбензил, 4-метилбензил-4-нитробензил и 4-хлорбензил. Наиболее предпочтительным является бензил.

Если R1 представляет собой замещенную алкильную группу, один или более оксо-заместителей являются предпочтительными. Предпочтительно такие группы представляют собой прямоцепочечные C4-12алкильные группы, которые замещены одной или более оксогруппами, предпочтительно одной-пятью оксогруппами. Оксогруппы предпочтительно присутствуют в замещенной алкильной группе в чередующемся порядке, что приводит к коротким полиэтиленгликолевым заместителям. Предпочтительные примеры таких групп включают 3,6-диокса-1-октил и 3,6,9-триокса-1-децил.

Если R1 представляет собой незамещенную алкильную группу, то R1 группы, которые представляют собой насыщенные прямоцепочечные или разветвленные алкильные группы, являются предпочтительными. Если R1 представляет собой насыщенную прямоцепочечную алкильную группу, то предпочтительной является прямоцепочечная C1-10алкильная группа. Типичные примеры подходящих прямоцепочечных алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и н-октил. Особенно предпочтительной является прямоцепочечная C1-6алкильная группа, наиболее предпочтительными являются метил и н-гексил. Если R1 представляет собой насыщенную разветвленную алкильную группу, такие разветвленные алкильные группы предпочтительно состоят из основной цепи из 4-8, предпочтительно 5-8 расположенных на прямой цепи атомов углерода и указанная основная цепь разветвлена одной или более C1-6алкильными группами, предпочтительно C1-2алкильными группами. Примеры таких насыщенных разветвленных алкильных групп включают 2-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил и 3,3-диметил-1-бутил.

В соединениях формулы I каждый R2 независимо представляет собой атом водорода или группу R1. Особенно предпочтительными для применения в изобретении являются те соединения формулы I, в которых по меньшей мере один R2 представляет собой атом водорода. В особенно предпочтительных соединениях каждый R2 представляет собой атом водорода.

Предпочтительно соединения формулы I и фармацевтически приемлемые их соли применяют в полутвердом фармацевтическом продукте по изобретению, где R1 представляет собой метил или гексил, более предпочтительно н-гексил, и оба R2 представляют собой водород, то есть метиловый эфир 5-ALA, гексиловый эфир 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно соли HCl. Предпочтительным соединением для применения в полутвердом фармацевтическом продукте по изобретению является гексиловый эфир 5-ALA и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно соль HCl или соли сульфоновой кислоты или соли сульфоновокислого производного.

Сложные эфиры 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли для применения в изобретении могут быть получены любым общепринятым способом, доступным в данной области техники, например как описано в WO 96/28412 и WO 02/10120. Кратко, сложные эфиры 5-ALA можно получать посредством взаимодействия 5-ALA с подходящим спиртом в присутствии катализатора, например кислоты. Фармацевтически приемлемые соли сложных эфиров 5-ALA можно получать, как описано выше, путем взаимодействия фармацевтически приемлемой соли 5-ALA, например хлорида 5-ALA, с подходящим спиртом. Альтернативно, соединения для применения в изобретении, такие как метиловый эфир 5-ALA или гексиловый эфир 5-ALA, могут быть в продаже, например у Photocure ASA, Норвегия.

Сложные эфиры 5-ALA для применения в изобретении могут находиться в форме свободного амина, например -NH2, -NHR2 или -NR2R2, или предпочтительно в форме фармацевтически приемлемой соли. Такие соли предпочтительно представляют собой соли присоединения кислот с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Подходящие кислоты включают, например, соляную, азотную, бромистоводородную, фосфорную, серную, сульфоновую кислоты и производные сульфоновой кислоты, последние описаны в WO 2005/092838, Photocure ASA, полное содержание которой включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Предпочтительная кислота представляет собой соляную кислоту, HCl, сульфоновую кислоту и производные сульфоновой кислоты. Способы получения солей являются общепринятыми в данной области техники.

Таким образом, в предпочтительном воплощении изобретения предлагается полуполутвердый фармацевтический продукт для применения в фотодинамическом лечении раковых, предраковых и нераковых состояний женской репродуктивной системы, ануса и пениса, содержащий:

а) производное 5-ALA или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно сложный эфир 5-ALA или его фармацевтически приемлемую соль;

б) один или более чем один триглицерид; и

в) возможно один или более усилителей вязкости.

В предпочтительном воплощении указанный сложный эфир 5-ALA представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой незамещенную алкильную группу, предпочтительно незамещенную насыщенную прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, более предпочтительно незамещенную насыщенную прямоцепочечную Смоалкильную группу. Более предпочтительно указанный сложный эфир 5-ALA представляет собой гексиловый эфир 5-ALA и в еще одном предпочтительном воплощении, указанная фармацевтически приемлемая соль гексилового эфира 5-ALA представляет собой соль HCl или соль сульфоновой кислоты или соль производного сульфоновой кислоты, такую мезилат, тозилат или напсилат.

Соединения (а), описанные выше в данном описании изобретения, можно использовать для изготовления полутвердого фармацевтического продукта согласно изобретению любым общепринятым способом. Желательная концентрация 5-ALA или производного 5-ALA или предшественника 5-ALA в фармацевтических продуктах по изобретению варьируется в зависимости от нескольких факторов, включая природу соединения, природу и форму продукта, в котором оно присутствует, и предполагаемого места и способа введения. Однако, как правило, концентрация 5-ALA или производного 5-ALA или предшественника 5-ALA или их фармацевтически приемлемых солей удобно находиться в диапазоне от 0,25 до 50%, предпочтительно от 0,5 до 30%, например от 0,5 до 15%, более предпочтительно от 1 до 10% масс., от общей массы полутвердого фармацевтического продукта.

Полутвердые фармацевтические продукты согласно изобретению содержат одно или более чем одно соединение (б), один или более триглицеридов (триацилглицерины). Триглицерид состоит из одной молекулы глицерина и 3 молекул жирной кислоты; 3 жирные кислоты могут представлять собой одинаковые или разные жирные кислоты. Соединения (б) представляют собой наполнители и/или носители.

Триглицериды, используемые в изобретении, являются жидкими или полутвердыми при комнатной температуре, то есть при температурах от примерно 18°C до примерно 25°C. Если триглицериды являются жидкими при комнатной температуре, предпочтительно добавлять один или более усилителей вязкости (в) для получения полутвердого продукта. Если триглицериды являются полутвердыми при комнатной температуре, можно добавлять или не добавлять один или более усилителей вязкости (в).

Кроме того, триглицериды должны быть инертными соединениями, то есть соединениями, которые не взаимодействуют с активным ингредиентом (а) или которые не способствуют разрушению активного ингредиента.

Триглицериды могут быть синтетическими, полусинтетическими или животного и/или растительного происхождения. Триглицериды могут быть чистыми/выделенными триглицеридами или частью смеси, такой как смесь триглицеридов, моноглицеридов, и/или диглицеридов, и/или свободных жирных кислот и/или неомыляемых липидов. Такие смеси обычно образуют пищевые масла животного и/или растительного происхождения. Если триглицериды являются частью смеси, они предпочтительно составляют большую часть указанной смеси. В дальнейшем такие смеси также называются "триглицеридами".

Так как триглицериды используют в фармацевтическом продукте согласно изобретению, который применяют для человека или животного, не являющегося человеком, они должны быть фармацевтической квалификации и удовлетворять требованиям и стандартам для таких продуктов в отношении физиологической приемлемости, переносимости и безопасности.

Термин "один или более триглицеридов" означает, что полутвердый фармацевтический продукт согласно изобретению содержит один триглицерид или несколько разных триглицеридов. В качестве примера, твердый фармацевтический продукт может содержать трикаприлин (триглицерид каприловой кислоты) или трикаприлин и каприловый/каприновый триглицерид. Кроме того, в качестве примера, твердый фармацевтический продукт может содержать соевое масло, которое представляет собой смесь триглицеридов альфа-линоленовой кислоты, линолевой кислоты, олеиновой кислоты, стеариновой кислоты и пальмитиновой кислоты.

Предпочтительные жидкие триглицериды выбирают из пищевых масел животного и/или растительного происхождения и/или их фракций, таких как соевое масло, пальмоядровое масло, кукурузное масло, оливковое масло, миндальное масло, сафлоровое масло, арахисовое масло, кокосовое масло, подсолнечное масло, касторовое масло или сосновое масло. Другие примеры жидких триглицеридов включают гидрогенизированные или предпочтительно частично гидрогенизированные триглицериды, выбранные из частично или полностью гидрогенизированного соевого масла, рапсового масла, подсолнечного масла, кокосового масла и их фракций. Масла из жидких триглицеридов также могут быть синтетическими или полусинтетическими, такими как среднецепочечные триглицериды (МСТ).

Предпочтительные полутвердые триглицериды выбирают из пищевых полутвердых жиров животного и/или растительного происхождения и/или их фракций, таких как пальмовое масло, хлопковое масло или лярд. Другие примеры полутвердых триглицеридов включают гидрогенизированные или частично гидрогенизированные триглицериды, выбранные из частично или полностью гидрогенизированного соевого масла, рапсового масла, подсолнечного масла, кокосового масла и их фракций.

В предпочтительном воплощении триглицерид представляет собой триглицерид глицерина и 3 одинаковых или разных жирных C2-C22кислоты, более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С418кислоты, еще более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С618кислоты и наиболее предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С612кислот. В более предпочтительном воплощении триглицерид представляет собой триглицерид глицерина и 3 одинаковых жирных С222кислоты, более предпочтительно 3 одинаковых жирных С418кислоты, еще более предпочтительно 3 одинаковых жирных С618кислоты и наиболее предпочтительно 3 одинаковых жирных С612кислоты.

Наиболее предпочтительные жидкие триглицериды представляют собой трикаприлин, трикапроин, тригептаноин, каприловый/каприновый триглицерид, каприловый/каприновый/линолевый триглицерид и

каприловый/каприновый/янтарный триглицерид. Некоторые из этих жидких триглицеридов продают под названием "Miglyol®", например Miglyol 812, представляющий собой каприловый/каприновый триглицерид, Miglyol 818, представляющий собой каприловый/каприновый/линолевый триглицерид, и Miglyol 808, представляющий собой трикаприлин. Производителем таких триглицеридов является, например, Sasol, Witten, Germany.

В предпочтительном воплощении полутвердый фармацевтический продукт согласно изобретению содержит в качестве соединения (б) один или более триглицеридов, выбранных из трикаприлина, трикапроина, тригептаноина, каприлового/капринового триглицерида, каприлового/капринового/линолевого триглицерида и каприлового/капринового/янтарного триглицерида.

Триглицериды, применяемые в изобретении, можно получать, используя стандартные процессы и способы, хорошо известные в данной области техники, хотя многие их них имеются в продаже у разных производителей, таких как Sasol, Croda, Cognis, Gattefosse и другие.

Соединения (б) являются наполнителями или носителями в полутвердых фармацевтических продуктах по изобретению и, таким образом, присутствуют в относительно высоких концентрациях. Концентрация соединения (б) удобно находится в диапазоне от примерно 50 до 98%, предпочтительно от 60 до 96% и более предпочтительно от 65 до 94% масс, от общей массы полутвердого фармацевтического продукта. Если соединение (в) отсутствует, концентрация соединений (б) удобно находится в диапазоне от примерно 50 до 99,75%, предпочтительно от 70 до 99,5%, например от 85 до 99,5%, более предпочтительно от 90 до 99% и наиболее предпочтительно от 93 до 99%.

Полутвердые фармацевтические продукты согласно изобретению возможно содержат еще одно или более соединений (в), то есть один или более усилителей вязкости.

Термин "усилитель вязкости" означает соединение, которое загущает или придает жесткость смеси соединений (б) и активного ингредиента (а). Если используют жидкое соединение (б), то смесь соединения (б) и активного ингредиента (а) является жидкостью, например раствором или суспензией, и при добавлении одного или более соединений (в) смесь становится полутвердой.

Как правило, можно использовать любой усилитель вязкости, который - при добавлении к смеси соединений (б) и активного ингредиента (а) - приводит к тому, что указанная смесь становится полутвердой. Кроме того, усилитель вязкости должен представлять собой инертное соединение, то есть соединение, которое не взаимодействует с активным ингредиентом или которое не способствуют разрушению активного ингредиента. Как правило, усилитель вязкости выбирают согласно природе активного ингредиента и природе соединения (б), то есть триглицеридного носителя или наполнителя.

Термин "один или более усилителей вязкости" означает, что полутвердый фармацевтический продукт согласно изобретению может содержать один усилитель вязкости или несколько разных усилителей вязкости. В качестве примера, полутвердый фармацевтический продукт может содержать стеариловый спирт или стеариновую кислоту. Кроме того, в качестве примера, полутвердый фармацевтический продукт может содержать цетостеариловый спирт, который представляет собой смесь жирных спиртов, состоящих преимущественно из цетилового и стеарилового спиртов, или может содержать стеариловый спирт и стеариновую кислоту.

Примерами усилителей вязкости являются целлюлоза и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), метилцеллюлоза (МС), синтетические полимеры, такие как полиакриловая кислота (карбомер), полиэтиленгликоли, растительные камеди, такие как гуаровая камедь, аравийская камедь или трагакант, крахмал и производные крахмала, каррагинан, агар, желатин, воск и воскообразные твердые вещества.

В более предпочтительном воплощении усилитель вязкости представляет собой гидрофобное соединение, более предпочтительно воск или воскообразное твердое вещество, наиболее предпочтительно твердый жирный спирт или твердую жирную кислоту. В более предпочтительном воплощении указанный воск или воскообразное твердое вещество имеет точку плавления между примерно 45°С и 75°С. Предпочтительными примерами таких усилителей вязкости являются пчелиный воск, желтый воск, белый пчелиный, воск, карнаубский воск, гидрированное касторовое масло, цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетостеариловый спирт (цетеариловый спирт), арахидиловый спирт, бегениловый спирт, пальмитиновая кислота или стеариновая кислота.

Некоторые из вышеупомянутых усилителей вязкости, такие как некоторые жирные спирты, также проявляют эмульгирующие свойства.

Вышеупомянутые усилители вязкости представляют собой имеющиеся в продаже соединения и изготавливаются и поставляются различными производителями, например Sasol (Witten, Germany) International Specialty Products (New Jersey, USA) BASF (Ludwigshafen, Germany), Croda (USA).

Усилитель вязкости присутствует в количестве, необходимом для получения полутвердого продукта. Фактическое количество будет зависеть от природы смеси активного ингредиента (а) и одного или более триглицеридов (б), например их вязкости, а также от природы одного или более усилителей вязкости. Если в изготовлении полутвердого фармацевтического продукта согласно изобретению используют один или более полутвердых триглицеридов, добавление усилителя вязкости может вообще не потребоваться. Количество и природа одного или более усилителей вязкости влияют на температуру каплепадения полутвердого фармацевтического продукта по изобретению, температура каплепадения значительно выше температуры тела будет ограничивать распределение продукта по поверхности ткани или органа, подлежащего лечению, и, таким образом, негативно воздействовать на биодоступность активного ингредиента. Если полутвердый фармацевтический продукт предназначен для применения у людей, температура каплепадения продукта предпочтительно находится в диапазоне от 28 до 43°с, более предпочтительно в диапазоне от 41 до 32°С. Температуру каплепадения определяют и устанавливают, как описано в Европейской Фармакопее 6.0 параграф 2.2.17: температура каплепадения представляет собой температуру, при которой первая капля расплавленного вещества, подлежащего исследованию, падает с чашки при определенных условиях.

В предпочтительном воплощении полутвердый фармацевтический продукт согласно изобретению содержит один или более жидких триглицеридов и присутствуют один или более усилителей вязкости. В более предпочтительном воплощении указанные один или более жидких триглицеридов представляют собой триглицерид глицеринов и 3 одинаковых или разных жирных C2-C22кислот, более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С418кислот, еще более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С618кислот и наиболее предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С612 кислот. В более предпочтительном воплощении триглицерид представляет собой триглицерид глицерина и 3 одинаковых жирных С222кислоты, более предпочтительно 3 одинаковых жирных С418кислоты, еще более предпочтительно 3 одинаковых жирных C618кислоты и наиболее предпочтительно 3 одинаковых жирных C612кислоты. В еще одном более предпочтительном воплощении полутвердый фармацевтический продукт согласно изобретению содержит указанные вышеупомянутые один или более жидких триглицеридов и один или более усилителей вязкости, выбранных из воска или воскообразных твердых веществ, наиболее предпочтительно выбранных из твердого жирного спирта или твердой жирной кислоты.

Как правило, если в полутвердом фармацевтическом продукте согласно изобретению присутствуют один или более усилителей вязкости, они присутствуют в количестве от примерно 0,5 до 40%, предпочтительно от 1 до 30% масс. от общей массы полутвердого фармацевтического продукта.

Полутвердый фармацевтический продукт также содержит:

г) возможно один или более эмульгаторов,

д) возможно один или более мукоадгезивов,

е) возможно один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, отличных от (б) и (в),

ж) возможно один или более агентов проникновения через поверхность; и

з) возможно один или более хелатирующих агентов.

Полутвердый фармацевтический продукт согласно изобретению возможно содержит один или более эмульгаторов.

Эмульгатор, также известный как сурфактант, поверхностно-активное вещество или эмульгирующее вещество, представляет собой вещество, которое стабилизирует эмульсию. Для получения эмульсий в фармацевтике используют широкий ряд эмульгаторов.

Термин "один или более эмульгаторов" означает, что полутвердый фармацевтический продукт согласно изобретению содержит один эмульгатор или несколько разных эмульгаторов.

В предпочтительном воплощении эмульгаторы представляют собой неионные эмульгаторы.

Предпочтительные неионные эмульгаторы выбирают из группы короткоцепочечных неполных глицеридов, то есть сложных эфиров глицерина с короткоцепочечными жирными кислотами, где только часть имеющихся гидроксильных групп является этерифицированной, то есть моно- или диглицеридов или смесей моно- и диглицеридов. Предпочтительные неполные глицериды представляют собой моно- или диглицериды или смеси моно- и диглицеридов жирных C6-C10кислот.

Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой сложные эфиры глицерина с жирными кислотами и альфа-гидроксикислотами, например глицерилстеарата цитрат, глицерилцитрат/лактат/олеат/линолеат, глицерилкокоат/цитрат/лактат и глицерилизостеарат.

Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой жирные спирты и/или этоксилированные жирные спирты, такие как цетостеариловый спирт или цетомакрогол.

Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой этоксилированные жирные кислоты, такие как этоксилированное касторовое масло.

Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой неэтоксилированные и этоксилированные сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, продающиеся под названием "Span" и "Tween", то есть полисорбаты, предпочтительно (полиоксиэтилен)сорбитанмонолаурат, (полиоксиэтилен)сорбитанмонопальмитат, (полиоксиэтилен)сорбитанмоностеарат, (полиоксиэтилен)сорбитанмоноолеат, (полиоксиэтилен)сорбитантристеарат или (полиоксиэтилен)сорбитантриолеат.

Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой лецитины, например лецитин яичного желтка, или соевый лецитин, или фосфолипиды, полученные из лецитина, предпочтительно фосфатидилхолин.

Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой соединения на основе полиэтиленгликоля, такие как полиэтиленгликоль-400-моностеарат.

Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой этоксилированные глицериды, такие как этоксилированный каприлокапроилглицерид или продукты, полученные при взаимодействии полиэтиленгликоля и натуральных или гидрогенизированных масел, таких как пальмоядровое масло, гидрогенизированное пальмоядровое масло, касторовое масло, гидрогенизированное касторовое масло, миндальное масло, масло из абрикосовых косточек и подобные.

Предпочтительными эмульгаторами из этих последних неионных эмульгаторов являются лауроилмакрогол-32-глицерид, Gelucire® 44/14 (Gattefosse); стеароилмакроголглицерид, Gelucire® 50/13 (Gattefosse); PEG-50 касторовое масло, Emalex С-50 (Nihon Emulsion); Eumulgin® HRE 40 (Cognis); PEG-45 гидрогенизированное касторовое масло, PEG-8 каприловые/каприновые глицериды, Labrasol® (Gattefosse); либо сами по себе, либо в смеси с другими эмульгаторами.

Еще одни более предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой полоксамеры, то есть триблоксополимеры, состоящие из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилена с расположенными по обе стороны двумя гидрофильными цепями полиоксиэтилена. Полоксамеры также известны под товарным знаком Pluronics®. Наиболее предпочтительными полоксамерами являются те, которые представляют собой жидкости и имеют рН ниже 7, предпочтительно ниже 6, такие как Pluronic® L43, HLB 7-12 и Pluronic® L44, HLB 12-18, либо сами по себе, либо в смеси с другими эмульгаторами, предпочтительно другими полоксамерами, такими как Pluronic® F68.

Если активный ингредиент (а) представляет собой C110алкиловый эфир 5-ALA или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно используют неионные эмульгаторы с высокими значениями гидрофильно-липофильного баланса (значения HLB), еще более предпочтительно со значением HLB по меньшей мере 7, предпочтительно со значением HLB по меньшей мере 12, более предпочтительно со значением HLB примерно 12-18. Если используют более одного эмульгатора, также можно использовать эмульгатор со значением HLB ниже 7 или выше 18, при условии, что полученная смесь эмульгаторов имеет значение HLB по меньшей мере 7 и предпочтительно значение HLB примерно 12-18.

Как правило, эмульгатор присутствует в твердом фармацевтическом продукте в количестве, необходимом, чтобы способствовать однородному распределению фармацевтического продукта на участке применения, например во влагалище и анусе. Обычно эмульгатор, если он присутствует, присутствует в количестве от примерно 0,5 до 50%, предпочтительно 1 до 10%, более предпочтительно 2 до 8% масс. от общей массы полутвердого фармацевтического продукта.

Эмульгаторы, которые возможно можно использовать в изобретении, можно получать, используя стандартные способы и методики, хорошо известные в данной области техники, хотя многие имеются в продаже у различных производителей, таких как Sasol, Croda, Cognis, Gattefosse, American Lecitin Company, BASF, Cytec и другие.

Полутвердый фармацевтический продукт по изобретению возможно содержит один или более мукоадгезивов, то есть один мукоадгезив или несколько разных мукоадгезивов.

Термин "мукоадгезив" означает соединение, которое проявляет сродство к поверхности слизистой оболочки, то есть прилипает к такой поверхности вследствие образования связей, которые, как правило, являются нековалентными по природе, или связыванием, не зависимо от того, происходит взаимодействие со слизистой и/или нижерасположенными клетками. В контексте изобретения поверхность слизистой оболочки представляет собой поверхность слизистой оболочки матки, шейки матки, влагалища, вульвы, ануса и пениса. Предпочтительно, один или более мукоадгезивов возможно добавляют к полутвердым фармацевтическим продуктам, которые предназначены для применения на матке или шейки матки или во влагалище и анусе.

Мукоадгезив, который возможно присутствует в полутвердом фармацевтическом продукте по изобретению предпочтительно представляет собой мукоадгезивное соединение, которое не разлагается кислой средой и в присутствии молочной кислоты во влагалище, и не метаболизируется бактериальными и небактериальными ферментами, присутствующими в женской репродуктивной системе, в частности во влагалище и шейке матки.

Мукоадгезивы, которые можно использовать в полутвердых фармацевтических продуктах по изобретению, могут представлять собой натуральные или синтетические соединения, полианионные, поликатионные или нейтральные, водорастворимые или неводорастворимые, но предпочтительно являются крупными, например имеющими молекулярную массу от 500 кДа до 3000 кДа, например от 1000 кДа до 2000 кДа, не растворимыми в воде, сшитыми, например содержащими от 0,05% до 2% масс, сшивающего агента от всего полимера, до какой-либо гидратации, водо-набухающими полимерами, способными к образованию водородных связей. Предпочтительно такие мукоадгезивные соединения обладают мукоадгезивной силой более 100, особенно предпочтительно более 120, особенно более 150, выраженной в виде процента по отношению к стандарту in vitro, при оценке методом из Smart et al., 1984, J. Pharm. Pharmacol., 36, pp 295-299.

Предпочтительные мукоадгезивы выбирают из полисахаридов, предпочтительно декстрана, пектина, амилопектина или агара; камедей, предпочтительно гуаровой камеди или камеди плодов рожкового дерева; солей альгиновой кислоты, предпочтительно альгината натрия или альгината магния; полиакриловой кислоты и сшитых или несшитых сополимеров полиакриловой кислоты) и производных полиакриловой кислоты, таких как соли и сложные эфиры, такие как, например, карбомер (карбопол).

Некоторые из вышеуказанных усилителей вязкости, присутствующих в полутвердой фармацевтической композиции, также обладают мукоадгезивными свойствами и, если используют такие усилители вязкости, дополнительные мукоадгезивы могут не требоваться или могут быть нежелательными.

При наличии мукоадгезивы могут быть удобно представлены в диапазоне концентраций от 0,05 до 30% масс. от общей массы фармацевтического продукта, в котором они присутствуют, например от примерно 1 до 25% масс. от общей массы твердого фармацевтического продукта, в котором они присутствуют.

Полутвердый фармацевтический продукт согласно изобретению возможно содержит один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, отличных от эксципиентов (б), (в) и возможного эксципиента (г). Такие возможные один или более фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны из группы антиадгезивов, наполнителей, связующих веществ, ароматизаторов, красителей, усилителей запаха, скользящих веществ, смазывающих веществ, разрыхлителей, растворителей или консервантов. Специалист может выбрать подходящие эксципиенты исходя из их назначения. Обычные эксципиенты, которые можно использовать в фармацевтических продуктах, описанных в данном описании изобретения, перечислены в различных руководствах (например, D.E.Bugay and W.P.Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, New York, 1999), E-M Hoepfner, A.Reng and P.C.Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor, Munich, 2002) и H.P.Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (Edition Cantor Aulendorf, 1989)).

Если полутвердый фармацевтический продукт согласно изобретению возможно содержит один или более фармацевтически приемлемых растворителей, такие растворители могут представлять собой свободную жирную кислоту, свободный жирный спирт, водный раствор, например буфер или воду. Однако предпочтительно, чтобы твердый фармацевтический продукт согласно изобретению не содержал никакой воды, то есть был несодержащим воды. Под "несодержащим воды" подразумевается, что в полутвердый фармацевтический продукт не добавляют воду и что любое измеримое содержание воды в продукте обусловлено водой, возможно содержащейся в каком-либо из ингредиентов (а)-(з).

Полутвердый фармацевтический продукт по изобретению возможно содержит один или более агентов, способствующих проникновению через поверхность. Полезным эффектом таких агентов может быть усиление фотосенсибилизирующего эффекта активного ингредиента, то есть 5-ALA, производного 5-ALA или предшественника 5-ALA, присутствующих в фармацевтических продуктах по изобретению.

Следовательно, агенты, способствующие проникновению через поверхность, особенно диалкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (DMSO), могут быть включены в продукты. Агент, способствующий проникновению через поверхность, может представлять собой любой из агентов, способствующих проникновению через кожу, описанных в фармацевтической литературе, например хелатообразователи (например, EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота)), поверхностно-активные вещества (например, додецилсульфат натрия), вещества, не являющиеся поверхностно-активными, соли желчных кислот (натрия дезоксихолат), жирные спирты, например олеиловый спирт, жирные кислоты, например олеиновую кислоту, и эфиры жирных кислот и спирта, например изопропилмиристат. Примеры подходящих агентов, способствующих проникновению через поверхность, включают изопропанол, 1-[2-(децилтио)этил]-азациклопентан-2-он (НРЕ-101 имеющийся в продаже у Hisamitsu), DMSO и другие диалкилсульфоксиды, в частности н-децилметилсульфоксид (NDMS), диметилсульфацетамид, диметилформамид (DMFA), диметилацетамид, изопропилмиристат, олеиловый спирт и олеиновую кислоту, различные производные пирролидона (Woodford et al., J. Toxicol. Cut. & Ocular Toxicology, 1986, 5: 167-177) и Azone® (Stoughton et al., Drug Dpv. Ind. Pharm. 1983, 9: 725-744) или их смеси.

Использование гликолей, таких как пропиленгликоль, в качестве проникающих через поверхность вспомогательных агентов не рекомендуется, так как это может способствовать разрушению активного ингредиента (а) в полутвердом фармацевтическом продукте согласно изобретению.

При наличии агент, способствующий проникновению через поверхность, может быть удобно представлен в диапазоне концентраций о 0,2 до 20% масс. от общей массы фармацевтического продукта, в котором он присутствует, например от примерно 1 до 15%, и предпочтительно от 0,5 до 10% масс. от общей массы твердого фармацевтического продукта, в котором он присутствует.

Полутвердый фармацевтический продукт согласно изобретению возможно содержит один или более хелатирующих агентов. Такие агенты также могут оказывать благоприятный эффект в усилении фотосенсибилизирующего эффекта 5-ALA, производного 5-ALA или предшественника 5-ALA, присутствующих в фармацевтических продуктах по изобретению.

Хелатирующие агенты можно, например, включать для усиления накопления PpIX, так как хелатирование железа хелатирующим агентом предотвращает его включение в PpIX с образованием гема под действием фермента феррохелатазы, что приводит к накоплению PpIX. Фотосенсибилизирующий эффект вследствие этого усиливается.

Подходящие хелатирующие агенты, которые можно включать в твердый фармацевтический продукт, представляют собой аминополикарбоновые кислоты, такие как любые из хелатирующих агентов, описаны в литературе для детоксикации металлов или для хелатирования ионов парамагнитных металлов в контрастных агентах для магнитно-резонансной визуализации. Конкретно могут быть упомянуты EDTA, CDTA (циклогексантриаминтетрауксусная кислота), DTPA и DOTA и их хорошо известные производные и аналоги. EDTA и DTPA являются особенно предпочтительными. Другими подходящими хелатирующими агентами являются десферриоксамин и сидерофоры, и их можно использовать сами по себе или в сочетании с аминополикарбоновокислыми хелатирующими агентами, такими как EDTA.

Некоторые из вышеупомянутых хелатирующих агентов также демонстрируют свойства агентов, способствующих проникновению через поверхность, например EDTA.

При наличии хелатирующий агент можно удобно использовать в концентрации от 0,01 до 12%, например от 0,1 до 10% масс. в расчете на композицию, в которой он присутствует.

Полутвердые фармацевтические продукты по изобретению готовят в виде крема, мази, пасты или геля. Обычные и известные способы можно использовать для приготовления таких кремов, мазей, паст и гелей. Образованию смеси соединений (а) и (б) и возможно от (в) до (з) можно способствовать методами, известными в данной области техники, например перемешиванием, возможно вместе с нагреванием смеси. Как правило, соединения от (в) до (з), при наличии, и один или более триглицеридов смешивают во время перемешивания и возможно нагревания вплоть до получения гомогенной смеси, предпочтительно жидкой. Если смесь нагревают, то температуру понижают, в то время как перемешивание и активный ингредиент (а) добавляют во время охлаждения и перемешивания при температуре примерно 40°C или ниже. Перемешивание конечного продукта продолжают вплоть до достижения комнатной температуры.

Преимуществом полутвердых фармацевтических продуктов по изобретению является то, что они стабильны. В частности, активный ингредиент, присутствующий в фармацевтических продуктах по изобретению, не склонен к разрушению и/или разложению. В результате фармацевтические продукты можно хранить, например, при комнатной температуре и влажности окружающей среды или ниже этих значений, в течение по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно по меньшей мере 12 месяцев, еще более предпочтительно по меньшей мере 24 месяцев или более, например вплоть до 36 месяцев.

Полутвердые фармацевтические продукты согласно изобретению являются предпочтительно вязкими или до определенной степени вязкими при температуре тела пациента. Это делает продукт простым в обращении, например продукт можно легко вводить в женскую репродуктивную систему, анус или пенис и он не становится немедленного слабовязким или жидким при возрастании температуры от комнатной температуры до температуры тела. Это также гарантирует, что фармацевтический продукт остается в месте введения, то есть на поверхности матки, шейки матки, влагалища, вульвы, ануса или пениса.

В одном воплощении вязкость фармацевтического продукта при температуре тела пациента является такой, что для сохранения продукта в месте введения в течение желательного времени не требуются дополнительные средства, такие как пессарии, диафрагмы, колпачки, тампоны, липкие повязки или пластыри. Данное воплощение является предпочтительным, если продукт вводит врач, например гинеколог или андролог, или медицинская сестра, и пациент предпочтительно находится под наблюдением медицинской сестры, врача или другого медицинского персонала во время инкубирования, то есть в период времени между введением и светолечением.

В другом воплощении вязкость фармацевтического продукта при комнатной температуре является такой, что предпочтительно использовать его в пессариях, диафрагмах, колпачках, липких повязках или пластырях, которые помещают в место лечения, гарантируя, что продукт останется в этих местах введения.

В предпочтительном воплощении полутвердые фармацевтические продукты согласно изобретению предназначены для использования в фотодинамическом лечении дисплазии и HPV-инфекций в женской репродуктивной системе, анусе и пенисе, более предпочтительно эндометриальной, цервикальной, вагинальной, вульварной, анальной дисплазии и дисплазии полового члена, и HPV-инфекций матки, шейки матки, влагалища, вульвы, ануса и пениса. В более предпочтительном воплощении полутвердые фармацевтические продукты согласно изобретению предназначены для применения в фотодинамическом лечении эндометриальной, цервикальной, вагинальной и вульварной дисплазии и HPV-инфекций в матке, шейке матки, влагалище и вульве. В наиболее предпочтительном воплощении полутвердые фармацевтические продукты согласно изобретению предназначены для использования в фотодинамическом лечении цервикальной и вагинальной дисплазии и HPV-инфекций в шейке матки и влагалище.

В указанных наиболее предпочтительных воплощениях предпочтительно использовать устройство, которое адаптировано для получения эффективного количества, то есть дозы, полутвердых фармацевтических продуктов согласно изобретению. Предпочтительное устройство имеет форму тела для обеспечения полного и безопасного введения во влагалище. Предпочтительное устройство содержит также средство излучения, то есть источник света, который подходит для излучения света, подходящего для фотоактивации, то есть для достижения желательного фотодинамического эффекта. В предпочтительном воплощении указанное устройство вводится врачом или медицинской сестрой во влагалище и помещается в нужное место (влагалище, шейку матки), где оно остается во время инкубирования и фотодинамического лечения. Таймер может быть частью указанного предпочтительного устройства, которое, после активирования перед введением устройства, обеспечивает, что излучение начинается после желательного периода инкубирования и продолжается в течение определенного периода светолечения. В более предпочтительном воплощении устройство является одноразовым и адаптировано для удаления пациентом без необходимости повторного осмотра врачом. Такие устройства, например колпачки или палочкообразные устройства, описаны в международной патентной заявке номер РСТ/EP 2009/009037, Photocure ASA, и предпочтительно используются в комбинации с полутвердыми фармацевтическими продуктами согласно изобретению.

После введения фармацевтического продукта в место, подлежащее лечению, на указанное место воздействуют светом для достижения нужной фотоактивации и фотодинамического лечения. Продолжительность периода времени между введением и воздействием светом (время инкубирования) будет зависеть от природы активного ингредиента и природы фармацевтическоо продукта. Как правило, необходимо, чтобы активный ингредиент в указанном фармацевтическом продукте превращался в фотосенсибилизатор и достигал эффективной концентрации в ткани в участке исследования до фотоактивации. Время инкубирования составляет от примерно 30 мин до 10 часов, предпочтительно от 1 часов до 7 часов, например от 3 часов до 5 часов.

Облучение, как правило, используют в течение короткого времени с высокой интенсивностью света, то есть высокой плотностью потока или в течение продолжительного времени с низкой интенсивностью света, то есть низкой плотностью потока. Последнее является предпочтительным для способа PDT, в котором полутвердый фармацевтический продукт наносят на пессарии, диафрагмы, колпачки, липкие повязки или пластыри, например на устройство, описанное в международной патентной заявке РСТ/EP 2009/009037. Если лечат, например, раковые, предраковые состояния и нераковые состояния женской репродуктивной системы, такое устройство, например колпачок, можно заполнять полутвердым фармацевтическим продуктом согласно изобретению, который помещают в место лечения, например шейку матки. Устройство почти не заметно пациентам, так как его полностью вводят в тело. После времени инкубирования, чтобы дать возможность накопления протопорфиринов, устройство автоматически начинает испускать излучение. И опять, так как пациент почти не замечает устройство, светолечение можно выполнять при низкой плотности потока в течение более продолжительного периода времени, например при плотности потока 1-10 мВт/см2 в течение периода времени несколько часов. Это выгодно как с точки зрения уменьшения дискомфорта для пациента, так и с точки зрения эффективности лечения.

В общем случае подходящими источниками света являются лазеры, лампы и предпочтительно LED (светодиодные) лампы. Энергопотребление ламповой или лазерной системы в единицу времени должно быть таким, чтобы нагревание ткани не приводило к дискомфорту или не вредило пациенту. В общем случае применяют облучение с уровнем дозы от 10 до 200 Дж/см2, например 50 Дж/см2. Поэтому ламповую или лазерную систему предпочтительно устанавливают с получением, в рабочем состоянии, интенсивности света в диапазоне 0,5-100 мВт/см2, и наиболее предпочтительно в диапазоне 1-10 мВт/см2.

Длину волны света, используемую для излучения, можно выбирать для достижения эффективного фотодинамического эффекта. Было обнаружено, что свет, имеющий длины волн 300-800 нм, например в диапазоне 400-700 нм, является особенно эффективным. Может быть особенно важным включать длины волн 630 и 690 нм. Красный свет (600-670 нм) является особенно предпочтительным, так как известно, что свет с данной длиной волны хорошо проникает в ткань. Поэтому предпочтительно лампа или лазер испускает, при работе, свет с длинами волн 630-690 нм. В некоторых воплощениях лазерная или ламповая система содержит фильтры для обеспечения того, что излучается только свет в конкретном диапазоне длин волн, таком как упомянуто выше. Альтернативно, лечебная поверхность устройства, как упомянуто выше, может быть разработана так, чтобы пропускать только свет, имеющий такие предпочтительные длины волн.

Можно использовать однократное излучение или, альтернативно, можно использовать расщепленный свет, доставляемый несколькими фракциями, например с промежутком от небольшого количества до нескольких минут между излучениями. Многократные излучения также можно использовать, но они не являются предпочтительными.

Лечение пациента предпочтительно выполняют однократной дозой полутвердого фармацевтического продукта. Однако если лечение не завершено, его можно повторять.

Полутвердые фармацевтические продукты согласно изобретению могут быть представлены отдельно (например в тюбике или банке) или уже содержащимися в системе доставки лекарственного средства, например пессариях, диафрагмах, колпачках, липких повязках или пластырях или в устройстве, например колпачке, как описано в международной патентной заявке РСТ/EP 2009/009037.

Альтернативно, полутвердые фармацевтические продукты согласно изобретению могут быть предложены в форме набора, содержащего фармацевтический продукт и систему доставки лекарственного средства.

Раскрытые полутвердые фармацевтические продукты и способ фотодинамической терапии можно комбинировать с другими терапевтическими методами, например с введением других терапевтических лекарственных средств. Эти терапевтические лекарственные средства могут быть введены пациенту до, вместе или после полутвердых фармацевтических продуктов. Другие пути введения могут представлять собой пероральный, внутрисосудистый или дермальный. Обычно такие лекарственные средства включают гормоны, антибактериальные агенты, антигрибковые агенты, противовирусные агенты, противоопухолевые агенты или комбинацию таких лекарственных средств.

Во втором аспекте изобретения предлагается применение

а) активного ингредиента, выбранного из 5-ALA, предшественника 5-ALA или производного 5-ALA и их фармацевтически приемлемых солей;

б) одного или более триглицеридов; и

в) возможно одного или более усилителей вязкости в изготовлении полутвердого фармацевтического продукта или полутвердой композиции для применения в фотодинамическом лечении раковых, предраковых состояний и нераковых состояний женской репродуктивной системы, ануса и пениса.

В третьем аспекте изобретения предлагается способ фотодинамического лечения раковых, предраковых состояний и нераковых состояний женской репродуктивной системы, ануса и пениса, где указанный способ включает следующие стадии:

(а) введение субъекту, предпочтительно человеку, полутвердого фармацевтического продукта или полутвердой композиции согласно изобретению;

(б) ожидание в течение некоторого периода времени, необходимого для превращения активного ингредиента в указанном фармацевтическом продукте в фотосенсибилизатор и достижения эффективной концентрации в ткани в нужном месте; и

(в) фотоактивирование фотосенсибилизатора.

В четвертом аспекте изобретения предлагается полутвердый фармацевтический продукт или полутвердая композиция, содержащиеся в системе доставки лекарственного средства, для применения в фотодинамическом лечении раковых, предраковых состояний и нераковых состояний женской репродуктивной системы, ануса и пениса, содержащий, в случае полутвердой фармацевтической композиции, или имеющий в своем составе в случае полутвердых композиций,

а) активный ингредиент, выбранный из 5-ALA, предшественника 5-ALA или производного 5-ALA и их фармацевтически приемлемых солей;

б) один или более триглицеридов; и

в) возможно один или более усилителей вязкости.

В предпочтительном воплощении указанную систему доставки лекарственного средства выбирают из пессариев, диафрагм, колпачков, липких повязок или пластырей или устройства, например колпачка, как описано в международной патентной заявке РСТ/EP 2009/009037.

В пятом аспекте изобретения предлагается набор, содержащий: (1) полутвердый фармацевтический продукт или полутвердую композицию для применения в фотодинамическом лечении раковых, предраковых состояний и нераковых состояний женской репродуктивной системы, ануса и пениса, содержащий, в случае полутвердой фармацевтической композиции, или имеющий в своем составе, в случае полутвердых композиций:

а) активный ингредиент, выбранный из 5-ALA, предшественника 5-ALA или производного 5-ALA и их фармацевтически приемлемых солей;

б) один или более триглицеридов; и

в) возможно один или более усилителей вязкости; и

(2) устройство доставки лекарственного средства.

В предпочтительном воплощении указанное устройство доставки лекарственного средства выбирают из пессариев, диафрагм, колпачков, липких повязок или пластырей, или устройства, например колпачка, как описано в международной патентной заявке РСТ/EP 2009/009037.

Некоторые из полутвердых фармацевтических продуктов являются новыми композициями и, следовательно, в шестом аспекте изобретения предлагаются полутвердые композиции, состоящие из

а) активного ингредиента, выбранного из 5-ALA, предшественника 5-ALA или производного 5-ALA и их фармацевтически приемлемых солей;

б) одного или более триглицеридов; и

в) возможно одного или более усилителей вязкости.

Предпочтительные воплощения полутвердых композиций идентичны

предпочтительным воплощениям полутвердых фармацевтических продуктов, описанных ранее, то есть предпочтительным соединениям (а), (б) и возможно (в) и их предпочтительным комбинациям, также описанным ранее.

Предпочтительно полутвердыми композициями по изобретению являются такие композиции, где активный ингредиент является производным 5-ALA, предпочтительно сложным эфиром 5-ALA или его фармацевтически приемлемой солью, один или более триглицеридов представляют собой жидкий триглицерид, предпочтительно выбранный из триглицеридов глицерина и 3 одинаковых или разных жирных C222кислот, более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С418кислот, еще более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных C618кислот и наиболее предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С612кислот и где присутствуют один или более усилителей вязкости. В более предпочтительном воплощении указанные один или более усилителей вязкости выбраны из воска или воскообразного твердого вещества и более предпочтительно выбраны из твердого жирного спирта или твердой жирной кислоты.

Полутвердые композиции по изобретению состоят из:

а) от 0,25 до 50%, предпочтительно 0,5 до 30%, например от 0,5 до 15%, предпочтительно от 1 до 10% и более предпочтительно от 1 до 7% масс. от общей массы полутвердой композиции, и, если соединение (в) отсутствует,

б) от 50 до 99,75%, предпочтительно от 70 до 99,5%, например от 85 до 99,5%, более предпочтительно от 90 до 99% и наиболее предпочтительно от 93 до 99% масс. от общей массы полутвердой композиции.

Если соединение (в) присутствует, концентрация соединений (б) удобно находится в диапазоне от примерно 50 до 98%, предпочтительно от 60 до 96% и более предпочтительно от 65 до 94% масс. от общей массы полутвердой композиции.

В седьмом аспекте изобретения предлагается полутвердая композиция согласно изобретению для использования в качестве лекарственного средства.

В восьмом аспекте изобретения предлагается полутвердая композиция согласно изобретению для использования в фотодинамическом лечении дисплазии и HPV-инфекции в женской репродуктивной системе, анусе и пенисе, более предпочтительно эндометриальной, цервикальной, вагинальной, вульварной, анальной дисплазии и дисплазии полового члена и HPV-инфекций матки, шейки матки, влагалища, вульвы, ануса и пениса. В более предпочтительном воплощении полутвердые композиции согласно изобретению предназначены для применения в фотодинамическом лечении эндометриальной, цервикальной, вагинальной и вульварной дисплазии и HPV-инфекций в матке, шейке матки, влагалище и вульве. В наиболее предпочтительном воплощении полутвердые композиции согласно изобретению предназначены для использования в фотодинамическом лечении цервикальной и вагинальной дисплазии и HPV-инфекций в шейке матки и влагалище.

Описание графических материалов

На Фиг.1 показана флуоресценция во времени, вызванная накоплением порфирина в ткани субъекта 1 (A) и субъекта 2 (■) после введения твердого фармацевтического продукта, который не охватывается данным изобретением.

На Фиг.2 показана флуоресценция во времени, вызванная накоплением порфирина в ткани субъекта 1 (A) и субъекта 2 (■) после введения полутвердого фармацевтического продукта согласно изобретению

Изобретение проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1: Полутвердые композиции согласно изобретению

Полутвердые композиции согласно изобретению готовили следующим образом: каприловый/каприновый триглицерид (Miglyol® 812, Sasol, Witten) и соединения (в)-(з), при их наличии, смешивали при перемешивании верхнеприводной мешалкой (IKA RW 20n, IKA Werke, Germany) со скоростью перемешивания 240 об/мин и нагревании до примерно 50°С вплоть до получения однородной жидкости. Температуре позволяли снижаться до примерно 40°C и добавляли н-гексиловый эфир гидрохлорида аминолевулиновой кислоты (HAL) (HAL HCl, Photocure, Norway). Смесь гомогенизировали при 17500 об/мин в течение 1,5 мин для оптимального смешивания. После этого смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры (примерно 21°C) при дальнейшем перемешивании. Перемешивание продолжали вручную, используя шпатель в случае, если смесь становилась слишком вязкой для перемешивания верхнеприводной мешалкой.

Точку конденсации полученных продуктов определяли, как описано в Европейской Фармакопее 6.0, раздел 2.2.17. Числа в таблицах ниже представляют собой % масс. от массы всего продукта.

В композициях использовали следующие соединения:

а) HAL HCl: активный ингредиент

б) каприловый/каприновый триглицерид: триглицерид

в) стеариновую кислоту (Mallinckrodt), цетостеариловый спирт (Cognis): усилитель вязкости

г) полисорбат 80 (Croda), полисорбат 60 (Croda), сорбитанстеарат (Uniqema), сорбитантриолеат (ICI): эмульгатор

д) диметикон (Sikema): агент распространения; олеиловый спирт (Zelmic), изопропилмиристат (Croda): растворитель

е) полипропиленгликоль (Albion): агент, способствующий проникновению через поверхность.

1 2 3 4 5 6 7 8 9
HAL HCl 1 1 5 1 1 1 1 1 1
Miglyol® 812 69 75 75 70 70 70 70 70 60
Стеариновая кислота 30 24 20 27 27 27 27 27 29
Цетостеариловый спирт - - - - - - - - -
Полисорбат 80 - - - 2 - - - - -
Полисорбат 60 - - - - 2 - - -
Сорбитанстеарат - - - - - 2 - - -
Сорбитантриолеат - - - - - - 2 - -
Диметикон - - - - - - - 2 -
Пропиленгликоль - - - - - - - - 10
Олеиловый спирт - - - - - - - -
Изопропилмиристат - - - - - - - - -
Температура каплепадения (°C) 41 39 37 40 41 40 41 41 38
10 11 12 13 14 15 16 17 18
HAL HCl 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Miglyol® 812 65 65 70 70 70 70 70 70 70
Стеариновая кислота 29 29 - 14 24 19 22 22 15
Цетостеариловый спирт - - 29 15 5 10 - - 7
Полисорбат 80 - - - - - - 2 - 2
Поисорбат 60 - - - - - - - -
Сорбитанстеарат - - - - - - - 2 -
Сорбитантриолеат - - - - - - - - -
Диметикон - - - - - - - 2 -
Пропиленгликоль - - - - - - 5 - 5
Олеиловый спирт 5 - - - - - - - -
Изопропилмиристат - 5 - - - - - 5 -
Температура каплепадения (°C) 42 42 39 32 40 33 36 40 25
19 20 21 22 23 24 25 26 27
HAL HCl 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Miglyol® 812 70 70 65 65 65 67 60 68 65
Стеариновая кислота 22 21 19 19 22 24 24 23 22
Цетостеариловый спирт - - 7 5 4 - 5 - 4
Полисорбат 80 - 2 2 - 2 2 - 2 2
Поисорбат 60 - - - - - - - -
Сорбитанстеарат - - - - - - - 2 -
Сорбитантриолеат 2 1 1 - 1 1 - 1 1
Диметикон - - - - - - - 2 -
Пропиленгликоль - 5 5 10 5 5 10 5 5
Олеиловый спирт - - - - - - - - -
Изопропилмиристат 5 - - - - - - - -
Температура каплепадения (°C) 39 33 31 33 35 37 35 36 34
28 29 30 31 32 33
HAL HCl 5 1 5 5 5 5
Miglyol® 812 62 65 77 65 60 64
Стеариновая кислота 21 24 18 22 23 21
Цетостеариловый спирт - - 29 15 5 10
Полисорбат 80 4 - - - 4 -
Полисорбат 60 2 - - 2 2 -
Сорбитанстеарат - - - - - -
Сорбитантриолеат 1 - - 1 1 -
Диметикон - - - - - -
Пропиленгликоль 5 10 - 5 5 10
Олеиловый спирт - - - - - -
Изопропилмиристат - - - - - -
Температура каплепадения (°C) 31 37 39 н/о н/о н/о

Пример 2: Стабильность

Композиции 30, 31, 32 и 33 готовили, как описано в Примере 1. Сразу после приготовления композиции оценивали визуально и определяли содержание HAL HCl с помощью HPLC. 20 г свежеприготовленных композиций переносили в прозрачные стеклянные емкости (3 емкости на композицию) с завинчивающейся крышкой. Стеклянную емкость с каждой композицией хранили в течение 2 месяцев при 25°C/RH 60%, 30°C/RH 65% и 40°C/RH 75%. Из каждой стеклянной емкости через 1 месяц отбирали 3 образца и определяли содержание HAL HCl с помощью HPLC. Определяли среднее содержание HAL HCl. Кроме того, композиции оценивали визуально.

Момент времени 0

Композиция HAL HCl (%) Визуальная оценка
30 5,14 Не совсем белая
31 4,97 Не совсем белая
32 4,95 Светлее, чем не совсем белая
33 5,06 Светлее, чем не совсем белая

Момент времени 1 месяц

Условия хранения Композиция HAL HCl (%) Визуальная оценка
30
25°C/60% RH** 5,20 Не совсем белая
30°C/65% RH 5,12 Не совсем белая
40°C/75% RH 5,79* Два слоя, верхний слой не совсем белый, нижний слой светлее, чем светлый желто-коричневый
31
25°C/60% RH 4,20 Не совсем белая
30°C/65% RH 3,61 Темнее, чем не совсем белая
40°C/75% RH 2,65 Светлее, чем светлый желто-коричневый
32
25°C/60% RH 4,20 Темнее, чем не совсем белая
30°C/65% RH 3,73 Темнее, чем не совсем белая
40°C/75% RH 2,67 Светлый желто-коричневый
33
25°C/60% RH 3,68 Не совсем белая
30°C/65% RH 2,80 Не совсем белая
40°C/75% RH 1,43 Два слоя, верхний слой не совсем белый, нижний слой светлее, чем светлый желто-коричневый
* - более высокие значения из-за разделения фаз (температура каплепадения композиции 30 ниже 40°C)
** RH - относительная влажность

Композиция 30, которая совсем не содержит пропиленгликоля, демонстрировала лучшую стабильность, чем другие, пропиленгликольсодержащие композиции. Из пропиленгликольсодержащих композиций две с самым низким содержанием пропиленгликоля (композиции 31 и 32, содержащие 5% пропиленгликоля соответственно) показывали относительно лучшую стабильность, чем композиция 33, содержащая 10% пропиленгликоля.

Композицию 30 выбрали для оценки длительной стабильности: композицию хранили при 25°C/60% RH и 40°C/75% RH соответственно. Визуальную оценку и определение HAL HCl выполняли, как описано выше, через 1, 2, 6 и 9 месяцев соответственно.

Время (месяцы) Условия хранения HAL HCl (%) Визуальная оценка
0 5,14 He совсем белая
1 25°C/60% RH 5,20 He совсем белая
1 40°C/75% RH 5,79* Разделение фаз, верхний слой не совсем белый, нижний слой светлее, чем светлый желто-коричневый
2 25°C/60% RH 5,06 Не совсем белая
2 40°C/75% RH 5,14 Разделение фаз, светлый желто-коричневый
6 25°C/60% RH 5,07 Не совсем белая
6 40°C/75% RH 5,19 Разделение фаз, верхний слой не совсем белый, нижний слой коричневатое масло с кристаллами
9 25°C/60% RH 5,30 Не совсем белая
9 40°C/75% RH н/о
* более высокие значения из-за разделения фаз (температура каплепадения композиции 30 ниже 40°C)

Композиция 30 показала отличную стабильность при комнатной температуре в течение длительного периода времени (9 месяцев).

Пример 3: Сравнение стабильности

Пример 3a: Сравнение полутвердых композиций согласно изобретению и полутвердой композиции, содержащей глицерин вместо соединения (б)

В US 2003/125388 предлагаются композиции, например не содержащие воду композиции 5-ALA или ее производного, в неводных жидкостях, имеющих диэлектрическую постоянную менее 80 при 25°C, которые действует в качестве стабилизатора 5-ALA или ее производного. Такие композиции являются, например, подходящими для лечения эпителиальной неоплазии вульвы. Глицерин раскрыт в качестве предпочтительной неводной жидкости. Глицерин имеет диэлектрическую постоянную 42,5 при 25°C.

Полутвердые композиции А и В готовили посредством растворения/диспергирования HAL HCl в глицерине (Speziol G фармакологической чистоты, Cognis, 99,8%) или в каприловом/каприновом триглицериде (Miglyol® 812, Sasol) и добавления усилителя вязкости.

Композицию А готовили путем добавления глицерина и HAL HCl в стеклянный химический стакан. Смесь перемешивали верхнеприводной мешалкой (IKA RW 2On, IKA Werke, Germany) со скоростью перемешивания 240 об/мин-1000 об/мин. В качестве усилителя вязкости медленно добавляли 1-этенил-2-пирролидон гомополимер (PVP) (Plasdone К85-95, ISP), чтобы избежать образования комков. Перемешивание продолжали вплоть до образования однородной смеси. Получали прозрачный волокнистый гель. Композицию В готовили согласно Примеру 1 с каприловым/каприновым триглицеридом и стеариновой кислотой в качестве усилителя вязкости. Получали белую зернистую мазь. Композиции A* и B* получали, как описано выше в данном описании изобретения, но без HAL HCl. Композицию A* готовили в виде прозрачного волокнистого геля, композицию B* - в виде белой зернистой мази. Числа в таблице ниже представляют собой % масс. от всего продукта.

A A* B B*
HAL HCl 1 - 1
Miglyol® 812 - 69 70
Стеариновая кислота - 30 30
Глицерин 97 98
Пласдон К85-95 2 2

Сразу после изготовления композиции оценивали визуально и содержание HAL HCl в A и B определяли при помощи HPLC. 5 г свежеприготовленных композиций переносили в прозрачные стеклянные емкости (3 емкости на композицию) с завинчивающейся крышкой. Стеклянную емкость с каждой композицией хранили в течение 1-6 месяцев при 5°C/RH окружающей среды, 25°C/60% RH и 40°C/75% RH. Из каждой стеклянной емкости через 1, 2, 3 и 6 месяцев отбирали по 3 образца и определяли содержание HAL HCl с помощью HPLC. Определяли среднее содержание HAL HCl . Кроме того композиции оценивали визуально. Композиции A* и B* хранили при таких же условиях, их оценивали визуально через 1, 2, 3 и 6 месяцев и использовали их в качестве "пустого" образца в HPLC-анализе.

Композиция A

Месяцы 5°C/RH окружающей среды 25°C/RH 60% 40°C/RH 75%
HAL (%) Визуальная оценка HAL (%) Визуальная оценка HAL (%) Визуальная оценка
0 0,97 Бежевый прозрачный 0,97 Бежевый прозрачный 0,97 Бежевый прозрачный
1 0,98 Прозрачный 0,97 Прозрачный 0,91 Прозрачный
2 0,99 Прозрачный 0,98 Прозрачный 0,89 Прозрачный
3 0,98 Прозрачный 0,96 Прозрачный, более вязкий 0,82 Бледно-желтый, прозрачный
6 0,97 Прозрачный 0,92 Прозрачный, более вязкий 0,62 Прозрачный, более вязкий
Композиция A* сохраняла прозрачность при всех условиях хранения.

Композиция B:

Месяцы 5°C/RH окружающей среды 25°C/RH 60% 40°C/RH 75%
HAL (%) Визуальная оценка HAL (%) Визуальная оценка HAL (%) Визуальная оценка
0 1,00 Белый, зернистый 1,00 Белый, зернистый 1,00 Белый, зернистый
1 1,01 Белый, зернистый 0,98 Белый, зернистый 1,02 Белый, зернистый
2 1,03 Белый, зернистый 1,03 Белый, зернистый 1,00 Белый, зернистый
3 1,00 Белый, зернистый, 0,99 Белый, зернистый 0,95 Белый, зернистый
6 0,94 Белый, зернистый 0,99 Белый, зернистый 0,85 Белый, зернистый
Композиция B* сохраняла белый зернистый вид при всех условиях хранения.

Хотя композиция В оставалась стабильной в течение 6 месячного периода при 25°C, концентрация HAL HCl в композиции А значительно понижалась при этих условиях, с потерей примерно 5% HAL HCl через 6 месяцев. При 40°C композиция В показала заметное снижение HAL с потерей примерно 1,5% HAL HCl через 2 месяца, в то время как композиция A показала гораздо более ясно выраженное понижение HAL с потерей примерно 6% HAL HCl. Очевидно, что HAL HCl является более стабильной в композиции B, то есть композиции, содержащей один или более триглицеридов, чем в композиции A, содержащей глицерин.

Пример 36: Сравнение полутвердой композиции согласно изобретению и твердой фармацевтической композиции, содержащей твердый триглицерид вместо жидкого или полутвердого триглицерида

Твердый фармацевтический продукт C готовили посредством плавления твердого жира (Witepsol® H 32, Sasol, Witten) при температуре примерно 40°C. Определенное количество HAL HCl смешивали с расплавленным твердым жиром при температуре примерно 37-39°C. Смесь диспергировали в суппозиторные формы и оставляли охлаждаться и затвердевать. Получали белые, неразрушенные суппозитории с массой 2 г. Точку плавления суппозиториев определяли равной 32,6°C, то есть подходящей для растворения при температуре тела человека. Witepsoi® Н 32 представляет собой твердый жир фармацевтической чистоты, который состоит, главным образом, из триглицеридов с долями диглицеридов макс. 15% и моноглицеридов макс. 1%, соответственно. Полутвердый фармацевтический продукт D готовили, как описано в Примере 1, с каприловым/каприновым триглицеридом и стеариновой кислотой в качестве усилителя вязкости. Получали белую мазь. Композиции C* и D* получали, как описано выше в данном описании изобретения, но без HAL HCl. Композицию C* получали в виде белых, неразрушенных суппозиториев, композицию B* - в виде белой мази.

Числа в таблице ниже представляют собой % по массе от всего продукта.

C C* D D*
HAL HCl 5 - 5 -
Miglyol® 812 - 77 80
Стеариновая кислота - 18 20
Witersol® Н32 95 100 - -

Сразу после приготовления композиции оценивали визуально и определяли содержание HAL HCl в C и D с помощью HPLC. Свежеприготовленные суппозитории композиции C упаковывали в блистерные упаковки, изготовленные из пластиковых лотков PVC (поливинилхлорид) и ламинированного материала алюминий/PVC. 5 г свежеприготовленных композиция D переносили в прозрачные стеклянные емкости (3 емкости на композицию) с завинчивающейся крышкой. Блистерные упаковки и стеклянные емкости хранили в течение 1-9 месяцев при 5°C/RH окружающей среды и 25°C/60%, то есть ниже точек плавления и каплеобразования композиции. Из каждой стеклянной емкости через 1, 2, 3, 6 и 9 месяцев отбирали по 3 образца и определяли содержание HAL HCl с помощью HPLC. Определяли среднее содержание HAL HCl. Кроме того, композиции оценивали визуально. Композиции C* и D* хранили при таких же условиях, их оценивали визуально через 1, 2, 3, 6 и 9 месяцев и использовали их в качестве "пустого" образца в анализе HPLC.

Композиция C

Месяцы 5°C/RH окружающей среды 25°C/60% RH
HAL (%) Визуальная оценка HAL (%) Визуальная оценка
0 4,90 Белая, неразрушенная 4,90 Белая, неразрушенная
1 5,00 Не совсем белая, неразрушенная 4,92 Не совсем белая, неразрушенная
2 н/о н/о н/о н/о
3 4,91 Не совсем белая, неразрушенная 4,74 Не совсем белая, неразрушенная
6 4,80 Не совсем белая, неразрушенная 3,84 Не совсем белая, неразрушенная
9 4,67 Не совсем белая, неразрушенная 3,56 Не совсем белая, неразрушенная
н/о (не определяли)

Композиция C* в 6 месяцев была не совсем белой.

Композиция D:

Месяцы 5°C/RH окружающей среды 25°C/RH 60%
HAL (%) Визуальная оценка HAL (%) Визуальная оценка
0 5,15 Не совсем белая 5,15 Не совсем белая
1 н/о н/о 5,20 Не совсем белая
2 5,10 н/о 5,05 Не совсем белая
3 н/о н/о н/о н/о
6 н/о н/о 5,05 Не совсем белая
9 н/о н/о 5,30 Не совсем белая

Композиция D* сохраняла не совсем белый цвет при всех условиях хранения.

Хотя композиция D была стабильной в течение периода 9 месяцев при 25°C, концентрация HAL HCl в композиции С значительно снижалась с потерей примерно 3% HAL HCl через 3 месяцев, 23% через 6 месяцев и 29% через 9 месяцев. Очевидно, что HAL HCl является более стабильной в композиции D.

Пример 4: In vivo исследования накопления порфирина в полости

рта

Композиции C и D выбирали для исследования накопления порфиринов in vivo. В качестве модели выбирали выстилающую слизистую оболочку слизистой оболочки полости рта, так как она представляет собой некератинизированный многослойный плоский эпителий, который также обнаружили в анальном канале, влагалище и эктоцервиксе.

Накопление порфирина является индикатором того, что предшественник фотосенсибилизатора HAL HCl высвободился из композиции, проник в клетки и превратился в фотосенсибилизирующие порфирины.

Накопление порфирина измеряли у двух здоровых людей-добровольцев, используя волоконное устройство для измерения в контрольных точках, которое состояло из пучка оптических волокон, соединенного со спектрофлуориметром, который продуцирует свет возбуждения 407 нм. Свет возбуждения, который способен проникать на 0,1-0,5 мм в ткань, проводили через половину волокон к выстилающей слизистой оболочке в полости рта. Полученный эмиссионный флуоресцентный спектр (около 635 нм) снимали и проводили через оставшиеся волокна в фотоумножитель для определения количества. Каждый субъект получал 2 г суппозитория (композиция C), который помещали на выстилающую слизистую оболочку между внутренней частью нижней губы и челюстью (место введения). На другой день каждый субъект получал 2 г образца композиции D, которую помещали в то же самое место введения. Благодаря их соответственным точкам плавления/точкам конденсации обе композиции после введения медленно растворялись. Субъектам разрешали выплюнуть растворенные композиции. Спектр флуоресценции в месте введения определяли в различные моменты времени, выбирая пять небольших участков в области введения и измеряя флуоресценцию, как описано выше. Исходную флуоресценцию определяли в те же самые моменты времени в пяти выбранных небольших участках в подмышке. Среднюю флуоресценцию и исходную флуоресценцию рассчитывали исходя их пяти небольших участков. Данные по флуоресценции корректировали с учетом исходного уровня и наносили на график зависимости от времени (Фиг.1 и 2). На Фиг.1 показана флуоресценция композиции C и на Фиг.2 показана флуоресценция композиции D. Очевидно, что композиция D индуцирует накопление порфирина более эффективно, чем композиция C.

Пример 5: In vivo исследование накопления порфирина на шейке матки

Композицию D выбирали для исследования накопления порфиринов in vivo на шейке матки у восьми здоровых женщин-добровольцев.

Каждый субъект получал 3 г образца композиции D, которую наносили на эктоцервикс, то есть на часть шейки матки, выступающую во влагалище. FemCap, не содержащее латекса устройство, предназначенное для негормональной контрацепции, помещали на эктоцервикс для удерживания композиции на месте. Спектр флуоресценции в месте введения определяли перед введением композиции и через 7 часов после него. Шесть небольших участков в области введения были выбраны для измерения флуоресценции, как описано в Примере 4. Среднее и медианное значение флуоресценции рассчитывали исходя из шести небольших участков для каждого субъекта и они показаны в таблице ниже в относительных единицах.

Время 0 Время 7 часов
Средняя флуоресценция Медианная флуоресценция Средняя флуоресценция Медианная флуоресценция
Субъект 1 0,1 0,1 19,9 14,1
Субъект 2 0,1 0,1 55,3 57,8
Субъект 3 1,1 1,2 67,5 75,4
Субъект 4 0,4 0,4 48,4 48,0
Субъект 5 1,0 1,0 27,2 28,2
Субъект 6 0,5 0,3 43,6 42,3
Субъект 7 0,4 0,6 87,5 86,5
Субъект 8 0,4 0,4 72,9 71,3

Все субъекты демонстрировали четко выраженное накопление порфирина через 7 часов инкубирования композиции D.

1. Безводный полутвердый фармацевтический продукт для применения в фотодинамическом лечении раковых, предраковых состояний, инфекций или воспаления женской репродуктивной системы, ануса и пениса, содержащий:
а) активный ингредиент, выбранный из сложного эфира 5-ALA, и его фармацевтически приемлемых солей;
б) один или более триглицеридов, которые представляют собой триглицериды глицерина и 3 одинаковых или разных C2-C22 жирных кислот; и возможно
в) один или более усилителей вязкости, выбранных из целлюлозы и ее производных, синтетических полимеров, полиэтиленгликолей, растительных камедей, крахмала и производных крахмала, каррагинана, агара, желатина, воска и воскообразных твердых веществ.

2. Безводный полутвердый фармацевтический продукт по п.1, где указанный активный ингредиент представляет собой соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль

где R1 представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу; и
каждый R2 независимо представляет собой атом водорода или группу R1.

3. Безводный полутвердый фармацевтический продукт по п.1, где один или более триглицеридов представляют собой триглицериды глицерина и 3 одинаковых или разных C4-C18 жирных кислот, более предпочтительно 3 одинаковых или разных C6-C18 жирных кислот и наиболее предпочтительно 3 одинаковых или разных C6-C12 жирных кислот.

4. Безводный полутвердый фармацевтический продукт по п.3, где один или более триглицеридов выбраны из трикаприлина, трикапроина, тригептаноина, каприлового/капринового триглицерида, каприлового/капринового/линолевого триглицерида и каприлового/капринового/янтарного триглицерида.

5. Безводный полутвердый фармацевтический продукт по п.1, где один или более триглицеридов представляют собой жидкие триглицериды и присутствуют один или более усилителей вязкости.

6. Безводный полутвердый фармацевтический продукт по п.5, где один или более усилителей вязкости выбраны из воска или воскообразного твердого вещества, наиболее предпочтительно выбраны из твердого жирного спирта или жирной кислоты.

7. Безводный полутвердый фармацевтический продукт по п.1, дополнительно содержащий одно или более из следующего:
г) один или более эмульгаторов;
д) один или более мукоадгезивов;
е) один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, отличных от (б) и (в);
ж) один или более агентов проникновения через поверхность; и
з) один или более хелатирующих агентов.

8. Безводный полутвердый фармацевтический продукт по п.1, который состоит из:
а) активного ингредиента, выбранного из сложного эфира 5-ALA и его фармацевтически приемлемых солей;
б) одного или более триглицеридов, которые представляют собой триглицериды глицерина и 3 одинаковых или разных C2-C22 жирных кислот; и возможно
в) одного или более усилителей вязкости, выбранных из целлюлозы и ее производных, синтетических полимеров, полиэтиленгликолей, растительных камедей, крахмала и производных крахмала, каррагинана, агара, желатина, воска и воскообразных твердых веществ.

9. Безводный полутвердый фармацевтический продукт по п.1, содержащийся в системе доставки лекарственного средства, предпочтительно содержащийся в системе доставки лекарственного средства, выбранной из пессариев, диафрагм, колпачков, липких повязок или пластырей.

10. Безводный полутвердый фармацевтический продукт по п.1 для применения в фотодинамическом лечении дисплазии и НРV(папилломавирус человека)-инфекций в женской репродуктивной системе, анусе и пенисе, более предпочтительно для применения в фотодинамическом лечении эндометриальной, цервикальной, влагалищной, вагинальной, анальной дисплазии и дисплазии полового члена и HPV-инфекций матки, шейки матки, влагалища, вульвы, ануса и пениса.

11. Безводная полутвердая композиция, содержащая:
а) активный ингредиент, выбранный из сложного эфира 5-ALA и его фармацевтически приемлемых солей;
б) один или более триглицеридов, которые представляют собой триглицериды глицерина и 3 одинаковых или разных C2-C22 жирных кислот; и возможно
в) один или более усилителей вязкости, выбранных из целлюлозы и ее производных, синтетических полимеров, полиэтиленгликолей, растительных камедей, крахмала и производных крахмала, каррагинана, агара, желатина, воска и воскообразных твердых веществ.

12. Безводная полутвердая композиция по п.11, где указанный активный ингредиент представляет собой соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль

где R1 представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу; и
каждый R2 независимо представляет собой атом водорода или группу R1.

13. Безводная полутвердая композиция по п.11, где один или более триглицеридов представляют собой жидкий триглицерид, предпочтительно выбранный из триглицеридов глицерина и 3 одинаковых или разных жирных C4-C18 кислот, более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных C6-C18 кислот и наиболее предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных C6-C12 кислот, и где присутствуют один или более усилителей вязкости.

14. Безводная полутвердая композиция по п.13, где один или более триглицеридов выбраны из трикаприлина, трикапроина, тригептаноина, каприлового/капринового триглицерида, каприлового/капринового/линолевого триглицерида и каприлового/капринового/янтарного триглицерида.

15. Безводная полутвердая композиция по п.11, где один или более усилителей вязкости выбраны из воска или воскообразного твердого вещества, наиболее предпочтительно выбраны из твердого жирного спирта или жирной кислоты.

16. Безводная полутвердая композиция по п.11, где указанная композиция состоит из:
а) активного ингредиента, выбранного из сложного эфира 5-ALA и его фармацевтически приемлемых солей;
б) одного или более триглицеридов, которые представляют собой триглицериды глицерина и 3 одинаковых или разных C2-C22 жирных кислот; и возможно
в) одного или более усилителей вязкости, выбранных из целлюлозы и ее производных, синтетических полимеров, полиэтиленгликолей, растительных камедей, крахмала и производных крахмала, каррагинана, агара, желатина, воска и воскообразных твердых веществ.

17. Безводная полутвердая композиция по п.11 для применения в качестве лекарственного средства.

18. Набор для применения в фотодинамическом лечении, содержащий безводный полутвердый фармацевтический продукт по любому из пп.1-10, или безводную полутвердую композицию по любому из пп.11-16, и систему доставки лекарственного средства, выбранную из пессариев, диафрагм, колпачков, липких повязок или пластырей.

19. Набор по п.18 для применения в фотодинамическом лечении раковых, предраковых состояний, инфекций или воспалений женской репродуктивной системы, ануса и пениса, более предпочтительно для применения в фотодинамическом лечении дисплазии и НРV(папилломавирус человека)-инфекций в женской репродуктивной системе, анусе и пенисе, более предпочтительно для применения в фотодинамическом лечении эндометриальной, цервикальной, влагалищной, вагинальной, анальной дисплазии и дисплазии полового члена и HPV-инфекций матки, шейки матки, влагалища, вульвы, ануса и пениса.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения местного рецидива рака поджелудочной железы после радикальной операции. Для этого осуществляют химиотерапию с использованием препаратов Гемзара 1000 мг/м2/30 мин и Элоксатина 50 мг/м2/120 мин.

Изобретение относится к производным пиридазина формулы II, в которой радикалы и символы имеют определения, указанные в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области биотехнологии и медицины. Описана активная иммуностимулирующая вакцина, содержащая по меньшей мере одну РНК, предпочтительно мРНК, кодирующую по меньшей мере два антигена, которые инициируют иммунный ответ у млекопитающего, предназначенная для лечения рака легких, прежде всего немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), предпочтительно выбранного из основных трех его подтипов, плоскоклеточной карциномы легких, аденокарциномы и крупноклеточной карциномы легких, или нарушений, связанных с НМРЛ.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами селективного ингибитора киназной активности EML4-ALK гибридного белка.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для биологической терапии опухолей. Описан биоматериал, стимулирующий противоопухолевую активность, который содержит лиофилизат постнатальных индуцированных лимфатических узлов (ПНИЛУ) больного раком.

Группа изобретений относится к способам уменьшения количества В-клеток или лечения заболевания или расстройства, связанного с патологической активностью В-клеток.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается липосом иринотекана или его гидрохлорида, содержащих иринотекан или его гидрохлорид, нейтральный фосфолипид и холестерин, где массовое отношение холестерина к нейтральному фосфолипиду составляет 1:3-5, и способа их получения.

Изобретение относится к пептидным производным общей формулы (I), их стереоизомерам, их смесям и/или их фармацевтически приемлемым солям, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к применению их для лечения, предупреждения и/или диагностики тех состояний, расстройств и/патологий, при которых экспрессируются соматостатиновые рецепторы sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 и/или sstr5.

Изобретение относится к соединениям формулы 1.0: где Q представляет собой тетрагидропиридинильное кольцо замещенное. R5, R1 выбирают из группы, состоящей из: (1) пиридила, замещенного заместителем, выбираемым из группы, состоящей из: -O-СН3, -O-C2H5, -O-СН(СН3)2, и -О-(СН2)2-O-СН3, R2 выбирают из группы, состоящей из: -ОСН3 и -SCH3; и R5 выбирают из группы, состоящей из: (a) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен одной или двумя алкильными группами, выбранными из группы, состоящей из: -С1-С4алкила, (b) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота -С1-С4алкилом, (c) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота -С2алкилен-O-С1-С2алкилом, (d) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота -С2-С4алкилен-O-СН3, и (e) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота гидрокси-замещенным -С1-С4алкилом, и где фенил необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, которые заявлены в качестве ингибиторов ERK.

Изобретение относится к области иммунологии, медицины и биотехнологии. Предложены варианты анти-EPHA2 антител.
Изобретение относится к медицинской промышленности и представляет собой коронародилатирующее лекарственное средство в виде таблетки, содержащее раствор левоментола в ментилизовалерате (валидол), изомальт, стеарат кальция или магния.
Изобретение относится к композиции для лечения боли в горле в форме таблетки для рассасывания. Заявленная композиция содержит эндотермическое охлаждающее вещество, представляющее собой ксилит, в количестве 1-10% масс./масс.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой орально распадающуюся таблеточную композицию, включающую частицы лекарственного средства, содержащие: терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного лекарственного средства; 0,5-3% ODT связывающего полимера; сахарный спирт и/или сахарид; и дезинтегрант, при этом частицы лекарственного средства приготовлены путем гранулирования, по меньшей мере, одного лекарственного средства, сахарного спирта и/или сахарида и дезинтегранта в присутствии ODT связывающего полимера, где композиция в основном распадается за приблизительно 30 секунд после контакта со слюной в ротовой полости или при тестировании тестом дезинтеграции <USP 701>.

Изобретение относится к способу получения таблеток рутина. Указанный способ заключается в том, что смесь рутина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000 ± 2000 растворяют в этаноле, вводят в устройство для сушки гранулята, удаляют растворитель и к полученной массе добавляют смесь повидона и лудипресса, затем вносят магния стеарат и таблетируют.
Группа изобретений относится к области фармакологии и фармацевтической промышленности и касается вариантов твердой лекарственной формы C-пептида проинсулина. В виде таблеток, ядро которых, по меньшей мере, содержит, мас.%: С-пептид проинсулина - 0,01-5,0, гидроксипропилцеллюлозу - 1,0-6,0, или гидроксипропилметилцеллюлозу - 1,0-10,0, или поливинилпирролидон - 1,0-5,0, магния стеарат - 0,01-1,0, кремния диоксид коллоидный - 0,01-10,0, тальк - 0,01-3,0, микрокристаллическую целлюлозу - остальное, а оболочка представляет собой кишечнорастворимое пленочное покрытие, содержащее, мас.%: тальк - 10,0-20,0, титана диоксид - 5,0-15,0, триэтилцитрат - 7,0-14,0, кремния диоксид - 0,2-2,2, сополимер метакриловой и акриловой кислот - остальное.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственную форму замедленного высвобождения глюкозамина и его солей, содержащую комбинацию гидроксипропилметилцеллюлозы с молекулярным весом 100000 и гидроксипропилметилцеллюлозы с молекулярным весом 200000 в качестве средства, замедляющего высвобождение, и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, где глюкозамин и его соли присутствуют частично во внутригранулярной форме и частично во внегранулярной форме.

Настоящее изобретение относится к твердому фармацевтическому продукту для перорального введения, который содержит фотосенсибилизатор, представляющее собой соединение общей формулы I: где R1 представляет собой замещенную или незамещенную неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу, и каждый R2 независимо представляет собой атом водорода или возможно замещенную алкильную группу или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

Изобретение относится к общей смеси для производства в процессе прямого таблетирования быстро распадающихся таблеток. Заявленная смесь содержит 90-98 массовых частей распыленного маннита с водосодержанием от 0,3 до 1% по массе и 2-10 массовых частей сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы.

Фармацевтическая дозированная форма содержит твердый дисперсионный продукт, по меньшей мере, одного активного ингредиента, диспергированного в полимерной композиции-носителе.

Настоящее изобретение относится к композиции традиционного китайского лекарственного средства для лечения бронхиальной астмы и способу ее приготовления. Традиционная китайская лекарственная композиция готовится из чистых растительных сырьевых лекарственных средств, включающих траву эфедры (Herba Ephedrae), семена гингко (Semen Ginkgo), кору шелковицы (Cortex Mori), корень шлемника (Radix Scutellariae), семена абрикоса горького (Semen Armeniacae Amarum), корневище пинеллии (Rhizoma Pinelliae), плоды периллы (Fructus Perillae), цветки мать-и-мачехи (Flos Farfarae), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra), траву гуттуинии (Herba Houttuyniae), корень трихозана (Radix Trichosanthis), плоды форзиции (Fructus Forsythiae).

Изобретение относится к травяному составу на основе наноэмульсии местного применения для лечения связанных с акне кожных расстройств. Указанный состав включает содержащую лекарственное средство водную фазу, включающую розовую воду и/или лимонный сок, масляную фазу, содержащую эфирное масло, неионное поверхностно-активное вещество и дополнительное поверхностно-активное вещество.
Наверх