Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия



Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия
Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия
Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия
Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия
Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия
Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия
Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия
Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия
Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия
Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия

 


Владельцы патента RU 2526902:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный федеральный университет" (RU)
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения трициклических производных имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I или галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия общей формулы II в качестве средства, обладающего кардиопротекторным действием с высокой эффективностью. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к средствам, обладающим кардиопротекторным действием.

В основе генеза повреждения кардиомиоцитов целого ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы лежит закисление внутриклеточной среды и развитие «кальциевого парадокса». Эти изменения, обусловленные различными этиологическими факторами, приобретают важное патогенетическое значение и нередко являются определяющими для прогноза заболевания. В связи с этим, естественным является стремление оказать корригирующее влияние на нарушенный метаболизм кардиомиоцитов [Михин В.П., Савельева В.В. Роль кардиоцитопротекторов в терапии хронической сердечной недостаточности ишемического генеза. /Российский кардиологический журнал. - 2009. - №1 (75). Р.49-56].

В последние годы в качестве возможного физиологического и патофизиологического фактора в механизмах развития таких последствий ишемического и реперфузионного стресса, как аритмии, нарушения сократительной функции и гибель клетки, рассматривают сарколемный Na+/H+-обменник 1 изоформы (NHE-1) [Писаренко О.И. Ингибиторы Na+/H+обмена - новый класс кардиопротекторов. / Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2004. - №9 (90). - С.1103-1110].

Его биологическая роль связана с такими процессами, как обмен ионов Na+ и H+; регуляция рН и объема клетки; рост, гипертрофия, дифференцировка; повреждение клетки при ишемии; в организации цитоскелета и клеточной миграции [Slepkov E.R., Rainey J.K., Sykes B.D., Fliegel L. Structural and functional analysis of the Na+/H+ exchanger. / Biochem. J. - 2007. - №401 (3). - Р.623-633].

Активация NHE1 происходит во время ишемии и реперфузии. При ишемии Na+/H+-обменник начинает выводить из саркоплазмы клетки ионы Н+, накапливающиеся там из-за активизации процесса гликолиза, в обмен на вход ионов Na+. Возрастание внутриклеточного содержания ионов Na+ в свою очередь активирует 3Na+/Са2+-реверсионный обмен (NCE-обменник) через сарколемму, инициируя вход ионов Са2+ в кардиомиоциты. Возникает «Са2+-перегрузка». Реперфузия усугубляет повреждение, возникшее во время ишемии. Во время реперфузии концентрация внеклеточных протонов быстро снижается, формируется большой градиент вне/внутриклеточных протонов, что ведет к росту уровня кальция. В результате, происходит ухудшение сократительной функции, развиваются тяжелые нарушения ритма, что в конечном итоге приводит к гибели кардиомиоцитов. Механизм действия ингибиторов NHE связан в конечном итоге в предотвращении этой кальциевой перегрузки [Fliegel L. Regulation of the Na(+)/H(+) exchanger in the healthy and diseased myocardium. Expert. Opin. Ther. Targets. - 2009. - №13 (1). - Р.55-68].

Основные положительные эффекты NHE ингибиторов на ишемизированный миокард в экспериментальных и клинических исследованиях связаны с улучшением восстановления сократительной функции левого желудочка после реперфузии; сокращением зоны ишемии и некроза; уменьшением выраженности нарушения ионного гомеостаза, сопровождающее ишемию/реперфузию; редуцированием апоптоза, уменьшением частоты возникновения и тяжести аритмий, вызванных ишемией/реперфузией.

Известно среди NHE ингибиторов средство, обладающее кардиопротекторным действием, Зонипорид (СР-597396) - [1-(хинолин-5-ил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил] гуанидина гидрохлорид моногидрат [A Guzman-Perez et al. Discovery of zoniporide: A potent and selective sodium-hydrogen exchanger type 1 (NHE-1) inhibitor with high aqueous solubility./ Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2001. - №11(6). - Р.803-807]. В исследованиях in vitro на тромбоцитах кролика показано, что данный препарат подавляет NHE-1-зависимое набухание тромбоцитов (максимальное ингибирование 93%) [Tracey W.R. et al. Zoniporide: a potent and selective inhibitor of the human sodium-hydrogen exchanger isoform 1 (NHE-1) // Cardiovasc. Drug Rev. - 2003. - №21. - Р.17-32]. В исследованиях на изолированном сердце по Лангендорфу зонипорид вызывает дозозависимое уменьшение размера инфаркта (ЕС50=0,25 нМ). В дозе 50 нМ препарат сокращает размер инфаркта миокарда на 83%, чем в 2,5 раза превосходит энипорид или карипорид (ЕС50 0,69 и 5,11 нМ, соответственно). На модели ишемического повреждения миокарда in vivo показано, что зонипорид обладает кардиопротекторным эффектом [Knight D.R. et al. A novel sodium-hydrogen exchanger isoform-1 inhibitor, zoniporide, reduces ischemic myocardial injury in vitro and in vivo // J.PharmacoI.Exp.Ther. - 2001. - №297 (1). - P.254-259]. Зонипорид заметно снижал размер инфаркта без нарушений гемодинамики и сократительной функции сердца, ослаблял постреперфузионную сократительную дисфункции, а также снижал частоту и продолжительность желудочковых фибрилляций [Tracey WR et al. Zoniporide: a potent and selective inhibitor of the human sodium-hydrogen exchanger isoform 1 (NHE-1) // Cardiovasc Drug Rev. - №21. - 2003. - Р.17-32]. При этом он существенно не влиял на коронарный кровоток, а основной эффект его был связан с изменениями метаболизма [Ayoub IM et al. Zoniporide preserves left ventricular compliance during ventricular fibrillation and minimizes postresuscitation myocardial dysfunction through benefits on energy metabolism // Crit Care Med. - 2007. - №35(10). - P. 2329-2336].

Клинические испытания препарата проводились фирмой «Pfazer" у больных с инфарктом миокарда, заболеваниями коронарных сосудов, атеросклерозом. Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов, получающих зонипорид, были сонливость и ортостатическая гипотензия. Кроме того наблюдали тошноту, рвоту и головную боль [Dalvie D. et al. Cross-species comparison of the metabolism and excretion of zoniporide: contribution of aldehyde oxidase to interspecies differences/ Drug Metab. Dispos. 2010 - №38(4). - Р.641-654]. Поэтому было изучено нейротоксическое влияние зонипорида у крыс. Были выявлены как клинические, так и электрофизиологические и микроскопические свойства периферических сенсорных аксонопатий [Pettersen JC et al. Neurotoxic effects of zoniporide: a selective inhibitor of the Na+/H+ exchanger isoform 1 // Toxicol Pathol. - 2008. - №36(4). - P.608-619]. Риск повреждения периферической нервной системы может ограничивать дозу и продолжительность терапии сердечно-сосудистых заболеваний [Liu CN, Somps CJ 1Na+/H+ Exchanger-1 Inhibitors Reduce Neuronal Excitability and Alter Na+ Channel Inactivation Properties in Rat Primary Sensory Neurons./ TOXICOLOGICAL SCIENCES. - 2008. - №103(2). - P.346-353].

Техническим результатом является повышение эффективности кардиопротекторного действия.

Технический результат достигается применением в качестве кардиопротекторного средства трициклических производных имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I:

где Ar=C6H4OCH3-р, C6H4OH-р

NR2=N(CH2CH2)2O,

в том числе

Ia Ar=C6H4OCH3-р; NR2=N(CH2CH2)2O

Iв Ar=C6H4OH-р; NR2=N(CH2CH2)2O

или галогенидов 1,3-дизамещенных 2-иминобензимидазолия общей формулы I:

где Ar=C6H4F-4, C6H3(O2CH2)-3,4

NR2=N(C2H5)2, N(CH2CH2)O; X=Cl, Br,

в том числе

IIa Ar=C6H4F-4; NR2=N(CH2CH2)2O, X=Cl

IIв Ar=C6H3(O2CH2)-3,4; NR2=N(C2H5)2, X=Br.

Соединения могут применяться, в том числе, для изготовления средств, обладающих кардиопротекторным действием, а также для восстановления и улучшения кардиопротекторных функций у живых организмов.

Соединение Ia известно как обладающее способностью ингибировать ФДЭ цАМФ и снижать возбудимость предсердий (В.А. Анисимова, А.А. Спасов, В.А. Косолапов, А.Ф. Кучерявенко, О.В. Островский, Н.П. Ларионов, Р.Е. Либинзон. Фармакологическая активность 2-метоксифенилзамещенных 9-диалкиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазолов. Хим.-фарм. журнал, 2005, т.39, №9, с.26-32), а также как проявляющее свойства антагониста пуриновых P2Y1-рецепторов и антитромботическую активность [патент РФ №2377990, МПК A61K 31/5377, 2006 г.).

Соединение Iв проявляет антиоксидантную и антиагрегантную активность, а также слабое антисеротониновое и антипуринергическое действие (В.А. Анисимова, А.А. Спасов, В.А. Косолапов, М.В. Черников, А.Ю. Стуковина, Л.В. Ельцова, Н.П. Ларионов, Р.Е. Либинзон, О.Е. Ватолкина. Синтез и биологическая активность 9-диалкиламиноэтил-2-окси(диокси)фенилимидазо[1,2-a]бензимидазолов. Хим.-фарм. журнал, 2006, т.40, №10, с.23-26).

Соединения IIa, IIв не описаны.

Техническим результатом являются также новые соединения в ряду югалогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, обладающие кардиопротекторным действием.

Технический результат достигается галогенидами 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)фенацил]-2-аминобенз-имидазолия общей формулы II:

где IIа Ar=C6H4F-4; NR2=N(CH2CH2)2O, X=Cl

IIв Ar=C6H3(O2CH2)-3,4; NR2=N(C2H5)2, X=Br.

Ниже приведены примеры получения соединений IIа и IIв.

Пример 1. Синтез хлорида 1-морфолиноэтил-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (IIа).

Смесь 1,23 г (5 ммоль) 1-морфолиноэтил-2-аминобензимидазола, 0,87 г (5 ммоль) ω-хлор-4-фторацетофенона и 15 мл сухого ацетонитрила кипятят до полного протекания реакции кватернизации (~8-10 часов, контроль - ТСХ). Затем ацетонитрил упаривают до небольшого объема, осадок, который представляет собой искомый хлорид, отфильтровывают и промывают ацетоном. Выход 92,5%. Т.пл. 198-199°C.

Найдено, %: C 60,15; H 5,68; Cl 8,54; F 4,60; N 13,45. C21H24ClFN4O2.

Вычислено, %: C 60,21; H 5,77; Cl 8,46; F 4,54; N 13,37.

ИК-спектр, v, см-1: 3206, 3168, 3022 (N+H2), 1693 (C=O), 1663 (C=N), 1599 (C=C); 1226 (C-N), 1118 (C-O).

Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 2.40-2.60 м [4H, N(CH2)2], 2.67 т (2H, J=5.7 Гц, NCH2), 3.48 т [4H, J=3.9 Гц, O(CH2)2], 4.39 т (2H, J=5.7 Гц, NCH2), 6,05 с (2H, CH2), 7.24-7.62 м (6H, HAr), 8.14-8.21 м (2H, HAr), 9.22 уш.с (2H, N+H2).

Пример 2. Бромид 1-диэтиламиноэтил-2-амино-3-(3,4-метилендиоксифенацил)бензимидазолия (IIв).

В горячий раствор 1,16 г (5 ммоль) 1-диэтиламиноэтил-2-аминобензимидазола в ацетоне вносят 1,22 г (5 ммоль) 3,4-метилендиоксифенацилбромида, смесь перемешивают и оставляют на 3-4 часа при 20-25°C. Выпавший осадок бромида отделяют и промывают ацетоном. Выход 97,3%. Т.пл. 235-236°C (разложение).

ИК-спектр (твердое состояние), v, см-1: 3310, 3236,3090, 1681, 1652, 1449, 1255, 1033,751.

Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.81 т (6H, J 6.9 Гц, 2CH3); 2.73 т (2H, J 6.2 Гц, CH2); 4.29 т (2H, J 6.2 Гц, CH2); 5.88 с (2H, CH2CO); 6.20 с (2H, OCH2O); 7.15-7.40 м (3H, HAr), 7.48-7.65 м (3H, HAr), 7.75 д (1H, J 8.1 Гц, HAr), N+H2 в обмене.

Ниже приведены результаты испытаний кардиопротекторных свойств соединений.

1. Материалы и методы.

1.1. Материалы.

Соединения I и II, зонипорид (SIGMA, США).

Реактивы: натрий хлористый «ХЧ» NaCl (ЗАО «НПО ЭКРОС», Россия), набор реактивов для иммуноферментного анализа Rat cardiac troponin I (cTn-I) (кат. номер CSB-E08420r) фирмы CUSABIO BIOTECH CO.,LTD. (Китай), голубой Эванс, трифенилтетразолий, синий Эванс (SIGMA, США), 2,3,5-трифенилтетразолия хлорид (SIGMA, США).

1.2. Животные.

В экспериментах были использованы 57 крыс-самок, весом 260-300 г, которых содержали в условиях вивария с естественным световым режимом на стандартной диете лабораторных животных в соответствии с ГОСТ P 50258-92 [1993]. Исследования проводили в соответствии с применяемыми требованиями ГОСТ ИСО/МЭК 17025-2009, ГОСТ P ИСО 5725-2002 и «Правил лабораторной практики», утвержденных приказом Минздравсоцразвития РФ от 23 августа 2010 №708н, с соблюдением «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» [Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes Official Journal L 276, 20.10.2010, p.33-79 (revising Directive 86/609/EEC)].

Животные были разделены на 11 групп:

1-3 контрольные:

1 - «контроль-ложнооперированные» - животным проводился весь комплекс операций, кроме перевязки левой коронарной артерии;

2 - «контроль-ишемия/реперфузия» - животным проводилась перевязка левой коронарной артерии с последующей реперфузией, вводился физиологический раствор;

3 - «контроль-зонипорид» - животным с перевязкой левой коронарной артерии вводился зонипорид за 10 минут до реперфузии.

4-7 опытные (животным с перевязкой левой коронарной артерии вводили изучаемые соединения за 10 минут до реперфузии):

4 - «IIа»; 5 - «Iа»; 6 - «IIв»; 7 - «Iв».

1.3. Методы.

Эксперименты выполнены на наркотизированных крысах-самках (хлоралгидрат, 400 мг/кг) в условиях искусственной вентиляции, торакотомии, перикардотомии. Ишемию/реперфузию моделировали путем 60-минутной перевязки левой коронарной артерии, с последующей 60-минутной реперфузией. Физиологический раствор, зонипорид, изучаемые соединения вводили внутривенно в эквивалентных объемах 1 мг/кг за 10 мин до реперфузии. Развитие ишемии миокарда контролировали по электрокардиограмме во II стандартном отведении (компьютерный электрокардиограф «Поли-Спектр-8/В», Россия); размерам анатомической зоны риска и некроза миокарда, миокардиальному маркеру повреждения - тропонину I крыс.

Оценку размеров анатомической зоны риска и зоны инфаркта производили с помощью методики двойного окрашивания голубым Эвансом и трифенилтетразолием с последующим обсчетом в программе Image J.

Содержание тропонина I в плазме крови крыс в качестве маркера повреждения миокарда определяли иммунохимически набором реактивов для иммуноферментного анализа Rat cardiac troponin I (cTn-I) фирмы CUSABIO BIOTECH CO., LTD. (Китай) на универсальном микропланшетном ридере ELX 800 производства фирмы Bio-Tek Instruments, Inc (США). Содержание тропонина I выражали в пкг/мл плазмы.

1.4. Методы статистической обработки

Все статистические расчеты проводили с применением пакета прикладных программ Statistica for Windows 6.0, фирмы StatSoft, Inc. (США). Проводили попарное сравнение выборок с использованием U-критерия Манна-Уитни. Гипотезу о существовании различий между выборками принимали при уровне p<0,05.

2. Результаты исследования

При изучении влияния соединений на размеры зоны риска и инфаркта миокарда в условиях ишемии/реперфузии были показаны следующие результаты. У животных 2-7 группы при проведении перевязки левой коронарной артерии развивалось ишемическое повреждение миокарда левого желудочка, что подтверждено подъемом сегмента ST на ЭКГ во II стандартном отведении и при окрашивании голубым Эвансом. В контрольных и опытных срезах зона риска составила во всех группах в среднем 42-55% (таблица 1). Это подтверждает единообразие проведенных оперативных вмешательств.

При последующем окрашивании трифенилтетразолием в группе «контроль-ишемия/реперфузия» зона некроза составила 44,36%. При введении зонипорида, IIа, IIв, Iа, Iв, наблюдается достоверное уменьшение зоны инфаркта по сравнению с группой «контроль-ишемия/реперфузия». При этом изучаемые соединения превосходили зонипорид по свой активности (таблица 1). Соединение IIа статистически достоверно в 1,4 раза превосходит препарат сравнения.

При анализе изменения уровня тропонина I в плазме крови животных группы «контроль-ишемия/реперфузия» было показано достоверное увеличение по сравнению с ложнооперированными (таблица 1.). В опытных группах статистически достоверное снижение маркера повреждения по отношению к группе «контроль-ишемия/реперфузия» наблюдалось при введении зонипорида, соединений IIа, Iа, IIв, Iв в 2,1, 2,5; 1,7; 1,9 и 1,5 раза соответственно.

В таблице 1 приведены основные показатели кардиопротекторного действия соединений Iа, Iв и IIа, IIв на модели ишемии/репефузии при внутривенном введении в дозе 1 мг/кг.

Таблица 1
Основные показатели кардиопротекторного действия на модели ишемии/репефузии при внутривенном введении в дозе 1 мг/кг.
Группа n Размеры зоны риска (% по отношению к левому желудочку) Размеры зоны некроза (% по отношению к зоне риска) Уровень тропонина I (пкг/мл)
1. Контроль-ложнооперированные 6 0,00±0,00 0,00±0,00 136,65±38,03
2. Контроль-ишемия/реперфузия 7 53,20±4,99 44,36±3,79 528,32±81,32#
3. Контроль-зонипорид 7 47,25±3,82 34,87±2,57* 252,76±72,05*
4. IIа 5 46,33±3,2 24,10±1,47*$ 211,88±60,14*
5. 8 45,01±1,77 27,78±4,23* 316,55±62,34*
6. IIв 4 51,09±6,08 29,92±4,84* 287,46±60,14*
7. 5 46,04±5,28 30,04±2,58* 346,78±99,75*
# - значение статистически значимо по отношению к группе «контроль-ложнооперированные»;
* - значение статистически значимо по отношению к группе «контроль-ишемия/реперфузия»;
$ - значение статистически значимо по отношению к группе «контроль-зонипорид».

3. Выводы

Таким образом, в исследованиях in vivo на модели ишемии/реперфузии показано кардиопротекторное действие изучаемых производных бензимидазола соединений Iа, Iв и IIа, IIв.

Показано, что соединения Iа, Iв, IIв при внутривенном введении в дозе 1 мг/кг статистически достоверно по отношению к группе «контроль-ишемия/реперфузия» снижают размеры зоны некроза миокарда и уровень тропонина I в крови на модели ишемии/реперфузии у крыс, оказывая эффект, подобный зонипориду.

Соединение IIа при внутривенном введении в дозе 1 мг/кг статистически достоверно превосходит зонипорид по влиянию на размеры зоны некроза миокарда и в большей степени снижало уровень тропонина I в крови на модели ишемии/реперфузии у крыс.

1. Применение в качестве кардиопротекторного средства трициклических производных имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I:

где Ar=C6H4OCH3-р, C6H4OH-р
NR2=N(CH2CH2)2O,
в том числе
Iа Ar=C6H4OCH3-р; NR2=N(CH2CH2)2O
Iв Ar=C6H4OH-р; NR2=N(CH2CH2)2O
или галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия общей формулы II:

где Ar=C6H4F-p, C6H3(O2CH2)-3,4
NR2=N(C2H5)2, N(CH2CH2)O X=Cl, Br,
в том числе
IIа Ar=C6H4F-р, NR2=N(CH2CH2)2O, X=Cl
IIв Ar=С6Н3(O2CH2)-3,4, NR2=N(C2H5)2, X=Br.

2. Применение по п.1 для изготовления средств, обладающих кардиопротекторным действием, а также для восстановления и улучшения кардиопротекторных функций у живых организмов.

3. Галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия общей формулы II:

где Ar=C6H4F-р, С6Н3(O2CH2)-3,4
NR2=N(C2H5)2, N(CH2CH2)O X=Cl, Br,
в том числе
IIа Ar=C6H4F-p, NR2=N(CH2CH2)2O, X=Cl
IIв Ar=С6Н3(O2CH2)-3,4, NR2=N(C2H5)2, X=Br.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, реаниматологии и кардиологии, и касается предупреждающего обезболивания у больных осложненным инфарктом миокарда путем проведения спинально-эпидуральной аналгезии.

Изобретение относится к соединению со структурой формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой цианогруппу. Изобретение также относится к способу получения указанного соединения и к фармацевтической композиции против агрегации тромбоцитов на основе этого соединения.
Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для изучения стимуляции эндогенных механизмов васкуляризации сердечной мышцы. В качестве средства, обеспечивающего такую стимуляцию, в эксперименте на крысах предлагается использовать стрептозотоцин.

Настоящая группа изобретений относится к области медицины, а именно к терапии и фармакологии, и может быть использована для повышения фармакологической активности и терапевтической эффективности лекарственных средств на основе активированных - потенцированных форм сверхразбавленных антител.
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и представляет собой способ лечения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей с ИБС, включающий введение в организм больного лекарственных веществ, отличающийся тем, что последовательно вводят озонированный перфторан в количестве 200 мл внутривенно один раз в сутки, через два дня, всего три инфузии в сочетании с пероральным приемом карведилола в дозе 25 мг в сутки в два приема и розувастатина в дозе 10 мг один раз в сутки, при хорошей переносимости дозу карведилола увеличивают до 50 мг, а розувастатина - до 20 мг в сутки в течение 12 дней на курс лечения.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне приёма бета-адреноблокаторов (ББ) без дополнительных вазодилатирующих свойств.

Настоящая группа изобретения относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается лечения хронической сердечной недостаточности. Для этого вводят фармацевтическую композицию, содержащую активированную - потенцированную форму сверхмалых доз антител к рецептору ангиотензина II и активированную - потенцированную форму сверхмалых доз антител к эндотелиальной NO - синтазе.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и неврологии, и может быть использовано для предупреждения развития когнитивных расстройств у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), перенесших коронарное шунтирование (КШ) в условиях искусственного кровообращения (ИК).
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и способам лечения облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей. Способ реализуется следующим образом, проводится 10 процедур озонотерапии ежедневно по схеме.

Изобретение относится к биядерной форме динитрозильного комплекса железа с этиловым эфиром глутатиона (ДНКЖ-ЭЭГ) формулы [(EEGS)2Fe2(NO)4] со структурной формулой: где R-S обозначает этиловый эфир глутатиона, содержащий тиоловую группу.

Изобретение относится к производным пиридазина формулы II, в которой радикалы и символы имеют определения, указанные в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, где соединение имеет формулу I-а, в которой R1 и R3 отсутствуют, m представляет собой целое число от 1 до 2, n представляет собой целое число от 1 до 3, A представляет собой , B представляет собой или , где X2 представляет собой O или S, R4a отсутствует, R4b выбирают из группы, состоящей из: , , , , и ; Rk выбирают из C1-6алкила и C1-6галогеналкила, L и E являются такими, как указано в п.1 формулы изобретения; или соединение является таким, как указано в b) п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к производному тиено[3,2-d]пиримидина формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли: , где Y обозначает -CH=CR1-, -C≡C- или -C(=O)NR1-; L обозначает -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)- или -NR2C(=O)NR2-; R1 и R2, каждый независимо, обозначает H; R обозначает H, атом галогена, метил или метокси; E обозначает фенил или C3-10гетероарил, который является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, состоящими из группы, включающей атом галогена, -CF3, C1-6алкил, гидрокси-C1-6алкил, C3-8циклоалкил, -(CH2)n-C1-6алкиламино, -(CH2)n-диC1-6алкиламино, -(CH2)nC1-6алкокси, -(CH2)n-OS(=O)2-C1-6-алкил, -(CH2)n-фенил, -(CH2)n-C2-5гетероарил и -(CH2)n-C4-6гетероциклоалкил, где C3-10гетероарил представляет собой пиридин, изохинолин, индол или изоксазол, C2-5гетероарил радикала -(CH2)n-C2-5гетероарил представляет собой имидазол или пиррол, C4-6гетероциклоалкил радикала -(CH2)n-C4-6гетероциклоалкил представляет собой пиперазин, морфолин, диазепан, пирролидин или пиперидин, и фенил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый независимо, является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6алкила, гидрокси-C1-6алкила, атома галогена и диC1-6алкиламино, n равно 0 или 1; и Z обозначает H, -C(=O)R3, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, C3-8циклоалкил, пиперидин, фенил или пиридин, где пиперидин, фенил и пиридин, каждый независимо, является незамещенным или замещенным C1-6алкилом, C1-6алкокси или R3-пиперазинилом и R3 представляет собой C1-6алкил или фенил.

Предложена группа изобретений, включающая способ лечения гиперпролиферативного расстройства введением млекопитающему терапевтической комбинации в виде комбинированной композиции или путем чередования, при этом терапевтическая комбинация содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы Ia 4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина, или формулы Ib (S)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он, или их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, или их соли и терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента, выбранного из эрлотиниба, доцетаксела, 5-FU, гемцитабина, PD-0325901, цисплатина, карбоплатина, паклитаксела, бевацизумаба, трастузумаба, пертузумаба, темозоломида, тамоксифена, доксорубицина, Akti-1/2, HPPD, рапамицина и лапатиниба; фармацевтическую композицию того же назначения и состава, применение указанной терапевтической комбинации для изготовления лекарства для лечения рака, выбранного из рака молочной железы, цервикального рака, рака толстой кишки, эндометрия, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной железы и предстательной железы, изделие для лечения гиперпролиферативного расстройства, включающее указанную комбинацию и инструкцию и продукт, содержащий указанную комбинацию для раздельного, одновременного или последовательного применения при лечения гиперпролиферативного расстройства.

Изобретение относится к новым производным пиразоло[1,5-a]пиримидинов, обладающим ингибирующей активностью в отношении тропомиозин-зависимых киназ (Trk). В формуле I R1 является H или (1-6C алкилом); R2 представляет собой NRbRc, (1-4C)алкил, (1-4C)фторалкил, CF3, (1-4С)гидроксиалкил, -(1-4Cалкил)hetAr1, -(1-4Cалкил)NH2, -(1-4C алкил)NH(1-4Салкил), -(1-4Cалкил)N(1-4Cалкил)2, hetAr2, hetCyc1, hetCyc2, фенил, замещенный, при необходимости, NHSO2(1-4Cалкилом) или (3-6С)циклоалкилом, замещенным, при необходимости, (1-4C алкилом), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2(1-4C алкилом), CO2H; C(=O)NReRf или C(=O)ORg; Rb является H или (1-6C алкилом); Rc представляет собой H, (1-4C)алкил, (1-4C)гидроксиалкил, hetAr3 или фенил, где указанный фенил замещен, при необходимости, одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из галогена, CN, CF3 и -O(1-4C алкила); Re представляет собой H или (1-4C)алкил; Rf представляет собой H, (1-4C)алкил или (3-6C)циклоалкил; Rg представляет собой H или (1-6C)алкил; X отсутствует или является -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O- или -CH2NRd; Rd представляет собой H или (1-4C алкил); R3 представляет собой H или (1-4C алкил); и n равняется 0-6.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к новым производным фенилпиримидона формулы I, обладающим свойствами ингибитора фосфодиэстеразы типа V (PDE5). Соединения формулы I могут использоваться для лечения различных сосудистых нарушений, таких как эректильная дисфункция, легочная артериальная гипертензия и т.п.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой соединение, имеющее структуру согласно формуле I: композиции, включающие соединения указанной формулы, пригодные для стимулирования нейрогенеза и/или ингибирования дегенерации нейронов.

Изобретение относится к соединению структурной формулы (II) или к его соли, где каждый из Z1, Z2 и Z3 независимо выбирают из N и C(R9), где не более чем один из Z1, Z2 и Z3 является N; каждый R9 представляет собой водород; и представляет вторую химическую связь между либо W2 и C(R12), либо W1 и C(R12); W1 представляет собой -N=, и W2(R14) выбирают из -N(R14)- и - C(R14)=, выбирая так, что когда W1 является -N=, W2(R14) является -N(R14)- и представляет вторую химическую связь между W1 и C(R12); R11 выбирают из фенила и гетероцикла, который выбирают из насыщенного или ароматического 5-6-членного моноциклического кольца, включающего один, или два, или три гетероатома, выбранного из N, O и S, или 8-членного бициклического кольца, включающего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, где R11 необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, =O, -O-R13, -(C1-C4 алкил)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13), где каждый R13 независимо выбирают из -C1-C4алкила; или два R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно включающий один дополнительный гетероатом, выбранный из NH и O, где когда R13 является алкилом, алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из -OH, фтора, и когда два R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный гетероцикл, насыщенный гетероцикл необязательно замещен на любом углеродном атоме фтором; R12 выбирают из фенила, 4-6-членного моноциклического насыщенного кольца и гетероцикла, который выбран из ароматического 5-6-членного моноциклического кольца, включающего один или два гетероатома, выбранных из N и S, где R12 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -C≡N, C1-C4 алкила, C1-C2 фторзамещенного алкила, -O-R13, -S(O)2-R13, -(C1-C4 алкил)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13); R14 выбирают из водорода, C1-C4 алкила, C1-C4 фторзамещенного алкила, C1-C4 алкил-N(R13)(R13), C1-C4 алкил-C(O)-N(R13)(R13); и X1 выбирают из -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-S(=O)2-†, где † обозначает место, в котором X1 соединен с R11.

Предложены: фармацевтическая комбинация для лечения пролиферативного заболевания, содержащая ингибитор Hsp90 этамид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновую кислоту (AUY922) и ингибитор mTOR, представляющий собой эверолимус (RAD001), соответствующий способ лечения пролиферативного заболевания и набор того же назначения.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения комплексного препарата для применения в ветеринарии, обладающего иммуномодулирующими и антисептическими свойствами, который включает смешивание в дистилированной воде янтарной кислоты, левамизола и формалина при следующем соотношении компонентов, масс.
Наверх