Стабильная жидкая фармацевтическая композиция комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината, обладающая антигипоксическим, антиоксидантным и адаптогенным действием



Стабильная жидкая фармацевтическая композиция комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината, обладающая антигипоксическим, антиоксидантным и адаптогенным действием

 


Владельцы патента RU 2527347:

Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр "Агроветзащита" (RU)

Изобретение относится к стабильной жидкой фармацевтической композиции, включающей 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат в количестве 0,1-50 мас.%, вспомогательные вещества в количестве 0,01-50 мас.% и воду. Заявленное изобретение позволяет получать стабильные фармацевтические составы для инъекционного, перрорального и местного применения, обладающие выраженной антигипоксической, антиоксидантной и адаптогенной активностью. 31 з.п. ф-лы, 1 ил., 14 табл., 60 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии, а именно к разработке удобных в применении стабильных жидких лекарственных форм нового биологически активного соединения - комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината (далее «Комплекс»), обладающего антигипоксическим, антиоксидантным и адаптогенным действием и высокой химической устойчивостью. Жидкие лекарственные формы «Комплекса» могут быть предназначены как для парентерального введения, так и для перрорального и местного применения, что достигается введением в состав необходимых вспомогательных веществ.

Уровень техники

Комплекс 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидрокси-пиридина дисукцинат - новое биологически активное соединение (синтезировано ООО «НВЦ Агроветзащита»), полученное на основе двух известных антигипоксантов (сукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрата), разработанное в связи с тем, что оба эти вещества имеют ряд особенностей физико-химических свойств, создающих сложности при разработке готовых лекарственных форм.

Известны фармацевтические составы на основе сукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (ЭМГПС) в различных лекарственных формах: растворы для инъекций, гранулированные порошки, капсулы, таблетки для перорального применения, гели, перевязочные материалы (RU 2065299, RU 2144822, RU 2145855, RU 2149648, RU 2293558, RU 2205640, RU 2398583, UA 74283 и др.). Жидкие лекарственные формы имеют значительные преимущества, т.к. позволяют получить быстрый эффект, в частности, при использовании инъекционного способа введения, что важно при острых нарушениях - инфарктах, инсультах и т.п. Другие жидкие лекарственные формы - «капли», удобны для перорального применения в педиатрии и ветеринарии. Лекарственные формы - «спрей», «гель», удобны для наружного применения, в т.ч. в хирургии. Однако ЭМГПС в водных растворах легко окисляется с появлением интенсивного желто-коричневого окрашивания и потерей фармакологической активности, при этом данный эффект наблюдается даже в ампулах, заполненных под инертным газом, т.к. достаточным для окрашивания оказывается тех незначительных количеств воздуха, которые остаются при продувке и попадают в ампулы при запайке. Легкая окисляемость ЭМГПС является препятствием для разработки лекарственной формы «капли» и лекарственной формы «спрей» с механическим распрыскивателем. В патенте RU 2205640, опубл. 10.06.2003 предложено добавлять для стабилизации инъекционных растворов избыток янтарной кислоты, однако при этом раствор становится сильнокислым, что ведет к значительной болезненности инъекций и раздражению кожных покровов в случае формы «спрей»; в то же время, как показывал практический опыт, недостаточно эффективен для защиты от окисления. В патенте RU 2380089 опубл. 27.01.2010 в качестве стабилизатора, предохраняющего от окисления предложено добавлять метабисульфит натрия. При этом окисление и окрашивание раствора ЭМГПС в процессе хранения полностью исключается. Однако данное решение имеет тот недостаток, что сульфиты высокоалергенны и в том числе вызывают приступы бронхиальной астмы у больных с соответствующей бронхолегочной патологией [см. Особые указания для растворов в/в и в/м введения препаратов Метадоксил и Но-шпа на http://www.webvidal.ru]. Даже перроральное введение сульфитов и пиросульфитов с продуктами питания и фармацевтическими препаратами стимулирует развитие аллергических реакций, выведение из организма кальция [Hugot D., Causeret J., Leclerc J. Effets d l′ingest on de sulfites sur l;excretion du calcium chez le rat. Ann. Biol. Anim. Biochim. Biophys., 5, 53-59 (1965)], разрушает тиамин, Bn, биотин, вызывая клинически выраженный авитаминоз [Bhagat В., Lockett M.F., The effect of sulphite in solid diets on the growth or rats. Food Cosmet. Toxicol., 2, 1-13 (1964); Shtenberg A.J., Ignat′ev A.D. Toxicological evaluation of some combinations of food preservatives. Food Cosmet. Toxocol., 8, 369-380 (1970)], повреждает бронхо-легочную систему, сердце, почки, щитовидную железу [Вредные вещества в промышленности. Неорганические и элементоорганические соединения: Справочник. / Под ред. проф. Н.В.Лазарева, Изд.7-е перер. и допол. Л.: Химия, 1977, стр.65; Rehm H.J., Wittmann Н. Beitrag zur Kenntnis der antimikrobiellen Wirkung der schwefligen Saure. II. Mitteilung. Die Wirkung der dissoziierten und imdissoziierten Saure auf verschiedene Mikroorganismen. Z. Lebensin. Unters. Forsch., 120 (6), 465-478 (1963)], угнетает жизненно необходимые ферменты [Gunnison A.F. Sulphite toxicity. A critical review of in vitro and in vivo data. Food Cosmet. Toxicol., 19, 667-682 (1981); Pfleiderer G., Jeckel D., Wieland T. Uber die Einwirkung von Sulit auf einige DPN hidrierende Enzyme, Biochem. Z., 328, 187-194 (1956)] обладает мутагенным действием [Mukai F., Hawryluk I., Shapiro R. The mutagenic specifity of sodium bisulfate. Biochem. Biophys. Res. Commun. 39, 983-988 (1970)]. Поскольку инъекционный ЭМГПС нередко применяют в больших дозах и длительно [RU 2309664, опубл. 10.11.2007; RU 2290930, опубл. 10.01.2007; Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2011, стр.Б-856], очевидны недостатки использования метабисульфита натрия в качестве стабилизатора инъекционной формы препарата, т.к. с одной стороны, возможна индукция фатального приступа бронхиальной астмы, с другой - углубление и усиление патологических изменений в сердечно-сосудистой системе и почках, нарушение функции щитовидной железы. В клиническом смысле использование сульфитов или пиросульфитов как стабилизаторов ЭМГПС значительно сужает сферу применения высокоэффективного препарата, оставляя без необходимости адекватной терапии большой контингент больных.

Следует отметить, что известный ЭМГПС (мексидол, мексикор, мексифин и др.) обладает рядом физико-химических свойств, препятствующих разработке удобных жидких лекарственных форм:

1. Растворы ЭМГПС имеют pH от 4,2 до 4,5, а при увеличении pH свыше 5 скорость окисления резко возрастает и раствор коричневеет за несколько дней

2. При повышении pH до физиологических значений (6÷7) из концентрированных (более 5%) растворов ЭМГПС выпадает малорастворимая двузамещенная соль

3. ЭМГПС образует со многими органическими соединениями (в т.ч. с кофакторами - пиридоксальфосфатом, рибофлавин-5-нуклеотидом и др.) малорастворимые комплексы.

Еще больше технологических проблем связано с использованием 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрата (мельдония) - данный препарат является очень неустойчивым гидратом, теряющим воду и изменяющим качество уже при температуре более 25-3°C. С другой стороны, мельдоний очень гигроскопичен. Субстанция мельдония при хранении очень быстро слеживается и требует в последующем размола. При изготовлении инъекционных форм водный раствор мельдония сильно выщелачивает стекло, и при этом практически не обладает буферными свойствами (и даже напротив, оказывает дифференцирующий эффект при изменении pH) - в результате после стерилизации и хранения инъекционный раствор становится щелочным выше допустимого предела и ускоряется разрушение мельдония с образованием токсичного триметиламина. Инъекционные растворы мельдония при контроле качества быстро разрушают pH-чувствительные стеклянные электроды, что также вызывает определенные технологические трудности и ведет к экономическим потерям. Щелочные растворы мельдония (с pH выше 8) при внутримышечной инъекции болезненны и могут вызвать некроз тканей.

Таким образом, известные жидкие фармацевтические составы с антигипоксическим действием, содержащие в качестве действующего вещества ЭМГПС или мельдоний, обладают рядом недостатков, ограничивающих их применение.

Раскрытие изобретения

Задачей данного изобретения является расширение ассортимента стабильных фармацевтических составов с антигипоксическим, антиоксидантным и адаптогенным действием, пригодных для изготовления инъекционных и инфузионных форм, а также лекарственных форм для перрорального применения (капли, сироп) и наружного применения (спрей, гели, мази). Поставленная задача решается использованием в качестве действующего вещества высокоактивного как антигипоксанта и антиоксиданта, и в то же время химически стабильного комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината (далее «Комплекс»). При этом достигается не только хорошая стабильность лекарственных форм при хранении, но и выраженный синергический эффект фрагментов Комплекса, выражающийся в возрастании биологического действия, в то время как токсичность Комплекса по сравнению с его фрагментами сильно снижается. Это объясняется влиянием Комплекса на разные элементы патогенетического механизма при гипоксии: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин оказывает прямое антиоксидантное действие на перекисное окисление липидов в мембранах клеток, а 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат препятствует накапливанию короткоцепочечных жирных кислот и развитию ацидоза в цитоплазме клетки, нормализуя обмен веществ в условиях гипоксии.

При проведении клинических исследований разработанных лекарственных форм препарата Комплекс выявлено значимое адаптогенное действие [см. примеры 43-48]. Подобно всем стерически затруденным фенолам, препарат in vivo при различной патологии оказывал прямое антиоксидантное действие, что выражается в значительном снижении уровня перекисного окисления по сравнению с контролем в тканях разных органов; выраженное антиоксидантное действие на клетки печени можно рассматривать как гепатопротекторное действие [примеры 49]. При этом защитное действие достаточно селективно по отношению к тканям макроорганизмов - по отношению к патогенам, защитное действие не проявляется, в т.ч. к простейшим (бабезии [пример 43], патогенным клещам [пример 42]; Комплекс не препятствует развитию акарицидного эффекта амитраза.

Комплекс обладает очень высокой растворимостью в воде, что облегчает разработку лекарственных форм «капли» и «спрей». Высокая растворимость Комплекса при отсутствии склонности к образованию малорастворимых продуктов с разными веществами (что характерно для ЭМГПС) позволяет вводить в состав жидких лекарственных форм большой ассортимент вспомогательных веществ, в результате чего удается разработать препараты с оптимальным патогенетическим лечебным воздействием на то или иное заболевание. При этом возможна адаптация лекарственной формы для специфического контингента пациентов - к примеру, для детей и животных.

Из значимых вспомогательных веществ в составе стабильных жидких фармацевтических композиций, использование которых часто необходимо для решения поставленных задач, можно выделить следующие группы: консерванты-бактериостатики; добавки, корректирующие вкус; добавки, обладающие местно-анестезирующим действием; электролиты; гелеобразователи и другие.

Для нестерильных перроральных и для местного применения форм важна возможность введения в стабильный жидкий фармацевтический состав необходимых количеств консервантов-бактериостатиков, в особенности подавляющих рост плесневых грибов. В качестве таковых можно использовать либо индивидуальные вещества, разрешенные для использования в пищевой и фармацевтической промышленности, либо их сочетания. Наиболее эффективны и безопасны сорбиновая кислота или ее фармацевтически приемлемые соли, бензойная кислота или ее фармацевтически приемлемые соли; но можно использовать также эфиры п-оксибензойной кислоты (парабены), с меньшей эффективностью такие спирты, как 1,2-пропиленгликоль, бензиловый спирт, 2-феноксиэтанол.

В процессе исследований было обнаружено, что традиционные антибиотики с относительно узким спектром действия, в силу чего не используемые в качестве консервантов, в фармацевтических составах с достаточно высоким содержанием Комплекса проявляют бактериостатическое действие столь широкого спектра, что также делает возможным их использование в качестве консервантов. Это можно наблюдать при использовании доксициклина (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или азитромицина (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или спирамицина (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или рокситромицина (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или кларитромицина (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или мидекамицина (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или линкомицина (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или клиндамицина (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или хлорамфеникола, и/или тиамфеникола, и/или флорфеникола, и/или ципрофлоксацина (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или бензидамина (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или тербинафина (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или нафтифина (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или гексетидина (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли). При этом фармацевтические композиции Комплекса, предназначенные для местного применения в хирургии, при использовании в их составе в качестве консервантов высокоэффективных антибиотиков, могут оказывать не только ранозаживляющее, антиоксидантное, местное иммуностимулирующее действие, но и прямое воздействие на патогенный агент, что позволяет упростить терапевтические процедуры.

Возможность применения антибиотиков в качестве консервантов в фармацевтических составах с Комплексом реализуется и тем, что отсутствует образование нерастворимых аддуктов Комплекса и антибиотика, характерное, к примеру, для ЭМГПС и мельдония в индивидуальном состоянии.

В качестве консервантов-бактериостатиков для фармацевтических составов Комплекса можно использовать и известные четвертичные аммонийные соли: 1,2-этилен-бис-(N,N-диметил-карбодецил-оксиметил)аммония дихлорид, и/или декаметилен-бис(триметиламмоний бромид), и/или 1,10-Декаметилен-бис(N,N- диметилментоксикарбонилметал)аммония дихлорид, и/или бензилдодецил-диметиламмония хлорид, и/или додецилдиметил(2-феноксиэтал)аммония бромид, и/или бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорид, и/или

гексадецилтриметал-аммония бромид- в этом случае также не образуются осадки, и обеспечивается достаточно широкий спектр бактериостатической активности композиции. Для усиления дополнительных полезных эффектов (антибактериальное действие, иммуностимулирующее и т.п.) или улучшения потребительских свойств (реология, внешний вид, запах и т.п.) можно применять сочетание нескольких консервантов-бактериостатиков из числа указанных. Концентрация бактериостатиков, может быть в интервале 0,01-5,0%, в зависимости от эффективности антимикробного действия и состава стабильной фармацевтической композиции. К примеру, растворы Комплекса с фруктозой [пример 18] требуют повышенных концентраций консервантов.

Использование фармацевтического состава с очень низким (ниже 4,5) или очень высоким (более 7,5) pH характеризуется значительной болезненностью внутримышечных инъекций, а в случае местного применения возможно повреждение кожных покровов. Поэтому в состав указанных композиций целесообразно вводить слабые органические основания, образующие буферные системы и поддерживающие значение pH на оптимальном уровне (регуляторы кислотности). В этом качестве могут быть использованы органические соединения, по меньшей мере, с одной азотсодержащей группой - как относительно биологически инертные (диизопропиламин и/или трет-бутиламин), так и обладающие высокой биологической активностью в нужном для разрабатываемого препарата спектре (2-диметиламиноэтиловый эфир бензгидрола, и/или 1-метил-2[2-(α-метил-п-хлорбензгидрилокси)этил]пирролидин, и/или N-диметиламиноэтил-N-(п-хлорбензил)аминопиридин, и/или 3,6-диметил-9-(2-метилпиридил-5)этил-1,2,3,4-тетрагидро-γ-карболин, и/или 3 -метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболин, и/или N,N-ди(2,4-ксилилиминометил)метиламин, и/или (E)-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-инил)-N-метил-1-нафтилметиламин, и/или (Е)-N-циннамил-N-метил-1-нафтилметиламин, и/или 1,3-бис(2-этилгексил)-5-метил-1,3-диазинан-5-амин).

Для регулирования кислотности еще более выгодно использовать органические соединения, по меньшей мере, с одной азотсодержащей группой, и, по меньшей мере, с одной кислородсодержащей протонодонорной группой. В качестве кислородсодержащей протонодонорной группы здесь предполагают гидроксил (например, моноэтаноламин, и/или диэтаноламин, и/или триэтаноламин, и/или диметиламиноэтанол, и/или диэтиламиноэтанол, и/или меглюмин, и/или триоксиметиламинометан, и/или 2-этил-6- метил-3-гидроксипиридин) либо карбоксил (например, декспантенол, и/или доксициклин (основание), и/или азитромицин (основание)). Для этих соединений характерна высокая растворимость в воде, отсутствие выраженного запаха, несколько меньшая основность аминогрупп, что облегчает доведение pH до нужного уровня. Ряд из этих соединений обладают значимой, хотя и не очень выраженной, терапевтической активностью - проявляют гепатопротекторное действие (диметиламиноэтанол, этаноламин), ноотропное (диметиламиноэтанол) и т.п., что также полезно.

Очень удобно для поддержания нужного значения pH использовать хорошо растворимые и являющиеся сами буферными системами аминокислоты, из них наиболее удобны технологически L-лизин и L-аргинин. Кроме этого, можно использовать глицин, и/или L-α аланин, и/или β-аланин. Эти регуляторы кислотности также обладают значимой и полезной биологической активностью. В качестве основания можно вводить триметилгидразинийпропионата дигидрат, образующий в водных растворах буферную систему с гидросукцинат-ионами, входящими в структуру молекулы Комплекса, в этих случаях спектр биологической активности фармацевтической композиции не подвергается изменению, что иногда имеет значение. Триметилгидразинийпропионата дигидрат можно вводить в виде концентрированных водных растворов или в виде порошка.

В качестве добавок улучшающих вкус перроральных стабильных лекарственных форм, могут быть использованы многоатомные спирты, такие как ксилит, и/или сорбит, и/или сахара (фруктоза и проч.). Правда, экспериментально установлено, что растворы Комплекса, содержащие альдегидосахара (глюкоза и др.), постепенно желтеют; но растворы с фруктозой стабильны. Известно, что сладкий вкус воспринимается как приятный, и человеком, и большинством животных, в том числе и птицами. Поэтому стабильные жидкие лекарственные формы, обладающие приятным сладко-кислым вкусом, охотно поедаются животными. При этом водные растворы многоатомных спиртов обладают высокой растворяющей способностью по отношению к Комплексу.

Высокоэффективно и целесообразно в качестве корректирующей вкус добавки введение в состав фармацевтической композиции глицирризиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей. Помимо очень выраженного сладкого вкуса, глицирризиновая кислота и ее соли обладает противовоспалительным, антибактериальным и противовирусным действием. Ее также можно использовать в сочетании с вышеперечисленными многоатомными спиртами.

Для стабильных жидких лекарственных форм, предназначенных для наружного применения у животных, важной задачей является подавление «вылизывания», т.к. собаки и кошки склонны к вылизыванию ран, в результате препарат убирается с «мишени» и животное получает непредсказуемую дозу биологически активного вещества, что может быть опасным. Для многих видов животных наиболее просто эта проблема решается введением в состав препарата фармацевтически приемлемых веществ с сильным горьким вкусом. Наиболее известен алкалоид хинин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), обладающий также противовоспалительной и противопротозойной активностью. Однако хинин в настоящее время дорог и мало доступен. Экспериментально установлено, что высокой горечью, препятствующей вылизыванию, обладают также общеизвестные препараты: пирацетам, и/или хлорамфеникол, и/или метронидазол, дифенгидрамин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), тиамфеникол, флуфеникол, линкомицин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), клиндамицин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли) и некоторые другие. При этом пирацетам - известный ноотроп, тканевый метаболический антигипоксант и хороший растворитель для Комплекса; обладает также свойствами пинетранта, облегчая абсорбцию Комплекса с кожных покровов. Хлорамфеникол, тиамфеникол, флуфеникол, линкомицин, клиндамицин и метронидазол - известные эффективные антибиотики. Дифенгидрамин - активный антигистаминный препарат, проявляющий сильное местно-анастезирующее действие.

Для лечения ран, различных кожных повреждений, ожогов целесообразно введение в лекарственные формы для местного применения достаточно сильного, но безопасного анестетика. Использование высокорастворимых анестетиков амидной или эфирной группы (дикаин, лидокаин, новокаин, пирокаин, артикаин) возможно, но часто не безопасно из-за высокой абсорбции с раневой поверхности в кровоток и проявление кардиотоксического действия. Ряд препаратов этой группы в процессе метаболизма может к тому же образовывать производные п-аминобензойной кислоты, стимулирующей рост микрофлоры в ране (к примеру, новокаин). Поэтому более целесообразно применение с указанной целью препаратов иных групп, обладающих сильным местно-анестезирующим действием, среди которых наиболее приемлемы известные антигистаминные препараты - дифенгидрами (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или клемастин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или димебон (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или мебгидролин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), оказывающие кроме местно-анестезирующего значительное противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, а также в ряде случаев подавляющие резистентность микрофлоры к антибиотикам. В качестве некардиотоксичного препарата-анестетика можно использовать бензофурокаин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), обладающий также ненаркотическим центральным анальгетическим действием и стимулирующий микроциркуляцию крови в тканях. Сильным местно-анестезирующим действием при отсутствии кардиотоксичности обладает эффективный противовоспалительный препарат бензидамин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли); кроме этого, он обладает широким спектром антибактериальной активности. Указанные аспекты фармацевтической активности бензидамина делают целесообразным его использование в составах «Комплекса», предназначенных для местного применения.

В качестве анестетика возможно использование ацетиламинонитропропоксибензола, оказывающего как и бензидамин анальгетическое и антисептическое действие. Все отмеченные анестетики могут применяться в составах «Комплекса» самостоятельно или в сочетании друг с другом.

В ряде случаев, при тяжелых заболеваниях, определенные преимущества имеет инфузионное введение достаточно разбавленных лекарственных веществ; это позволяет поддерживать стабильную и оптимальную концентрацию лекарственного вещества в кровотоке, тогда как при других способах введения концентрация меняется, особенно в случае быстро метаболизирующих препаратов. В патенте RU 2398583, опубл. 10.09.2010 предложен инфузионный раствор на основе ЭМГПС; в качестве вспомогательного вещества предложен хлористый натрий, обеспечивающий необходимую осмотичность препарата. Комплекс, в отличие от ЭМГПС, позволяет использовать в составе инфузионного раствора наряду с солями натрия, соли калия, и/или магния, и/или кальция в концентрациях, эквивалентных концентрации в плазме крови, что обеспечивает лучшую переносимость препарата, меньшую вероятность побочных эффектов (пример 6); к тому же Комплекс сам более безопасен и не проявляет характерные для высоких доз ЭМГПС нейротоксические эффекты, при большей выраженности терапевтических эффектов.

В хирургии для эффективного использования антигипоксантов-антиоксидантов, обладающих ранозаживляющим действием, препятствующих развитию фиброза, стимулирующих местный иммунитет, необходимы специальные лекарственные формы (спреи, гели). Спреи удобно применять для нанесения на рану или смачивания салфеток, но гель - более предпочтительная форма, поскольку его легко наносить на раневую поверхность и он может долго удерживаться в необходимой зоне. Известна разработка [RU 2259816, опубл. 10.09.2005] геля ЭМГПС, однако он не получил широкого применения, в частности из-за значительного раздражающего действия. На основе Комплекса возможна разработка ряда удобных и эффективных гелей для хирургии - как медицинской, так и ветеринарной (примеры 26, 27). Гелевые формы удобно использовать в стоматологии в качестве эффективного средства лечения парадонтоза и других заболеваний десен (пример 28). Поскольку мельдоний и все его производные стимулируют циркуляцию лимфы и оказывают лечебное воздействие при различных формах лимфостаза; с этой целью можно использовать технологически более удобный Комплекс; в этом случае также удобна гелевая форма (пример 29). В качестве гелеобразователей - модификаторов реологических свойств можно использовать различные эфиры целлюлозы - натрий карбоксиметилцеллюлозу, и/или метилцеллюлозу, и/или оксипропилцеллюлозу, и/или оксиэтилцеллюлозу, смешанные эфиры типа оксиэтилметилцеллюлозы и другие (пример 26, 27). В качестве гелеобразователей-«загустителей» можно использовать такие полимеры как поливинилпирролидон и/или специальные акрилатные полимеры марки «ойдражит». Большой интерес представляет использование природных полимеров - агара, и/или пектина, и/или гиалуроновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, и/или низкомолекулярного хитозана и его фармацевтически приемлемых производных, и/или желатина, и/или полисахаридов, и/или хондроитинов в виде фармацевтически приемлемых солей. Эти модификаторы реологических свойств сами обладают значимыми терапевтическими эффектами (пример 28, 29).

Высокая устойчивость Комплекса в водных растворах и отсутствие образования малорастворимых аддуктов с кислотами и другими фармацевтическими агентами позволяют разрабатывать на основе Комплекса сложные эффективные стабильные лекарственные формы, содержащие естественные метаболиты, оказывающие определенные терапевтические эффекты. В качестве естественных метаболитов можно использовать инозин, и/или глицин, и/или аргинин, и/или лизин. Известен препарат цитофлавин [http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_23160.htm], представляющий собой сочетание янтарной кислоты как антигипоксанта, рибоксина, ряда кофакторов и витаминов. Поскольку янтарная кислота «in vivo» довольно слабый антигипоксант с очень быстрым метаболизмом, ее замена на высокоэффективный и безопасный Комплекс позволит значительно увеличить терапевтическую эффективность препарата (пример 7). В качестве кофакторов можно использовать рибофлавин, и/или кокарбоксилазу, и/или пиродоксальфосфат

Перроральная стабильная жидкая лекарственная форма, содержащая Комплекс, аминокислоты и витамины, обладающая гепатопротекторным и нейропротекторным действием (характерное свойство всех эффективных антиоксидантов), может быть использована в наркологии, в частности для быстрого и безопасного купирования абстинентного синдрома при алкоголизме и наркомании, в качестве вспомогательного средства при процедуре детоксикации (пример 18).

Предлагаемые жидкие лекарственные формы на основе Комплекса более стабильны, чем инъекционные препараты с ЭМГПС, однако при наличии технических условий выгодно использовать в качестве стабилизатора углекислоту. Наполнение флаконов под углекислотой или, по меньшей мере, использование углекислоты в качестве инертного газа при фильтрации раствора через мембраны позволяет несколько увеличить стабильность водных растворов Комплекса.

Для оральных жидких лекарственных форм, которые невозможно изолировать от постоянного контакта с окружающей средой, в качестве дополнительного стабилизатора, как показали опыты, эффективно введение ингибиторов окисления из класса стерически затрудненных фенолов, способных образовывать в цепных реакциях окисления очень стабильные радикалы, обрывая тем самым радикальные цепи. Т.к. большинство этих ингибиторов окисления очень плохо растворимы в водных системах, наиболее удобно использовать полиоксиэтилированные стерически затрудненные фенолы, которые к тому же препятствуют кристаллизации компонентов фармацевтической композиции при значительном охлаждении; это упрощает хранение и перевозку продукции. В настоящее время на рынке доступен полиоксиэтилированный токоферол (торговое название «Ферол A»), наиболее удобный в качестве стабилизатора жидких оральных форм на основе Комплекса (см. пример 33, 39), это позволяет увеличить допустимый срок хранения до 5 лет и снизить требования к температурному режиму при хранении и перевозке препарата. Можно также использовать близкие по свойствам синтетические водорастворимые антиоксиданты, например полиоксиэтилированный ионол или полиоксиэтилированный 2,4,6-тритретбутилфенол.

Таким образом, использование в составе жидких лекарственных форм стабильного к окислению и гидролизу «Комплекса» позволяет разработать большой ассортимент лекарственных препаратов с антигипоксантным, антиоксидантным и адаптогенным действием для инъекционного, перрорального и местного применения. Примеры реализации наиболее актуальных для медицины и ветеринарии стабильных жидких лекарственных форм приведены в примерах 1-50, которые, однако, не исчерпывают весь спектр возможных стабильных жидких лекарственных форм на основе «Комплекса».

Биологические эффекты некоторых из заявленных стабильных фармацевтических композиций приведены в примерах 40-50.

Краткое описание чертежей

На Фиг.1 показаны вольтамперограммы тока электровосстановления кислорода в фоновом электролите (фосфатный буфер pH 6,86) в зависимости от времени протекания процесса.

Линия 1 - в отсутствии «Комплекса» (1)

Линия 2 - через 60 сек

Линия 3 - через 120 сек

Линия 4 - через 180 сек

Линия 5 - линия остаточного (фонового) тока в отсутствии кислорода в растворе Концентрация «Комплекса» 0,5 мг/мл.

Пример 1 (5% инъекционная форма)

В предварительно простерилизованный мерный стакан вместимостью 2 л загружают 1900 мл воды для инъекций, при перемешивании стеклянной палочкой вносят 100 г Комплекса, перемешивают до полного растворения, добавляют воду до объема 2 л. После исчезновения кристаллов Комплекса раствор фильтруют через пакет фильтров с диаметром пор 0,45 мкм и 0,22 мкм, разливают в токе азота в ампулы светозащитного стекла по 2 мл, запаивают в токе азота и стерилизуют автоклавированием при 122±1°C в течение 8 минут. Ампулы проверят на наличие механических включений, упаковывают по 10 штук в блистеры, блистеры упаковывают в картонные футляры. Получают 976 ампул, 97 упаковок, раствор в ампулах имеет следующие параметры:

- содержание основного вещества - 5,0%

- цветность - соответствует эталону Y7

- прозрачность - не отличается от воды

Органические примеси:

- содержание 2,6-диметил-3-гидроксипиридина - менее 0,2% в пересчете на основное вещество

- содержание β-аланина - 0,6% в пересчете на основное вещество

- фумаровая кислота - не определяется

- pH - 4,35

Упаковки с ампулами хранят при нормальных условиях. Через 3 года хранения параметры раствора следующие

- содержание основного вещества - 5,0%

- цветность - на уровне эталона Y7

- прозрачность - не отличается от воды

Органические примеси:

- содержание 2,6-диметил-3-гидроксипиридина - менее 0,2% в пересчете на основное вещество

- содержание β-аланина - 0,7% в пересчете на основное вещество

- фумаровая кислота - не определяется

- pH - 4,7

Пример 2 (2,5% инъекционная форма)

В предварительно простерилизованный мерный стакан вместимостью 2 л загружают 1900 мл воды для инъекций, при перемешивании стеклянной палочкой вносят 50 г субстанции Комплекса, перемешивают до полного растворения добавляют воду до объема 2 л. После исчезновения кристаллов Комплекса раствор фильтруют через пакет фильтров с диаметром пор 0,45 мкм и 0,22 мкм, разливают в асептических условиях в токе азота в ампулы по 2 мл из стекла класса НС-3, запаивают в токе азота и стерилизуют автоклавированием при 122±1°C в течение 8 минут. Ампулы проверят на наличие механических включений, упаковывают по 10 штук в блистеры, блистеры упаковывают в картонные футляры. Получают 988 ампул, 98 упаковок, раствор в ампулах имеет следующие параметры:

- содержание основного вещества - 2,5%

- цветность - не отличается от воды

- прозрачность - не отличается от воды

Органические примеси:

- содержание 2,6-диметил-3-гидроксипиридина - не обнаруживается

- содержание β-аланина - 0,5% в пересчете на основное вещество

- фумаровая кислота - не определяется

- pH - 4,48

Упаковки с ампулами хранят при нормальных условиях. Через 3 года хранения параметры раствора следующие:

- содержание основного вещества - 2,5%

- цветность - на уровне эталона Y7

- прозрачность - не отличается от воды

Органические примеси:

- содержание 2,6-диметил-3-гидроксипиридина - не обнаруживается

- содержание β-аланина - 0,7% в пересчете на основное вещество

- фумаровая кислота - не определяется

- pH - 4,51

Пример 3 (50% капли)

В предварительно простерилизованный мерный стакан вместимостью 2 л загружают 1 кг субстанции Комплекса, 10 г сорбата калия, 1 г бензоата натрия и 1 л воды для инъекций. Раствор медленно нагревают до 35-40°C при перемешивании, после полного растворения добавляют воду до объема 2 л, сироп отфильтровывают от механических примесей через крупнопористую стеклянную пластину и разливают во флаконы темного стекла, снабженные капельницами, объемом 50 мл. Получают 39 флаконов, которые упаковывают в пеналы.

Параметры раствора:

- содержание основного вещества - 50%

- цветность - соответствует эталону Y6

- прозрачность - соответствует эталону 1

Органические примеси:

- содержание 2,6-диметил-3-гидроксипиридина - 6,2% в пересчете на основное вещество

- содержание β-аланина - 0,6% в пересчете на основное вещество

- фумаровая кислота - не обнаружено

- pH - 4,22

- вкус - выраженно-кислый без неприятных оттенков

- запах - едва ощутимый, нейтральный

Упаковки с ампулами хранят при нормальных условиях.

Через 3 года хранения при нормальных условиях параметры раствора следующие:

- содержание основного вещества - 50%

- цветность - на уровне эталона Y6

- прозрачность - соответствует эталону 1

Органические примеси:

- содержание 2,6-диметил-3-гидроксипиридина - менее 0,2% в пересчете на основное вещество

- содержание β-аланина - 0,6% в пересчете на основное вещество

- фумаровая кислота - не определяется

- pH - 4,21

- вкус - выраженно-кислый без неприятных оттенков

- запах - едва ощутимый, нейтральный

Во всех просмотренных флаконах механические примеси, в т.ч. связанные с кристаллизацией субстанции, отсутствуют.

Пример 4 (спрей 25%)

Предварительно готовят 50%-ный раствор ксилита, для чего в 2-литровый стакан загружают 1 л воды для инъекций и вносят при перемешивании 1 кг ксилита. Растворение ксилита сопровождается значительным снижением температуры, поэтому стакан подогревают, поддерживая температуру 20-25°C. Готовый раствор фильтруют на воронке с крупнопористой стеклянной пластиной. Для приготовления раствора для спрея в стакан помещают 1 л раствора ксилита, раствор подогревают до 25-30°C и при перемешивании вносят 500 г субстанции Комплекса, перемешивают до растворения и добавляют раствор ксилита до объема 2 л. К раствору добавляют 1 г сорбиновой кислоты, перемешивают до растворения и фильтруют через фильтр с крупнопористой пластиной. Раствор фасуют в флаконы темного стекла объемом 100 мл, снабженные микронасосом («спрей»). Флаконы упаковывают в картонные пеналы.

Параметры раствора на момент фасовки:

- содержание основного (действующего) вещества - 25%

- цветность - соответствует эталону Y6

- прозрачность - соответствует эталону N1

Органические примеси:

- содержание 2,6-диметил-3-гидроксипиридина - не обнаруживается

- содержание Рβ-аланина - 0,5% в пересчете на основное вещество

- фумаровая кислота - не обнаруживается

- pH - 4,22

- вкус - кисло-сладкий без неприятных оттенков

- запах - едва ощутимый, нейтральный

После трех лет хранения при нормальных условиях раствор имеет следующие параметры:

- содержание основного (действующего) вещества - 25%

- цветность - соответствует эталону Y6

- прозрачность - соответствует эталону Y6

Органические примеси:

- содержание 2,6-диметил-3-гидроксипиридина - не обнаруживается

- содержание β-аланина - 0,5% в пересчете на основное вещество

- фумаровая кислота - не обнаруживается

- pH - 4,22

- вкус - кисло-сладкий без неприятных оттенков

- запах - едва ощутимый, нейтральный

Данная готовая лекарственная форма предназначена для введения в ротовую полость животных или удобного равномерного внесения в корм, а также для орошения раневых поверхностей, смачивания салфеток в ветеринарной хирургии.

Данная лекарственная форма предназначена для применения в педиатрии и в ветеринарии.

Пример 5 (50% капли)

Получение раствора для капель проводят аналогично примеру 4, но используют 1 кг субстанции Комплекса. Раствор фасуют во флаконы темного стекла объемом 100 мл, снабженные капельницей, флаконы упаковывают в картонные пеналы.

Параметры раствора на момент фасовки:

- содержание основного (действующего) вещества - 50%

- цветность - соответствует эталону Y6

- прозрачность - соответствует эталону N1

Органические примеси:

- содержание 2,6-диметил-3-гидроксипиридина - не обнаруживается

- содержание β-аланина - 0,5% в пересчете на основное вещество

- фумаровая кислота - не обнаруживается

- pH - 4,19

- вкус - выраженный кисло-сладкий, без неприятных оттенков

- запах - слабый, нейтральный

После трех лет хранения при нормальных условиях раствор имеет следующие параметры:

- содержание основного (действующего) вещества - 50%

- цветность - соответствует эталону Y6

Препарат предназначен преимущественно для применения в ветеринарии, а именно в промышленном свиноводстве и птицеводстве.

Пример 6 (раствор для инфузий)

В эмалированный реактор загружают 100 л воды для инъекций, при включенной мешалке загружают 37 г хлорид калия, 30 г хлорида магния, 33 г хлорида кальция (в пересчете на безводный), 300 г натрия ацетата тригидрата, 500 г натрия хлорида, 400 г глюконата натрия, 100 г Комплекса. Раствор перемешивают тридцать минут, затем добавляют диметиламиноэтанол до pH 6,0±0,1. Раствор перемешивают 30 минут и фильтруют через пакет мембранных фильтров 0,45 и 0,22 мкм, создавая давление углекислым газом. Фильтрат разливают в асептических условиях в 250 мл флаконы из темного стекла с резиновыми пробками, предназначенные для инфузионных растворов.

Параметры раствора на момент заполнения бутылей:

- цветность - не отличается от воды

- pH - 6,0

- осмомолярность - 289 мосм/л

- содержание Комплекса - 0,1%

- содержание углекислоты - 0,01%

Бутылки хранят в холодильнике, при температуре от плюс 5°C до плюс 6°C, через 1 год параметры раствора:

- цветность - не отличается от воды

- pH - 5,95

- осмомолярность - 290 мосм/л

- содержание Комплекса - 0,1%

Данная лекарственная форма предназначена для капельного внутривенного введения при тяжелых сердечно-сосудистых и хирургических патологиях, при лечении инсультов.

Основными показаниями к применению заявляемого средства являются:

- острые нарушения мозгового кровообращения, подострый период ОНМК, ранний и поздний период постинсультной реабилитации;

- дисциркуляторная энцефалопатия - как на фоне атеросклеротического поражения сосудов головного мозга, так и на фоне гипертонической болезни (в фазе декомпенсации, субкомпенсации и в качестве плановой поддерживающей терапии, в фазе компенсации);

- постгипоксические, дисметаболические и, прежде всего, диабетическая энцефалопатии;

- вертебро-базиллярная недостаточность вследствие остеохондроза шейного отдела позвоночника;

- острый период черепно-мозговой травмы, ранний восстановительный период после ЧМТ, посттравматическая энцефалопатия;

- эпилепсия, эписиндром;

- дегенеративно-дистрофические поражения нервной системы, синдром вегетативной дисфункции;

- парасомнические расстройства,

- полиневропатии (дисметаболические, прежде всего диабетическая, компрессионно-ишемические, посттравматические, токсические, в том числе алкогольные);

- экзогенно-органические заболевания головного мозга (в результате ранее перенесенных нейроинфекций, черепно-мозговой травмы);

- при расстройствах памяти и интеллектуальной недостаточности у лиц пожилого возраста;

- периоды экстремальных нагрузок;

- интоксикация этиловым спиртом и купирование алкогольного абстинентного синдрома;

- тревожные расстройства при невротических и неврозоподобных состояниях;

- легкие когнитивные расстройства атеросклеротического генеза;

- острая интоксикация антипсихотическими средствами (нейролептиками);

- острые гнойно-воспалительные процессы брюшной полости (острый деструктивный панкреатит, перитонит), холецистит.

Раствор «Комплекса» для инфузий вводят внутривенно капельно - со скоростью 40-60 капель в минуту. Режим дозирования подбирается индивидуально, в зависимости от степени тяжести заболевания. Рекомендуемая суточная доза - 5-10 мг/кг. Максимальная суточная доза - 800 мг.

Пример 7 (раствор для инфузий)

В эмалированный аппарат с мешалкой загружают 60,0 л воды для инъекций, при включенном перемешивании загружают 10 кг субстанции Комплекса. Перемешивают 30 минут, затем небольшими порциями добавляют диметиламиноэтанол до pH 6,0±0,1. Расходуется на эту процедуру 8 кг диметиламиноэтанола. В нейтрализованный раствор Комплекса загружают при перемешивании 2 кг инозина, 200 г рибофлавина мононуклеотида, 120 г кокарбоксилазы и 120 г пиридоксальфосфата; проверяют значение pH раствора и доводят при необходимости до значения 6,0±0,1 добавкой диметиламиноэтанола. Подготовленный раствор фильтруют под давлением углекислого газа через пакет мембранных фильтров 0,45 и 0,22 мкм, фильтрат разливают в флаконы темного стекла объемом 5 мл в асептических условиях. Флаконы хранят при нормальных условиях в течение года; получают после отбраковки 19815 флаконов.

Параметры раствора на момент розлива (содержание компонентов определяют методом ВЭЖХ).

- содержание Комплекса - 10%

- содержание инозина - 2%

- содержание рибофлавина мононуклеотида - 0,2%

- содержание кокарбоксилазы - 0,12%

- содержание пиридоксальфосфата - 0,12%

- содержание углекислоты - 0,11%

- раствор ярко-желтый, без коричневого оттенка

- pH - 6,0

После одного года хранения при нормальных условиях параметры раствора:

- содержание Комплекса - 10%

- содержание инозина - 2,0%

- содержание рибофлавина мононуклеотида - 0,195%

- содержание кокарбоксилазы - 0,115%

- содержание пиридоксальфосфата - 0,118%

Раствор ярко-желтый, без осадка, без коричневого оттенка; pH 5,9

При аналогичном приготовлении раствора с Этилметилгидроксипиридина сукцинатом при добавлении основания при pH выше 5 выпадает обильный осадок; отфильтрованный раствор содержит менее 3% антиоксиданта и сниженные концентрации остальных компонентов, через 2 недели хранения окрашивается в флаконах в грязно-коричневый цвет, в части флаконов выпадает осадок.

Метаболический препарат. Фармакологические эффекты обусловлены комплексным воздействием входящих в состав препарата компонентов. Стимулирует процессы клеточного дыхания и энергообразования, улучшает процессы утилизации кислорода тканями, восстанавливает активность ферментов, обеспечивающих антиоксидантное действие, оказывает прямое антиоксидантное и антигипоксическое действие.

Препарат активирует внутриклеточный синтез белка, способствует утилизации глюкозы, жирных кислот и ресинтезу GABA в нейронах через шунт Робертса.

Оказывает позитивное воздействие на биоэлектрическую активность головного мозга. Препарат улучшает мозговой и коронарный кровоток, активизирует метаболические процессы в ЦНС, снижает рефлекторные нарушения, способствует восстановлению нарушенной чувствительности и интеллектуально-мнестических функций мозга. Положительно влияет на параметры неврологического статуса: уменьшает выраженность астенического, цефалгического, вестибуло-мозжечкового, кохлеовестибулярного синдрома, а также нивелирует расстройства в эмоционально-волевой сфере (снижает уровень тревоги, депрессии). Улучшает когнитивно-мнестические функции и качество жизни.

При в/в введении способствует восстановлению нарушенного сознания. Обладает быстрым пробуждающим действием при посленаркозном угнетении сознания. При применении препарата в первые 12 ч от начала развития инсульта наблюдается благоприятное течение ишемических и некротических процессов в зоне поражения (уменьшение очага), восстановление неврологического статуса и снижение уровня инвалидизации в отдаленном периоде.

Препарат вводят только в/в капельно в разведении на 100-200 мл 5-10% раствора глюкозы, 0,9% раствора натрия хлорида.

При остром нарушении мозгового кровообращения препарат вводят в максимально ранние сроки от начала развития заболевания в объеме 10 мл на введение с интервалом 8-12 ч в течение 10 дней. При тяжелой форме течения заболевания разовую дозу увеличивают до 20 мл.

При дисциркуляторной энцефалопатии и последствиях нарушений мозгового кровообращения препарат вводят в дозе 10 мл раствора на 1 введение 1 раз/сут в течение 10 дней.

При токсической и гипоксической энцефалопатии препарат вводят в дозе 10 мл раствора на 1 введение 2 раза/сут через 8-12 ч в течение 5 дней.

При коматозном состоянии препарат вводят в объеме 20 мл на введение в разведении на 200 мл раствора глюкозы.

При угнетении сознания после наркоза препарат вводят однократно в тех же дозах.

Пример 8 (25% спрей)

В двухлитровую колбу, снабженную мешалкой, помещают 1 л воды для инъекций; при включенной мешалке загружают 0,5 кг пирацетама и затем 0,5 кг Комплекса, перемешивают до полного растворения. Не выключая мешалку добавляют 20 г бензофурокаина тартрата, 10 г хлорамфеникола и 5 г метилового эфира п-оксибензойной кислоты. Перемешивание ведут до полного растворения; затем добавляют моноэтаноламин до pH 5,0-5,2 (расход 64 г моноэтаноламина). Добавляют воду до 2 л суммарного объема, проверяют значение pH, которое должно остаться в интервале 5,1±0,1. Раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм, разливают в полимерные флаконы объемом 50 мл, снабженные механическим дозатором-распылителем.

На момент розлива раствор имеет следующие параметры:

- содержание Комплекса - 25%

- содержание пирацетама - 25%

- содержание бензофурокаина - 1%

- pH - 5,1

- раствор прозрачный, по окраске не отличим от воды.

После двух лет хранения при нормальных условиях раствор имеет следующие параметры:

- содержание Комплекса - 25%

- содержание пирацетама - 24,8%

- содержание бензофурокаина - 0,99%

- pH - 5,0

- цветность - на уровне этанола Y7

Данная лекарственная форма предназначена для использования в ветеринарной хирургии для ускорения заживания ран. Входящий в состав пирацетам обладает сильным горьким вкусом, в то же время является пенетрантом, облегчающим проникновение действующих веществ через детрит гнойных ран и эпителий, и кроме этого, является тканевым антигипоксантом, усиливая эффект Комплекса. Хлорамфеникол также обладает сильным горьким вкусом, в то же время является антибиотиком широкого действия; пирацетам и хлорамфеникол препятсвуют вылизыванию раны до полной абсорбции действующих веществ. Бензофурокаин является местным анестетиком, что также подавляет вылизывание раны; в то же время бензофуракоин обладает центральным анальгетическим эффектом и улучшает микроциркуляцию в воспаленных тканях.

Пример 9 (глазные капли)

В эмалированный реактор загружают 80 л воды для инъекций, при перемешивании загружают 5 кг Комплекса и 0,5 кг бензофурокаина тартрата, перемешивают до полного растворения. Затем небольшими порциями добавляют меглюмин до pH 5,5 (расходуется 1,4 кг меглюмина). Раствор перемешивают, добавляют 0,4 кг метилового эфира п-оксибензойной кислоты и 0,1 кг пропилового эфира п-оксибензойной кислоты, доводят водой для инъекций до объема 100 л, перемешивают 30 минут и проверяют pH. Раствор фильтруют под давлением углекислого газа через пакет фильтров 0,45 и 0,22 мкм, фасуют в одноразовые полимерные пипетки-капельницы по 2 мл.

Раствор на момент приготовления имеет следующие параметры:

- содержание Комплекса - 5%

- содержание бензофурокаина - 0,5%

- pH - 5,5

- цветность - на уровне эталона Y7

- прозрачность - не отличается от воды

- содержание углекислоты - 0,08%

После двух лет хранения при нормальных условиях параметры раствора не изменились. Данная лекарственная форма предназначена для лечения заболеваний глаз у человека и животных.

Пример 10 (5% инъекции, под давлением углекислоты)

В эмалированный реактор с мешалкой загружают 80 л воды для инъекций, при включенной мешалке загружают 5 кг субстанции Комплекса, перемешивают 30 минут, добавляют воды для инъекций до объема 100 л, под давлением углекислоты фильтруют через пакет фильтров 0,45 и 0,22 мк; раствор разливают по 5 мл в флаконы темного стекла (объем номинальный 10 мл) в асептических условиях.

На момент розлива раствор имеет следующие параметры

- содержание Комплекса - 5%

- цветность - на уровне эталона Y7

- прозрачность - не отличается от воды

- pH - 4,22

- содержание углекислоты - 0,3%

После трех лет хранения при нормальных условиях раствор имеет следующие параметры:

- содержание Комплекса - 5%

- цветность - на уровне эталона Y7

- прозрачность - не отличается от воды

- pH - 4,31

- микробиологическая чистота - отсутствие роста

Данная лекарственная форма предназначена для использования в ветеринарии, в клинике мелких домашних животных (кошки, некрупные собаки, грызуны, рептилии, птицы).

Пример 11 (5% инъекционный раствор, под давлением углекислоты)

Процесс подготовки раствора производят аналогично опыту 10, раствор разливают по 10 мл в флаконы темного стекла номинальным объемом 10 мл.

После трех лет хранения в нормальных условиях раствор имеет следующие параметры:

- содержание Комплекса - 5%

- цветность - не отличается от воды

- прозрачность - не отличается от воды

- pH - 4,33

- микробиологическая чистота - отсутствие роста

- содержание углекислоты - 0,15%

Данная лекарственная форма предназначена для использования в ветеринарии, а именно при лечении крупных (10-60 кг) собак, мини-пигов.

Опыт 12 (инъекции)

В эмалированный реактор с мешалкой загружают 80 л воды для инъекций, при включенной мешалке загружают 10 кг субстанции Комплекса, перемешивают 30 минут, добавляют воды для инъекций до объема 100 л, под давлением углекислоты фильтруют через пакет фильтров 0,45 и 0,22 мкм. Раствор разливают по 10 мл в флаконы темного стекла в асептических условиях. На момент розлива раствор имеет следующие параметры:

- содержание Комплекса - 10%

- цветность - соответствует эталону Y7

- прозрачность - не отличается от воды

- pH - 4,19

- содержание углекислоты - 0,38%

После трех лет хранения при нормальных условиях раствор имеет следующие параметры:

- содержание Комплекса - 10%

- цветность - соответствует эталону Y6

- прозрачность - не отличается от воды

- микробиологическая чистота - отсутствует рост

- механические примеси - не обнаруживаются

Данная лекарственная форма предназначена для использования в ветеринарии, а именно при лечении продуктивных животных (свиньи, крупный рогатый скот, лошади). Рекомендуемые однократные дозы приведены в Таблице 1.

Таблица 1
Рекомендуемые дозы 10% раствора Комплекса
Животное Вес Однократная доза, мл
1 Лошадь 400-600 5
2 Крупный рогатый скот:
телята до 2-х лет, 8-11 2-3
коровы, нетели 450-500 10
3 Свиноматка 200-250 5-10

Пример 13 (капли)

В эмалированный реактор загружают 60 л воды для инъекций и при перемешивании 40 кг сорбита пищевого, раствор подогревают подачей теплоносителя в рубашку до 25-30°C (растворение сорбита сопровождается снижением температуры); раствор перемешивают 30 минут.

В 6-литровой стеклянной колбе, снабженной мешалкой, смешивают 4 кг диметиламиноэтанола и 1 кг моноэтаноламина.

Из реактора с мешалкой сливают приготовленный раствор сорбита в полимерную емкость, затем в реактор загружают из нее 60 л приготовленного 40% раствора сорбита; при включенной мешалке загружают 20 кг Комплекса и перемешивают до полного растворения; при включенной мешалке загружают 300 г сорбата калия и 100 г бензоата натрия. Затем, не прекращая перемешивания, небольшими порциями добавляют приготовленную смесь аминоспиртов (диметиламиноэтанол и моноэтаноламин) до pH 4,5 (расход 1,2 кг смеси). Раствор перемешивают 30 минут, затем добавляют раствор сорбита до объема 100 л и перемешивают 30 минут; не прекращая перемешивания, раствор фильтруют через бумажный фильтр и фасуют по 100 мл в стеклянные флаконы из темного стекла, снабженные капельницей.

Параметры раствора на момент фасовки:

- содержание Комплекса - 20%

- цветность - на уровне эталона Y7

- прозрачность - на уровне эталона №1

- вкус - кисло-сладкий, без неприятных оттенков;

- запах - едва ощутимый, нейтральный.

После одного года хранения при нормальных условиях параметры раствора:

- содержание Комплекса - 20%

- цветность - на уровне эталона Y6

- прозрачность - на уровне эталона №1

- вкус - кисло-сладкий

- запах - едва ощутимый, нейтральный

Данная лекарственная форма предназначена для перорального применения в ветеринарии. Рекомендуемые дозы для разных животных приведены в Таблице 2.

Таблица 2
Рекомендуемые одноразовые дозы (20% Комплекса) (прием 2 раза в сутки)
Животное Вес, кг Дозы примечание
Действующее вещество Раствор число капель
г мл
Кошки 3-5 30 мг 0,15 0,126 7
Собаки менее 10 кг 30 мг 0,15 0,126 7
10-40 кг 60 мг 0,30 0,252 14
40-60 кг 100 мг 0,5 0,42 22 дозирующая пипетка
>60 кг 200 мг 1,0 0,84 44 дозирующая пипетка
Пушные звери - 20-50 мг 0,1-0,25 0,084-0,21 5-11 дозирующая пипетка
Птицы - 5-6 мг/кг 0,025-0,03 г/кг 0,021-0,0252 мл/кг 1-2 на 1 кг веса
Лошади 400-600 1000 мг 5,0 4,2 - дозирующая пипетка
Крупный рогатый скот
телята до 2х недель коровы, нетели 8-11 250 мг 1,25 1,05 56 дозирующая пипетка
450-500 1000 мг 5,0 4,2 - дозирующая пипетка
Свиньи
Поросята, свиноматки - 5-10 мг/кг 0,025-0,05 г/кг 0,021-0,042 мл/кг 1-2 на 1 кг веса
200-250 500-700 2,5-3,5 2,1-2,94 - дозирующая пипетка
Грызуны:
мыши, крысы, кролики, шиншиллы, морские свинки - 20 мг/кг 0,1 г/кг 0,084 мл/кг 5 на 1 кг веса

Действующее вещество препарата относится к группе антиоксидантов и является ингибитором свободно-радикальных процессов в организме. Обладает выраженными антиоксидантными, антигипоксическими и мембранопротекторными свойствами, оказывает лечебное и профилактическое действие при гипоксиях различной этиологии. Механизм действия заключается в способности препарата уменьшать процессы перекисного окисления липидов в мембранах клеток, связывать свободные радикалы, специфически влиять на энергетический обмен, увеличивая степень энергизации клеток, повышать устойчивость организма к кислородной недостаточности.

Действующее вещество препарата обладает гепатопротекторным действием, защищая паринхиму печени при различных интоксикациях, в т.ч. вызванных афлатоксином. Действующее вещество препарата всасывается в желудке и в двенадцатиперстной кишке. Выводится из организма в основном с мочой в виде метаболитов и в незначительном количестве в неизменном виде.

Комплекс по степени воздействия на организм относится к малоопасным веществам (4 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76), не обладает местно-раздражающими, кумулятивными, эмбриотоксическими и тератогенными свойствами.

Порядок применения

Комплекс в каплях назначают животным с лечебной и профилактической целью при патологических состояниях, сопровождающихся гипоксией (кислородной недостаточностью) органов и тканей.

Препарат применяют при острой, хронической сердечно-сосудистой и сердечно-легочной недостаточности, заболеваниях, сопровождающихся воспалительными процессами, раневой патологией (раны, дерматиты, экземы, трофические язвы, ожоги, обморожения), в восстановительные после заболеваний и операций периоды, в ветеринарной гериатрии. Комплекс в каплях применяют в сочетании с лекарственными средствами специфической и симптоматической терапии, а также при продолжении курса лечения после окончания парентерального введения раствора Комплекса. Капли вводят внутрь через рот, независимо от времени кормления животных, либо добавляют в пищу или воду. С лечебной целью Комплекс в каплях применяют два раза в сутки в течение 10-30 дней в дозах, рекомендованных в Таблице 2.

С профилактической целью Комплекс в каплях применяют в терапевтических дозах, указанных в Таблице 2, один раз в сутки в течение 15-30 дней. При необходимости через 1-2 месяца курс применения препарата повторяют.

В ветеринарной гериатрии («Уход за старыми животными») Комплекс в каплях применяют собакам и кошкам старше 7 лет в весеннее-осенний период один раз в сутки в течение 30 дней в терапевтической дозе (Таблица 2).

В продуктивном животноводстве наибольшее значение имеет стресс-протекторное действие и антиоксидантные эффекты, выражающиеся в том числе в нормализации фертильных функций. Так, препарат целесообразно использовать для повышения оплодотворяемости животных и уменьшения числа случаев невынашивания плода, с целью увеличения жизнеспособности и выживаемости потомства. Препарат сокращает длительность сервис-период у первотелок и свиноматок, сокращает длительность периода от родов до прихода в охоту, повышает оплодотворяемость животных, предупреждает дисфункцию молочных желез. При промышленном птицеводстве и свиноводстве препарат купирует эффекты стресса, вызванные тесным содержанием животных, повышает эффективность кормов, увеличивает прирост веса на кормовую единицу, в большей степени за счет мясной составляющей. При скармливании препарата за 2-3 суток до перевозки свиней на мясокомбинат за счет купирования стресса возрастает качество мяса. У спортивных животных (лошади, гончие собаки) препарат повышает устойчивость к гипоксии, предохраняя от ишемических повреждений жизненно важные органы. Т.к. блокируется молочно-кислый ацидоз, вызванный значительной физической нагрузкой, животные быстро восстанавливаются после соревнований.

Применение Комплекса в каплях не исключает использование других средств патогенетической и симптоматической терапии.

Побочных явлений и осложнений при использовании Комплекса в каплях в соответствии с настоящей инструкцией, не установлено.

Пример 14 (5% инъекции для мелких животных)

В эмалированный реактор, снабженный механической мешалкой, загружают 80 л воды для инъекций, при включенной мешалке загружают 5 кг субстанции Комплекса и перемешивают 30 минут. Затем небольшими порциями, периодически отбирая пробу для проверки pH, добавляют субстанцию триметилгидразиний пропионата дигидрата (расходуется 3,42 кг) до pH 4,5±0,1. Дополнительно перемешивают 30 минут, затем добавляют воду для инъекций до объема 100 л, охлаждают до +10±1°C и создают давление в аппарате 3 атм подачей углекислого газа (квалификации «пищевой»). Выдерживают при перемешивании до прекращения снижения давления (периодической подачей углекислоты поддерживая 3 атм). Затем раствор фильтруют через пакет фильтров 0,45 и 0,22 мкм, разливают в асептических условиях по 5 мл в флаконы темного стекла (номинальный объем 10 мл или 5 мл).

Параметры раствора на момент розлива:

- содержание Комплекса - 5,0%

- цветность - лучше эталона Y7

- прозрачность - неотличима от воды

- pH - 4,50

- содержание углекислого газа - 0,08%

После двух лет хранения при нормальных условиях параметры раствора:

- содержание Комплекса - 5,0%

- цветность - на уровне эталона Y6

- прозрачность - неотличима от воды

- pH - 4,51

Данная лекарственная форма предназначена для ветеринарии, преимущественно, для лечения домашних животных (кошек, некрупных собак, кроликов, шиншилл, хомяков, крыс). Рекомендуемые дозы в Таблице 3

Таблица 3
Рекомендуемые одноразовые дозы 5% Комплекса (инъекции) для мелких домашних животных; инъекция 1-2 раза в сутки
Животное Вес, кг Доза Примечание
Действуещее вещество, мг Доза, мл
1 Мыши 0,03 0,6 - 20 мг/кг
2 Хомяк 0,05 1,0 - 20 мг/кг
3 Шиншилла 0,08 2,0 - 20 мг/кг
4 Кролик 0,4-1 25 0,5
1-2 50 1,0
5 Европейская норка 0,55-0,8 25 0,5
6 Американская норка 0,8-2,3 50 1,0
7 Нутрия 5-7 100 2,0
8 Кошка 3-5 50 1,0
9 Собака <10 50 1,0
10-40 100 2,0
10 Мини-пиги 8-15 100 2,0
11 Свиньи-поросята - 10 мг/кг 0,2 мл/кг
12 Крыса 0,5 25 0,5

Действующее вещество препарата относится к группе антиоксидантов и является ингибитором свободно-радикальных процессов в организме. Обладает выраженными антиоксидантными, антигипоксическими и мембранопротекторными свойствами, оказывает лечебное и профилактическое действие при гипоксиях различной этиологии. Механизм действия заключается в способности препарата уменьшать процессы перекисного окисления липидов в мембранах клеток, связывать свободные радикалы, специфически влиять на энергетический обмен, увеличивая степень энергизации клеток, повышать устойчивость организма к кислородной недостаточности. Действующее вещество препарата обладает гепатопротекторным действием, защищая паринхиму печени при различных интоксикациях, в т.ч. вызванных афлатоксином. После применения препарата действующее вещество быстро распределяется в органах и тканях животного. Выводится из организма в основном с мочой в виде метаболитов и в незначительном количестве в неизменном виде.

Комплекс 5% раствор для инъекций по степени воздействия на организм относится к умеренно опасным веществам (4 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76) не обладает местно-раздражающими, кумулятивными, эмбриотоксическими и тератогенными свойствами.

Порядок применения

Комплекс 5% раствор для инъекций назначают собакам, кошкам и другим мелким домашним животным с лечебной и профилактической целью, а также в составе комплексной терапии при патологических состояниях, сопровождающихся гипоксией (кислородной недостаточностью) органов и тканей. Инъекционная форма применяется в тех случаях, когда необходимо получить быстрый эффект от препарата либо затруднительно применение перроральной формы.

Препарат применяют при острой, хронической сердечно-сосудистой и сердечно-легочной недостаточности, заболеваниях, сопровождающихся воспалительными процессами, раневой патологии (раны, дерматиты, экземы, трофические язвы, ожоги, обморожения), в восстановительные после заболеваний и операций периоды, в ветеринарной гериатрии.

Препарат высокоэффективен для профилактики и лечения токсикоза, вызванного применением общего наркоза в хирургической практике. С лечебной и профилактической целью препарат вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно (капельно, со скоростью 60 капель в минуту) в рекомендуемой дозе. Кратность введения препарата - один или два раза в сутки в течение 5-15 дней.

В ветеринарной гериатрии («Уход за старыми животными») Комплекс 5% раствор для инъекций применяют собакам и кошкам старше 7 лет в весенне-осенний период один раз в сутки в течение 10-30 дней в дозе 2,5 мг/кг действующего вещества (1,0 мл на 10 кг массы тела).

Дозу, продолжительность курса и кратность применения препарата назначает лечащий ветеринарный врач в зависимости от физиологического состояния животного и течения болезни.

Применение Комплекса 5% раствора для инъекций не исключает использования других средств патогенетической и симптоматической терапии.

Побочных явлений и осложнений при использовании Комплекса 5% раствора для инъекций в соответствии с настоящей инструкцией не установлено.

Пример 15 (5% инъекции для крупных животных)

Подготовку раствора и розлив проводят аналогично примеру 14, но фасуют по 10 мл в флаконы темного стекла. Данная лекарственная форма предназначена для применения в ветеринарии - лечении крупных собак, мини-пигов и других животных с весом 10-60 кг. Рекомендуемые дозы в Таблице 4.

Таблица 4
Рекомендуемые одноразовые дозы 5% Комплекса (инъекции) для крупных домашних животных и продуктивных животных; инъекции по показаниям 1-2 раза в сутки
Животное Вес, кг Доза Примечание
Действующее вещество, мг Доза, мл
1 Лошадь 400-600 500 10
2 Крупный рогатый скот, телята до 2-х недель 8-11 200-300 4-6
3 Крупный рогатый скот, коровы, нетели 450-500 1000 20
4 Свиноматки 200-250 500-1000 10-20
5 Овцы 45-100 250-500 5-10
6 Бараны 70-160 500-750 10-15
7 Собаки крупных пород 40-60 200-300 4-6 1 мл на 10 кг
>60 500 10

Действующее вещество препарата относится к группе антиоксидантов и является ингибитором свободно-радикальных процессов в организме. Обладает выраженными антиоксидантными, антигипоксическими и мембранопротекторными свойствами, оказывает лечебное и профилактическое действие при гипоксиях различной этиологии. Механизм действия заключается в способности препарата уменьшать процессы перекисного окисления липидов в мембранах клеток, связывать свободные радикалы, специфически влиять на энергетический обмен, увеличивая степень энергизации клеток, повышать устойчивость организма к кислородной недостаточности.

Действующее вещество препарата обладает гепатопротекторным действием, защищая паринхиму печени при различных интоксикациях, в т.ч. вызванных афлатоксином. После применения препарата действующее вещество быстро распределяется в органах и тканях животного. Выводится из организма в основном с мочой в виде метаболитов и в незначительном количестве в неизменном виде.

Комплекс 5% раствор для инъекций по степени воздействия на организм относится к умеренно опасным веществам (4 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76) не обладает местно-раздражающими, кумулятивными, эмбриотоксическими и тератогенными свойствами.

Порядок применения

Комплекс 5% раствор для инъекций назначают животным с лечебной и профилактической целью, а также в составе комплексной терапии при патологических состояниях, сопровождающихся гипоксией (кислородной недостаточностью) органов и тканей. Инъекционная форма применяется в тех случаях, когда необходимо получить быстрый эффект от препарата либо затруднительно применение перроральной формы. Препарат применяют при острой, хронической сердечно-сосудистой и сердечно-легочной недостаточности, заболеваниях, сопровождающихся воспалительными процессами, раневой патологии (раны, дерматиты, экземы, трофические язвы, ожоги, обморожения), в восстановительные после заболеваний и операций периоды, в ветеринарной гериатрии. Препарат высокоэффективен для профилактики и лечения токсикоза, вызванного применением общего наркоза в хирургической практике. С лечебной и профилактической целью препарат вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно (капельно, со скоростью 60 капель в минуту) в рекомендуемой дозе. Кратность введения препарата - один или два раза в сутки в течение 5-15 дней.

В продуктивном животноводстве наибольшее значение имеет стресс-протекторное действие и антиоксидантные эффекты, выражающиеся в том числе в нормализации фертильных функций. Так, препарат целесообразно использовать для повышения оплодотворяемости животных и уменьшения числа случаев невынашивания плода, с целью увеличения жизнеспособности и выживаемости потомства. Препарат сокращает длительность сервис-период у первотелок и свиноматок, сокращает длительность периода от родов до прихода в охоту, повышает оплодотворяемость животных, предупреждает дисфункцию молочных желез. При промышленном птицеводстве и свиноводстве препарат купирует эффекты стресса, вызванные тесным содержанием животных, повышает эффективность кормов, увеличивает прирост веса на кормовую единицу, в большей степени за счет мясной составляющей. При скармливании препарата за 2-3 суток до перевозки свиней на мясокомбинат за счет купирования стресса возрастает количество мяса. У спортивных животных (лошади, гончие собаки) препарат повышает устойчивость к гипоксии, предохраняя от ишемических повреждений жизненно важные органы. Т.к. блокируется молочно-кислый ацидоз, вызванный значительной физической нагрузкой, животные быстро восстанавливаются после соревнований.

Дозу, продолжительность курса и кратность применения препарата назначает лечащий ветеринарный врач в зависимости от физиологического состояния животного и течения болезни.

Применение Комплекса 5% раствора для инъекций не исключает использования других средств патогенетической и симптоматической терапии.

Побочных явлений и осложнений при использовании Комплекса 5% раствора для инъекций в соответствии с настоящей инструкцией не установлено.

Пример 16 (10% инъекции)

В эмалированный реактор, снабженный механической мешалкой, загружают 70 л воды для инъекций, при включенной мешалке загружают 10 кг субстанции Комплекса и перемешивают 30 минут. Затем небольшими порциями добавляют субстанцию триметилгидрозиний пропионат дигидрат (расходуется 4,51 кг), периодически отбирая пробу для проверки pH; добавление ведут до pH 4,5±0,1. Дополнительно перемешивают 30 минут, добавляют воду для инъекций до 100 л, охлаждают до +10±1°C; при этой температуре создают давление 3 атм подачей углекислого газа (пищевой квалификации), выдерживают до прекращения падения давления; затем раствор фильтруют под давлением углекислого газа через пакет мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм и разливают по 10 мл в флаконы темного стекла, в асептических условиях.

Параметры раствора на момент розлива:

- содержание Комплекса - 10%

- цветность - на уровне эталона Y7

- прозрачность - не отличается от воды

- pH - 4,5

- содержание углекислоты - 0,05%

После двух лет хранения раствора при нормальных условиях параметры раствора:

- содержание Комплекса - 10%

- цветность - на уровне эталона Y6

- прозрачность - на уровне эталона №1

- pH - 4,65

Данная лекарственная форма предназначена для применения в медицине и в ветеринарии при лечении продуктивных животных и очень крупных (более 60 кг) домашних животных и животных, содержащихся в зоопарках.

Таблица 5
Рекомендуемые одноразовые дозы 10% Комплекса (инъекции) для крупных домашних животных и продуктивных животных; инъекции по показаниям 1-2 раза в сутки
Животное Вес, кг Доза Примечание
Действующее вещество, мг Доза, мл
1 Лошадь 400-600 500 5
2 Крупный рогатый скот, телята до 2-х лет 200-300 2-3
3 Крупный рогатый скот, коровы, нетели 450-500 1000 10
4 Свиноматки 500-1000 5-10
5 Овцы 45-100 250-500 2,5-5
6 Бараны 70-160 500-750 5-7,5
7 Собаки крупных пород 40-60 200-300 2-3 0,5 мл на 10 кг
Больше 60 500 5

Действующее вещество препарата относится к группе антиоксидантов и является ингибитором свободно-радикальных процессов в организме. Обладает выраженными антиоксидантными, антигипоксическими и мембранопротекторными свойствами, оказывает лечебное и профилактическое действие при гипоксиях различной этиологии. Механизм действия заключается в способности препарата уменьшать процессы перекисного окисления липидов в мембранах клеток, связывать свободные радикалы, специфически влиять на энергетический обмен, увеличивая степень энергизации клеток, повышать устойчивость организма к кислородной недостаточности. Действующее вещество препарата обладает гепатопротекторным действием, характерным для действия этой группы, защищая паринхиму печени при различных интоксикациях, в т.ч. вызванных афлатоксином.

После применения препарата действующее вещество быстро распределяется в органах и тканях животного. Выводится из организма в основном с мочой в виде метаболитов и в незначительном количестве в неизменном виде.

Комплекс 10% раствор для инъекций по степени воздействия на организм относится к умеренно опасным веществам (4 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76) не обладает местно-раздражающими, кумулятивными, эмбриотоксическими и тератогенными свойствами. Порядок применения

Комплекс 10% раствор для инъекций назначают животным с лечебной и профилактической целью, а также в составе комплексной терапии при патологических состояниях, сопровождающихся гипоксией (кислородной недостаточностью) органов и тканей. Инъекционная форма Комплекс 10% применяется для крупных животных, преимущественно в продуктивном животноводстве, в тех случаях, когда необходимо получить быстрый эффект от препарата, либо затруднено применение перроральной формы.

Препарат применяют при острой, хронической сердечно-сосудистой и сердечно-легочной недостаточности, заболеваниях, сопровождающихся воспалительными процессами, раневой патологии (раны, дерматиты, экземы, трофические язвы, ожоги, обморожения), в восстановительные после заболеваний и операций периоды, в ветеринарной гериатрии. Препарат высокоэффективен для профилактики и лечения токсикоза, вызванного применением общего наркоза в хирургической практике. С лечебной и профилактической целью препарат вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно (капельно, со скоростью 60 капель в минуту) в рекомендуемой дозе. Кратность введения препарата - один или два раза в сутки в течение 5-15 дней.

В продуктивном животноводстве наибольшее значение имеет стресс-протекторное действие и антиоксидантные эффекты, выражающиеся в том числе в нормализации фертильных функций. Так, препарат целесообразно использовать для повышения оплодотворяемости животных и уменьшения числа случаев невынашивания плода, с целью увеличения жизнеспособности и выживаемости потомства. Препарат сокращает длительность сервис-период у первотелок и свиноматок, сокращает длительность периода от родов до прихода в охоту, повышает оплодотворяемость животных, предупреждает дисфункцию молочных желез. При промышленном птицеводстве и свиноводстве препарат купирует эффекты стресса, вызванные тесным содержанием животных, повышает эффективность кормов, увеличивает прирост веса на кормовую единицу, в большей степени за счет мясной составляющей. При скармливании препарата за 2-3 суток до перевозки свиней на мясокомбинат за счет купирования стресса возрастает количество мяса. У спортивных животных (лошади, гончие собаки) препарат повышает устойчивость к гипоксии, предохраняя от ишемических повреждений жизненно важные органы. Т.к. блокируется молочно-кислый ацидоз, вызванный значительной физической нагрузкой, животные быстро восстанавливаются после соревнований.

Дозу, продолжительность курса и кратность применения препарата назначает лечащий ветеринарный врач в зависимости от физиологического состояния животного и течения болезни.

Применение Комплекса 10% раствора для инъекций не исключает использования других средств патогенетической и симптоматической терапии.

Побочных явлений и осложнений при использовании Комплекса 10% раствора для инъекций в соответствии с настоящей инструкцией, не установлено.

Пример 17 (спрей)

В эмалированный реактор, снабженный механической мешалкой, загружают 60 л воды для инъекций, затем при включенной мешалке загружают 20 кг ксилита; раствор охлаждается, поэтому массу в реакторе подогревают до 20-25°C. При этой температуре загружают 5 кг субстанции Комплекса, 100 г субстанции хинина, 500 г сорбата натрия и 100 г бензоата натрия. Раствор перемешивают 30 минут, затем небольшими порциями из кружки добавляют 2-диметиламиноэтилового эфира бензгидрола до pH 5,0±0,1. Раствор перемешивают 30 минут, доводят до 100 л добавлением воды для инъекций и фильтруют от механических примесей через бумажный фильтр. Очищенный раствор фасуют в полимерные флаконы объемом 50 мл, снабженные механическим дозатором-распылителем.

Параметры раствора на момент выпуска:

- содержание Комплекса - 5%

- раствор прозрачный, желтоватый (эталон Y5)

- pH - 5,0

После двух лет хранения при нормальных условиях параметры раствора не изменились.

Данная лекарственная форма предназначена для использования в комплексной терапии клещевых инвазий (чесотка у человека, демодекоз, нотоэдроз, саркоптоз, хейлетиоз, псороптоз у животных). Препарат обладает противозудным и ранозаживляющим действием, предохраняет от расчесывания и «выкусывания» у животных, умеренно подавляет развитие клещей, имеет бактериостатический эффект.

Препарат также может быть использован в качестве дополнительного местного терапевтического средства при лечении кожных поражений, вызванных простейшими. Препарат обладает ранозаживляющим действием, при этом препятствует фиброзу, развитию рубцовой ткани; препарат обладает также определенным действием на инфекционный агент, и оказывает значимое противовоспалительное действие.

Пример 18

В эмалированный реактор, снабженный мешалкой, загружают 90 л воды для инъекций. При включенной мешалке загружают 5 кг фруктозы, 0,5 кг Комплекса, 0,1 кг сорбата калия, перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют 0,5 кг пироглутамата пиридоксина, 1,0 кг глицина, перемешивают еще 30 минут. После этого небольшими порциями добавляют декспантенол до pH 5,5-5,6; после этого добавляют 5 г рибофлавина и 10 г эссенции «цитрус», добавляют воду для инъекций до 100 л. При перемешивании охлаждают до 5°C, создают давление подачей углекислоты в реакторе 3 атм, выдерживают до прекращения падения давления. Насыщенный углекислотой раствор фильтруют через бумажный фильтр и фасуют по 100 мл в полимерные флаконы с герметично закрывающейся крышкой. В одном флаконе содержится:

- Комплекс - 0,5 г

- фруктоза - 5 г

- пироглутамат пиридоксина - 0,5 г

- глицина - 1,0 г

- пантенола - 0,5 г

Параметры раствора на момент фасовки:

- содержание Комплекса - 0,5%

- содержание фруктозы - 5%

- содержание глицина - 1%

- содержание пантенола - 0,5%

- содержание пироглутамата пиридоксина - 0,5%

- pH - 5,5

- вкус - кисло-сладкий, приятный

- цвет - лимонно-желтый

После одного года хранения при нормальных условиях параметры раствора:

- содержание Комплекса - 0,5%

- содержание фруктозы - 5%

- содержание глицина - 1%

- содержание пантенола - 0,5%

- содержание пироглутамата пиридоксина - 0,5%

- pH - 5,45

- вкус - кисло-сладкий, без неприятных оттенков

- цвет - лимонно-желтый

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий в 1 г - 2×102 (норма не более 104)

- общее число грибов в 1 г - менее 10 (норма не более 102)

- Е. coli в 1 г - отсутствуют

- Salminella в 10 г - отсутствуют

- St. Aureus в 1 г - отсутствуют

Данная лекарственная форма предназначена для быстрого купирования абстинентного синдрома алкогольного и наркотического происхождения. Одноразовая доза - 100 мл, в сутки 2-3 раза, до исчезновения проявлений абстинентного синдрома).

Пример 19 (спрей для хирургии)

В эмалированный реактор, снабженный якорной мешалкой, загружают 70 л воды для инъекций; при перемешивании 10 кг пирацетама. После полного растворения загружают 10 кг субстанции Комплекс, 1 кг метронидазола, 0,5 кг сорбиновой кислоты и 0,1 кг бензойной кислоты, 1 кг Дифенгидрамин (гидрохлорид). Раствор перемешивают 30 мин, затем небольшими порциями добавляют декспантенол до pH 5,5±0,1. Раствор перемешивают 30 минут, добавляют до 100 л воды для инъекций и фильтруют через бумажный фильтр и фасуют в полимерные флаконы объемом 100 мл, снабженные дозатором-распылителем.

Параметры раствора на момент выпуска.

- содержание Комплекса 10%

- раствор прозрачный, желтоватый

- pH - 5,5

После двух лет хранения при нормальных условиях параметры раствора не изменились.

Препарат предназначен для применения в ветеринарии в т.ч. в комплексе терапевтических процедур при лечении клещевых инвазий, для лечения поверхностных ран у животных. Препарат обладает противозудным, противоаллергическим, анестезирующим действием, предохраняет от вылизывания и расчесывания ран у животных, умеренно подавляет развитие клещей и анаэробной микрофлоры, в т.ч. Clostridium, способствует быстрому заживлению ран без образования рубцовой ткани. Препаратом также можно обрабатывать салфетки, используемые в хирургической практике.

Пример 20 (спрей для лечения нарушений кровообращения и циркуляции лимфы)

В эмалированный реактор, снабженный якорной мешалкой, загружают 90 л воды для инъекций, при включенной мешалке загружают 10 кг субстанции пирацетама и перемешивают 30 минут. После этого раствор доводят до 100 л водой, перемешивают 10 минут и сливают в полимерную емкость. В реактор загружают 70 л приготовленного раствора пирацетама, затем при включенной мешалке загружают 10 кг Комплекса, 0,5 кг субстанции пентоксифиллина, 0,5 кг ментола рацемического, 0,5 кг сорбата калия; перемешивают. Добавляют 1 кг декспантенола, перемешивают, при этом pH раствора возрастает; доводят значение pH до 5,5 добавками триметилгидразинийпропионата дигидрата. Раствор перемешивают 30 минут, доводят водой до объема 100 л. Раствор фильтруют под давлением через бумажный фильтр, фасуют в полимерные флаконы объемом 100 снабженные дозатором-распылителем.

Параметры раствора на момент выпуска:

- содержание Комплекса - 10%

- содержание пентоксифиллина - 0,5%

- цветность - соответствует эталону Y6

- прозрачность - соответствует эталону 1

После двух лет хранения при нормальных условиях параметры раствора:

- содержание Комплекса - 10%

- содержание пентоксифиллина - 0,49%

- цветность - соответствует эталону Y6

- прозрачность - соответствует эталону 1

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий в 1 г - 2,5×102 (норма не более 104)

- общее число грибов - менее 10 (норма не более 102)

Данная лекарственная форма предназначена для лечения нарушений кровообращения и лимфостаза в нижних конечностях (тромбофлебит без специфических язв, отеки, нарушения циркуляции лимфы, «целлюлит» и т.п. патологии), а также обморожений I и II степени.

Пример 21 (капли)

В эмалированный реактор, снабженный якорной мешалкой, загружают 80 л воды для инъекций, при включенной мешалке загружают 20 кг сорбита. Растворение сопровождается понижением температуры, поэтому массу подогревают через рубашку до 20-25°C. Перемешивание ведут 30 минут, добавляют воды до 100 л, перемешивают 10 минут и сливают раствор сорбита в полимерную тару.

В реактор помещают 70 л приготовленного 20%-ного раствора сорбита, при включенной мешалке загружают 20 кг субстанции Комплекса, 0,5 кг сорбата калия и 0,1 кг бензоата натрия. Перемешивают, затем доводят pH до 5,5 добавлением L-аргинина. Раствор перемешивают 30 минут, добавляют 20% раствор сорбита до 100 л; добавляют 20 мл эссенции «цитрус», перемешивают и фильтруют через бумажный фильтр и фасуют по 50 мл в стеклянные бутылки темного стекла, снабженные капельницами.

На момент разлива параметры раствора:

- содержание Комплекса - 20%

- цветность - лучше эталона Y7

- прозрачность - не отличается от воды

- pH - 5,5

Параметры раствора после одного года хранения при нормальных условиях:

- содержание Комплекса - 20%

- цветность - соответствует эталону Y6

- прозрачность - соответствует эталону №1

- pH - 5,54

- вкус - сладкий, кисловатый с оттенком цитруса, без неприятных оттенков

Данная лекарственная форма предназначена для применения в медицине и ветеринарии. Препарат улучшает функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, нормализует артериальное давление, улучшает реологические свойства крови, стимулирует иммунную систему, в т.ч. Т-систему иммунитета. Препарат оказывает нормализующее и отчасти стимулирующее действие на фертильные функции, в особенности у самцов. Способствует росту мышечной массы, повышает эффективность кормов, ускоряет рост животных.

Пример 22 (капли для травоядных животных)

В эмалированный реактор с мешалкой загружают 70 л воды для инъекций; при включенной мешалке загружают 20 кг субстанции Комплекса, 0,5 кг сорбата калия, перемешивают 30 минут. Небольшими порциями при работающей мешалке добавляют L-лизина до pH 5,5, выдерживают при перемешивании 30 минут, добавляют воду до 100 л и фильтруют через бумажный фильтр, фасуют в полимерные флаконы объемом 100 мл, снабженные дозирующими пипетками.

Параметры раствора на момент фасовки:

- содержание Комплекса - 20%

- цветность - соответствует эталону Y7

- прозрачность - не отличается от воды

- pH - 5,5

После двух лет хранения при нормальных условиях параметры раствора:

- содержание Комплекса - 20%

- цветность - соответствует эталону Y6

- прозрачность - не отличается от воды

- pH - 5,48

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий в 1 г - 2,2·102 (норма - не более 104)

- общее число грибов - 15 (норма не более 102)

Данная лекарственная форма предназначена для применения в ветеринарии, а именно для лечения и профилактики у травоядных животных (грызуны, кролики, шиншиллы, КРС, лошади, овцы, верблюды). Рекомендуемые одноразовые дозы приведены в Таблице 6; в сутки 2-3 приема.

Таблица 6
Рекомендуемые одноразовые дозы (20% Комплекс, стабилизированный лизином)
Животное Вес, кг Дозы примечание
Действующее вещество, мг Раствор
г мл число капель
1 2 3 4 5 6 7
Декоративная мышь 0,03 0,6 3·10-3 2,5·10-3
Хомяк 0,05 1,0 5·10-3 4,2·10-3
Кролик 0,4-2,0 8,0-40 5·10-3-200·10-3 34·10-3-170·10-3
Шиншилла 0,08 1,6
Морские свинки 0,7-1,0 14-20
Овцы
Бараны
45-100
70-160
450-1000
700-1600
2,25-4,2
3,5-4,2
1,9-3,5
2,9-3,5
5 10 мг/кг
Свиньи
поросята 1-20 5-10 мг/кг 0,025-0,05 г/кг 0,021-0,042 мл/кг 1-2 До 2-х месяцев
свиноматки 200-250 500-700 2,5-3,5 2,1-2,94 -
хряк 320 1000 5,0 4,2
мини-пиг 8-15 80-150 0,4-0,75 0,3-0,83
Крупный рогатый скот
телята до 2-х
недель
8-11 250 1,25 1,05 56
Телята до 3-х мес 40-160 500 2,5 2,1 -
коровы, нетели 450-500 1000 5,0 4,2 -
быки 300-900 1000-1500 5,0-7,5 4,2-6,3 -
Лошади 400-600 1000 5,0 4,2 -
Верблюды 500-800 1000-1500 5-7,5 4,2-6,3

Пример 23 (спрей)

В эмалированный реактор, снабженный якорной мешалкой, загружают 70 л воды для инъекций, при перемешивании загружают 10 кг пирацетама; после полного растворения загружают 10 кг субстанции Комплекса, 1 кг субстанции димебона, 0,5 кг сорбата калия и 0,1 кг бензоата натрия; затем при перемешивании небольшими порциями загружают пантенол до pH 5,5±0,1. Раствор перемешивают 30 минут, добавляют воду до 100 л, фильтруют через бумажный фильтр и фасуют в полимерные флаконы объемом 100 мл, снабженные дозатором-распылителем.

Параметры раствора на момент выпуска:

- содержание Комплекса - 10%

- содержание димебона - 1%

- раствор прозрачный, желтоватый (Y5)

- pH - 5,5

После двух лет хранения при нормальных условиях параметры раствора не изменились.

Препарат предназначен для применения в медицине и ветеринарии для лечения кожных поражений аллергической природы (экземы, нейродерматит, буллезный дерматит аллергической природы и т.п.), а также поверхностных (1-2 степени) ожогов. Препарат обладает сильным анестезирующим и противозудным действием, улучшает микроциркуляцию, обладает антигистаминным и антисеротониновым действием, способствует заживлению ран.

Пример 24 (спрей)

В эмалированный реактор, снабженный якорной мешалкой, загружают 80 л воды для инъекций, при включенной мешалке загружают 5 кг субстанции Комплекса и 1 кг мебгидролина гидрохлорида после 30 минут загружают 0,1 кг сорбата калия и 0,1 кг бензоата натрия; при перемешивании добавляют моноэтаноламин до pH 5,5±0,1. Раствор перемешивают 30 минут, добавляют до 100 л воды для инъекций, фильтруют через бумажный фильтр и фасуют в полимерные флаконы объемом 100 мл, снабженные дозатором-распылителем.

Параметры раствора на момент выпуска:

- содержание Комплекса - 5%

- pH - 5,5

- раствор прозрачный (не отличим от воды)

- цветность - соответствует эталону Y6

После одного года хранения при нормальных условиях параметры раствора не изменились.

Препарат предназначен для применения в медицине и ветеринарии в составе комплексного лечения кожных заболеваний аллергической природы (экземы, дерматиты и др.); также может быть использован для снятия зуда после укусов кровососущих насекомых.

Пример 25 (спрей)

В эмалированный реактор, снабженный якорной мешалкой, загружают 80 л воды для инъекций; при включенной мешалке загружают 20 кг пирацетама, после 30 минут перемешивания 10 кг субстанции Комплекса и 1 кг субстанции клемастин (в виде фумарата), перемешивают 30 минут; добавляют 0,5 кг сорбиновой кислоты, 0,1 кг бензойной кислоты и небольшими порциями добавляют триэтаноламин до pH 5,5±0,1. Раствор доводят до 100 л водой для инъекций, перемешивают 30 минут, фильтруют через бумажный фильтр и фасуют в полимерные флаконы объемом 100 мл, снабженные дозатором-распылителем из темной полимерной массы.

Параметры раствора на момент выпуска:

- содержание Комплекса - 10%

- раствор практически бесцветен (соответствует эталону Y7)

- pH - 5,50

После одного года хранения при нормальных условиях раствор имеет параметры:

- содержание Комплекса - 10%

- цветность - соответствует эталону Y6

- pH - 5,46

Препарат предназначен для применения в медицине и ветеринарии в комплексной терапии кожных заболевании аллергической природы и других. При нанесении на неповрежденные кожные покровы препарат проявляет системный стресспротективный и легкий седативный эффект, что может найти применение в подготовке продуктивных животных к перевозке.

Пример 26 (гель)

В реактор, снабженный мешалкой, загружают 80 л для инъекций, 10 кг Комплекса, 0,5 кг сорбата калия и перемешивают 30 минут; затем добавляют диэтаноламин до pH 5,5, перемешивают 30 минут, добавляют воду для инъекций до 95 л и перемешивают. Раствор фильтруют в чистый эмалированный реактор, снабженный мешалкой, через бумажный фильтр. После завершения фильтрации при включенной мешалке загружают 5 кг оксипропилцеллюлозы, закрывают реактор, создают давление подачей углекислоты квалификации «пищевой»; массу подогревают через рубашку реактора и перемешивают 2 часа; масса должна стать однородной, без включений не растворившейся оксипропил - целлюлозы. Гель фасуют в полимерные тубы по 50 мл.

На момент фасовки гель имеет следующие параметры:

- бесцветный, прозрачный вязкий гель, без постороннего запаха

- содержание Комплекса - 10%

- pH - 5,5

После двух лет хранения при нормальных условиях параметры геля следующие:

- бесцветный, прозрачный вязкий гель без постороннего запаха

- содержание Комплекса - 10%

- pH - 5,56

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий в 1 г - 2,5×102

- общее число грибов в 1 г - единичные колонии (менее 10)

- E.coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St.aurens в 1 г - отсутствуют

Данная лекарственная форма предназначена для использования в медицине и ветеринарии в хирургической практике, в т.ч. для лечения ожогов 2-3-й степени, при проведении кожной пластики.

Пример 27 (гель для хирургии)

В эмалированный реактор, снабженный якорной мешалкой загружают 80 л воды для инъекций, при включенной мешалке 10 кг Комплекса, 0,5 кг метронидазола, 0,1 кг димебона, 0,5 кг хлорамфеникола, 0,1 кг нипагина М и перемешивают до полного растворения. После этого небольшими порциями добавляют диизопропиламин до pH 5,5±0,1, затем добавляют воду до значения объема 95 л.; перемешивают 30 минут. Не прекращая перемешивания, порциями добавляют 5 кг натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы фармацевтической квалификации. Реакционную массу через рубашку аппарата подогревают до 40°C и перемешивают 2 часа до полного отсутствия неоднородностей. Полученный гель расфасовывают в полимерные тубы по 100 мл.

На момент выпуска гель имеет следующие параметры:

- содержание Комплекса - 10,0%

- содержание метронидазола - 0,5%

- содержание хлорамфеникола - 0,5%

- pH - 5,5

- желтоватый прозрачный гель очень горького вкуса, без постороннего запаха; через короткое время слизистые при дегустации теряют чувствительность (анестезирующее действие).

После двух лет хранения в естественных условиях параметры продукта следующие:

- содержание Комплекса - 10,0%

- содержание метронидазола - 0,5%

- содержание хлорамфеникола - 0,48%

- pH - 5,38

- желтый прозрачный гель очень горького вкуса, без постороннего запаха; через короткое время при дегустации слизистые теряют чувствительность (анестезирующий эффект)

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий в 1 г - нет роста

- общее число грибов в 1 г - единичные колонии (менее 10)

- E.coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St.aurens в 1 г - отсутствуют

Данная лекарственная форма предназначена для использования в ветеринарной хирургии - при лечении поверхностных и глубоких ран, воспалений, вызванных анаэробной микрофлорой при лечении ожогов 2-3 степени, в т.ч. инфицированных анаэробной и смешанной микрофлорой (в комплексе терапевтических мероприятий).

Пример 28 (гель для стоматологии)

В эмалированный реактор, снабженный якорной мешалкой, загружают 60 л воды для инъекций; при включенной мешалке загружают 20 кг ксилита; раствор подогревают через рубашку до 20-25°C, т.к. растворение ксилита сопровождается сильным понижением температуры. После растворения ксилита в реактор при работающей мешалке загружают 10 кг Комплекса, 0,12 кг метронидазола, 0,5 кг сорбата кальция, 0,1 кг субстанции 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина гидрохлорида, 0,5 кг ментола, массу перемешивают 30 минут, затем добавляют небольшими порциями декспантенол до pH 5,5; реакционную массу через рубашку реактора подогревают до 40°C и небольшими порциями загружают 1 кг гиалуроната натрия; массу перемешивают до полной однородности, добавляют воду до объема 1 л. И снова перемешивают в течение 1 часа до полной однородности массы. Полученный гель в теплом состоянии фасуют в полимерные тубы по 50 мл.

Препарат на момент выпуска имеет следующие параметры:

- содержание Комплекса - 10%

- pH - 5,5

- прозрачный желтоватый однородный гель с «мятным» запахом, кисло-сладкого вкуса с выраженным оттенком горечи и сильным привкусом мяты

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий в 1 г - 1×102

- общее число грибов в 1 г - 10

- E.coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St.Aurens в 1 г - отсутствуют

После одного года хранения при нормальных условиях препарат имеет следующие параметры:

- содержание Комплекса - 10%

- pH - 5,48

- прозрачный желтый однородный гель с «мятным» запахом, кисло-сладкого вкуса с выраженным оттенком горечи и привкусом мяты.

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий в 1 г - единичные колонии

- общее число грибов в 1 г - отсутствуют

- E.coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St. Aurens в 1 г - отсутствуют

Данная лекарственная форма предназначена для использования в стоматологии у человека и животных, в первую очередь для лечения воспаления десен, парадонтоза и т.п. заболеваний. Препарат помимо антиоксидантного и противовоспалительного действия имеет выраженный анестезирующий и противоаллергический эффект, а также проявляет антимикробное действие. Гель может быть использован в качестве основы лечения зубных паст.

Пример 29 (гель для лимфодренажа)

В эмалированный реактор, снабженный мешалкой, загружают 70 л воды для инъекций; при включенной мешалке загружают 15 кг субстанции Комплекса, 0,1 кг мятного масла, 0,5 кг сорбата калия, 0,5 кг бензилового спирта и перемешивают 30 минут. Затем добавляют небольшими порциями мельдоний до pH 5,5±0,1. Добавляют воду до объема 100 л, перемешивают 30 минут и проверяют pH (при pH менее 5,5±0,1 добавляют мельдоний) Не прекращая перемешивания, добавляют небольшими порциями 1 кг гиалуроновой кислоты; массу подогревают до 40 C и перемешивают 2 часа до исчезновения неоднородностей, затем охлаждают до 20°C и фасуют в полимерные тубы объемом 100 мл.

Гель на момент фасовки имеет следующие параметры:

- содержание Комплекса - 15%

- pH - 5,5

- прозрачный бесцветный вязкий гель с запахом мяты

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий - 2,5×102

- общее число грибов в 1 г - 5×10

- E.coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St.Aurens в 1 г - отсутствуют

После двух лет хранения при нормальных условиях параметры геля следующие:

- содержание Комплекса - 15%

- pH - 5,45

- прозрачный, несколько желтоватый вязкий гель с запахом мяты

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий - 1,5·10

- общее число грибов в 1 г - отсутствуют

- E.coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St.Aurens в 1 г - отсутствуют

Данная лекарственная форма предназначена для лечения нарушений кровоснабжения и циркуляции лимфы в конечностях - тромбофлебиты без трофических язв, лимфостаз, отеки (не связанные с патологией почек) в комплексе лечебных мероприятий, при лечении обморожений 1-2 степени, легких травм без повреждений кожных покровов (ушибы, растяжение связок и т.п.). Гель может быть использован в качестве основы парфюмерно-косметической продукции с лечебным и лечебно-профилактическим действием.

Пример 30 (гель для лечения неинфицированных ран)

В эмалированный реактор, снабженный мощной рамной мешалкой, загружают 70 л воды для инъекций, подогревают до 40°C и порциями по 1 кг загружают 5 кг сукцинамида хитозана. Перемешивание ведут до получения однородного геля. Массу охлаждают до 20-25°C и загружают 10 кг субстанции Комплекса; перемешивают до полного растворения. Получают однородный мутноватый коричневого цвета гель с кислым вкусом, pH 4,65. К массе небольшими порциями добавляют 2-диметиламиноэтиловый эфир бензгидрола до pH 5,0±0,1; добавляют в качестве консерванта 100 г миристамидопропилдиметилбензол аммония хлорида, воду до 100 л и перемешивают еще 30 минут. Полученный гель фасуют в полимерные тубы объемом 100 мл.

На момент фасовки гель имеет следующие параметры:

- содержание Комплекса - 10,0%

- pH - 5,0

- мутноватый желеобразный (не течет) гель с коричневым оттенком кисловатого вкуса (слизистая немеет - анестезирующий эффект).

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий - 5×10

- общее число грибов в 1 г - 10

- Е.coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St. aureus в 1 г - отсутствуют

После двух лет хранения при нормальных условиях параметры геля следующие:

- содержание Комплекса - 10,0%

- pH - 5,0

- мутноватый желеобразный гель с коричневым оттенком кисловатого вкуса с анестезирующим эффектом

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий - отсутствуют

- общее число грибов в 1 г - отсутствуют

- Е. coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St. aureus в 1 г - отсутствуют

Данная лекарственная форма предназначена для лечения неинфицированных ран (свежих, поверхностных, в хирургии) у людей и животных, обеспечивая быстрое заживление первичным натяжением, препятствует образованию рубцовой ткани, защищает от инфицирования. Гель нетоксичен, при слизывании животными с поверхности ран токсических эффектов, в т.ч. дисбактериоз, не вызывает.

Пример 31 (гель для лечения инфицированных ран, в т.ч. анаэробной микрофлорой, St. Aureus и др.)

В эмалированный реактор, снабженный мощной рамной мешалкой, загружают 70 л воды для инъекций, подогревают до 40°C и порциями по 1 кг загружают 5 кг сукцинамида хитозана. Перемешивание ведут до получения однородного геля. Затем охлаждают до полного 30°C, добавляют 10 кг субстанции Комплекса и перемешивают до полного растворения. Получают коричневый гель с pH 4,65. В массу последовательно загружают 1 кг ципрофлоксацина-основания, 5 кг флорфеникола и 1 кг метронидазола, перемешивают в течение 1 часа, при этом получают однородный гель, pH 4,88. К массе небольшими порциями добавляют 2-диметиламиноэтиловый эфир бензгидрола до pH 5,5, перемешивают 30 минут, добавляют 100 г масла мяты, воду до 100 л и перемешивают еще 30 минут. Проверяют значение pH, при необходимости добавляют димедрол основание. Гель охлаждают до 20°C и фасуют в полимерные тубы объемом 100 мл.

На момент фасовки гель имеет следующие параметры:

- содержание Комплекса (ВЭЖХ-анализ) - 10,0%

- содержание флорфеникола (ВЭЖХ-анализ) - 5%

- содержание метронидазола (ВЭЖХ-анализ) - 1%

- содержание ципрофлоксацина (ВЭЖХ-анализ) - 1%

- pH - 5,5

- коричневый мутный гель с запахом мяты, очень горького вкуса, с анестезирующим эффектом, хорошо растворим в воде

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий - отсутствуют

- общее число грибов в 1 г - отсутствуют

- Е.coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St.aureus в 1 г - отсутствуют

После двух лет хранения при нормальных условиях параметры следующие:

- содержание Комплекса (ВЭЖХ-анализ) - 10,0%

- содержание флорфеникола (ВЭЖХ-анализ) - 5%

- содержание метронидазола (ВЭЖХ-анализ) - 1%

- содержание ципрофлоксацина (ВЭЖХ-анализ) - 1%

- pH - 5,5

- мутный гель желтовато-коричневого цвета, с запахом мяты, очень горького вкуса с анестезирующим эффектом, смешивается с водой с образованием мутного раствора

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий - отсутствуют

- общее число грибов в 1 г - отсутствуют

- Е. coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St. aureus в 1 г - отсутствуют

Данная лекарственная форма предназначена для лечения инфицированных и гнойных ран, профилактики гнойных осложнений в хирургии, профилактики развития анаэробной, в т.ч. клостридий, в свежих ранах травматического происхождения. Гель обладает сильным анестезирующим действием, уменьшает отек вызванный воспалением, предохраняет ткани от гипоксических повреждений, усиливает фагоцитоз, улучшает микроциркуляцию в раневой зоне, устраняет лимфостаз.

Пример 32 (гель для лечения инфицированных ран с резистентной к фторхинолонам и амфениколам микрофлорой, лечение поверхностных поражений, вызванных простейшими и хламидиями, лечение глазных заболеваний, в т.ч. вызванных хламидиями)

В эмалированный реактор, снабженный мощной рамной мешалкой, загружают 70 л воды для инъекций, подогревают до 40°C и порциями по 1 кг загружают 5 кг сукцинамида хитозана. Перемешивание ведут до получения однородного геля. Массу охлаждают до 30°C, добавляют 10 кг субстанции Комплекса и перемешивают 30 минут; затем небольшими порциями добавляют 2-диметиламиноэтиловый эфир бензгидрола до pH 5,5. Не прекращая перемешивание, к массе добавляют 1 кг доксициклина моногидрата, затем 1 кг азитромицина, перемешивают в течение часа до получения однородного геля; pH полученного геля 6,2 (должно быть 6,0-6,5, при более низком значении добавляют димедрол-основание). К массе добавляют 0,1 кг ментола и воду для инъекций до 100 л, перемешивают 1 час и фасуют в полимерные тубы по 100 г.

Гель на момент фасовки имеет следующие параметры:

- содержание Комплекса (ВЭЖХ) - 10,0%

- содержание доксициклина (ВЭЖХ-анализ) - 1,0%

- содержание азитромицина (ВЭЖХ-анализ) - 1,0%

- pH - 6,2

- ярко-желтый мутноватый гель с характерным мягким запахом

Пример 33

В эмалированный реактор, снабженный механической мешалкой, загружают 100 л воды, при включенной мешалке загружают 10 кг сукцинамида хитозана и 1 кг полиоксиэтилированного токоферола; массу перемешивают до полной однородности (не должно остаться хлопьев сукцината хитозана). Полученный гель сливают в полиэтиленовый барабан. В реактор загружают 70 кг геля, при включенной мешалке загружают 10 кг Комплекса, при этом вязкость геля возрастает. Перемешивают до полного растворения; pH 4,8. Не прекращая перемешивания, к массе добавляют 5 кг N,N-ди(2,4-ксилилиминометил)метиламина, перемешивают до однородной массы, pH 5,1; к массе добавляют 2-диметиламиноэтиловый эфир бензгидрола до pH 5,5 (расходуется 9,5 кг). К содержимому реактора добавляют гель сукцинамида хитозана до 100 кг, перемешивают; pH увеличивается до 5,8 и вязкость геля несколько снижается. Гель фасуют в полимерные тубы по 100 мл или полимерные барабаны по 1 кг, 5 кг или 10 кг.

Параметры геля на момент выпуска:

- содержание Комплекса - 10,0%

- содержание N,N-ди(2,4-ксилилиминометил)метиламина - 5%

- pH - 5,8

- вязкий мутный гель, с небольшим «рыбным» запахом

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий в 1 г - 5×102 КОЕ

- общее число грибов в 1 г - единичные колонии (менее 10)

- Е. coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St. aureus в 1 г - отсутствуют

После двух лет хранения в естественных условиях параметры геля следующие:

- содержание Комплекса - 10,0%

- содержание N,N-ди(2,4-ксилилиминометил)метиламина - 4,9%

- pH - 5,8

- вязкий мутный желтоватый гель с ощутимым «рыбным» запахом

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий в 1 г - 1×102 КОЕ

- общее число грибов в 1 г - единичные колонии (менее 10)

- Е.coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St.aureus в 1 г - отсутствуют

Препарат предназначен для применения в ветеринарии, для лечения заболеваний клещевой этиологии (демодекоз, нотоэдроз, саркоптоз, хейлетиоз, псороптоз и др.) у животных, в т.ч. в продуктивном животноводстве и птицеводстве. Препарат оказывает сильное токсическое воздействие на клещей в любой стадии развития, в то же время подавляет зуд, проявляет ранозаживляющий и бактериостатический эффект.

Пример 34

В эмалированный реактор, снабженный мощной якорной мешалкой, загружают 60 л воды очищенной, при включенной мешалке небольшими порциями вносят 5 кг оксиэтилцеллюлозы, перемешивают до полной однородности геля. В массу загружают 15 кг лаурилэтоксисульфата моноэтаноламина, 1 кг алкиламидопропилкарбоксибетаина и 3 кг моноэтаноламидов алифатических кислот кокосового масла, перемешивают до получения однородного геля. В массу, не прекращая перемешивания, порциями добавляют 5 кг Комплекса, перемешивают, затем добавляют 1 кг N,N-ди(2,4-ксилилиминометил)метиламина, 0,5 кг (E)-N-циннамил-N-метил-1-нафтилметиламина, 100 г тетраметрина и 50 г пиперонилбутоксида; перемешивают до полной однородности геля. Затем небольшими порциями добавляют 1,3-бис(2-этилгексил)-5-метил-1,3-диазинан-5-амина до pH 5,5, при перемешивании в качестве отдушки добавляют 50 г масла цитронеллы и воду до 100 л, перемешивают 2 часа и фасуют в полимерные тубы по 100 г.

Полученный гель-шампунь содержит следующие концентрации активных веществ на момент фасовки:

- Комплекс (ВЭЖХ-анализ) - 5,0%

- N,N-ди(2,4-ксилилиминометил)метиламин (ВЭЖХ-анализ) - 1,0%

- (Е)-N-циннамил-N-метил-1-нафтилметиламин (ВЭЖХ-анализ) - 0,5%

- pH 5,5

- густой мутноватый гель с приятным характерным запахом, при разведении в воде образует плотную пену.

После двух лет хранения в нормальных условиях гель имеет следующие параметры:

- Комплекс (ВЭЖХ-анализ) - 5,0%

- N,N-ди(2,4-ксилилиминометил)метиламин (ВЭЖХ-анализ) - 0,87%

- (Е)-N-циннамил-N-метил-1-нафтилметиламин (ВЭЖХ-анализ) - 0,5%

- pH - 5,5

- густой мутноватый гель с приятным характерным запахом, при разведении в воде образует плотную пену.

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий в 1 г - 15×102 КОЕ

- общее число грибов в 1 г - отсутствуют

- Е. coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St. aureus в 1 г - отсутствуют

Данная жидкая лекарственная форма предназначена для первичной обработки бродячих животных (при помещении в питомник и т.п.), являющихся носителями эктопаразитов различного вида и нередко патогенных грибов (микроспория, и т.п.). Препарат может применяться для профилактической обработки домашних животных, контактировавших с бродячими животными. Препарат может также применяться в медицине по близким показаниям.

Пример 35 (раствор для полоскания рта)

В эмалированный реактор, снабженный якорной мешалкой, загружают 80 л воды очищенной, при включенной мешалке загружают 0,5 кг низкомолекулярного гиалуроната натрия, перемешивают до получения однородного раствора; не прекращая перемешивания, загружают 37 г хлорида калия, 30 г хлорида магния, 33 г хлорида кальция (в пересчете на безводный), 300 г натрия ацетата тригидрата, 500 г натрия хлорида, 400 г глюконата натрия, 5 кг ксилита и 5 кг Комплекса; массу перемешивают до полного растворения, затем добавляют 100 г бензидамина, перемешивают 30 минут и небольшими порциями добавляют гексетидин до pH 5,5. В полученный раствор добавляют 100 г масла эвкалипта, 50 г глицирризиновой кислоты аммонийной соли и воду до 100 л, перемешивают 1 час и проверяют pH, при необходимости добавляют гексетидин или Комплекс. Полученный раствор фильтруют от механических примесей и фасуют по 100 мл в полимерные флаконы.

Параметры раствора на момент выпуска:

- содержание Комплекса - 5,0%

- содержание бензидамина - 0,1%

- pH - 5,5

- жидкость с более высокой вязкостью чем вода, с выраженным характерным запахом эвкалипта, приятного кисло-сладкого вкуса с небольшой горечью.

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий в 1 г - 2,8×102 КОЕ

- общее число грибов в 1 г - 2,6×10

- Е. coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St. aureus в 1 г - отсутствуют

Параметры раствора после трех лет хранения при нормальных условиях:

- содержание Комплекса - 4,98%

- содержание бензидамина - 0,10%

- pH - 5,5

- жидкость с более высокой вязкостью чем вода, с выраженным характерным запахом эвкалипта, приятного кисло-сладкого вкуса с небольшой горечью.

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий в 1 г - 1,1×102 КОЕ

- общее число грибов в 1 г - 0,8×10

- Е. coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St. aureus в 1 г - отсутствуют

Данная лекарственная жидкая форма предназначена для применения в медицине, а именно для лечения заболеваний бактериальной и вирусной природы в ротовой полости - стоматитов, гингивитов, глосситов, различных форм ангин, фарингитов и т.п.; лекарственную жидкую форму применяют для полосканий; Комплекс повышает иммунный ответ, а вспомогательные компоненты, помимо стабилизирующего эффекта на качественные параметры данной лекарственной формы, оказывают ингибирующее действие на патогены бактериальной, грибковой и вирусной природы. Бензидамин оказывает также местно-анестезирующее, противоотечное, противовоспалительное действие. Данная лекарственная форма с высокой эффективностью может применяться при осложненной форме дифтерии, сопровождающейся отеком с угрозой стеноза, как средство в дополнение к специфической терапии в условиях, не позволяющих осуществить хирургическое вмешательство.

Пример 36 (спрей стоматологический)

В эмалированный реактор, снабженный якорной мешалкой, загружают 80 л воды для инъекций, при перемешивании загружают 0,5 кг гиалуроната натрия, 10 кг Комплекса, 100 г бензидамина и 100 г глицирризиновой кислоты. Массу перемешивают до полного растворения, затем небольшими порциями добавляют гексетидин до pH 5,5. Раствор перемешивают в течение часа, добавляют воду до 100 л, затем повторно проверяют значение pH; при необходимости корректируют аналогично примеру 35. Раствор фильтруют от механических примесей и фасуют в полимерные флаконы объемом 50 мл, снабженные дозатором-распылителем.

Параметры раствора на момент выпуска:

- содержание Комплекса - 10,0%

- содержание бензидамина - 0,1%

- pH - 5,5

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий в 1 г - 2,8×102 КОЕ

- общее число грибов в 1 г - единичные колонии

- Е. coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St. aureus в 1 г - отсутствуют

После двух лет хранения в нормальных условиях параметры раствора следующие:

- содержание Комплекса - 10,0%

- содержание бензидамина - 0,1%

- pH - 5,5

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий в 1 г - единичные колонии

- общее число грибов в 1 г - единичные колонии

- Е. coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St. aureus в 1 г - отсутствуют

Данная лекарственная форма предназначена для лечения заболеваний у людей и животных, локализованных в ротовой полости - ангин; бактериальной, грибковой или вирусной этиологии. Входящий в состав бензидамин в присутствии Комплекса подавляет рост микроорганизмов различных типов, т.е. проявляет как свойства консерванта фармацевтического состава, так и антибактериального терапевтического агента.

Композиция проявляет также противовоспалительное, ранозаживляющее, противоотечное действие, улучшает микроциркуляцию крови и лимфы в воспаленных тканях, обладает местно-анастезирующим действием. Глицирризиновая кислота обладает сладким вкусом, обеспечивая приемлимость фармацевтического состава для животных, и в то же время обладает противовоспалительным и противовирусным действием. Форма «спрей» удобна для применения в ветеринарии.

Пример 37 (гель для суставов)

В эмалированный реактор, снабженный якорной мешалкой с мощным приводом, загружают 95 л воды очищенной; при включенной мешалке небольшими порциями загружают 5 кг хондроитина сульфата, перемешивают до получения однородного вязкого раствора. В полученный гель загружают воду до 100 л, перемешивают 30 минут, затем часть (30 л) сливают в полиэтиленовый барабан. К остатку в реакторе прибавляют 10 кг пирацетама, 5 кг Комплекса и 5 кг бензидамина в виде основания, при этом после растворения компонентов pH 4,95. К массе небольшими порциями добавляют триоксиметиламинометан до pH 5,5, при этом несколько снижается вязкость раствора; к массе добавляют 0,5 кг D-глюкозамина сукцината и снова корректируют pH добавкой триоксиметиламинометана. К полученному гелю добавляют 100 г ментола, добавляют раствор хондроитина сульфата, перемешивают 1 час и фасуют в полимерные тубы по 100 мл.

Параметры геля на момент фасовки:

- содержание Комплекса - 5,0%

- содержание бензидамина - 5%

- pH - 5,5

- вязкий почти прозрачный гель очень горького вкуса, с приятным мятным запахом, желтоватого цвета

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий в 1 г - 1,5×102 КОЕ

- общее число грибов в 1 г - 1,1×102 КОЕ

- Е. coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St. aureus в 1 г - отсутствуют

Параметры геля после трех лет хранения в нормальных условиях:

- содержание Комплекса - 5,0%

- содержание бензидамина - 4,88%

- pH - 5,45

- вязкий мутноватый гель очень горького вкуса, с приятным мятным запахом,

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий в 1 г - единичные колонии

- общее число грибов в 1 г - единичные колонии

- Е. coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St. aureus в 1 г - отсутствуют

Данная жидкая лекарственная форма Комплекса предназначена для использования в комплексе терапевтических мероприятий при лечении артритов (аутоиммунных, травматических, при подагре и т.п.). Гель наносится местно в области сустава, длительное время, до купирования болевых ощущений; при этом эффект в значительной степени связан с антиоксидантным эффектом Комплекса, способностью его стимулировать микроциркуляцию в тканях крови и лимфы, нормализацией иммунного эффекта. Сочетание Комплекса с пирацетамом обладает сильным горьким вкусом, что препятствует слизыванию препарата животными при применении в ветеринарии, в то же время обладает пенетрантным эффектом, усиливая абсорбцию Комплекса и других компонентов через кожу. Бензидамин в данном варианте является консервантом, препятствуя росту микроорганизмов при хранении, в то же время является противовоспалительным и анальгетическим терапевтическим агентом, действие которого усиливается в присутствии Комплекса

Пример 38 (гель для хирургии)

В эмалированный реактор, снабженный якорной мешалкой с мощным приводом, загружают 95 л воды очищенной, и при включенной мешалке небольшими порциями загружают 5 кг (eudragit E 100), перемешивают до полного растворения, реактор подогревают до 40°C. После полного растворения, не прекращая перемешивания, через нижний спуск сливают 30 л геля в полимерный барабан; к массе в реакторе после охлаждения до 25°C добавляют 10 кг Комплекса, 5 кг линкомицина (основание)и 5 кг ципрофлоксацина (основание), массу перемешивают до полного растворения. Затем небольшими порциями добавляют 2-диметиламиноэтиловый эфир бензгидрола до pH 5,5; массу перемешивают 1 час, добавляют раствор eudragit E 100 до 100 л, перемешивают 1 час и проверяют pH; при pH меньше 5,5 добавляют 2-диметиламино-этиловый эфир бензгидрол. Полученный гель фасуют в полимерные тубы по 100 мл.

Параметры геля на момент фасовки:

- содержание Комплекса (ВЭЖХ-метод) - 10,0%

- содержание линкомицина (ВЭЖХ-метод) - 5,0%

- содержание ципрофлоксацина - 5,0%

- pH - 5,5

- вязкий гель, почти прозрачный, без запаха, слегка желтоватый, очень горького вкуса.

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий в 1 г - 1,8×103 КОЕ

- общее число грибов в 1 г - 2×102 КОЕ

- Е. coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St. aureus в 1 г - отсутствуют

После трех лет хранения при нормальных условиях параметры геля следующие:

- содержание Комплекса (ВЭЖХ-метод) - 10,0%

- содержание линкомицина (ВЭЖХ-метод) - 4,89%

- содержание ципрофлоксацина - 5,0%

- pH - 5,48

- вязкий гель, желтоватого цвета, прозрачный, без запаха, очень горького вкуса.

- микробиологическая чистота:

- общее число аэробных бактерий в 1 г - нет роста

- общее число грибов в 1 г - единичные колонии

- Е. coli в 1 г - отсутствуют

- Salmonella в 10 г - отсутствуют

- St. aureus в 1 г - отсутствуют

Данная лекарственная форма предназначена для применения в ветеринарной хирургии, в т.ч. для лечения ран, инфицированных множественно резистентными микроорганизмами. Линкомицин в составе композиции является консервантом, вместе с тем придает горький вкус, что препятствует слизыванию животными. Препарат может найти применение и в медицине.

Пример 39 (капли с большим сроком хранения)

В эмалированный реактор загружают 60 л воды очищенной и при перемешивании 40 кг сорбита пищевого, раствор подогревают подачей теплоносителя в рубашку до 25-30°C (растворение сорбита сопровождается значительным снижением температуры); раствор перемешивают 30 минут.

В 6-литровой стеклянной колбе, снабженной мешалкой, смешивают 4 кг диметиламиноэтанола и 1 кг моноэтаноламина.

В 2-литровый стакан загружают 1 л воды очищенной, при перемешивании загружают 300 г сорбата калия и 100 г бензоата натрия. Раствор фильтруют.

Из реактора сливают приготовленный раствор сорбита в полимерную тару, затем из нее в реактор загружают 60 л приготовленного раствора сорбита; включают мешалку и при включенной мешалке загружают 20 кг Комплекса и 0,67 кг полиоксиэтилированного токоферола с содержанием основного вещества 75,1% (торговое название «Ферол A»). Раствор перемешивают 30 минут, затем приливают приготовленный раствор сорбата калия и бензоата натрия. Затем, не прекращая перемешивания, небольшими порциями приливают приготовленную смесь аминоспиртов (диметиламиноэтанол и аминоэтанол) до pH 4,5; расходуется 1,2 кг смеси. Раствор перемешивают 30 минут, затем добавляют приготовленный ранее раствор сорбита до объема 100 л, перемешивают 30 минут, затем фильтруют через двойной бумажный фильтр и фасуют по 1000 мл в полимерные банки.

Параметры раствора на момент фасовки:

- содержание Комплекса - 20%

- бесцветный прозрачный раствор со слабым характерным запахом

- плотность - 1,2 г/см3

- pH - 4,5

- токсичность в тест-дозе 0,125 мл на мышь - нетоксичен

- микробиологическая чистота - выдерживает испытание

После пяти лет хранения параметры продукта остались практически без изменений:

- содержание Комплекса - 20%

- слегка желтоватый раствор со слабым характерным запахом, имеет слабую опалесценцию

- плотность - 1,2 г/см3

- pH - 4,5

- токсичность в тест-дозе 0,125 мл на мышь - нетоксичен

- микробиологическая чистота - выдерживает испытание

Образцы продукта по примеру и по примеру 13 одновременно хранили в холодильнике при температуре +5°C±1°C; образец по примеру 13 частично закристаллизовался; при нагреве образцов до комнатной температуры кристаллы растворились. Образцы с добавкой «Ферол A» в тех же условиях кристаллов не образовывали.

Пример 40 (исследование антигипоксической активности Комплекса)

В опыте использован перроральный состав по примеру 3 и таблетки препарата «Мексидол», приобретенные в аптеке (таблетки 125 мг №50, серия 1400812, производства ЗАО «ЗиО Здоровье»).

Мерой оценки чувствительности животных к острой гипобарической гипоксии служило время жизни на «высоте». С этой целью вычисляли коэффициент эффективности защиты (КЭЗ), составлявший отношение жизни в опыте ко времени жизни в контроле. Материалы и методы:

Препараты Комплекс и мексидол вводили крысам перрорально в дозах 65 мг/кг, 20 мг/кг и 30 мг/кг внутрижелудочно (через зонд). В опыте всего было использовано 70 животных, по 10 голов в каждой группе, 10 интактных. Тестирование проводили на 14 день после начала эксперимента (после первого введения препарата).

Каждое животное «поднимали» на критическую высоту (11,5 тыс.м) со скоростью 165 м/сек, где оно находилось до атонального состояния.

Результаты

Согласно результатам проведенных исследований по выявлению влияния препаратов на устойчивость организма крыс к острой гипобарической гипоксии (см. Таблицу 7) установлено, что все препараты на 14-й день исследования оказали высокую антигипоксическую активность. Она проявлялась в существенном продлении жизни экспериментальных животных на «высоте» в сравнении с их аналогами в контрольных группах. Перроральное введение Комплекса достоверно повышало резистентность животных к острой гипобарической гипоксии, что выразилось в увеличении времени жизни на «высоте». Коэффициент эффективности защиты (КЭЗ) Комплекса составил 5,3, что превысило показатели для других препаратов почти в 2 раза (КЭЗ для мексидола - 3,9).

Таблица 7
Показатели эффективности защиты препаратов при острой гипобарической гипоксии у крыс
Способ введения ВЖ в контрольной группе, сек Экспериментальная группа ВЖ на 14-й день эксперимента КЭЗ*
Внутрижелудочно (перрорально) 62,5±7,2 Мексидол 247±18,9 3,9
Заявляемый препарат (Комплекс) 335±36,38 5,3
* - Коэффициент эффективности защиты=(Время жизни в опыте)/(Время жизни в контроле)
ВЖ - время жизни на «высоте» (до появления атонального дыхания)

Пример 41 (исследование антигипоксической активности Комплекса)

В опыте использован инъекционный препарат по примеру 1 и ампулы 5% мексидола, приобретенные в аптеке (ампулы 2 мл №10, серия 870812, произведена ООО МЦ «Эллара»).

Мерой оценки чувствительности животных к острой гипобарической гипоксии служило время жизни на «высоте». С этой целью вычисляли коэффициент эффективности защиты (КЭЗ), составлявший отношение жизни в опыте ко времени жизни в контроле.

Материалы и методы

Препараты Комплекс и мексидол вводили крысам парентерально в дозах 65 мг/кг, 20 мг/кг и 30 мг/кг внутримышечно. В опыте всего было использовано 70 животных, по 10 голов в каждой группе, 10 интактных. Тестирование проводили на 14 день после начала эксперимента (после первого введения препарата).

Каждое животное «поднимали» на критическую высоту (11,5 тыс.м) со скоростью 165 м/сек, где оно находилось до атонального состояния.

Результаты

Согласно результатам проведенных исследований по выявлению влияния препаратов на устойчивость организма крыс к острой гипобарической гипоксии (см. Таблицу 8) установлено, что все препараты на 14-й день исследования оказали высокую антигипоксическую активность. Она проявлялась в существенном продлении жизни экспериментальных животных на «высоте» в сравнении с их аналогами в контрольных группах. Парентеральное введение Комплекса достоверно повышало резистентность животных к острой гипобарической гипоксии, что выразилось в увеличении времени жизни на «высоте». Коэффициент эффективности защиты (КЭЗ) Комплекса составил 11, что превысило показатели для других препаратов более, чем в 2 раза (КЭЗ для мексидола - 5,4).

Таблица 8
Показатели эффективности защиты препаратов при острой гипобарической гипоксии у крыс
Способ введения ВЖ в контрольной группе, сек Экспериментальная группа ВЖ на 14-й день эксперимента КЭЗ*
Внутримышечно (парентерально) 62,5±7,2 Мексидол 338±67,3 5,4
Заявляемый препарат (Комплекс) 691,5±114,6 11,0
* - Коэффициент эффективности защиты=(Время жизни в опыте)/(Время жизни в контроле)
ВЖ - время жизни на «высоте» (до появления атонального дыхания).

Пример 42 (определение акарицидной активности геля Комплекса по примеру 33)

Опыт проводили на клещах Dermanyssus gallinae. Сбор клещей осуществили на птицефабрике «Оредеж» (Ленинградская область, Гатчинский район). Собранные клещи были в стадии нимф и имаго.

На дно 2-х чашек Петри тонким слоем нанесли 5%-ный гель Комплекса с амитразом полученного по примеру 33. Далее на гель поместили клещей: нимфы (10 особей) в чашку Петри №1 и имаго (10 особей) в чашку Петри №2. Во время опыта постоянно проводили наблюдения за жизнеспособностью клещей (клещи до опытов голодали в течение 1 месяца).

В таблице 9 представлены данные о сроках гибели клещей после начала контакта с препаратом.

Время гибели клещей при контакте с Комплексом
Стадии развития Время гибели клещей
Нимфы Чашка Петри №1
5-31 мин
Имаго Чашка Петри №2
3-10 мин

Вывод: гель Комплекса с амитразом проявляет выраженную акарицидную активность в опыте in vitro.

Пример 43 (исследование адаптогенной активности препарата)

Испытания проводили в ветеринарной клинике «Девять жизней» г.Рязани. В опыте использовали инъекционный препарат по примеру 11.

Препарат вводили собакам разных пород (Лабрадор, кавказская овчарка, шпиц, курцхаар, немецкая овчарка) в возрасте от 5 месяцев до 3-11 лет. Пол: 4 самца и 3 самки. Препарат вводили в комплексе с антибиотиками, общестимулирующими средствами (витаминами, гепатопротекторами) и диуретическими препаратами. При бабезиозе использовали препарат бабезан 12%. На основании клинических и лабораторных микроскопических исследований у собак установлен диагноз: бабезиоз (пироплазмоз) с выраженной сердечной и дыхательной недостаточностью. 10% раствор Комплекса вводили внутримышечно собакам весом до 10 кг в дозе 0,1 мл/кг; весом 10-40 кг - 1 мл; весом 40-60 кг - 2 мл на животное ежедневно одно- или двукратно в течение 3-5 и 10-15 дней (продолжительность курса терапии в зависимости от формы течения заболевания). У собак при назначении трех - пятидневного внутримышечного курса инъекций 10% раствора Комплекса в комплексе с антибиотиками (бициллин), общестимулирующими препаратами (фуросемид) симптомы бабезиоза и осложнения в форме сердечной, дыхательной недостаточности не выявлены. На 3-5 дни после начала курса комплексной теоапии с применением Комплекса наблюдалось улучшение общего состояния (уменьшение температуры тела до нормативных показателей, повышение аппетита), признаки сердечной и дыхательной недостаточности отсутствовали. Побочных действий при клиническом исследовании не установлено.

Контрольная группа животных - две кавказские овчарки, немецкая овчарка, шнауцер. Пол: 2 самца, 2 самки. Диагноз - бабезиоз (пироплазмоз) с выраженной сердечной и дыхательной недостаточностью. Лечение животных идентично лечению опытной группы, за исключением введения Комплекса. Из группы 1 животное погибло, у одного животного нормализация показателей наступила через 6 дней, у двух через 14 дней Вывод: 10% раствор Комплекса, применяемый в дозах от 0,5 до 2 мл на животное внутримышечно одно- или двукратно в течение 3-5 и 7-10 дней в комплексе с антибиотиками, антитоксическими и общестимулирующими средствами, предупреждает осложнения при бабезиозе собак в форме сердечно-легочной недостаточности, способствует сокращению сроков выздоровления до двух недель и улучшению течения реабилитационного периода.

Пример 44 (исследование адаптогеной активности препарата)

Испытания проводили в отделениях «Хирино» и «Стенькино» племзавода ООО «Авангард» Рязанского района Рязанской области.

В опыте использовали инъекционный препарат по примеру 12.

Препарат вводили животным двух видов молодняк крупного рогатого скота (телята 2,5-2,4 месяцев - 12 особей) и молодняк свиней (поросята в группе отъема - 12 особей, подсвинки на откорме - 5 особей). Среди 12 телят - 7 телочек и 5 бычков. Из 12 поросят 60 дневного возраста 6 - свинки, 6 - боровики, подсвинки на откорме - боровики 110-120 дней. Комплекс вводили в комплексе с антибиотиками и общестимулирующими средствами (витаминами) при бронхопневмонии и самостоятельно в случаях другой патологии.

На основании клинических и лабораторных исследований у телят установлены следующие диагнозы: бронхопневмония, сердечно-легочная недостаточность, энтероколит, эймериоз и стронгилоидоз. При клинических и лабораторных исследованиях поросят в группе отъема подтвержден диагноз на бронхопневмонию, энтероколит, отставание в росте и развитии, гиповитаминоз витаминов A, D, балантидоз, изоспороз, а в группе откорма (I и II) - балантидиоз, аскариоз и эзофагостомоз.

Препарат вводили внутримышечно телятам в дозе 2 мл на животное ежедневно двукратно в течение 10-15 дней; поросятам в группе отъема - в дозе 0,1 мл/кг одно- или двукратно в зависимости от степени выраженности патологии в течение 5-7-10 дней; комплексная терапия при бронхопневмонии и дисбактериозе включала применение антибиотиков (энроксил, бициллин, дизпаркол), витаминов и микроэлементов (элеовит+седимин). Среди телят при назначении пятидневного внутримышечного курса инъекций препарата в комплексе с антибиотиками и витаминами животных с симптомами бронхопневмонии и диареи не выявлено. У телят, больных бронхопневмонией, установлено улучшение общего состояния на 2-4 дни терапевтического курса (отсутствие признаков сердечно-легочной недостаточности, истечений из носовой полости, снижение температуры тела, повышение аппетита и двигательной активности). Общее состояние больных поросят улучшилось на 3-5 дни комплексного лечения (повышение аппетита, снижение температуры тела до нормативных показателей, двигательная активность, отсутствие симптомов бронхопневмонии). У телят, отстающих в росте и развитии, и поросят - гипотрофиков существенных изменений в клиническом состоянии не отмечено. Побочных действий препарата при клинических исследований не установлено. Контрольную группу животных не выделяли по экономическим причинам (возможность падежа в отсутствии этиотропного лечения).

Вывод: препарат, применяемый в дозах от 1-1,5 до 2 мл на животное внутримышечно ежедневно одно- или двукратно в течение 5-7 или 10 дней в комплексе с антибактериальной и общестимулирующей терапией предупреждает осложнения при бронхопневмониях, сердечно-легочной недостаточности, энтероколитах различной этиологии, в т.ч. паразитарной, способствует сокращению сроков выздоровления до двух-трех недель, улучшению течения реабилитационного периода у животных.

Пример 45 (исследование адаптогеной активности препарата по примеру 12)

Испытания проводили в ФГУП «Суйда Россельхозакадемии», Гатчинского района, Ленинградской области.

Испытания проводили на телятах в возрасте 3-20 дней в количестве 50 особей для профилактики диареи молодняка крупного рогатого скота.

Препарат вводили внутримышечно в дозе 5 мг/кг по действующему веществу, что соответствовало 0,05 мл/кг, один раз в день в течение 10 дней. Среди животных, получивших 10-дневный курс внутримышечного введения препарата, телят с диареей не выявлено. Побочных действий при испытаниях не выявлено.

В контрольной группе животных (50 особей) на момент окончания опыта - диарея средней степени выраженности выявлена у 21 теленка.

Вывод: препарат, примененный внутримышечно в дозе 5 мг/кг один раз в день в течение 10 дней, профилактировал проявление диареи у новорожденных телят.

Пример 46 (исследование адаптогеной активности препарата по примеру 12)

Испытания проводили в ФГУП «Суйда Россельхозакадемии», Гатчинского района, Ленинградской области.

Испытания проводили на телятах в возрасте 60-90 дней в количестве 30 особей, страдающих кашлем, хрипами, повышенной температурой, сниженным аппетитом. Препарат вводили внутримышечно в дозе 5 мг/кг по действующему веществу, что соответствовало 0,05 мл/кг, два раза в день в течение 15 дней в комплексе с противовоспалительной терапией. В течение 2-3 дней клинические признаки пневмонии купировались, общее состояние животных улучшилось, аппетит повысился. Побочных действий при испытаниях не выявлено.

Контрольную группу животных не выделяли по экономическим причинам (возможность падежа животных при отсутствии эффективного лечения).

Вывод: препарат, примененный внутримышечно в дозе 5 мг/кг, два раза в день в течение 15 дней в комплексе с противовоспалительной терапией, сокращал сроки выздоровления телят до 2-3 недель, улучшал течение восстановительного периода у животных.

Пример 47 (исследование адаптогеной активности препарата по примеру 12)

Испытания проводились в личном подсобном хозяйстве Смагина В.В. с.Константиновское Петровского района, Ставропольского края.

Испытания проводились на молодняке свиней в возрасте 3 месяцев крупной белой породы в период отъема от свиноматок на выявление способности препарата снижать повреждающее действие стресс-факторов на организм. Наблюдения проводились в течение 1 месяца. Особи были разделены на две группы по 6 особей в каждой. Контрольная группа получала стандартный рацион для данной возрастной группы.

Опытная группа получала стандартный рацион+препарат «Комплекс» 10% по 0,1 мл/кг живой массы 1 раз в сутки в течение 5 дней.

Применение препарата улучшало показатели физиологического состояния и продуктивности молодняка свиней при воздействии стресс-факторов (смена рациона и условий содержания). У животных опытной группы отмечали увеличение поедаемости корма, уменьшалось число случаев диареи по сравнению с контрольными животными. Побочных действий при испытаниях не выявлено.

Таблица
Исследование адаптогеной активности препарата «Комплекс»
Группа Вес поросят в начале эксперимента, кг Вес поросят в конце эксперимента, кг Среднесуточный прирост, г Частота случае диареи, %
Контроль 20,07±0,95 42,37±1,06 743±56 50
Опыт 19,63±0,91 44,23±0,70 824±48 16,6

Вывод: среднесуточный прирост живой массы при применении препарата в сравнении с контрольной группой увеличился на 10,9%, частота случаев диспепсии уменьшилось на 33,4%.

Пример 48 (исследование адаптогеной активности препарата)

Изучение влияния Комплекса на организм продуктивной птицы (цыплят-бройлеров) проводили, добавляя препарат (по примеру 13) в стандартный рацион в суточных дозах 10 мг/кг с первого дня жизни (2-я группа) и с 14-суточного возраста (3-я группа). Определяли привес птицы изменение иммунокомпетентных органов. 1-я опытная группа (контрольная) получала стандартный рацион без добавки препарата.

Тимус, клоакальная бурса и селезенка являются главными органами в организме птицы, ответственными за формирование иммунной зашиты. В эксперименте изучали весовые изменения этих органов у интактных цыплят-бройлеров в возрастном аспекте, а также при использовании 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината. Абсолютная масса тимуса в суточном возрасте у цыплят равнялась в контроле 0,26 г, в первой опытной группе - 0,24 г, во второй - 0,29 г.

Нами было установлено, что у всех цыплят с возрастом абсолютная масса тимуса увеличивалась. Если в суточном возрасте не установлена разница по абсолютной массе тимуса между интактным и опытным поголовьем, то во все последующие возрастные периоды масса тимуса у опытных цыплят была большей по сравнению с контролем. В двухнедельном возрасте масса тимуса у опытных цыплят первой группы превосходила данный показатель в контроле на 0,24 г, во второй опытной группе - на 031 г. В 32-дневном возрасте различия составляли: в первой опытной группе - на 1,62 г, во второй - на 2,49 г.

Максимальный прирост абсолютной массы тимуса у цыплят и контрольных и опытных групп отмечен в период с 14 до 32-дневного возраста.

Проведенные нами исследования показали, что после вылупления у интактных цыплят абсолютная масса бурсы в контрольной группе равнялась 0,117±0,01 г, в первой опытной - 0,116±0,04 г, во второй 0,118±0,02 г. На протяжении всего периода выращивания у интактных цыплят абсолютная масса бурсы увеличивалась, достигая максимальных размеров в 32 дня: в контроле - 1,23±0,02 г; в первой опытной группе - 1,27±0,06 и во второй - 1,32±0,01 г.

Прослеживая изменения абсолютной массы селезенки цыплят, отмечено, что к моменту вылупления у цыплят в контрольной группе ее масса соответствовала 0,03 г, в опытных - 0,02 г. У интактных бройлеров селезенка продолжала увеличиваться до 32-дневного возраста до 2,32 г, в первой опытной - до 2,44 г, во второй - 2,56 г.

Комплекс не оказал существенного влияния на изменения массы селезенки цыплят. Таким образом, применение цыплятам-бройлерам Комплекса оказывает положительное действие на прирост (см. Таблицу 11), сохранность птицы и гемопоэз (см. Таблицу 12), что можно охарактеризовать как выраженный адаптогенный эффект.

Таблица 11
Изменение привеса птиц
Время, сут Масса, г
контроль 2 группа 3 группа
1 40,07±1,89 39,77±1,68 40,36±1,57
14 438,44±18,1 487,17±15,4 509,7±16,2
35 2122,6±21,3 2182, ±33,4 2261,3±29,7
Таблица 12
Изменение основных параметров гемопоэза у птиц
Возраст цыплят, дн. Эритроциты, ×1012 Гемоглобин, г/л Лейкоциты, ×109
Контрольная группа
1 1,89±0,06 71,2±0,05 27,1±0,8
14 1,93±0,02 75,4±0,1 31,2±1,1
32 2,2±0,01 75,3±0,06 35,9±1,0
2 опытная группа
1 2,02±0,02 72,6±0,06 29,1±0,7
14 2,04±0,01 76,8±0,03 31,2±0,5
32 2,34±0,03* 77,7±0,11* 37,3±0,4
3 опытная группа
1 1,97±0,21 71,2±0,4 25,5±0,4
14 2,18±0,21* 76,1±0,6 30,5±0,2*
32 2,42±0,41* 88,1±0,9* 38,1±03*
* - P<0,05

Пример 49 (исследование антиоксидантной ативности)

В эксперименте использовали нелинейных белых мышей массой 25-30 г. Для воспроизведения патологического процесса использовали вирус гриппа A/PR/8/34 (HINI), полученный из музея НИИ гриппа РАМН и адаптированный к белым мышам. Антиоксидантное действие препарата оценивали по изменению уровня перекисного окисления в тканях органов (легких и печени) после интраназального заражения опытных и контрольных мышей под легким эфирным наркозом в дозе 0,01 ЛД50 (летальная доза) по 50 мкл. Препарат по примеру 13 (капли) вводили животным внутрижелудочно в пересчете на действующее вещество в дозе 50 мг/кг.

В каждой группе использовали по 20 мышей. Контрольная группа мышей (без профилактики) получала дистиллированную воду.

Животных умерщвляли на 14 день после заражения, легкие и печень извлекали и использовали для биохимических и патоморфологических исследований. Определяли уровень перекисного окисления липидов, который оценивали по содержанию в гомогенате легочной ткани и почек малонового альдегида. Для этого легкие и печень экспериментальных животных растирали в ступке с кварцевым песком с 1 мл физиологического раствора, 0,6 мл гомогената разводили двумя объемами фосфатно-солевого буфера, добавляли 0,2 мл 50% трихлоруксусной кислоты и центрифугировали 10 мин при 4000 g для осаждения белков. К надосадку прибавляли 1 мл 0,8% тиобарбитуровой кислоты и нагревали пробы на кипящей водяной бане в течение 20 минут. Содержание продуктов реакции определяли по оптической плотности раствора при длине волны 532 нм и пересчитывали на цельный гомогенат ткани.

Оценку антиоксидантной активности ткани проводили на основании способности гомогената легочной ткани и печени ингибировать окисление фосфолипидов яичного желтка, индуцированное двухвалентным железом. Для этого яичный желток разводили в соотношении 1:50 фосфатным буферным раствором. К 0,1 мл суспензии желтка добавляли 1,7 мл гомогената ткани, разведенного в 3 раза тем же буфером и 20 мкл 10 мМ раствора FeSO4. Образцы инкубировали 15 мин при 37°C, прибавляли 0,2 мл 50% трихлоруксусной кислоты, центрифугировали для удаления осажденных белков, к надосадку прибавляли 1 мл 0,8% тиобарбитуровой кислоты и выдерживали в течение 20 мин на кипящей водяной бане. В пробах измеряли оптическую плотность при длине волны 532 нм. В контрольном образце без гомогената ткани уровень перекисного окисления принимали за 100%. Достоверность полученных результатов оценивали с использованием критерия Стьюдента.

Сравнительные результаты, полученные в различных опытных группах животных представлены в таблице 13.

Применение препарата приводило к достоверному увеличению антиоксидантной активности тканей.

Таблица 13
Интенсивность перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности в тканях легких и печени
п/п Экспериментальная группа Биохимические показатели
Ткань легких Ткань печени
Уровень перекисного окисления липидов ЕД50 Антиоксидантная активность легочной ткани (% от контрольной пробы без ткани) Морфологические показатели (частота обнаружения поражения легких по отношению к общему числу обследованных животных) Уровень перекисного окисления липидов ЕД50 Антиоксидантная активность печеночной ткани (% от контрольной пробы без ткани) Морфологические показатели (частота обнаружения поражения печени по отношению к общему числу обследованных животных)
1 Интактные животные 0,06±0,01 73,5±5 0/20 0,03±0,01 86,6±5 0/20
2 Группа без лечения 0,48±0,02 38,0±6 20/20 0,56±0,02 21,0±7 11/20
3 Препарат по примеру 13 0,24±0,02 95,0±6 3/20 0,11±0,02 98,8±7 0/20

Пример 50 (исследование антиоксидантной ативности)

Для съемки вольтамперограмм и расчета антиоксидантной активности препаратов использовали анализатор «АОА» (Пр-во ООО «НЛП Полиант» г.Томск) с подключенной к нему трехэлектродной электрохимической ячейкой (10 мл), состоящей из индикаторного стеклографитового электрода, хлорид-серебряного электрода сравнения и вспомогательного стеклоуглеродного электрода.

В качестве фонового электролита использовался фосфатный буфер-раствор 0,025 моль/л (эквимолярная смесь Na2PO4 и KH2PO4) с pH 6,86. Исследуемые образцы растворяли в дистиллированой воде, подкисленной раствором HCl (х.ч.) до pH 2,0 (подкисление необходимо для лучшего растворения образцов в фоновом электролите). Исходный раствор исследуемых веществ готовился с концентрацией 0,1 г/мл. В электрохимической ячейке создавались концентрации разных порядков: 0,05 мг/мл, 0,5 мг/мл и 1 мг/мл.

10 мл фосфатного буфера помещали в электрохимическую ячейку.

Исследование антиоксидантных свойств образцов осуществлялось при помощи регистрации вольтамперограмм катодного восстановления кислорода без и с последующим добавлением растворов исследуемых образцов. Условия съемки: индикаторный электрод - стеклографитовый, электрод сравнения - хлорид-серебряный, вспомогательный электрод - стеклоуглеродный, область потенциалов (Е) от 0 до минус 1,2 В, скорость развертки потенциала: W=40 мВ/c.

После добавления исследуемого вещества, раствор перемешивали в течение 10 с последующим успокоением раствора в течение 20 с. Время активации раствора составило 60 с. Рекомендовалось строго контролировать время перемешивания и успокоения раствора для повышения точности определения.

Для исследования антиоксидантных свойств исследуемых веществ методом вольтамперометрии, использовалась модельная реакция электровосстановления (ЭВ) кислорода, протекающая на стеклографитовом электроде в области потенциалов от 0 до минус 1,2 B по механизму, аналогичному восстановлению кислорода в живых клетках [E.I.Korotkova, Y.A.Karbainov, A.V.Shevchuk, J.Electroanal. Chem., 518, 56-60 (2002)]. На Фиг.1. представлена наглядная вольтамперограмма ЭВ кислорода в отсутствие и в присутствии «Комплекса». Характер изменения тока ЭВ кислорода в присутствии остальных исследуемых веществ был идентичен.

При введении исследуемых веществ в электрохимическую ячейку ток ЭВ кислорода первоначально возрастал (кривая 1 Фиг.1), а затем уменьшался при увеличении времени протекания процесса, что связано с взаимодействием антиоксиданта с молекулярным кислородом и продуктами его восстановления (кривые 2-4, Фиг.1). При этом потенциал полуволны кислорода при введении исследуемых веществ сдвигался в положительную область потенциалов (см. Фиг.1).

Подобным образом взаимодействуют с кислородом биологически-активные серосодержащие вещества (БАСС) такие как: глутатион, цистеин, липоевая кислота. Была проведена оценка антиоксидантной активности исследуемых соединений при разных концентрациях, используя кинетический критерий [Е.И.Короткова, О.А.Аврамчик, М.С.Юсубов и др., Хим.-фарм. журн., 37 (9), 55-56 (2003)], отражающий количество кислорода и его активных радикалов, прореагировавших с антиоксидантом за минуту времени, К (мкмоль/(л·мин)):

K = C 0 t ( 1 I I 0 ) ( 1 )

где I - ток электровосстановления кислорода в присутствии исследуемых веществ в растворе, мкА;

I0 - ток электровосстановления кислорода в отсутствие исследуемых веществ в растворе, мкА;

С0 - исходная концентрация кислорода в растворе, мкмоль/л;

t - время протекания реакции, мин.

По результатам определений строился график зависимости функции (1-I/I0) от времени (t), затем по формуле (1) определялся коэффициент антиоксидантной активности исследуемых веществ - К [Е.И. Короткова, О.А.Аврамчик, М.С.Юсубов и др., Хим.-фарм. журн., 37 (9), 55-56 (2003)].

В табл.14 представлены результаты определения коэффициентов антиоксидантной активности исследуемых соединений и некоторых стандартных БАСС.

Таблица 14
Значения коэффициентов антиоксидантной активности исследуемых веществ и некоторых стандартных БАСС (n=3)
Название вещества Концентрация в ячейке, мг/мл К, мкмоль/л·мин
Комплекс, субстанция 0,05 2,74±0,05
0,5 3,12±0,03
1,0 5,02±0,07
Комплекс, инъекционный раствор по примеру 12 0,05 0,95±0,05
0,5 2,30±0,03
1,0 5,42±0,02
Комплекс, пероральная форма по примеру 13 0,05 0,92±0,04
0,5 2,12±0,05
1,0 6,73±0,02
Глутатион 1,0 4,35±0,03
Цистеин 1,0 3,44±0,05
Липоевая кислота 1,0 4,86±0,02

Как видно из табл.14, исследуемые вещества (Комплекс в виде субстанции, инъекционного раствора и пероральной формы) проявили хорошую антиоксидантную активность относительно стандартных антиоксидантов.

Способы получения комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината,

где ЭМГП - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин

ТМГП - 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат

ЭМГПС - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат

ТМГП ДГ - 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат

Комплекс - комплекс 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат

Пример 51 (синтез из ЭМГПС, янтарной кислоты и ТМГП ДГ)

В колбу роторно-пленочного испарителя (РПИ) помещают 255,27 г ЭМГПС (1 моль), 118,09 г янтарной кислоты (1 моль), 182,26 ТМГП ДГ (1 моль), массу перемешивают при вращении колбы (частота вращения 60 об/мин) и подогревают до 45-50°C; при этом образуется вязкая жидкость. Содержимое колбы выливают на фторопластовый поддон и сушат под вакуумом 0,9 ата при 30-35°C до постоянного веса. Затвердевший продукт размалывают в шаровой мельнице, дополнительно сушат при 20-25°C под вакуумом в течение 5 часов. Получают 519, 6 г (1 моль) Комплекса (выход 100% от теории).

Описание: белый кристаллический порошок

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 58.00, Н 8.20, N 9.22, О 24.58

Найдено, %: С 57.47, Н 8.33, N 9.18, O 25.02

рН 10% раствора=4,08

рН 0,01 М раствора=4,17

ИК-спектр (в КВr), см-1: 3440 (валентн. -ОН); 3045,44 (NH, мельд.); 2360÷2780 (валентн. -ОН, ассоцииров. группа); 2922,49 (валент. -СH3, -СH2); 1705,47 (-C=O, карбон. к-ты); 1637,00, 1571,42 (-C=O, мельд.); 1385,30 (деформ. -СH3, -СH2-); 1306,22 (-С-O-, карбон. к-ты); 1218,47 (деформ. -ОН); 1185,68 (валентн. -СО в COO-, соли карбон, кислот); 849,12 (деформ. Ar-Н).

УФ-спектр (в воде): λmax=195 нм, λmin=214 нм, λmax=224 нм, λmin=245 нм, λmax=295 нм

Растворимость: очень легко растворим (ГФ XII, стр.92).

Пример 52 (синтез из ЭМГПС и сукцината ТМГП)

В колбу роторно-пленочного испарителя помещают 255,27 г ЭМГПС (1 моль), 264, 31 г сукцината 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (1 моль), добавляют 50 мл ацетона. В колбу вносят фторопластовые шары и перемешивают массу при вращении колбы (частота вращения 60 об/мин) в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную сыпучую массу выгружают на фторопластовый поддон и сушат до постоянного веса и отсутствия запаха ацетона. Получают 519, 6 г Комплекса (выход 100% от теории) со следующими параметрами:

Описание: белый кристаллический порошок

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 58.00, Н 8.20, N 9.22, О 24.58

Найдено, %: С 58.20, Н 8.21, N 9.20, O 24.39

ИК спектр, см-1: 3440; 3045,44; 2360-2780; 2922,49; 1705,47; 1637,00, 1571,42; 1385,30; 1306,22; 1218,47; 1185,68; 849,12.

Пример 53 (синтез из ЭМГП, янтарной кислоты и сукцината ТМГП)

В колбу роторно-пленочного испарителя помещают 137,18 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (1 моль), 264, 31 г сукцината 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (1 моль) и 118,09 г янтарной кислоты (1 моль). В колбу помещают фторопластовые шары и 50 мл диэтилового эфира; включают привод и вращают колбу 1 час при комнатной температуре. После этого, не прекращая перемешивание, подают вакуум 0,9 ата; через 30 мин вакуум убирают, колбу снимают и выгружают содержимое на сито. После просеивания получают 512,5 г Комплекса (выход 98,6% от теории, потери при просеивании) со следующими параметрами:

Описание: белый кристаллический порошок

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 58.00, Н 8.20, N 9.22, О 24.58

Найдено, %: С 57.98, Н 8.21, N 9.19, O 24.62

ИК спектр, см-1: 3440; 3045,44; 2360-2780; 2922,49; 1705,47; 1637,00, 1571,42; 1385,30; 1306,22; 1218,47; 1185,68; 849,12.

Пример 54 (синтез из ЭМГП, янтарной кислоты и сукцината ТМГП)

В колбу роторно-пленочного испарителя помещают 137,18 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (1 моль), 264, 31 г сукцината 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (1 моль) и 118,09 г янтарной кислоты (1 моль); добавляют 30 мл ацетона. В колбу помещают фторопластовые шары и перемешивают массу при вращении колбы (частота вращения 60 об/мин). Масса вначале слипается, через 30 мин затвердевает и превращается в порошок. Процесс проводят в течение 3 часов при комнатной температуре; после этого массу с шарами выгружают на поддон, сушат до отсутствия запаха и затем просеивают. После просеивания получают 518,5 г Комплекса (выход 99,8% от теории, потери при просеивании) со следующими параметрами:

Описание: белый кристаллический порошок

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 58.00, Н 8.20, N 9.22, О 24.58

Найдено, %: С 57.68, Н 8.24, N 9.18, O 24.90

ИК спектр, см-1: 3440; 3045,44; 2360÷2780; 2922,49; 1705,47; 1637,00, 1571,42; 1385,30; 1306,22; 1218,47; 1185,68; 849,12.

Пример 55 (синтез из ЭМГП, янтарной кислоты и дегидратированного ТМГП ДГ)

182,22 г (1 моль) ТМГП ДГ сушат при 80°C и вакууме 2 мм рт. ст до теоретической потери веса, соответствующей полной дегидратации (2-3 часа); при прекращении изменения массы проверяют влагу по Фишеру (должно быть менее 0,1%). Крупнокристаллический порошок становится мучнисто-белым тонким порошком, при этом не обладающий существенной гигроскопичностью (изменение влаги по Фишеру при контакте с воздухом происходит очень медленно до образования моногидрата, который более гигроскопичен и быстро абсорбирует влагу из воздуха).

После дегидратации получают 146,2 г ТМГП (1 моль) с влагой 0,1% (по Фишеру). Этот порошок перегружают в колбу РПИ, туда же загружают 236,18 г янтарной кислоты (2 моль) и 137,18 г перекристаллизованного ЭМГП (1 моль). В колбу помещают фторопластовые шары и 100 мл гексана; включают привод и перемешивают массу при вращении колбы (частота вращения 60 об/мин) в течение 3 часов при комнатной температуре. Вначале масса агломерируется, затем рассыпается в порошок. По завершению процесса продукт сушат на фторопластовом поддоне до постоянного веса и отсутствия запаха гексана и затем просеивают. После просеивания получают 517,9 г Комплекса (выход 99,7% от теории, потери при просеивании) со следующими параметрами:

Описание: белый кристаллический порошок

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 58.00, Н 8.20, N 9.22, О 24.58

Найдено, %: С 58.32, Н 8.24, N 9.17, О 24.27

ИК спектр, см-1: 3440; 3045,44; 2360÷2780; 2922,49; 1705,47; 1637,00, 1571,42; 1385,30; 1306,22; 1218,47; 1185,68; 849,12.

Пример 56

Синтез проводят аналогично примеру 5, но в качестве «смачивателя» используют 100 мл гептана. Получают 518,8 г Комплекса (выход 99,8% от теории).

Описание: белый кристаллический порошок

ИК спектр, см-1: 3440; 3045,44; 2360÷2780; 2922,49; 1705,47; 1637,00, 1571,42; 1385,30; 1306,22; 1218,47; 1185,68; 849,12.

Пример 57

Синтез проводят аналогично примеру 5, но в качестве «смачивателя» используют 50 мл петролейного эфира (с пределами выкипания 50-70°C). Получают 518,6 г Комплекса (выход 99,8% от теории).

Описание: кристаллический порошок с едва заметным кремовым оттенком

ИК спектр, см-1: 3440; 3045,44; 2360÷2780; 2922,49; 1705,47; 1637,00, 1571,42; 1385,30; 1306,22; 1218,47; 1185,68; 849,12.

Пример 58.

Синтез проводят аналогично примеру 5, но в качестве «смачивателя» используют 40 мл метилэтилкетона. После завершения синтеза массу отделяют от шаров, сушат под вакуумом 10-15 мм рт.ст. сначала 2 часа при комнатной температуре, затем 3 часа при 30°C до отсутствия запаха метилэтилкетона. Получают 516,2 г Комплекса (выход 99,3% от теории).

Описание: белый кристаллический порошок

ИК спектр, см-1: 3440; 3045,44; 2360÷2780; 2922,49; 1705,47; 1637,00, 1571,42; 1385,30; 1306,22; 1218,47; 1185,68; 849,12.

Пример 59

Синтез проводят аналогично примеру 3, но в качестве «смачивателя» используют 50 мл тетрагидрофурана. Получают 515,3 г Комплекса (выход 99,2% от теории).

Описание: белый с едва заметным желтоватым оттенком кристаллический порошок

ИК спектр, см-1: 3440; 3045,44; 2360÷2780; 2922,49; 1705,47; 1637,00, 1571,42; 1385,30; 1306,22; 1218,47; 1185,68; 849,12.

Пример 60

Синтез проводят аналогично примеру 3, но в качестве «смачивателя» используют 50 мл диоксана. После завершения синтеза массу отделяют от шаров, выгружают на фторопластовый поддон и сушат под вакуумом 0,98 ата при 30-35°C до постоянной массы и отсутствия запаха диоксана. Получают 516,8 г Комплекса (выход 99,5% от теории).

Описание: белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок

ИК спектр, см-1: 3440; 3045,44; 2360÷2780; 2922,49; 1705,47; 1637,00, 1571,42; 1385,30; 1306,22; 1218,47; 1185,68; 849,12.

1. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция с антигипоксическим, антиоксидантным и адаптогенным действием, содержащая следующие компоненты, масс.%:

3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина
дисукцинат 0,1-50
вспомогательные вещества 0,01-50
вода для инъекций до 100

2. Стабильная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ содержит консерванты-бактериостатики в концентрации 0,01-5,0%.

3. Стабильная фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве консервантов-бактериостатиков используют сорбиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли, и/или бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли, и/или эфиры п-оксибензойной кислоты (парабены), и/или 1,2-пропиленгликоль, и/или 2-феноксиэтанол, и/или бензиновый спирт, и/или доксициклин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или азитромицин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или спирамицин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или рокситромицин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или кларитромицин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или мидекамицин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или линкомицин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или клиндамицин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или хлорамфеникол, и/или тиамфеникол, и/или флорфеникол, и/или ципрофлоксацин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или бензидамин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или тербинафин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или нафтифин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или гексетидин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или 1,2-этилен-бис-(N,N-диметил-карбодецил-оксиметил)аммония дихлорид, и/или декаметилен-бис(триметиламмоний бромид), и/или 1,10-декаметилен-бис(N,N-диметилментоксикарбонилметил)аммония дихлорид, и/или бензилдодецил-диметиламмония хлорид, и/или додецилдиметил-(2-феноксиэтил)аммония бромид, и/или бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорид, и/или гексадецилтриметиламмония бромид.

4. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ содержит регуляторы кислотности.

5. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что в качестве регуляторов кислотности используют органические соединения, по меньшей мере, с одной азотсодержащей группой.

6. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что в качестве соединения с азотсодержащей группой используют диизопропиламин, и/или третбутиламин, и/или 2-диметиламиноэтиловый эфир бензгидрола, и/или 1 -метил-2[2-(α-метил-п-хлорбензгидрилокси)этил]пирролидин, и/или N-диметиламиноэтил-N-(п-хлорбензил)аминопиридин, и/или 3,6-диметил-9-(2-метилпиридил-5)этил-1,2,3,4-тетрагидро-γ-карболин, и/или 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболин, и/или N,N-ди(2,4-ксилилиминометил)метиламин, и/или (Е)-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-инил)-N-метил-1-нафтилметиламин, и/или (Е)-N-циннамил-N-метил-1-нафтилметиламин, и/или 1,3-бис(2-этилгексил)-5-метил-1,3-диазинан-5-амин.

7. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что в качестве регуляторов кислотности содержит органические соединения, по меньшей мере, с одной азотсодержащей группой и, по меньшей мере, с одной кислородсодержащей протонодонорной группой.

8. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве кислородсодержащей протонодонорной группы регулятор кислотности содержит карбоксил.

9. Стабильная фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что в качестве регулятора кислотности используют L-лизин, и/или L-аргинин, и/или триметилгидразинийпропионата дигидрат, и/или глицин, и/или L-α аланин, и/или β-аланин, и/или декспантенол, и/или доксициклин (основание), и/или азитромицин (основание).

10. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве кислородсодержащей протонодонорной группы регулятор кислотности содержит гидроксил.

11. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что в качестве регулятора кислотности используют моноэтаноламин, и/или диметиламиноэтанол, и/или диэтиламиноэтанол, и/или диэтаноламин, и/или триэтаноламин, и/или 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин, и/или меглюмин, и/или триоксиметиламинометан.

12. Стабильная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательного вещества содержит корректирующие вкус добавки.

13. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что в качестве корректирующих вкус добавок используют сладкие вещества.

14. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что в качестве корректирующих вкус добавок используют ксилит, и/или сорбит, и/или фруктозу, и/или глицирризиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли.

15. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что в качестве корректирующих вкус добавок используют горечи.

16. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что в качестве корректирующих вкус добавок используют хинин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или пирацетам, и/или хлорамфеникол, и/или метронидазол, и/или дифенгидрамин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или тиамфеникол, и/или флорфеникол, и/или линкомицин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или клиндамицин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли).

17. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ содержит местные анестетики.

18. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что в качестве анестетика, используют бензофурокаин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или дифенгидрамин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или клемастин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или димебон (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или мебгидролин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или бензидамин (в виде основания или фармацевтически приемлемой соли), и/или ацетиламинонитропропоксибензол.

19. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ содержит соли натрия, и/или калия, и/или магния, и/или кальция в концентрациях, эквивалентных концентрации в плазме крови.

20. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ содержит модификаторы реологических свойств.

21. Стабильная фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что в качестве модификаторов реологических свойств используют эфиры целлюлозы, и/или поливинилпирролидон, и/или акрилатные полимеры (ойдражиты), и/или природные полимеры.

22. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что в качестве эфиров целлюлозы используют натрий карбоксиметилцеллюлозу, и/или метилцеллюлозу, и/или оксипропилцеллюлозу, и/или оксиэтилцеллюлозу, и/или оксиэтилметилцеллюлозу.

23. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что в качестве природных полимеров используют гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли, и/или пектин, и/или агар, и/или низкомолекулярный хитозан и его фармацевтичеки приемлемые производные, и/или желатин, и/или полисахариды, и/или хондроитины в виде фармацевтически приемлемых солей.

24. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит естественные метаболиты в терапевтических количествах.

25. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что в качестве естественных метаболитов используют инозин, и/или глицин, и/или аргинин, и/или лизин.

26. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит кофакторы и/или витамины.

27. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.26, отличающаяся тем, что в качестве кофакторов используют рибофлавин, и/или кокарбоксилазу, и/или пиродоксальфосфат.

28. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит стабилизаторы.

29. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что в качестве стабилизаторов используют ингибиторы окисления.

30. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.29, отличающаяся тем, что в качестве ингибиторов окисления используют пространственно затрудненные фенолы или их производные.

31. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.30, отличающаяся тем, что в качестве производных пространственно затрудненных фенолов используют полиоксиэтилированный токоферол, и/или полиоксиэтилированный ионол, и/или полиоксиэтилированный 2,4,6-тритретбутилфенол.

32. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п.1 в форме раствора, геля, спрея.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому соединению - комплексу 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат формулы: Кроме того, изобретение относится к стабильным кристаллическим формам комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината, а также к способам получения данных комплексов.

Изобретение относится к соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с никотиновой кислотой, к способу ее получения, а также к способу коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете с экзогенной гиперхолестеринемией и морфофункциональных нарушений в головном мозге при острой ишемии.

Изобретение относится к стабильной устойчивой при хранении кристаллической формы сукцината 2-этил-6-метил -3-оксипиридина и к способу ее получения. .

Изобретение относится к новому соединению ацетилсалицилату 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина формулы I: обладающий антигипоксическим действием, а также к способу его получения, который включает взаимодействие эквимолярных количеств ацетилсалициловой кислоты и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в условиях механохимического воздействия в присутствии инертного смачивателя.

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, III, IV и V , , , , значения радикалов, такие, как представлено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, II, IV и V , , , , значения радикалов, такие, как представлено в формуле изобретения. .
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, который реализуется синтезом целевого продукта из 5-метил-2-пропионилфурана при взаимодействии его с водным раствором аммиака в присутствии катализатора при повышенных давлении и температуре и очисткой полученного технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина переводом его в водный раствор при добавлении соляной кислоты до величины водородного показателя не более 3,0 рН, последующим высаливанием гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина из водного раствора действием хлорида натрия.

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию нейротропного средства, обладающего антиоксидантной, противогипоксической, нейропротекторной, антиамнестической и противоукачивающей активностью и способностью улучшать когнитивные функции, предназначенного, в частности, для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, в том числе ишемического и геморрагического инсульта и других состояний и заболеваний, сопровождающихся снижением когнитивных функций и нейродегенерацией, в том числе при старении.

Изобретение относится к нитроксисукцинату 2-этил-6-метил-3-оксипиридина формулы 1 и его использованию в качестве противоишемического, или противострессорного, или противогипоксического средства, или гепатопротектора, а также средства для лечения глазных кровоизлияний.

Изобретение относится к новым соединениям Формулы III или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой: R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из: (a) H, (b) (C2-C6)алкила, (c) C1-C6 алкила, прерванного одной или более групп -O-, (d) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила и (e) (CH2)nQ, где n=1-2 и где Q обозначает ароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 6 кольцевых атомов C, и причем Q может быть независимо замещен группами числом до 3, выбранными из галогена, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают H, причем каждый алкил R1 и R2 может быть независимо замещен одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, CF3 или C1-C4 алкила, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, включающее один атом кислорода и которое в случае необходимости несет C1-C4 алкильный заместитель, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, замещенное R20 и R21, причем R20 и R21 вместе с углеродом или углеродами, к которому (которым) они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо; R6 обозначает C1-C6 алкил; каждый R7 независимо обозначает C1-C6 алкил; Y обозначает -O-; R4 выбран из группы, состоящей из: (a) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, (b) трифторэтила, и (c) трифторпропила; Z обозначает фенил или бициклическую кольцевую систему, имеющую 9 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше чем 3 кольцевых атома в любом единственном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из R6, CF3 и SR6; и R5 выбран из группы, состоящей из NO2, NH2, F, Cl, Br, CN, SR6, S(O)2N(R7)2 и (C1-C4)алкила, причем каждый алкил может быть независимо замещен одним или более галогенами или CF3.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной морфологии, а также к разработке и изучению способов коррекции негативных эффектов низких температур на организм животного в эксперименте.

Настоящее изобретение относится к способу модулирования биологических функций, ассоциированных с процессом старения пожилого или старого животного-компаньона, выбранного из собаки мелкой/средней породы, собаки крупной породы и кошки, включающий кормление животного-компаньона эффективным количеством композиции, содержащей, по меньшей мере, одну омега-3 полиненасыщенную жирную кислоту и различные комбинации аминокислот, минералов и антиоксидантов в количествах, эффективных для усиления активности, повышения жизнеспособности, защиты хрящей, поддержания мышечной массы, усиления усваиваемости и улучшения качества кожи и шерсти в расчете на массу сухого вещества.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к кардиохирургии, и касается создания гомографтов сердечнососудистой системы (ГССС), применяемых в качестве сосудистых биологических протезов при операциях на сердечно-сосудистой системе.
Изобретение относится к области медицины, а именно к дерматологии и лепрологии, и предназначено для коррекции нейротоксических побочных воздействий, обусловленных введением дапсона.

Изобретение относится к экспериментальной медицине, в частности к разработке способа повышения регенераторной активности эпителия кишечника после лучевой нагрузки.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к клостридиальным нейротоксинам с измененной персистентностью. Заявлен полипептид, содержащий HC-домен, первый и, по меньшей мере, один дополнительный LC-домены с аминокислотными последовательностями, по меньшей мере на 90% идентичными соответствующим последовательностям нейротоксичного компонента ботулотоксина серотипа А, В, С1, D, Е, F или G.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне приёма бета-адреноблокаторов (ББ) без дополнительных вазодилатирующих свойств.

Изобретение относится к области медицины и предназначено для активации регенерации миелоидной ткани старых лабораторных животных. Способ включает внутривенную аллогенную трансплантацию мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток, выделенных из плаценты в количестве 6 млн клеток/кг.
(57) Заявленное изобретение относится к области медицины и предназначено для профилактики синдрома послеоперационной тошноты и рвоты в онкогинекологии. Способ включает выполнение анестезиологического пособия с помощью препаратов: мидазолам, фентапил, пропофол болюсно и инфузионно, ИВЛ газовой смесью O2:N2O=1:2 ингаляционно.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой жидкую фармацевтическую композицию для ослабления по крайней мере одного симптома заболевания, в случае которого требуется адренергическое соединение, представляющее собой адреналин или его физиологически приемлемую соль, и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0.
Наверх