Способ получения ди(4-цианфенил)метана

Авторы патента:

C07C255/51 - содержащие не менее двух цианогрупп, связанных с углеродным скелетом

C07C253/14 - реакцией цианидов с галогенсодержащими соединениями с замещением атомов галогена на цианогруппы

Владельцы патента RU 2527473:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения ди(4-цианфенил)метана. Согласно предлагаемому способу ди(4-цианфенил)метан получают из ди(4-аминофенил)метана. Способ включает стадию диазотирования и характеризуется тем, что стадию замещения диазогрупп на нитрильные проводят при температуре 75-80°С действием раствора медно-цианистого комплекса, полученного из цианида щелочного металла и сульфата меди в мольном соотношении 4:1. Предлагаемый способ позволяет получать чистый продукт со стабильными выходами. 2 пр.

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности оно касается способа получения ди(4-цианфенил)метана.

Ди(4-цианфенил)метан используется как промежуточный продукт в синтезе лекарственных веществ, в частности противоракового средства летрозол.

Ди(4-цианфенил)метан впервые синтезирован в 1894 году из ди(4-аминофенил)метана реакцией Зандмайера (М. Schopff, Ber., 27, 2325), что и является прототипом данного изобретения. Другие сведения по этому способу фактически отсутствуют (обнаружено лишь упоминание о публикации 2003 года в недоступном нереферируемом китайском издании). В наше время интерес к ди(4-цианфенил)метану возник в связи с разработкой многочисленных вариантов синтеза летрозола - 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола, который запатентован в 1990 году (US 4937250). Описано получение ди(4-цианфенил)метана арилированием 4-толунитрила очень дорогим 4-фторбензонитрилом с низким (-30%) выходом (WO 2007/144896 A1), но остальные авторы предпочитают получать его производные, содержащие подвижные заместители в α-положении, длинными сложными путями через ди(4-цианфенил)метанол, обходя получение самого ди(4-цианфенил)метана (например: US 4937250, US 2007/0100149 A1, US 2007/ 1112202 A1). Вместе с тем, именно первый способ мог бы иметь неоспоримые преимущества, т.к. исходный ди(4-аминофенил)метан - дешевый промышленный продукт. Однако им не пользуются из-за сложности превращения и низких выходов, что соответствует и нашим экспериментальным данным, полученным при воспроизведении методики прототипа.

По прототипу солянокислый диазораствор, полученный из 90 г ди(4-аминофенил)метана, постепенно прибавляют к нагретому до 90-95°C раствору, полученному смешением водных растворов цианида калия (130 г) и сульфата меди (125 г). Выпавший коричневый медьсодержащий осадок отфильтровывают, разваривают в соляной кислоте и экстрагируют спиртом; спиртовый раствор обрабатывают углем, разбавляют водой и добавляют немного хлористого натрия, в результате чего выпадает в виде кристаллов либо вязкой массы продукт, который перегоняют (т.кип. 408-410°C/765 мм) и полученные кристаллы перекристаллизовывают из бензола, т.пл. 165°C, выход не приведен.

По нашим наблюдениям сложность осуществления этого превращения связана не только с обычными для реакции Зандмайера побочными реакциями, вклад которых в данном случае удваивается, но, в первую очередь, с термической и особенно химической (быстрая деструкция в нейтральной и щелочной средах) нестабильностью бис-диазокатиона. В целом это приводит к низким резко колеблющимся выходам и сильному осмолению.

Задача изобретения - усовершенствование способа с достижением достаточных для препаративного синтеза и стабильных выходов, а в конечном счете - возможности практической реализации кратчайшего и наиболее экономичного пути синтеза ди(4-цианфенил)метана.

Поставленная задача решена путем проведения реакции при температуре 75-80°C действием раствора медно-цианистого комплекса, полученного из цианида щелочного металла и сульфата меди, взятых в мольном соотношении 4:1.

Найдено, что в медно-цианистом растворе соотношение цианида щелочного металла (К, Na) и сульфата меди оптимально должно соответствовать комплексу типа M₃[Cu(CN)₄], а не M[Cu(CN)₂], т.е. 8 моль цианида (против 4 по прототипу) и соответственно сульфата меди 2 моль (против 2,5) на 1 моль диамина. Тетракоординационный комплекс более реакционноспособен, а указанное соотношение реагентов обеспечивает и оптимальную область рН реакционной среды: от ~8 в растворе комплекса до ~7 после прибавления диазораствора. Необходимо использовать свежеприготовленный и сильно захоложенный диазораствор, медленно прибавляя его по каплям при температуре в смеси 75-80°C. Более высокая температура (по прототипу 90-95°C) сказывается отрицательно, т.к. способствует осмолению. В этих условиях каждая капля реагирует мгновенно (отрицательная проба на диазосоединение) и образуется мало смол.

В горячую реакционную смесь добавляют толуол (либо бензол) и после перемешивания фильтруют, органический слой отделяют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (силикагель, толуол либо бензол). Сначала отходит зона мононитрила - 4-бензилбензонитрила (~4% к весу целевого динитрила), а в стартовой зоне остаются более тяжелые примеси и смолы. Выходы составляют в среднем 55% (53-58%).

Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1

Суспензию 10 г (0,05 моль) ди(4-аминофенил)метана в 17,5 мл (0,2 моль) концентрированной соляной кислоты перемешивают 3 часа, охлаждают до 0-3°C, поддерживая эту температуру, постепенно прибавляют раствор 7,6 г(0,11 моль) нитрита натрия в 50 мл воды. Образовавшийся холодный раствор медленно, следя за газовыделением, прибавляют по каплям к раствору, полученному постепенным прибавлением раствора 19,6 г (0,4 моль) цианида натрия в 50 мл воды к раствору 26,7 г (0,105 моль) сульфата меди гидрата в 100 мл воды, нагретому до 75-80°C, поддерживая эту температуру. Затем, не охлаждая, добавляют 150 мл толуола, перемешивают 30 минут, фильтруют и разделяют слои; органический слой упаривают, концентрат хроматографируют (силикагель, толуол), отделяя первую и стартовую зоны, элюат упаривают досуха и получают 5,12 г (выход 55%) ди(4-цианфенил)метана, т.пл. 167,5-168°C (лит. т.пл. 168,3°C [WO 2007/144896 А1]).

Пример 2

Синтез проводят, как описано в примере 1, используя цианид калия вместо цианида натрия и бензол вместо толуола, и получают продукт с выходом и качеством, как в примере 1.

Таким образом, предложенный способ позволяет получать чистый (ТСХ) ди(4-цианфенил)метан с хорошими (для данного конкретного случая) и стабильными выходами.

Способ получения ди(4-цианфенил)метана из ди(4-аминофенил)метана, включающий стадию диазотирования, отличающийся тем, что стадию замещения диазогрупп на нитрильные проводят при температуре 75-80°С действием раствора медно-цианистого комплекса, полученного из цианида щелочного металла и сульфата меди в мольном соотношении 4:1.

Изобретение относится к области химии, конкретно к новому 4-трет-бутил-5-нитрофталонитрилу формулы . Данное соединение может найти применение в качестве исходного вещества для синтеза фталоцианиновых металлокомплексов, которые могут быть использованы в качестве красителей для крашения полиэфирных волокон или как катализаторы окисления сернистых соединений.

Азосоединения на основе 4-амино-2,3',4'-трицианодифенила // 2479573

Изобретение относится к области химии, конкретно к азосоединениям на основе 4-амино-2,3',4'-трицианодифенила общей формулы I, которые могут найти применение в синтезе фталоцианинов и их комплексов.

4-[4'-(4''-метилфенилазо)фенокси]фталонитрил // 2459846

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к новому производному фталонитрила, являющемуся исходным соединением для получения фталоцианиновых красителей.

Способ получения 4,4'-(м-фенилендиокси)дифталонитрила // 2459803

Изобретение относится к области химии, конкретно к усовершенствованному способу получения 4,4'-(м-фенилендиокси)дифталонитрила (тетранитрила Р) формулы ,который находит применение в качестве мономера в синтезе полигексазоцикланов и полифталоцианинов, а также полупродукта в синтезе полиэфиримидов.

Способ получения 4,4'-оксидифталонитрила // 2451668

Изобретение относится к способу получения 4,4'-оксидифталонитрила формулы , использующегося в качестве мономера для синтеза полигексазоцикланов и полифталоцианинов, а также полупродукта в синтезе полиэфиримидов.

Новые 4-(азациклоалкил)фталонитрилы и способ их получения // 2447061

Изобретение относится к области получения новых (азациклоалкил)фталонитрилов. .

Способ получения замещенных 4-нитро-5-(2-оксоэтил)фталонитрилов // 2443681

Изобретение относится к способу получения замещенных 4-нитро-5-(2-оксоэтил)фталонитрилов формулы где R=4-Ме-C6H4, 4-МеО-C6H4, 2-тиенил, которые могут найти применение в качестве прекурсоров для получения биологически активных веществ и в синтезе фталоцианинов.

Способ получения замещенных 4-[циано(фенил)метил]-5-нитрофталонитрилов на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила // 2428413

Изобретение относится к способу получения замещенных 4-[циано(фенил)метил]-5-нитрофталонитрилов общей формулы ,где R=Н, СН3, ОСН3 , Cl, F, которые могут быть использованы в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных веществ, флуоресцирующих материалов и фталоцианинов.

Способ получения фторированного дицианбензола // 2246484

Способ получения 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойных кислот (варианты) и промежуточные соединения // 2214998

Изобретение относится к способам получения 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойных кислот формулы (I), в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген, которые являются промежуточными продуктами для получения эффективных антибактериальных соединений.

Способ получения производных 1-(2-галогенобифенил-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты // 2502721

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения соединения общей формулы (Ia), включающему следующие стадии: 1) взаимодействие соединения формулы (II), где Х представляет собой атом фтора, и X' выбран из группы, состоящей из атомов хлора, брома, йода и трифлатной группы (CF3SO3), с соединением формулы (III), где R представляет собой два атома хлора, в присутствии палладиевого катализатора, с образованием соединения формулы (IV); 2) радикальное бромирование соединения формулы (IV) с использованием N-бромсукцинимида в присутствии каталитического количества бензоилпероксида, с образованием соединения формулы (V); 3) превращение соединения формулы (V) в соответствующее нитрильное производное формулы (VI); 4) взаимодействие соединения формулы (VI) с 1,2-дибромэтаном с образованием соединения формулы (VII); и 5) гидролиз соединения формулы (VII) с получением соединения формулы (Ia).

Способ получения производных 2-амино-5-цианобензойной кислоты // 2495869

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных 2-амино-5-цианобензойной кислоты формулы (1), где R1 представляет собой NHR3; R2 представляет собой СН3 или Cl; и R3 представляет собой Н, С1-С4алкил, циклопропил, циклопропилциклопропил, циклопропилметил или метилциклопропил; включающий приведение в контакт (1) соединения формулы 2, где Х представляет собой Br или Cl; с (2) реагентом на основе цианида металла, включающим одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из цианида щелочного металла и цианида меди (I), (3) реагентом на основе соли меди (I), (4) реагентом на основе соли йодистоводородной кислоты и (5) по меньшей мере одним соединением формулы 3, где R5 представляет собой Н, фенил или бензил; или С1-С12алкил, необязательно замещенный NR9R10; каждый R6, R7 и R8 представляет собой независимо Н, С1-С12алкил, фенил или бензил; или R6 и R7 вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; и R9 и R10 вместе образуют -CH=N-CH=CH-, необязательно имеющий до 3 заместителей, независимо выбранных из С1-С12алкила; при условии, что когда Х представляет собой Cl, то R2 представляет собой метил.

Способ получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот (варианты) и галоидметильных производных эфиров фенолов // 2273631

Изобретение относится к способам получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот общей формулы I где R1=C1-С6-алкил, C 1-С6-алкокси, атом водорода;R 2=C1-С6-алкил, C1-С 6-алкокси, атом водорода;R3=C1 -С6-алкил,а также к способу получения промежуточных галоидметильных производных эфиров фенолов, общей формулы II где R1, R2, R3 имеют вышеприведенные значения, a Gal - галоген, которые известны как промежуточные соединения в синтезе таких лекарственных препаратов как гидрохлорид дротоверина, никошпан, папазол, папаверин и др.

Способы получения соединений орто-нитробензонитрила (варианты) // 2236399

Способ получения галогенметилбензоилцианидов // 2152926

Изобретение относится к органической химии. .

Способ получения 3,4-диалкоксибензилцианида // 2149868

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 3,4-диалкоксибензилцианида. .

Способ получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот (варианты) // 2133736

Изобретение относится к улучшенному способу получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот (варианты) - синтонов лекарственных препаратов обшей формулы I, где R3-C1-C6-алкил, R1-OR3 или Y, где R3-С1-C6-алкил, Y= С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, атом водорода, R2-OR3 или Z, где Z=С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, атом водорода.

Способ получения динитрилов алкилзамещенных 0-фталевых кислот // 382612

Способ получения 1-циано-о-карбамоилформоксима // 324742

Способ получения оксимов циклических а-цианкетонов // 311906

Способ получения производных 1-(2-галогенобифенил-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты // 2540076

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (IA), в которой R представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из атомов галогенов, и n составляет 1 или 2; или его фармацевтически приемлемых солей. Способ включает следующие стадии: (1) взаимодействие соединения формулы (IV), в которой X′ выбран из хлора, брома, йода и трифлатной группы (CF3SO3), с 1,2-дибромэтаном с образованием соединения формулы (V), (2) связывание в присутствии палладиевого катализатора, представляющего собой смесь Pd(OAc)2 и трифенилфосфина, соединения формулы (V) с соединением формулы (VI), в которой R такой, как определено выше, с образованием соединения формулы (VII); (3) гидролиз соединения формулы (VII) с получением соединения формулы (IA). Изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему вышеуказанные стадии (1)-(3) и дополнительную стадию, включающую смешивание с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Способ позволяет получать продукты с высоким выходом. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 пр.