Способ получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты

Авторы патента:

Бондаренко Наталья Александровна (RU)

Владельцы патента RU 2527977:

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ, ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ" (RU)

Изобретение относится к способу получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты, который может быть использован как полупродукт для синтеза соединений, применяемых в медицине и ветеринарии. Предложенный способ состоит в том, что триметиловый эфир фосфонуксусной кислоты получают реакцией межфазного алкилирования диметилфосфита метилхлорацетатом в гетерогенной системе «органическая фаза/твердая фаза» в присутствии карбоната калия при молярном соотношении диметилфосфит, метилхлорацетат и карбонат калия, соответственно, равном (1-1,3):1:(1,5-2). При этом свежеперегнанный метилхлорацетат добавляют по каплям к смеси диметилфосфита и карбоната калия многократными порциями, оптимально 3-6 равными порциями через каждые 2,5-3,5 часа. Синтез проводят в течение 10-18 часов при перемешивании реакционной массы со скоростью 300-450 оборотов в минуту и при температуре 20-50°C. Для выделения целевого продукта реакционную массу обрабатывают смесью хлороформа и воды, содержащей воду в количестве от 1 до 3% по объему от общего объема смеси. Затем реакционную массу фильтруют, промывают осадок хлороформом, фильтрат упаривают и выделяют целевой продукт вакуумной перегонкой. Предложен новый экономичный, энергосберегающий и экологичный способ получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 14 пр.

Изобретение касается способов получения карбоксильных эфиров фосфонуксусной кислоты и непосредственно касается триметилового эфира фосфонуксусной кислоты, который может быть использован как полупродукт для синтеза фосфонуксусной кислоты, применяемой наряду с ее эфирами в качестве субстанции противовирусных препаратов медицинского и ветеринарного назначения, а также в качестве реагента в синтезе антибиотиков и других биологически активных соединений.

Триметиловый эфир фосфонуксусной кислоты (метиловый эфир диметоксифосфорилуксусной кислоты или метил(диметилфосфон)ацетат или триметиловый эфир дигидроксифосфорилуксусной кислоты) является первым членом гомологического ряда триалкиловых эфиров фосфонуксусной кислоты и имеет формулу:

(CH₃O)₂P(O)-CH₂-O-CH₃.

Как показывает изучение предшествующего уровня техники, имеется очень ограниченная информация по способам получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты в отличие от информации по его гомологам - С₂-С₄-триалкиловым эфирам фосфонуксусной кислоты. Получение триметилового эфира фосфонуксусной описывается в японском патенте, выданном на «Способ синтеза триалкиловых эфиров фосфонуксусной кислоты», и касается получения химических соединений, имеющих общую формулу: (R¹O)₂P(O)CR²R³COOR⁴, где R¹, R⁴=C₁-С₄-алкил, R², R³=Н или С₁-C₄-алкил (JP 63233990, B01J 31/02, C07F 9/40, 1987).

Согласно данному патенту в качестве исходных продуктов при синтезе триметилового эфира фосфонуксусной кислоты применяются метилфосфоноацетат и метанол, которые вступают в реакцию в присутствии диметиламинопиридина.

Описание синтеза триметилового эфира фосфонуксусной кислоты приводится и в известной публикации 1971 года (Малеванная Р.А., Цветков Е.Н., Кабачник М.И. Диалкоксифосфинилуксусные кислоты и некоторые их аналоги. // ЖОХ. 1971. Т.41. Вып.7. С.1426-1434). Триметиловый эфир фосфонуксусной кислоты согласно данной публикации получают в 2 стадии: взаимодействием фосфонуксусной (дигидроксифосфорилуксусной) кислоты с пятихлористым фосфором в среде абсолютного бензола и последующей реакцией промежуточно образующегося трихлорангидрида фосфонуксусной кислоты с метанолом в присутствии триэтиламина. Однако данный способ имеет следующие существенные недостатки: необходимость использования труднодоступного исходного продукта (фосфонуксусной кислоты), а также применение абсолютных огнеопасных растворителей (бензола и метанола).

В основе другого известного способа получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты [метил(диметилфосфон)ацетата] лежит реакция диметилового эфира хлорацетиленфосфоновой кислоты с метанолом в присутствии триэтиламина (SU 1353779, C07F 9/40, 1988).

Данный способ осуществляют взаимодействием триэтиламина с диметиловым эфиром хлорацетиленфосфоновой кислоты, растворенным в абсолютном метаноле, при использовании эквимолярных количеств реагентов и при температуре 50-60°C. В ходе этой реакции образуется гидрохлорид триэтиламина, который отфильтровывают, избыток метанола удаляют в вакууме и выделяют конечный продукт методом вакуумной дистилляции с 68%-ным выходом. К недостаткам данного способа получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты можно отнести недостаточно высокий выход и низкую чистоту конечного продукта, а также использование труднодоступного исходного реагента (диметилового эфира хлорацетиленфосфоновой кислоты).

В другой известной публикации (McGreer D.E., Chiu N.W.K. Thermal rearrangement of α,β- to β,γ-unsaturated esters. Evidence for a 1,5-hydrogen transfer mechanism // Can. J. Chem. 1968. V.46. P.2225-2232) в качестве исходного продукта при синтезе триметилового эфира фосфонуксусной кислоты применяется триметилфосфит, который вступает в реакцию перегруппировки с метилбромацетатом по следующей схеме:

Способ получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты из триметилфосфита и метилбромацетата, описанный в данной публикации, выбран в качестве прототипа предлагаемого способа. Процесс синтеза, согласно данной публикации, осуществляется следующим образом: смесь триметилфосфита и метилбромацетата, используемые в мольном соотношении 1:1,4, нагревают при перемешивании до температуры 80°C (до начала выделения образующегося метилбромида), затем перемешивают в течение двух часов до достижения температуры реакционной смеси, равной 160°C (до прекращения выделения метилбромида), и целевой продукт выделяют перегонкой образующейся смеси. Выход триметилового эфира составляет 80%. Основным недостатком способа-прототипа является невозможность его промышленного осуществления. Это объясняется труднодоступностью исходного триметилфосфита, обычно получаемого из треххлористого фосфора и абсолютированного метанола, которые взаимодействуют только при пониженной температуре, в сухой инертной среде и в присутствии растворителя, например пиридина. Эти исходные реагенты из-за их токсичности и горючести применяются в небольших объемах, что делает процесс синтеза триметилфосфита практически неосуществимым в промышленных масштабах, что, в свою очередь, делает промышленно неосуществимым синтез триметилового эфира фосфонуксусной кислоты из триметилфосфита.

Целью создания нового изобретения является разработка промышленно реализуемого, технологичного и эффективного, экологически безопасного, пожаро- и взрывобезопасного способа получения чистого триметилового эфира фосфонуксусной кислоты.

Предлагаемый способ получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты осуществляют реакцией межфазного алкилирования диметилфосфита метилхлорацетатом в гетерогенной системе «органическая фаза/твердая фаза» в присутствии карбоната калия при молярном соотношении диметилфосфит, метилхлорацетат и карбонат калия, соответственно, равном (1-1,3):1:(1,5-2), при этом свежеперегнанный метилхлорацетат прибавляют по каплям к смеси диметилфосфита и карбоната калия многократными порциями и процесс синтеза проводят в течение 10-18 часов при перемешивании со скоростью 300-450 оборотов в минуту и при температуре 20-50°C, после чего осуществляют выделение целевого продукта, включающее обработку реакционной массы смесью хлороформа и воды, содержащей 1-3% по объему воды от общего объема смеси, последующую фильтрацию, промывку осадка хлороформом, упаривание фильтрата и вакуумную перегонку продукта. Метилхлорацетат прибавляют к смеси диметилфосфита и карбоната калия оптимально 3-6 равными порциями через каждые 2,5-3,5 часа.

Существенным признаком предлагаемого способа является тот факт, что в основе синтеза триметилового эфира фосфонуксусной кислоты лежит межфазная реакция РН-алкилирования диметилфосфита метилхлоацетатом в гетерогенной системе «органическая фаза/твердый карбонат щелочного металла». Как известно, диметилфосфит в отличие от его ближайших гомологов (диэтилфосфита и дипропилфосфита) является легко гидролизующимся соединением, обладающим повышенной реакционной способностью. Его аномальное поведение по сравнению с гомологами приводит к тому, что проведение реакции Михаэлиса-Беккера по известной классической схеме, применяемой для его гомологов (Makosza M., Wojciechowski K. Synthesis of phosphonic acid esters in solid-liquid catalytic two-phase system // Bull. Acad. pol. sci., Ser. sci. Chem. 1984. V.32. P.175-179), неосуществимо для диметилфосфита из-за образования значительных количеств побочных продуктов. Именно проведение межфазной реакции РН-алкилирования диметилфосфита метилхлорацетатом в безводной системе «органическая фаза/твердый карбонат щелочного металла» позволяет избежать гидролиза диметилфосфита. При этом отпадает необходимость применения безводных растворителей, повышается селективность реакции и уменьшается количество побочных продуктов.

Предлагаемый способ алкилирования диметилфосфита метилхлорацетатом в гетерогенной системе «органическая фаза/твердая фаза» осуществляется в отсутствие дополнительного катализатора межфазного переноса, роль которого в данном случае выполняют фосфорилсодержащие исходный и конечный продукты.

Процесс синтеза в предлагаемом способе протекает в присутствии твердого щелочного агента - карбоната калия (поташа), который вводится для превращения диметилфосфита в его соответствующую соль. Применение именно такого щелочного агента является преимуществом предлагаемого способа перед использованием щелочных металлов (натрия или калия), а также их гидридов и амидов в качестве щелочного агента. Таким образом, процесс синтеза триметилового эфира фосфонуксусной кислоты, осуществляемый предлагаемым способом, упрощается и удешевляется по сравнению с синтезом продуктов-гомологов.

Существенное влияние на эффективность процесса синтеза оказывает молярное соотношение используемых реагентов. Таким оптимальным соотношением, подобранным в результате экспериментальных исследований, является молярное соотношение диметилфосфита, метилхлорацетата и карбоната калия, равное (1,3:1:1,5-2), соответственно.

Скорость перемешивания, как показали экспериментальные исследования, комплексно с другими технологическими параметрами, также влияет на интенсивность процесса, что отражается на выходе и чистоте конечного продукта. Реакционную массу на протяжении всего периода синтеза перемешивают со скоростью 300-450 оборотов в минуту. В случае снижения скорости перемешивания наблюдается заметное замедление реакции и снижение выхода продукта, а увеличение скорости нецелесообразно, что видно из прилагаемой таблицы.

Температурные режимы процесса синтеза, так же как и скорость перемешивания на всем этапе синтеза, поддерживаются на одном уровне (20-50°C). Увеличение температуры проведения реакции приводит к образованию наряду с целевым продуктом (1) еще трех побочных продуктов (2-4), два из которых являются продуктами превращения целевого триметилового эфира фосфонуксусной кислоты (1), и потому приводит к значительному снижению выхода и чистоты целевого продукта, что видно из приведенного ниже механизма реакции

Понижение температуры (ниже 20°C) приводит к заметному замедлению реакции и снижению выхода целевого продукта.

Особое значение в этом синтезе имеет порядок смешения реагентов. Экспериментально было показано, что смешение реагентов должно проводиться многократным порционным прибавлением метилхлорацетата к смеси диметилфосфита и поташа при перемешивании. Предпочтительно, для упрощения контроля за своевременным прибавлением метилхлорацетата его прибавляют 3-6 равными порциями через каждые 2,5-3,5 часа. Такой способ прибавления позволяет поддерживать избыток диметилфосфита в реакционной смеси и избежать последующего СН-алкилирования метилхлорацетатом образующегося целевого триметилового эфира фосфонуксусной кислоты (1), приводящего к образованию побочного продукта - диметилового эфира 2-диметоксифосфорилбутандиовой кислоты (4). В случае одноразового прибавления метилхлорацетата к диметилфосфиту и поташу за 10-15 минут и последующего перемешивания реакционной массы при 20-25°C образуется смесь продуктов 1 и 4, из которой триметиловый эфир фосфонуксусной кислоты 1 выделяется перегонкой с выходом только 28%. Механизм образования побочного продукта 4 приведен ниже.

Для выделения синтезированного продукта полученную реакционную массу обрабатывают смесью хлороформа и воды с содержанием воды от 1 до 3% по объему от общего объема смеси, а затем разделяют органическую и неорганическую фазы путем фильтрования полученной массы. Добавление небольших количеств воды способствует коагуляции мелкодисперсного осадка образующихся в реакции KCl и KHCO₃, что позволяет существенно сократить время фильтрования реакционной смеси и избежать потерь целевого продукта. Фильтрат упаривают при атмосферном давлении, остаток перегоняют в вакууме (при 1-5 мм рт.ст.), собирая фракцию с температурой кипения 105-107°C/1 мм рт.ст. или с т.кип. 115-116°C/4 мм рт.ст. (литературные данные 117-118°С/5 мм рт.ст. [Малеванная Р.А., Цветков Е.Н., Кабачник М.И. Диалкоксифосфинилуксусные кислоты и некоторые их аналоги. // ЖОХ. 1971. Т.41. Вып.7. С.1426-1434]), 85-86°C/0.08 мм рт.ст. [McGreer D.E., Chiu N.W.K. Thermal rearrangement of α,β- to β,γ-unsaturated esters. Evidence for a 1,5-hydrogen transfer mechanism // Can. J. Chem. 1968. V.46. P.2225-2232].

Ниже изобретение иллюстрируется следующими примерами и таблицей.

Пример 1 (моли 1,3:1:2, 20-25°C, 18 часов, 6 порций, 1% воды)

В 4-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, термометром и капельной воронкой, загружают при перемешивании 27,1 г (0,25 моля) свежеперегнанного диметилфосфита и 52,4 г (0,38 моля) растертого в порошок карбоната калия, а затем при 20-25°C при перемешивании со скоростью 300 об/мин прибавляют по каплям шестью равными порциями через каждые 3 часа 20,6 г (0,19 моля) метилацетата. После прибавления последней порции реакционную массу перемешивают еще в течение 3 часов (общее время перемешивания 18 ч), разбавляют смесью 50 хлороформа и 0,5 мл воды (1%), осадок отфильтровывают и промывают его на фильтре 75 мл хлороформа. Объединенный фильтрат высушивают сульфатом натрия, упаривают в вакууме, остаток перегоняют. Получают 30.8 г (89%) триметилового эфира фосфонуксусной кислоты с т.кип. 115-116°C/4 мм рт.ст., $n_{D}^{20}$ 1,4369. Литературные данные: т.кип. 117-118°C/5 мм рт.ст., $n_{D}^{20}$ 1,4373 (Малеванная Р.А., Цветков Е.Н., Кабачник М.И. Диалкоксифосфинилуксусные кислоты и некоторые их аналоги // ЖОХ. 1971. Т.41. Вып.7. С.1426-1434). Спектр ЯМР ³¹P {¹H} (CDCl₃): δ_P 22.3 м.д. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ_H 2.94 м.д., дублет, ²J_HP=21.0 Гц (2Н, РСН₂С); δ_H 3.70 м.д., синглет (3Н, СН₃ОС=0); δ_H 3.76 м.д., дублет, ³J_HP=12.0 Гц (6Н, СН₃ОР=O).

Пример 2 (моли 1,1:1:2, 30-35°C, 16 часов, 5 порций, 3% воды)

В 4-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, термометром и капельной воронкой, загружают при перемешивании 23,0 г (0,21 моля) свежеперегнанного диметилфосфита и 52,5 г (0,38 моля) растертого в порошок карбоната калия, а затем при 30-35°C при перемешивании со скоростью 450 об/мин прибавляют по каплям пятью равными порциями через каждые 3,5 часа 20,6 г (0,19 моля) свежеперегнанного метилхлорацетата. После прибавления последней порции реакционную массу перемешивают еще в течение 2 часов (общее время перемешивания 16 ч), разбавляют смесью 50 мл хлороформа и 1,5 мл воды (3%), осадок отфильтровывают и промывают его на фильтре хлороформом (75 мл). Объединенный фильтрат высушивают сульфатом натрия, упаривают в вакууме, остаток перегоняют. Получают 30,1 г (87%) триметилового эфира фосфонуксусной кислоты с т.кип. 113-115°C/4 мм рт.ст., $n_{D}^{20}$ 1,4374. Спектр ЯМР ³¹P {¹Н} (CDCl₃): δ_P 22.4 м.д.

Пример 3 (моли 1:1:2, 35-40°C, 12 часов, 4 порции, 2% воды)

В 4-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и капельной воронкой, загружают при перемешивании 55,0 г (0,5 моля) свежеперегнанного диметилфосфита и 138,2 г (1,0 моль) растертого в порошок карбоната калия, а затем при 35-40°C при перемешивании со скоростью 400 об/мин прибавляют по каплям четырьмя равными порциями через каждые 3 часа 52,2 г (0,5 моля) свежеперегнанного метилхлорацетата. После прибавления последней порции реакционную массу перемешивают еще в течение 3 часов (общее время перемешивания 12 ч), разбавляют смесью 120 мл хлороформа и 2.4 мл воды (2%), осадок отфильтровывают и промывают его на фильтре 180 мл хлороформом. Объединенный фильтрат высушивают сульфатом натрия, упаривают в вакууме, остаток перегоняют. Получают 78,3 г (86%) триметилового эфира фосфонуксусной кислоты с т.кип. 105-107°C/1 мм рт.ст. $n_{D}^{20}$ 1,4372. Спектр ЯМР ³¹P {¹Н} (CDCl₃): δ_P 22.3 м.д.

Пример 4 (моли 1:1:2, 45-50°C, 10 часов, 3 порции, 2% воды)

В 4-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и капельной воронкой, загружают при перемешивании 25,3 г (0,23 моля) диметилфосфита и 63,6 г (0.46 моля) растертого в порошок поташа, а затем при перемешивании со скоростью 400 об/мин прибавляют по каплям при 45-50°C тремя равными порциями через каждые 2,5 часа 25,0 г (0,23 моля) метилхлорацетата. После прибавления последней порции реакционную массу перемешивают еще в течение 2,5 часов (общее время перемешивания 10 ч), разбавляют смесью 60 мл хлороформа и 1,2 мл воды (2%), осадок отфильтровывают и промывают его на фильтре 90 мл хлороформа. Объединенный фильтрат высушивают сульфатом натрия, упаривают в вакууме, остаток перегоняют. Получают 36,8 г (88%) триметилового эфира фосфонуксусной кислоты с т.кип. 110-112°C/1 мм рт.ст. $n_{D}^{20}$ 1,4375. Спектр ЯМР ³¹P {¹Н} (CDCl₃) δ_P 22,3 м.д.

Примеры 5-11. Синтез осуществляют по методике примера 1, условия синтеза и выход целевого продукта приведены в таблице.

Условия синтеза и выходы триметилового эфира фосфонуксусной кислоты
Пример	Соотношение исходных реагентов^a	Температура реакции, °C	Время реакции, ч	Выход, %
5	1:1:2	30±5	48	89
6	1:1:1	30±5	48	30
7	1,5:1:2,5	30±5	20	81
8	1,3:1:2	10±5	20	53
9	1,3:1:1,5	60±5	6	58^б
10	1,1:1:1,75	40±5	5	68
11	1,3:1:2	25±5	60	80
^а соотношение диметилфосфит:метилхлорацетат:поташ
^б целевой продукт содержит примесь O,O-диметилфосфоната 2(11%), фосфоната 3 (5%) и фосфоната 4 (26%)

Пример 12 (моли 1:1:2, 25-30°C, 18 часов, обычное прибавление, 2% воды)

В 4-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и капельной воронкой, загружают 20,9 г (0,19 моля) свежеперегнанного диметилфосфита и 52,5 г (0,38 моля) растертого в порошок карбоната калия, а затем при 25-30°C при перемешивании со скоростью 450 об/мин прибавляют по каплям за 10-15 минут 20,6 г (0,19 моля) свежеперегнанного метилхлорацетата. Реакционную массу перемешивают при 25-30°C в течение 18 часов, затем разбавляют смесью 30 мл хлороформа и 0,6 мл воды (2%), осадок отфильтровывают и промывают его на фильтре 75 мл хлороформа. Объединенный фильтрат высушивают сульфатом натрия, упаривают в вакууме, остаток перегоняют. Получают 12,8 г (37%) триметилового эфира фосфонуксусной кислоты, т.кип. 111-115°C/2 мм рт.ст., δ_P 22,3 м.д. (CDCl₃) и 6,8 г (28%) диметилового эфира 2-диметоксифосфорилбутановой кислоты 4, т.кип. 155-158°C, δ_P 23,8 м.д. (CDCl₃).

Пример 13 (моли 1:1:1,5, 80-85°C, 18 часов, обычное прибавление, катализатор межфазного переноса, 2% воды)

Смесь 20,9 г (0,19 моля) свежеперегнанного диметилфосфита, 39,4 г (0,28 моля) растертого в порошок поташа, 20,5 г (0,19 моля) метилацетата и 2,5 г (9,5 ммолей, 5 мол.%) катализатора 18-краун-6 нагревают при 80-85°C при перемешивании со скоростью 400 об/мин в течение 6 часов. Реакционную массу разбавляют смесью 50 мл хлороформа и 1,5 мл воды (3%), осадок отфильтровывают и промывают его на фильтре 75 мл хлороформа. Объединенный фильтрат высушивают сульфатом натрия, упаривают в вакууме. Полученный остаток представляет собой по данным спектров ЯМР ³¹P {¹H} в CDCl₃ смесь четырех продуктов: фосфонат 1 - целевой триметиловый эфир фосфонуксусной кислоты (18%, δ_P 22.3 м.д.), фосфонат 2 - O,O-диметилметилфосфонат (51%, δ_P 33.5 м.д.), фосфонат 3 - метиловый эфир 2-диметоксифосфорилпропановой кислоты (12%, δ_P 27.1 м.д.) и фосфонат 4 - диметиловый эфир 2-диметоксифосфорилбутандиовой кислоты (19%, δ_P 23.9 м.д.).

Пример 14 (моли 1:1:2, 25-30°C, 16 часов, 3 порции, обработка водой до полного растворения осадка)

Синтез проведен аналогично примеру 4 при температуре 25-30°C в течение 16 часов. Полученную реакционную массу разбавляют 150 мл воды, водный слой экстрагируют хлороформом (3×70 мл). Экстракт высушивают сульфатом натрия, упаривают в вакууме. В остатке содержится 0,7 г (2%) триметилового эфира фосфонуксусной кислоты. Водный слой содержит калиевую соль диметоксифосфорилуксусной кислоты - продукт щелочного гидролиза метоксикарбонильной группы триметилового эфира фосфонуксусной кислоты, δ_P 30,0 м.д. (H₂O).

Приведенные примеры показывают, что оптимальными условиями синтеза являются: температура реакции 20-50°C, продолжительность реакции 10-18 часов, молярное соотношение исходных реагентов диметилфосфит, метилхлорацетат, поташ (1-1,3):1:(1,5-2).

При использовании молярного количества поташа (пример 6) выход продукта падает до 30%, тогда как увеличение количества поташа и диметилфосфита более 2,0 и 1,3 молей, соответственно (пример 7), не влияет на выход.

Уменьшение температуры реакции до 10°C (пример 8) или ее увеличение до 60°C (пример 9) приводит к снижению выхода целевого продукта за счет алкилирования целевого продукта диметилфосфит-анионом и метихлорацетатом.

Уменьшение времени реакции до 3 часов (пример 10) приводит к снижению выхода продукта, увеличение времени реакции до 60 ч (пример 11) нецелесообразно, так как выход продукта не меняется.

При алкилировании диметилфосфита метилхлорацетатом в присутствии поташа и при использовании в качестве катализатора 18-краун-6 целевой продукт получают с выходом 8% (пример 13). Основным продуктом в этом случае является O,O-диметилметилфосфонат 2 - продукт самоалкилирования диметилфосфита. Кроме того, в качестве примесей присутствуют фосфонаты 3 и 4, образующиеся за счет алкилирования целевого продукта диметилфосфит-анионом и метилхлорацетатом.

Таким образом, приведенные примеры и таблица подтверждают эффективность предлагаемого способа получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты, из которых видно, что представленный способ позволяет синтезировать указанный продукт с высоким выходом и чистотой при заявленных параметрах процесса. Физико-химические характеристики полученных образцов соответствуют литературным данным и являются спектрально чистыми.

Предлагаемый способ имеет существенные преимущества по сравнению с прототипом и другими аналогами:

- способ технологичен и применим в промышленных условиях;

- в качестве исходного фосфорсодержащего соединения в нем используется диметилфосфит, выпускаемый отечественной промышленностью;

- способ экономичен и не является энергоемким, поскольку осуществим при комнатной температуре, не требует применения дорогостоящих безводных растворителей;

- способ экологически безопасен, поскольку при его осуществлении не используются огнеопасные и взрывоопасные вещества.

1. Способ получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты алкилированием метилового эфира фосфористой кислоты метилгалогенацетатом и последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве метилового эфира фосфористой кислоты используют диметилфосфит, который алкилируют метилхлорацетатом в гетерогенной системе «органическая фаза/твердая фаза» в присутствии карбоната калия при молярном соотношении диметилфосфит, метилхлорацетат и карбонат калия, соответственно, равном (1-1,3):1:(1,5-2), при этом свежеперегнанный метилхлорацетат прибавляют по каплям к смеси диметилфосфита и карбоната калия многократными порциями и процесс проводят в течение 10-18 часов при перемешивании со скоростью 300-450 оборотов в минуту и при температуре 20-50°C, после чего осуществляют выделение целевого продукта, включающее обработку реакционной массы смесью хлороформа и воды с содержанием воды 1-3% по объему от общего объема смеси, последующую фильтрацию смеси, промывку осадка хлороформом, упаривание фильтрата и вакуумную перегонку продукта.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что свежеперегнанный метилхлорацетат добавляют к смеси диметилфосфита и карбоната калия оптимально 3-6 равными порциями через каждые 2,5-3,5 часа.

Изобретение относится к способу энантиоселективного аллильного аминирования производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот с получением энантиомерно обогащенных производных, описываемых формулами II, III, VII и VIII.

Фосфорсодержащие производные фуллерена c60 и способ их получения // 2509083

Изобретение относится к фуллеренам формулы 1 и способам их получения, которые могут использоваться в химической промышленности и солнечной энергетике, где Х означает: атом водорода или алкильный (CnH2n+1; n=1-20) радикал, где R1 означает: атом водорода, алкильный (CnH2n+1; n=1-20), алкенильный (CnH2n-1; n=1-20) или алкинильный радикал (СnН2n-3; n=1-20); остаток алкилгалогенида -(СН2)nНаl (Hal=F, Cl, Вr, I), простого эфира -(CH2)nOR'1 или -(СН2СН2O)nR'1, для которых n=0-20, a R'1 - это атомы водорода или линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; n=1-20), алкенильные (CmH2m-1; n=1-20) или алкинильные радикалы (СmН2m-3, n=1-20).

Тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью // 2506085

Изобретение относится к противоопухолевому соединению формулы Предложено новое противоопухолевое соединение, обладающее высоким индексом селективности по отношению к раковым клеткам в сравнении с клетками нормального фенотипа и выраженным противоопухолевым действием в отношении опухолей человека и животных, которое может применяться в медицине и ветеринарии для лечения раковых заболеваний и профилактики метастазирования опухолей, в том числе с поражением костной ткани.

Диарилалкилфосфонаты и способы их получения // 2503683

Настоящее изобретение относится к способу получения диарилалкилфосфоната из триарилфосфита и триалкилфосфита или алканола, который может использоваться в химической промышленности.

Производные силсесквиоксана, содержащие фосфор, используемые в качестве огнестойких добавок // 2485129

Новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения // 2485121

Изобретение относится к новым формам А и В кристаллического адефовира дипивоксила, которые обладают улучшенными свойствами при их использовании, в частности имеют высокую скорость растворения и повышенную стабильность.

Способ ускорения реакции гидролиза о-изобутил-s-2-(n,n-диэтиламино)этилметилтиофосфоната (вещества типа vx) // 2463095

Конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b) // 2462469

Изобретение относится к ингибиторам протеинтирозинфосфатазы 1В формулы, пригодным для лечения диабета 2 типа и рака или его фармацевтически приемлемым солям, в которых X выбирают из СН и N; R1 выбирают из С1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами или одной группой -ОН, -CN, -С(=О)Н, -С(=О)С1-3алкилом, -HC=NOH, -(CH3)C=NOH,-НС=NОС 1-3алкилом, -(СН3)С=NOC1-3алкила, -С(=О)ОС1-3алкила, -C(=O)NHR6 , -СН=СН-фенила, в котором фенил замещен -С(=О)ОН; R3 - галоген; R6 выбран из Н, С1-3алкила, фенила, и СН2-фенила, где фенил в обоих случаях необязательно замещен галогеном.

Изоникотиноилгидразон димефосфона, обладающий противотуберкулезной активностью // 2457212

Изобретение относится к области органической химии, в частности к синтезу новых химических соединений с практически полезными свойствами, конкретнее к новым производным известных лекарственных препаратов изониазида и димефосфона.

Способ получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты // 2450012

Изобретение относится к способу получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты формулы I, используемых для синтеза фармацевтических препаратов с противовирусной активностью, из соединений формулы II где Х - отсутствует, R=H, R'=H, n=1; или X - отсутствует, R=H, R'=H, n=2; или X - отсутствует, R=H, R'=CH3, n=1; или Х=O, R=H, R'=H, n=2; или Х=O, R=C2H5, R'=H, n=2; Ts - тозил (n-толуолсульфонил).

Способ получения n-замещенных (2-бензолсульфонил-2-диалкоксифосфорил)ацетамидинов // 2529199

Изобретение относится к новому способу получения новых n-замещенных (2-бензолсульфонил-2-диалкоксифосфорил)ацетамидинов, которые могут использоваться в получении биологически активных соединений. Предложенный способ состоит в том, что N-замещенные (2-бензолсульфонил-2-диалкоксифосфорил)ацетамидины общей формулы где R=CH3, C6H5; R1=i-C3H7, C4H9; R2=N(C2H5)2, N(C3H7)2, N(C4H9)2, ; получают взаимодействием С-фосфорилированных ацетамидинов формулы Где R=CH3, C6H5 R1=i-C3H7, C4H9; R2=N(C2H5)2, N(C3H7)2, N(C4H9)2, ; с натрием с последующим бензолсульфонилированием полученного натриевого производного бензолсульфонилхлоридом, в среде диоксана при мольном соотношении С-фосфорилированный ацетамидин:натрий:бензолсульфонил-хлорид=1:1:1÷1.02 соответственно и температуре 50÷60°С. Предложен новый способ, позволяющий получить новые N-замещенные (2-бензолсульфонил-2-диалкоксифосфорил)ацетамидины с высоким выходом. 5 пр.

Способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты // 2538953

Изобретение относится к способу получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты формулы (I), являющегося действующей основой лекарственного антибластомного препарата «Глицифон». Способ включает переэтерификацию O,O-диалкилметилфосфоната глицидилацетатом путем прибавления каталитических количеств алкоголята щелочного металла в подходящем растворителе (тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан) к перемешиваемой смеси O,O-диалкилметилфосфоната и глицидилацетата (молярное соотношение реагентов 1:(2,5-3,5) соответственно) при постоянном удалении из реакционной смеси образующегося алкилацетата отгонкой в вакууме, последующее экстрагирование целевого продукта и перегонку его в вакууме. В качестве алкоголята щелочного металла используют, например, метилат натрия или трет-бутилат калия. Заявляемый способ позволяет получать диглицидиловый эфир метилфосфоновой кислоты высокой чистоты (99%) в одну стадию из коммерчески доступных реагентов с выходом 73-81%. Способ отличается меньшей энергоемкостью, малоотходностью и экологической безопасностью. 5 з.п. ф-лы, 8 пр.

Наноагрегаты водорастворимых производных фуллеренов, способ их получения, композиции на основе наноагрегатов водорастворимых производных фуллеренов, применение наноагрегатов водорастворимых производных фуллеренов и композиций на их основе в качестве биологически-активных соединений, для понижения токсичности и усиления терапевтического действия лекарственных препаратов, а также в качестве препаратов для лечения онкологических заболеваний // 2550030

Изобретение относится к наноагрегатам водорастворимых производных фуллеренов, которые могут применяться для понижения токсичности и усиления терапевтического действия лекарств против онкологических заболеваний. Предложены наноагрегаты водорастворимых производных фуллеренов общей формулы [C2i(R)mXl]k где k=3-1000000000; где значения i, l, m, X и R определяются следующими формулами: i=30, m=5, Х=Н, l=1, a R - остаток тиокислоты формулы -S(CnH2n)COOH, n=2 в виде калиевой соли; i=30, m=5, а Х=Н, l=1, R - фосфонатный остаток где являются этильным радикалом; i=30, m=5, Х=Сl, l=1, a R - арильный остаток формулы -С6Н4(СnН2n)СООН, где n=3, который может быть в виде калиевой соли; i=35, m=8, l=0, a R - арильный остаток формулы -С6Н4(СnН2n)СООН, где n=2, в виде калиевой соли. Предложены новые наноагрегаты, которые могут быть эффективны при лечении онкологических заболеваний. 2 н.п. ф-лы, 9 пр., 1 табл., 11 ил.

Способ получения фосфонатов из диалкилфосфитов и производных непредельных карбоновых кислот // 2551287

Изобретение относится к способу получения используемых в химической промышленности фосфонатов формулы где R1=Me, Et, i-Pr; R2=H, Me, CH2CO2Me; X=CO2Me, CN, CONH2. В предложенном способе указанные фосфонаты получают из диалкилфосфитов и производных непредельных карбоновых кислот с использованием три-н-бутилфосфина в качестве катализатора при температуре 15-20°C в растворе ацетонитрила, причем концентрация три-н-бутилфосфина в реакционной смеси варьируется в пределах от 5 до 70 мол.%, добавление производного непредельного карбоновой кислоты в виде раствора с концентрацией 5 моль/л ведется по каплям к перемешиваемой смеси диалкилфосфита и три-н-бутилфосфина, время выдерживания реакционной смеси составляет от 0.5 до 3 ч, с последующим удалением ацетонитрила отгонкой при пониженном давлении и выделением целевых фосфонатов из реакционной смеси. 2 з.п. ф-лы, 14 пр., 1 табл., 1 ил.

Состав экстракционно-хроматографического материала для селективного выделения и очистки прометия-147 от сопутствующих редкоземельных элементов из азотнокислых растворов // 2574595

Изобретение относится к области химической технологии утилизации высокорадиоактивных растворов, получаемых при переработке облученного ядерного топлива, а именно к составам экстракционно-хроматографических материалов импрегнированного типа для селективного выделения и очистки прометия-147 от сопутствующих РЗЭ из азотнокислых растворов, которые состоят из двух компонентов при следующем содержании: 1-50 мас.% фосфорилподанда - производного 1,5-бис[2-(оксиалкоксифосфорил)-4-(этил)]фенокси-3-оксапентана формулы , где R представляет собой алкил C3-C12, и 99-50 мас.% макропористого сферически гранулированного сополимера стирола с дивинилбензолом с размером гранул 40-400 мкм. Технический результат - состав нового высокоэффективного экстракционно-хроматографического материала для селективного выделения и очистки прометия-147 от сопутствующих РЗЭ из азотнокислых растворов. 6 ил., 1 пр.

Производные эфиров фосфоновых кислот и способы их синтеза // 2581045

Изобретение относится к новой форме [[(S)-2-(4-амино-2-оксо-1(2Н)-пиримидинил)-1-(гидроксиметил)этокси]метил]моно[3-(гексадецилокси)пропилового]эфира фосфоновой кислоты, характеризующейся картиной дифракции рентгеновских лучей, включающей пики при углах 2θ примерно 5,5, 19,3, 20,8 и 21,3 градуса и чистотой более 91%, которая может быть использована в фармацевтической промышленности, а также к способу ее получения. Предложенный способ включает взаимодействие цитозина с (S)-тритил глицидиловым эфиром в присутствии карбоната металла с образованием (S)-N1-[(2-гидрокси-3-трифенилметокси)пропил]цитозина; взаимодействие (S)-N1-[(2-гидрокси-3-трифенилметокси)пропил]цитозина с натриевой солью моно[3-(гексадецилокси)пропилового]эфира р-[[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]метил]фосфоновой кислоты в присутствии ди-трет-бутоксида магния с образованием [[(S)-2-(4-амино-2-оксо-1(2Н)-пиримидинил)-1-(гидроксиметил)-2-(трифенилметокси)этил]метил]моно[3-(гексадецилокси)пропилового]эфира фосфоновой кислоты; удаление защитной группы с получением [[(S)-2-(4-амино-2-оксо-1(2Н)-пиримидинил)-1-(гидроксиметил)этокси]метил]моно[3-(гексадецилокси)пропилового]эфира фосфоновой кислоты и его перекристаллизацию из метанола, этанола, изопропанола, системы метанол:ацетон:вода, метанол:ацетон или метанол:вода. Предложена новая удобная для изготовления лекарственных форм форма биологически активного соединения и новый эффективный способ ее получения. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 9 ил., 14 пр., 22 табл.

Разлагаемое фотосшивающее средство // 2594729

Настоящее изобретение относится к разлагаемому сшивающему средству, которое применимо при производстве полимеров, формул: (а) (b) (с) где Photo1 и Photo2 представляют собой фотореактивную группу, n является целым числом между 1 и 10; и R1-R4 в формуле (а) независимо обозначают бензофеноновую группу, гидроксильную группу или ее натриевую, калиевую или литиевую соль, R обозначает фотореактивную, гидроксильную группу или ее натриевую, калиевую или литиевую соль; Y представляет собой линкер, который отсутствует, или является амином, простым эфиром, линейным или разветвленным C1-C10алкилом, или их комбинацией; и R1 и R2 в формуле (с) являются независимо фотореактивной группой, алкилом, гидроксильной группой или ее натриевой, калиевой или литиевой солью, фотореактивная группа выбрана из остатка бензофенона, или остатка 3 гидроксибензофенона, или остатка 4 гидроксибензофенона. Предложено новое эффективное разлагаемое сшивающее средство. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 пр., 8 ил., 1 табл.

Экологически безопасные антипирены на основе оксиэтилированных полиэфиров метоксиметилфосфоновой кислоты // 2598603

Изобретение относится к применимым в качестве антипиренов оксиалкилированным эфирам трис-этиленгликоль-тетра-метоксиметил (I) и пентаэритрит-тетра-метоксиметил (II) фосфоновых кислот формул Предложены новые экологически безопасные антипирены и эффективный способ их получения. Предложенный способ заключается во взаимодействии ангидрида метоксиметилфосфоновой кислоты с многоатомными спиртами (пентаэритритом или этиленгилколем) с образованием замещенных трис-этиленгликоль-тетра-метоксиметил- и пентаэритрит-тетра-метоксиметилфосфоновых кислот, которые затем подвергаются процессу оксиалкилирования с использованием окисиэтилена с образованием оксиэтилированных эфиров трис-этиленгликоль-тетра-метоксиметил- и пентаэритрит-тетра-метоксиметилфосфоновых кислот. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 пр., 2 табл.

Способ получения этилиден-диамидо-диизопропилиден-о,о′-динатрий-дифосфоната // 2600549

Изобретение относится к способу получения этилиден-диамидо-диизопропилиден-O,O′-динатрий-дифосфоната формулы [(NaO)2P(O)CH2-CH(CH3)C(O)NH-(CH2)]2, который может использоваться в качестве адсорбента солей кальция и магния при водоподготовке в системах теплоснабжения. В предложенном способе метилакриловую кислоту и диэтиламин подвергают взаимодействию с Na2HPO3 при температуре 70-75°С в среде инертного растворителя в течение 1,5-2,5 часов. Предложен новый простой и эффективный способ, позволяющий получить указанный продукт с высоким выходом. 1 пр.

Способ получения ди-(метакрилокси-3-хлорпропокси-2) метилфосфоната // 2601748

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения ди-(метакрилокси-3-хлорпропокси-2)метилфосфоната, используемого в химической промышленности в качестве сомономера в составе связующих на основе непредельных полиэфирных смол при производстве полимерных композиционных материалов пониженной горючести, формулы: Предложен способ получения ди-(метакрилокси-3-хлорпропокси-2)метилфосфоната, заключающийся во взаимодействии дихлорангидрида метилфосфоновой кислоты с глицидилметакрилатом при нагреве и перемешивании в присутствии катализатора, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют метилфосфоновую кислоту или ее производные, взятые в количестве 0,1-3,0% от массы исходных реагентов, а способ реализуют при температуре 65-70°С. При этом в качестве производных метилфосфоновой кислоты используют изомеризат, полученный при термической изомеризации диметилфосфита и состоящий из метилфосфоновой кислоты, метилового эфира метилфосфоновой кислоты и пираметилфосфоновой кислоты. Способ позволяет упростить технологический процесс получения фосфорхлорсодержащих метакрилатов преимущественно мономерной формы с высокими эксплуатационными свойствами и улучшает экологические характеристики способа. 1 з.п. ф-лы, 6 пр., 1 табл.