Способы и составы для лечения субарахноидального кровоизлияния коронарной и артериальной аневризмы

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии и кардиологии, и касается лечения осложнения, связанного с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием. Для этого определяют уровень цитруллина в плазме пациента и при его снижении вводят эффективное количество цитруллина. Это обеспечивает эффективное лечение такого осложнения как вазоспазм за счет повышения уровня окиси азота. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр.

 

Для этой патентной заявки испрашивается приоритет относительно заявки на временный патент США серийный No.61/025,170, зарегистрированной 31 января 2008 г., содержание которой включено в настоящий документ во всей полноте в качестве ссылки.

Настоящее изобретение относится к лечению аневризматического субарахноидального кровоизлияния (SAH), осложнений, связанных с SAH (включая вазоспазм), и вазоспазма, связанного с атеросклерозом, включая, но, не ограничиваясь этим, атеросклероза, связанного с заболеванием коронарных артерий.

Аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние (SAH) является одной из основных причин заболеваемости и смертности, связанных с инсультом, во всем мире. SAH является неврологическим тяжелым состоянием, характеризующимся кровоизлиянием в заполненные цереброспинальной жидкостью промежутки, охватывающие центральную нервную систему. SAH может вызвать тяжелые осложнения, такие как гидроцефалия, повторное кровотечение, церебральный вазоспазм, эпилептический припадок, нарушение функции миокарда и отек легких.

SAH является основной проблемой во всем мире, частота случаев которого меняется от 1 до 96 случаев на 100000 человек/год (Batista da Costa Jr. et aL (2004) Arq Neuro-Psiquiatr (Sao Paulo) 62:245-249), с частотой случаев по всему миру от примерно 10 до 100000 человек/год (Batista da Costa Jr. et al. (2004) Arq Neuro-Psiquiatr (Sao Paulo) 62:245-249). Согласно Suarez et al. SAH затрагивает 21000-33000 человек в год в США и составляет примерно 2-5% всех новых инсультов (Suarez et al. (2006) N Engl J Med 354:387-396). Примерно 80% случаев SAH являются результатом разрыва внутричерепной аневризмы, которая сама связана со значительным риском осложнений, включая смертельный исход. Пик частоты случаев приходится на возраст 55-60 лет, и примерно 20% происходит в возрасте 15 и 45 лет. Частота случаев SAH различна для разных полов, а именно преобладание у женщин характеризуется соотношением пациентов женского и мужского пола в диапазоне от 1,6-4,16:1. Частота случаев SAH также выше у афроамериканцев, чем у представителей белой расы.

Последние статистические исследования указывают, что примерно 30% пациентов с SAH умирают в первые 24 часа, а другие 25-30% умирают в течение последующих 4 недель (Flett et al. (2005) AJNR Am J Neuroradiol 26:367-372). Помимо исходных рисков, связанных с SAH, значительная процентная доля пациентов с SAH страдают от долгосрочного нарушения познавательных способностей (Suarez et al. (2006) N Engl J Med 354:387-396), и, таким образом, SAH связано со значительным влиянием на ресурсы здравоохранения.

Хотя управление симптомами играет основную роль в лечении SAH, продолжает оставаться давно ощущаемая необходимость в стратегии лечения, которая направлена на лежащие в основе физиологические принципы развития вторичных осложнений SAH.

По настоящему изобретению предлагаются способы и составы для лечения SAH и(или) связанных осложнений у пациентов. В некоторых вариантах осуществления назначают эффективное количество прекурсора окиси азота пациенту, страдающему SAH и(или) сопутствующими осложнениями и(или) при риске появления осложнений, связанных с SAH (например, вазоспазм). В некоторых вариантах осуществления прекурсор окиси азота содержит по меньшей мере одно из цитруллина, прекурсора, который генерирует цитрул-лин в живом организме, его фармацевтически приемлемую соль и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления прекурсор окиси азота, такой как цитруллин, назначают перорально. В некоторых вариантах осуществления прекурсор окиси азота, такой как цитруллин, назначают внутривенно. В некоторых вариантах осуществления пациентом, который нуждается в лечении, является пациент, страдающий вазоспазмом. В некоторых вариантах осуществления пациентом, который нуждается в лечении, является пациент, страдающий острым состоянием, связанным с вазоспазмом.

По настоящему изобретению также предлагаются способы и составы для лечения вазоспазма. В некоторых вариантах осуществления пациент, который нуждается в лечении, страдает вазоспазмом, связанным с SAH. В некоторых вариантах осуществления пациент, который нуждается в лечении, страдает от травмы, которая приводит к вазоспазму (например, травма, которая приводит к SAH). Способы могут включать назначение пациенту, который нуждается в лечении, эффективного количества прекурсора окиси азота. В некоторых вариантах осуществления прекурсор окиси азота содержит по меньшей мере одно из цитруллина, прекурсора, который генерирует цитруллин в живом организме, его фармацевтически приемлемую соль и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления пациент, который нуждается в лечении, страдает вазоспазмом, связанным с SAH. В некоторых вариантах осуществления прекурсор окиси азота, такой как цитруллин, назначают перорально. В некоторых вариантах осуществления прекурсор окиси азота, такой как цитруллин, назначают внутривенно.

Следовательно, целью настоящего изобретения является предложить лечение SAH, вазоспазма и(или) сопутствующих осложнений у пациента.

Цель настоящего изобретения установлена выше, другие цели очевидны по следующему описанию, приведенному в комбинации с сопроводительными чертежами и примерами, наилучшим образом описанными далее.

На Фиг.1 схематично показан цикл производства мочевины.

Значительное число людей во всем мире страдают аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием (SAH). Смертность для этого заболевания очень высока, и даже пациенты, которые выжили при SAH, часто испытывают резкое ухудшение качества жизни. Используемое в настоящее время лечение часто предотвращает смерть пациента с SAH, если оно начато в пределах соответствующих временных рамок, но даже успешное предотвращение гибели пациента не решает вопроса развития тяжелых вторичных осложнений. Терапия, направленная на предотвращение вторичных осложнений, например, таких как вазоспазм и его последствия, предлагается в соответствии с аспектами настоящего изобретения.

I. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Метаболический путь синтеза аргинина в живом организме начинается с орнитина. Орнитин соединяется с карбамил фосфатом для производства цитруллина, который, в свою очередь, соединяется с аспартатом в присутствии аденозин трисульфата (АТР), чтобы получить аргининосукцинат. На заключительном этапе фумарат получается расщеплением агрининсукцината, чтобы получить аргинин. Метаболический путь расщепления для аргинина происходит посредством гидролитического действия аргиназы, чтобы получить орнитин и мочевину. Эти реакции образуют цикл производства мочевины. Цикл производства мочевины служит в качестве первичного метаболического пути для удаления остаточного азота, производимого метаболизмом эндогенных и экзогенных белков, и схематично показан на Фиг.1. Помимо его роли в выведении азота, цикл производства мочевины является свойственным организму источником аргинина, который действует в качестве прекурсора окиси азота (NО), мощного вазодилататора.

SAH обычно является результатом разрыва краниальной аневризмы, что приводит к утечке крови в отделения нервной системы, которые содержат цереброспинальную жидкость. Первичная симптоматика обычно включает мгновенное появление головной боли, которая обычно резкая, тошноты, рвоты, болей в шейном отделе, фотофобии и потери сознания (Suarez et al. (2006) N Engl J Med 354:387-396), которое часто связано с неврологическими нарушениями, которые становятся очевидны при физическом исследовании (Suarez et aL (2006) N Engl J Med 354:387-396). Гидроцефалия (20%), повторное кровотечение (7%), церебральный вазоспазм (46%), эпилептические припадки (30%), гипонатриемия (28%), поражение миокарда (35%) и отек легких (23%) возникают у значительной части пациентов, даже если поражение глубинных сосудов восстановлено. Эти события также часто приводят к дополнительным вторичным осложнениям, включая эпилептические припадки, отек легких, аритмию сердца, электролитический дисбаланс и нейропсихологические осложнения, такие как проблемы с памятью, настроением и нейропсихологической функцией.

Хотя причины различных последствий SAH являются многофакторными, имеются некоторые наблюдения. Например, наблюдалось сниженное наличие окиси азота в церебральных сосудах, как при повышенном синтезе эндотелина или повышенной чувствительности артерий к этому фактору. Также сообщено об изменениях клеток гладкой мускулатуры, которые способствуют сокращенному состоянию и активации механизмов трансдукции сигнала, которые могут менять чувствительность к кальцию. Кроме того, может возникнуть повышенная способность к тромбообразованию эндотелия и(или) слипанию тромбоцитов, дающая вклад в артериальную дисфункцию, поскольку может быть разрушен гематоэнцефалический барьер, возможно воспаление, вазоконстрикция и повреждение сосудов головного мозга любого размера.

Из-за его разрушительного воздействия на пациентов, критична быстрая диагностика и лечение SAH. Обычно пациентам с симптомами, предполагающими SAH, выполняют КТ головы, которая позволяет обнаружить наличие SAH. Если обнаружено субарахноидальное кровоизлияние, FT ангиография и(или) ангиография головного мозга может локализовать аневризму, которую затем устраняют. Однако, если ангиография в норме, КТ-ангиографию обычно повторяют через 1-3 недели после первого представления, необязательно с последующим формированием изображений головного мозга, мозгового ствола и(или) спинного мозга. В тех случаях, когда КТ головного мозга не обнаруживает субарахноидального кровоизлияния, тестирование цереброспинальной жидкости, полученной путем спинномозговой пункции, также может обеспечить индикаторы SAH, которые затем можно подтвердить посредством ангиографии.

При диагностике SAH лечение в основном включает предохранение аневризмы посредством нейрохирургических скобок или закрытия просвета аневризмы при помощи введения в просвет микроспирали. При необходимости проводят лечение сопутствующих симптомов включающих, но не ограничивающихся этим, гипертензию, гипертермию, гипергликемию и ишемию. В связи с тем, что осложнения, связанные с SAH, обычно развиваются в течение периода нескольких недель, пациент обычно остается в больнице на протяжении длительного времени для обеспечения непрерывного мониторинга его состояния.

II . ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ

По настоящему изобретению предлагаются способы лечения SAH и(или) сопутствующих осложнений у пациента. В некоторых вариантах осуществления назначают эффективное количество прекурсора окиси азота пациенту, страдающему SAH и(или) сопутствующими осложнениями (или при риске появления осложнений, связанных с SAH). Репрезентативные примеры таких осложнений приведены выше.

В некоторых вариантах осуществления прекурсор окиси азота содержит по меньшей мере одно из цитруллина, прекурсора, который генерирует цитруллин в живом организме, его фармацевтически приемлемую соль и их комбинации, смотри Фиг.1. В некоторых вариантах осуществления прекурсор окиси азота выбран из группы включающей, но не ограничивающейся этим, цитруллин, аргинин или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления прекурсор окиси азота, такой как цитруллин, назначают перорально. В некоторых вариантах осуществления прекурсор окиси азота, такой как цитруллин, назначают внутривенно. В некоторых вариантах осуществления пациентом, который нуждается в лечении, является пациент, страдающий вазоспазмом. В некоторых вариантах осуществления пациентом, который нуждается в лечении, является пациент, страдающий от острого состояния, связанного с вазоспазмом. Репрезентативные примеры таких состояний приведены выше.

В некоторых вариантах осуществления пациент, страдающий таким осложнением, как вазоспазм, испытывает относительную гипоцитруллинемию. Термин "относительная гипоцитруллинемия" относится к состоянию, при котором у пациента, страдающего от некоторого осложнения, снижен уровень цитруллина в плазме по сравнению с человеком, который не страдает этим осложнением.

В некоторых вариантах осуществления пациент страдает от гипоцитруллинемии. В некоторых вариантах осуществления гипоцитруллинемия характеризуется уровнями цитруллина в плазме ≤37 мкмоль/л, в некоторых вариантах осуществления ≤25 мкмоль/л, в некоторых вариантах осуществления ≤20 мкмоль/л, в некоторых вариантах осуществления ≤10 мкмоль/л, в некоторых вариантах осуществления ≤5 мкмоль/л.

По настоящему изобретению предлагаются способы и составы для лечения вазоспазма. В некоторых вариантах осуществления пациент, который нуждается в лечении, страдает вазоспазмом, связанным с SAH. В некоторых вариантах осуществления пациент, который нуждается в лечении, страдает от травмы, которая приводит к вазоспазму (например, травма, которая приводит к SAH). В некоторых вариантах осуществления вазоспазм связан с атеросклерозом пациента. В некоторых вариантах осуществления атеросклероз связан с заболеванием коронарных артерий у пациента, с заболеванием сонной артерии у пациента, с заболеванием периферийных артерий у пациента и их комбинациями.

В некоторых вариантах осуществления прекурсор окиси азота содержит по меньшей мере одно из цитруллина, прекурсора, который генерирует цитруллин в живом организме, его фармацевтически приемлемой соли и их комбинации, смотри Фиг.1. В некоторых вариантах осуществления прекурсор окиси азота выбран из группы, включающей, но не ограничивающейся этим, цитруллин, аргинин или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления прекурсор окиси азота, такой как цитруллин, назначают перорально. В некоторых вариантах осуществления прекурсор окиси азота, такой как цитруллин, назначают внутривенно. В некоторых вариантах осуществления пациентом, который нуждается в лечении, является пациент, страдающий вазоспазмом. В некоторых вариантах осуществления пациентом, который нуждается в лечении, является пациент, страдающий от острого состояния, связанного с вазоспазмом (например, ишемии и(или) стенокардии при заболевании коронарных артерий).

В некоторых вариантах осуществления пациент, страдающий таким осложнением, как вазоспазм, испытывает относительную гипоцитруллинемию. Термин "относительная гипоцитруллинемия" относится к состоянию, при котором у пациента, страдающего некоторым осложнением, снижен уровень цитруллина в плазме по сравнению с человеком, который не страдает этим осложнением.

Используемое в настоящем документе выражение "лечение" относится к интервенционным процедурам, предназначенным для улучшения состояния пациента {например, после возникновения заболевания или после травмы), чтобы смягчить осложнения, относящиеся к состоянию пациента, а также к интервенционным процедурам, которые предназначены для предотвращения возникновения состояния у пациента. Иными словами, термины "лечение" и его грамматические варианты предполагают широкую интерпретацию для охвата значений, которые относятся к снижению степени тяжести и(или) вылечиванию состояния, а также к значениям, которые относятся к профилактике. В отношении последнего, "лечение" может относиться к "предотвращению" до любой степени, например, но, не ограничиваясь этим, у пациента при риске возникновения заболевания, или иного усиления возможности пациента сопротивляться процессу заболевания.

Пациентом, получавшим лечение по настоящему изобретению во многих его вариантах осуществления, предпочтительно является человек, хотя очевидно, что принципы настоящего изобретения указывают, что настоящее изобретение эффективно в отношении всех позвоночных видов, включая теплокровные виды, такие как млекопитающие и птицы, которые, как подразумевается, охвачены термином "пациент". В этом контексте понятно, что млекопитающее включает в себя любые виды млекопитающих, для которых лечение предпочтительно, например такие, но, не ограничиваясь этим, как виды млекопитающих, используемые в сельском хозяйстве, и домашние животные.

Таким образом, предлагается лечение таких млекопитающих, как человек, а также тех млекопитающих, которые важны из-за угрозы их исчезновения (таких как сибирский тигр), важны экономически (животные, выращиваемые на фермах для потребления людьми) и(или) важны для человека социально (животные, которых содержат в качестве домашних любимцев или в зоопарках), например, плотоядные животные помимо человека (такие как коты и собаки), свиньи (поросята, домашние свиньи и дикие кабаны), жвачные животные (такие как крупный рогатый скот, волы, овцы, жирафы, олени, козы, бизоны и верблюды), а также лошади. Также предусмотрено лечение птиц, включая лечение таких видов птиц, над которыми нависла угроза исчезновения, содержащихся в зоопарках, а также дичь и, более конкретно, домашняя птица, т.е. разводимая птица, такая как индейка, цыплята, утки, гуси, цесарки и т.п., поскольку они также важны для человека экономически. Таким образом, предлагается лечение домашнего скота, включая, но, не ограничиваясь этим, домашних свиней (свиноматки и боровы), жвачных животных, лошадей, домашней птицы и т.п.

III. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ

Нуждающемуся пациенту назначают эффективную дозу состава по настоящему изобретению. "Эффективное количество" - это количество состава, достаточное, чтобы вызвать заметный ответ {например, биологически или клинически обоснованный ответ у пациента, для которого проводят лечение). Фактические уровни дозировки активных ингредиентов в составах по настоящему изобретению могут варьировать, чтобы назначать количество активного соединения(й), которое эффективно для достижения нужного терапевтического отклика для конкретного пациента. Выбранный уровень дозы зависит от активности терапевтического состава, способов назначения, сочетания с другими лекарствами или лечением, степени тяжести заболевания, которое необходимо лечить, и состояния и предыдущей истории болезни пациента, которому проводят лечение. Посредством примера, но не ограничения, дозировку составов можно начинать с уровней ниже требуемых, чтобы достичь нужного терапевтического эффекта и постепенно увеличивать дозировку, пока не будет достигнут нужный эффект. Эффективность состава может меняться, и, следовательно, может меняться "эффективное количество".

По описанию настоящего изобретения, представленного в настоящем документе, специалист в этой области может подобрать дозировку для конкретного пациента с учетом конкретной рецептуры, способа назначения, используемого с этим составом, и конкретного заболевания, которое необходимо лечить. Дополнительные расчеты дозы могут учитывать рост и массу тела пациента, его пол, степень тяжести и стадию симптомов, а также присутствие дополнительных пагубных физических состояний.

Посредством дополнительных примеров количество активного компонента, который можно сочетать с материалами подложек для получения образца однократной дозы, различно для разных пациентов, для которых проводится лечение, и конкретного режима назначения. Например, рецептура, предполагаемая для назначения человеку, может содержать от 0,5 мг до 5 г активного вещества в смеси с подходящим и удобным количеством материала носителя, которое может меняться от примерно 5 до примерно 95 процентов от всего состава. Например, для взрослого пациента дозы на человека при назначении в основном составляют от 1 мг до 500 мг несколько раз в сутки. Таким образом, образцы единичной дозы в основном содержат от примерно 1 мг до примерно 500 мг активного компонента, обычно 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг.

Прекурсор окиси азота назначают в некоторых вариантах осуществления в дозе в диапазоне от примерно 0,01 мг до примерно 1000 мг, в некоторых вариантах осуществления в дозе в диапазоне от примерно 0,5 мг до примерно 500 мг, и в некоторых вариантах осуществления в дозе в диапазоне от примерно 1,0 мг до примерно 250 мг.Прекурсор окиси азота также может быть назначен в некоторых вариантах осуществления в дозе в диапазоне от примерно 100 мг до примерно 30000 мг, и в некоторых вариантах осуществления в дозе в диапазоне от примерно 250 мг до примерно 1000 мг. Репрезентативная доза составляет 3,8 г/м /сутки аргинина или цитруллина (молярный эквивалент, молекулярная масса L-цитруллина 175,2, L-аргинина 174,2).

Репрезентативные внутривенные растворы цитруллина могут содержать 100 мг/мл (10%) раствора. Репрезентативные внутривенные дозировки цитруллина могут содержать 200 мг/кг, 400 мг/кг, 600 мг/кг и 800 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления для примера, но без ограничения, дозировки 600 или 800 мг/кг, доза может быть снижена до количества в диапазоне от 50 мг/кг и 100 мг/кг для ослабления наблюдаемых нежелательных эффектов на артериальное системное давление. В некоторых вариантах осуществления дозы могут быть назначены однократно или многократно в течение заданного периода времени, например в сутки.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтический состав содержит количество цитруллина, эффективное для подъема уровня цитруллина в плазме для лечения состояния, описанного в настоящем документе, у пациента. В некоторых вариантах осуществления этот уровень определяется сравнением уровней цитруллина в плазме у пациента, которому проводят лечение, с наблюдаемым уровнем у пациента, который не страдает данным заболеванием. В некоторых вариантах осуществления количество цитруллина эффективное для подъема уровня цитруллина в плазме у пациента по меньшей мере до 5 мкмоль/л, необязательно по меньшей мере до 10 мкмоль/л, необязательно по меньшей мере до 20 мкмоль/л, необязательно по меньшей мере до 25 мкмоль/л, и необязательно примерно до 37 мкмоль/л.

В некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению предлагаются фармацевтические составы, содержащие прекурсор окиси азота и фармацевтически приемлемый носитель, такой как фармацевтически приемлемый носитель для человека. В некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению предлагаются фармацевтические составы, содержащие цитруллин или аргинин в дозировке, как описано выше.

Состав по настоящему изобретению обычно назначают перорально или парентерально в образцах единичной дозы, содержащих стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, если это необходимо. Термин "парентерально", используемый в настоящем документе, включает в себя способы внутривенной, внутримышечной, внутриартериальной инъекции или инфузии.

Препараты для инъекций, например, стерильная водная или масляная суспензия для инъекций, составляют в соответствии с известным уровнем техники, используя подходящие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие вещества. Стерильный препарат для инъекций также может быть стерильным раствором для инъекций или суспензией в нетоксичном приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми наполнителями и растворителями, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое смягчающее нелетучее масло с использованием синтетических моно- или диглицеридов. Кроме того, жирные масла, такие как олеиновая кислота, используются при приготовлении препаратов для инъекций. Примеры носителей включают нейтральные солевые растворы с буфером в виде фосфата, лактата, трис и т.п.

В репрезентативном варианте осуществления дозы могут быть назначены пациенту несколько раз в течение соответствующего периода лечения, включая, но, не ограничиваясь этим, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более дозировок.

Однако понятно, что конкретный уровень дозы для отдельного пациента зависит от большого числа факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время назначения, способ назначения, скорость выведения, сочетание с лекарствами и степень тяжести конкретного заболевания, лечение которого проводится.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры включены для иллюстрации репрезентативных режимов осуществления настоящего изобретения. В свете настоящего описания и общего уровня техники специалистам понятно, что следующие примеры предназначены только для демонстрации, и что многочисленные изменения, модификации и варианты могут быть использованы без отступления от сущности и объема настоящего изобретения.

ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ

Хотя управление симптомами играет главную роль в лечении SAH, продолжает оставаться давно ощущаемая потребность стратегии, направленной на лежащие в основе физиологические принципы развития вторичных осложнений SAH. Например, одним из ключевых патологических механизмов после аневризматического SAH является сниженное наличие окиси азота в сосудах головного мозга в результате сокращения гладкой мускулатуры или вазоспазма. Путем сравнения плазмы пациентов с и без вазоспазма определено, что имеется значительное отличие уровней цитруллина, так что у пациентов с вазоспазмом более низкие уровни цитруллина по сравнению с пациентами без вазоспазма. Хотя нежелательно связывать себя какой-либо конкретной теорией действия, эти результаты предполагают, что цитруллин, действующий как прекурсор NO, может обеспечивать лечение и для SAH, и заболевания коронарных артерий посредством аналогичного механизма поддержания релаксации сосудов посредством восстановления соответствующей подачи цитруллина, который, помимо прочего, может действовать, как прекурсор окиси азота. В примерах 1 и 2 представлены результаты исследований уровней в плазме цитруллина, орнитина, аргинина и окиси азота у пациентов с и без вазоспазма. Образцы сепарировали через 24 часа с момента отбора. В примере 1 уровни исследовали после раннего отбора, а в примере 2 уровни исследовали после позднего отбора.

ПРИМЕР 1

СРАВНЕНИЕ ПЛАЗМЫ (РАННИЙ ОТБОР) У ПАЦИЕНТОВ БЕЗ И С ВАЗОСПАЗМОМ

Параметр	Без вазоспазма	С вазоспазмом1	Значение p
Цитруллин (нмоль/мл)	9,12±1,2	5,66±1,2	0,08
Орнитин (нмоль/мл)	31,66±5,7	16,46±3,4	0,04
Аргинин (нмоль/мл)	34,88±9,7	22,54±4,3	0,14
Окись азота (µМ)	27,36±4,8	30,72±9,6	0,38
1n=5; данные представлены, как среднее ± стандартная погрешность

ПРИМЕР 2

СРАВНЕНИЕ ПЛАЗМЫ (ПОЗДНИЙ ОТБОР) У ПАЦИЕНТОВ БЕЗ И С ВАЗОСПАЗМОМ

Параметр	Без вазоспазма	С вазоспазмом1	Значение p
Цитруллин (нмоль/мл)	8,62±1,2	4,81±1,6	0,12
Орнитин (нмоль/мл)	42,60±4,9	25,22±6,5	0,06
Аргинин (нмоль/мл)	47,76±16	26,52±9,0	0,14
Окись азота (мкмоль)	58,85±39	48,01±30	0,41
1n=5; данные представлены, как среднее ± стандартная погрешность

ССЫЛКИ

Перечисленные ниже ссылки, а также все ссылки, упомянутые в описании, включены в настоящий документ посредством ссылки до степени, в которой они дополняют, поясняют, предоставляют предпосылки или описывают способологии, упомянутые в настоящем документе способы и(или) составы. Batista da Costa Jr. et al. (2004) Arq Neuro-Psiquiatr (Sao Paulo) 62:245-249.

Suarez et al. (2006) N Engl J Med 354:387-396.

Flett et al. (2005) AMR Am J Neuroradiol 26:367-372.

Зарегистрированная заявка на патент США номер US-2004-0235953-A1, зарегистрирована 25 ноября 2004 г.

Публикация заявки на международный патент РСТ No. WO 2005/082042, зарегистрирована 9 сентября 2005 г.

Патент США No.6,343,382.

Патент США No.6,743,823.

Понятно, что различные детали настоящего изобретения могут быть изменены без отступления от объема настоящего изобретения. Более того, упомянутое выше описание приведено только для целей иллюстрации и не подразумевает какого-либо ограничения.

1. Способ для лечения осложнения, связанного с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием (SAH) у пациента, страдающего от относительной гипоцитрулинемии, включающий в себя введение эффективного количества цитруллина пациенту при необходимости.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что пациент страдает от травмы, которая приводит к SAH.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение производится внутривенно или перорально.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что цитруллин вводится дозой в диапазоне от примерно 100 мг до примерно 30,000 мг.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что цитруллиин вводится дозой в диапазоне от примерно 250 мг до примерно 1,000 мг.

6. Способ лечения пациента, страдающего от относительной гипоцитрулинемии с риском вазоспазма, включающий в себя введение эффективного количества цитруллина пациенту при необходимости.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что вазоспазм связан с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием у пациента.

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что пациент страдает от травмы, которая приводит к вазоспазму.

9. Способ по п.6, отличающийся тем, что вазоспазм связан с атеросклерозом у пациента.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что атеросклероз связан с заболеванием коронарных артерий, заболеванием сонной артерии, с заболеванием периферийных артерий или их комбинацией.

11. Способ по п.6, отличающийся тем, что введение препарата производится внутривенно или перорально.

12. Способ по п.6, отличающийся тем, что цитруллин вводится дозой в диапазоне от примерно 100 мг до примерно 30,000 мг.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что цитруллин вводится дозой в диапазоне от примерно 250 мг до примерно 1,000 мг.

14. Фармацевтический состав, включающий в себя фармацевтически приемлемый носитель и количество цитруллина, эффективное для повышения уровня цитруллина в плазме для лечения относительной гипоцитруллинемии, где пациенту угрожает риск осложнения, связанного с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием (SAH) или вазоспазмом у пациента, в котором уровень определяется сравнением уровней цитруллина в плазме у пациента, которому необходимо лечение, с уровнем, наблюдаемым у пациента, который не страдает осложнением, связанным с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием (SAH) или вазоспазмом.

15. Фармацевтический состав по п.14, отличающийся тем, что количество цитруллина эффективно для повышения уровня цитруллина в плазме у пациента по меньшей мере до 5 мкмоль/л, необязательно по меньшей мере до 10 мкмоль/л, необязательно по меньшей мере до 20 мкмоль/л, необязательно по меньшей мере до 25 мкмоль/л и необязательно примерно до 37 мкмоль/л.

16. Фармацевтический состав по п.14, отличающийся тем, что фармацевтический состав изготовлен с возможностью внутривенного или перорального введения.