Применение пептида актг (4-7)-пгп гепатопротекторного воздействия


 


Владельцы патента RU 2528741:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к биотехнологии, конкретно к терапевтическим пептидам, и может быть использовано в медицине. В качестве гепатопротектора применяют пептид АКТГ (4-7)-ПГП (Семакс), имеющий формулу Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro. Применения указанного пептида с целью гепатопротекции в условиях развития свободно-радикального окисления гепатоцитов позволяет повысить эффективность лечения заболеваний печени, сопровождающихся интенсификацией процессов свободнорадикального окисления. 1 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к гепатологии, физиологии, патофизиологии, и может быть использовано для гепатопротекторного воздействия.

Известно, что в организме в результате окислительно-восстановительных реакций постоянно происходит образование активных форм кислорода (АФК), обладающих высокой реакционной способностью и стимулирующих процессы свободнорадикального окисления биомолекул.

В условиях нормы свободные радикалы играют важную роль в процессах жизнеобеспечения клеток в различных биологических системах, участвуя в реакциях окислительного фосфорилирования, биосинтеза простагландинов и нуклеиновых кислот, в регуляции липидного обмена и др. Однако их роль в биологических системах чрезвычайно динамична, поскольку свободные радикалы относятся к категории высокореактогенных молекул, избыточное образование которых может быстро привести к дезорганизации клеточных структур, нарушению функциональной активности клеток (Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н. Источники образования свободных радикалов и их значение в биологических системах в условиях нормы // Современные наукоемкие технологии. - 2006, №6. - С.28-34; Зайцев В.Г., Закревский В.И. Методологические аспекты исследования свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма // Вестник Волгоградской медицинской академии. - 1998, Т.54, вып.4. С.49-53. Маянский Д.Н. Проблемы хронического воспаления в современной патофизиологии // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 1994. - №2. - С.51-55).

Токсическое действие АФК предотвращается за счет функционирования антиоксидантной защиты, представленной ферментативными и неферментативными компонентами (Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса // Вопросы медицинской химии. - 2001, Т.47, №6. - С.561-581). Одну из первых линий защиты клеток от агрессивного воздействия свободных радикалов обеспечивают супероксиддисмутаза (СОД) и каталаза, проявляющая свою активность почти во всех клетках организма человека, особенно в печени, почках, эритроцитах (Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н. Молекулярно-клеточные механизмы инактивации свободных радикалов в биологических системах // Успехи современного естествознания. - 2006, №7. - С.29-36).

Печень как наиболее полифункциональный орган, которому принадлежит уникальная роль в регуляции постоянства внутренней среды организма, обладает высокой чувствительностью к действию раздражителей (Цейликман О.Б. Гепатотропные эффекты и монооксигеназная система печени при хроническом стрессе // Вестник ЮУрГУ. - 2006, №3. С.121-122; Шкурупий В.А. Ультраструктура клеток печени при стрессе. - Новосибирск: Наука, 1989. - 143 с.). Учитывая важнейшую роль печени в поддержании гомеостаза, данное обстоятельство может отрицательно сказаться и на состоянии других органов и систем.

В свою очередь активация процессов свободнорадикального окисления лежит в основе патогенеза многих заболеваний печени: неалкогольный стетогепатит, вирусные заболевания и др., причем тяжесть течения и прогноз заболевания тесно связаны с функциональным состоянием антиоксидантной системы гепатоцитов (Меснянкина О.А., Наумов В.З., Дегтярев О.В., Дуйко В.В. Свободнорадикальные процессы в патологии печени у лиц пожилого возраста. Организации здравоохранения Астраханский медицинский журнал. - 2011, №3. - С.39-43; Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени // Рос. журн. гастроэнтер., гепат. и колопроктол. - 2002, №4. С.21-25).

Это позволяет считать, что фармакологические вещества, способные активировать ферменты антиоксидантной защиты, должны обладать гепатопротекторными свойствами (Иванов Ю.В., Матюшин И.А., Мишнев О.Д. и др. Действие мексидола при токсическом поражении печени // Вестник новых медицинских технологий: периодический теоретический и научно-практический журнал. - 2003. - №3. - С.68-70).

Гепатопротекторы - лекарственные средства, улучшающие метаболические процессы в печени, повышающие ее устойчивость к патогенным воздействиям, а также способствующие восстановлению ее функций при различных повреждениях (Каркищенко Н.Н. Клиническая и экологическая фармакология в терминах и понятиях. - М.: IMP-Медицина, 1995. - 304 с.).

Семакс - это гептапептид (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro), получаемый синтетическим путем, аналог фрагмента 4-7 адренокортикотропного гормона (АКТГ), лишенный гормональной активности. Он относится к группе нейропептидов, обладающих адаптивным, анальгетическим и ноотропным эффектами (Манченко Д.М., Глазова Н.Ю., Левицкая Н.Г. и др. Ноотропные и анальгетические эффекты семакса при различных способах введения. - 2010. Т.96, №10. - С.1014-1023; Иванова Д.М., Левицкая Н.Г., Андреева Л.А. и др. Сравнительное исследование анальгетической активности фрагмента АКТГ 4-10 и его аналога семакса // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2007, Т.143, №1. С.8-12).

Семакс обладает антигипоксическим эффектом (Ашмарин И.П., Незавитьбатько В.Н., Мясоедов Н.Ф. и др. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10 - Семакс (15-летний опыт разработки и изучения) // Журн. высш. нерв. деятельности им. И.П. Павлова. - 1997 Т.47, №2. С.420-430; Левицкая Н.Г., Себенцова Е.А., Андреева Л.А. и др. Нейропротекторные эффекты семакса на фоне МФТП-вызванных нарушений дофаминергической системы мозга // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2002, Т.88, №11. С.1369-1377; Себенцова Е.А., Левицкая Н.Г., Андреева Л.А. и др. Эффекты семакса на фоне блокады дофаминергических рецепторов галоперидолом // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2006, Т.141, №2. С.128-132).

Введение семакса оказывает стресс-лимитирующее действие на макрофаго-пролиферативные и деструктивные процессы в функционально-активных зонах селезенки и лимфиодных бляшек тонкой кишки, паховых лимфатических узлов, снижает стресс-индуцированное состояние клеток лимфоидного ряда в периферической крови (Бахмет А.А. Влияние некоторых олигопептидов на иммунные структуры лимфоидных бляшек тонкой кишки // Рос. журн. гастроэнтер., гепат. и колопроктол. - 2008, №5. С.38-44; Бахмет А.А., Коплик Е.В. Антистрессорное действие семакса в динамике восстановления лимфоидных образований селезенки после стрессорного воздействия у крыс с различной поведенческой активностью // Бюл. эксерим. биол. и мед. - 2012, Т.153, №5. С.615-617; Бахмет А.А. Морфологические особенности лимфоидных структур паховых лимфатических узлов крыс при эмоционально стрессе с предварительным введением некоторых олигопептидов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2009, Т.5, №4. С.493-497).

Пепдид обладает противовоспалительным эффектом (Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. 328 с.); способен предотвращать усиление генерации оксида азота в ишемизированном мозге (Фадюкова О.Е. Семакс предупреждает повышение генерации оксида азота в мозге крыс, обусловленное неполной глобальной ишемией // Эксперимент. и клин. фармакол. - 2001, №64 (2). С.31-34).

Кроме того, пептид АКТГ (4-7)-ПГП повышает антикоагулянтную, суммарную и неферментативную фибринолитическую активности, активность активатора плазминогена плазмы крови крыс в условиях иммобилизационного стресса (Ашмарин И.П., Ляпина Л.А., Пасторова В.Е. Модуляция гемостатических реакций in vitro и in vivo представителями семейств регуляторных пептидов // Вестн. РАМН. - 1996, №6. С.50-58; Григорьева М.Е., Ляпина Л.А. Противосвертывающие и антитромбоцитарные эффекты препарата «семакс» в условиях острого и хронического иммобилизационного стресса // Бюл. эксперимент. биол. и мед. - 2010, Т.149, №1. С.49-52), проявляет антиагрегационное воздействие в отношении тромбоцитов и снижает уровень гепарина (Ляпина Л.А., Пасторова В.Е., Оберган Т.Ю. Функциональное состояние противосвертывающей системы при воздействии на организм регуляторных пептидов Pro-Gly, Pro-Gly-Pro, семакса и тафцина в соединении с природным гепарином // Нейрохиия. - 2008, Т.25, №1-2. С.23-29); в норме усиливает устойчивость эритроцитов к гемолизу и снижает взаимодействие эритроцитов с тромбоцитами, а в условиях иммобилизационного стресса, не меняя скорости гемолиза, усиливает устойчивость эритроцитов (Голубева М.Г. Нейропептид семакс изменяет функциональную активность эритроцитов и тромбоцитов при иммобилизационном стрессе // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2010, №2. С.45-49).

Семакс увеличивает гомеостаз слизистой оболочки желудка к действию таких ульцерогенных факторов, как этанол и стресс (Бакаева З.В., Багликова К.Е., Климова П.А. Сопоставление гастропротекторных свойств семакса и его метаболитов // Вестник Московского университета. Серия 16: Биология. - 2009, №4. С.3-7).

Однако применение пептида АКТГ (4-7)-ПГП в качестве гепатопротектора неизвестно.

Техническим результатом является применение по новому назначению пептида АКТГ (4-7)-ПГП, имеющего формулу Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro для гепатопротекторного воздействия.

Технический результат достигается путем применения пептида АКТГ (4-7)-ПГП, имеющего формулу Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro для гепатопротекторного воздействия. В настоящее время, поскольку точно известна химическая формула этого пептида, он может быть синтезирован в любой лаборатории синтеза пептидов. Авторами был использован препарат, синтезированный Российским кардиологическим научно-производственным комплексом.

Растворенный в изотоническом растворе хлорида натрия пептид АКТГ (4-7)-ПГП вводят экспериментальным животным (крысы) парентерально (внутрибрюшинно) в дозе 5 и 50 мкг/кг массы тела один раз в сутки в течение 5 дней.

Пример конкретного выполнения

Экспериментальные животные (крысы-самцы Вистар) массой 250-300 г были разделены на группы по 11 особей в каждой (таблица). Животные содержались при температуре воздуха в помещении 22-24°C, световом режиме: 12 часов - свет, 12 часов - темнота, и получали стандартный гранулированный корм и воду в свободном доступе с соблюдением всех правил и Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (Москва, 2005). На момент проведения экспериментов животные были здоровыми, изменений поведения, аппетита, режима сна и бодрствования не обнаружено.

Растворенный в изотоническом растворе хлорида натрия до получения необходимых доз 5 и 50 мкг/кг массы тела пептид АКТГ (4-7)-ПГП вводили экспериментальному животному парентерально (внутрибрюшинно) один раз в сутки в течение 5 дней. Контрольная группа животных получала эквивалентные объемы физиологического раствора.

На 5-й день животных выводили из эксперимента путем обескровливания под эфирным наркозом. Навеску части печени помещали в холодный физиологический раствор и гомогенизировали с последующей заморозкой при -20°C.

Функциональное состояние ферментативного звена антиоксидантной системы печени оценивали по содержанию супероксиддисмутазы (СОД) (Костюк В.А., Потапов А.Н., Ковалева Ж.В. // Вопр. мед. химии. 1990. №2. С.88-91) и каталазы (Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. // Лаб. дело. 1988. №1. С.16-19).

Статистическую обработку результатов производили с использованием t-критерия Стьюдента и критерия Манна-Уитни.

Проведенные эксперименты показали, что после введения пептида АКТГ (4-7)-ПГП в дозах 5 и 50 мкг/кг активируется ферментативное звено антиоксидантной системы печени, что свидетельствует о гепатопротекторном эффекте (таблица).

Таблица
Состояние ферментативного звена антиоксидантной системы печени в норме и в условиях введения пептида АКТГ (4-7)-ПГП.
Показатель
Группа животных
Контрольные животные Введение АКТГ 4-7-ПГП в дозе 5 мкг/кг Введение АКТГ 4-7-ПГП в дозе 50 мкг/кг
СОД, усл. ед 2,3±0,1 2,6±0,1* 2,7±0,1*
Каталаза, мкат/л 4,8±0,2 5,8±0,3* 5,6±0,3*
Примечание: * - p<0,05 в сравнении с показателями контрольной группы…

Таким образом, результаты проведенных экспериментальных исследований показывают, что использование пептида АКТГ (4-7)-ПГП в дозах 5 и 50 мкг/кг вызывает гепатопротекторный эффект у животных в нормальном состоянии. Данный способ основан на применении регуляторного пептида, относящегося к классу биологически активных веществ, обладающих выраженным модуляторным эффектом и полифункциональностью, не является трудоемким и не требует использования сложного оборудования.

Применение пептида АКТГ (4-7)-ПГП, имеющего формулу Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro, для гепатопротекторного воздействия.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к новым пептидам, и может быть использовано в медицине. Композиция для улучшения функции мозга в качестве активного ингредиента включает в себя пептид X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (где X отсутствует или представляет собой Ile или Asn-Ile; и Y отсутствует или представляет собой Val-Met), пептид X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (где X отсутствует или представляет собой Thr-Gln-Thr-Pro, Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, Leu-Thr-Gln-Thr-Pro или Pro; и Y отсутствует или представляет собой Val-Met) или их соли.

Изобретение относится к молекулярной биологии и генетической инженерии и может быть использовано для медико-биологических исследований и биотехнологического производства рекомбинантных белков путем их секреции клетками бактерий.

Изобретение относится к новому соединению формулы [I] или к его фармакологически приемлемой соли, где A представляет собой необязательно замещенный алкил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси и алканоила; циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила и галогена; гидрокси; алкокси; галогена; аминогруппы и оксо; необязательно замещенную карбоциклическую группу, выбранную из моно- и бициклической группы, где конденсированы ароматическое кольцо и циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, где заместитель необязательно замещенного арила, необязательно замещенной карбоциклической группы и необязательно замещенной гетероциклической группы для A представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из алкила, необязательно замещенного гидрокси, алкокси, циклоалкилом или галогеном; циклоалкила, необязательно замещенного алкилом или алкокси; алкокси, необязательно замещенного галогеном; галогена; гидрокси; оксо; гетероцикла; алкилсульфонила; и моно- или диалкилкарбамоила, необязательно замещенный амино, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила или арила, или необязательно замещенный карбамоил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила, необязательно замещенные арилом, X представляет собой необязательно замещенный метилен или -O-, где заместитель необязательно замещенного метилена для X представляет собой алкокси или гидрокси, Q представляет собой N или C-R4, L1 представляет собой одинарную связь, метилен, -CH=CH-, -O-, -CO-, -NR11-, -NR11CO-, -CONR11- или -CH2NR11-, L2 представляет собой одинарную связь, -CR6R7- или двухвалентную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген, R3 и R4 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил, алкокси, циано или галоген, R1 и R3 необязательно соединены, образуя 5- или 6-членный циклоалкан, или 5- или 6-членный алифатический гетероцикл, содержащий атом кислорода, R5 представляет собой карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу или биоизостерную группу карбоксильной группы, R6 и R7 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил, или R6 и R7 соединены, образуя циклоалкан, R8 представляет собой гидрокси, алканоиламино или алкилсульфониламино, R9 и R10 представляют собой водород или галоген, и R11 представляет собой водород или алкил.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано при ведении беременности у женщин с избыточной массой тела. Для этого на сроке 26-30 недель определяют скорость распространения поперечной волны в ткани печени методом акустической импульсно-волновой эластометрии.
(57) Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения жирового гепатоза кошек. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения жирового гепатоза кошек.

Изобретение относится к лечебному средству профилактики и лечения хронических заболеваний печени. Указанное средство представляет собой амарантовое масло, полученное холодным прессованием зародышей и оболочек семян амаранта, которое применяется в дозе 62,5 - 250 мг/кг массы тела.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для профилактики и лечения алкогольного и токсического гепатита.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической, диетической, питательной растворимой во рту композиции для перорального приема, содержащей по меньшей мере одну соль S-аденозилметионина (SAMe) в сочетании с физиологически приемлемыми эксципиентами и необязательно другими активными ингредиентами.

Изобретение относиться к области фармацевтики. Экстракт семян Fraxinus excelsior, способный активировать PPAR-альфа содержащий нуженид, GI3, сложный метиловый эфир олеозида, эксельсид В, GI5, салидрозид, в эффективных количествах.
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и гепатологии, и касается терапии гепатитов, изучаемой в эксперименте. Для этого у лабораторных животных (крыс) моделируют вирусный гепатит с помощью D-галактозамина.

Изобретение относится к соединению формулы II, способам получения соединения формулы I и формулы II, фармацевтической композиции и вариантам применения для лечения воспаления и/или поражения печени.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего гепатопротекторным действием. Способ получения средства, обладающего гепатопротекторным действием, путем экстракции измельченных столбиков с рыльцами кукурузы спиртом этиловым методом многоступенчатого противоточного экстрагирования с законченным циклом в батарее из 5 диффузоров, дополнительно экстрагируют отработанное сырье в 4 и 5 диффузорах используемым экстрагентом, после чего сливают и пропускают через 5 диффузор, выдерживают, далее отжимают отработанное сырье, затем объединенное извлечение отстаивают, очищенное извлечение сгущают под вакуумом, высушивают в вакуум-сушильном шкафу до получения сухого экстракта и измельчают, при определенных условиях.

Изобретение относится к радиофармацевтическому средству формулы (Iа) или (Iв), представляющему собой комплекс циклического октапептида, содержащего хелатирующую группу, с радионуклидами 111In, 90Y, 177Lu.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтического состава с замедленным высвобождением, содержащего в качестве активного ингредиента октреотид или его фармацевтически приемлемую соль и два различных линейных сополимера полилактида и гликолида (СПЛГ), характеризующихся молярным соотношением лактид/гликолид 75:25 и различными значениями вязкости, для продолжительного поддерживающего лечения пациентов с акромегалией и для лечения тяжелых форм диареи и гиперемии, связанных со злокачественными карциноидными опухолями и опухолями, клетки которых вырабатывают вазоактивный интестинальный пептид.

Группа изобретений относится к пептидам, выделенным из человеческого основного пролин-богатого лакримального белка (Basic Proline-rich Lacrimal Protein) (BPLP), в частности к опиорфину, и предназначено для применения при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики такого заболевания, как обсессивно-компульсивное расстройство, нарколепсия, гиперсомния, снижение вигильности, дефицит внимания у детей, биполярное заболевание, дистимическое расстройство и циклотимическое расстройство.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано при хирургическом лечении острого панкреатита с ранним энтеральным интраоперационным питанием пациента.

Группа изобретений относится к медицине и касается применения пептида, конъюгированного с белком, представляющим собой белок моллюска фиссуреллии (KLH), который действует в качестве иммуногена для получения антител, способных специфически узнавать любой из преобладающих вариантов бета-амилоидного пептида Aβ40 и Aβ42; или применения полученного на основе указанного пептида антитела, или активного фрагмента, или производного антитела в приготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения заболевания, характеризующегося накоплением амилоидных отложений в мозге пациента.

Настоящее изобретение относится к пептиду, представленному формулой (I) X1-Leu-X2-Leu-X3, где X1 представляет Glu или Asp, X2 представляет His, Lys или Arg, X3 представляет Asp или Glu, при этом Glu, Asp, Leu, His, Lys и Arg или его фармацевтически приемлемой соли и его композициям для лечения или профилактики повреждения хряща и/или артрита.
Наверх