Кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она fvii и способ ее получения
Владельцы патента RU 2528990:
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) (RU)
Изобретение относится к кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII и способа ее получения, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине, а также к способу ее получения. Заявленная кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, характеризующаяся набором межплоскостных расстояний (Ǻ) и соответствующих им интенсивностей: 13,027 - 2,6; 10,819 - 15,5; 8,914 - 2,2; 5,942 - 63,7; 5,406 - 100; 5,280 - 0,2; 5,188 - 2,2; 4,933 - 28,9; 4,727 - 7,4; 4,448 - 2,5; 4,383 - 5,7; 4,320 - 0,4; 4,226 - 2,7; 4,194 - 2,5; 3,916 - 3,1; 3,845 - 0,8; 3,709 - 1,4; 3,578 - 1,2; 3,500 - 0,9; 3,443 - 1,8; 3,335 - 0,9; 3,244 - 2,4; 3,229 - 3,1; 3,088 - 1,4; 2,962 - 4,2; 2,894 - 2,5; 2,847 - 0,7; 2,807 - 0,6; 2,685 - 0,7; 2,649 - 1,0; 2,610 - 1,1; 2,581 - 0,3; 2,507 - 0,3; 2,455 - 0,4; 2,372 - 0,5; 2,348 - 0,7, и параметрами кристаллической решетки: тип - моноклинная, пространственная группа P21, а=13,10(9) Ǻ, b=5,93(5) Ǻ, с=10,85(9) Ǻ, α=90°, β=97,7(2)°, γ=90°, V=831(5) Ǻ3, ρвыч.=1,11 г/см3, Z=2 C18H28O2, ИК-спектрами в областях 3300-3600 см-1; 2700-3000 см-1; 1700-1750 см-1; 1000-1100 см-1. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 16 ил., 9 пр.
Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (дегидроэпиандростерона, прастерона, ДГЕА), названной авторами настоящего изобретения модификацией FVII, и способа ее получения, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине.
Данное соединение является андрогенным стероидным гормоном, активно участвующим в регуляции многочисленных важных функций в человеческом организме. По своему химическому строению ДГЕА аналогичен тестостерону и эстрогену, легко превращается в один из этих гормонов.
Выработка ДГЕА достигает максимума в период полового созревания и снижается по мере старения человека. Таким образом, многие возрастные болезни коррелируют с низким уровнем ДГЕА. Заместительная терапия физиологическими дозами ДГЕА при его эндогенном дефиците в том числе позволяет:
- предотвратить или облегчить развитие многих заболеваний, связанных со старением,
- нормализовать гормональный фон у мужчин и женщин,
- нормализовать содержание жира в мышцах,
- отодвинуть наступление менопаузы у женщин,
- повысить плотность костной ткани и предотвратить остеопороз,
- повысить синтез гормонов, определяющих сексуальную активность человека (эстроген и тестостерон),
- снизить риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.
[Н.П. Гончаров, Г.В. Кация //Гормон здоровья и долголетия; М.: ООО Издательство «АДАМАНТ», 2012]
Известны три кристаллические модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, характеризующиеся рентгеноструктурными исследованиями - определенными параметрами кристаллических решеток:
- модификация FI; тип - моноклинная, а=6,208(1) Å, b=44,437(7) Å, с=6,270(1) Å, β=107,10(2)°, V=1653,21 Å3, ρвыч.=1,17 г/см3, Z=4C18H2SO2, пространственная группа P21, файл ZOYMOP Кембриджской базы кристаллографических данных [M.R. Caira, J.K. Guillory, L-C.Chang //Crystal and molecular structures of three modification of androgen dehydroepiandrosterone (DHEA), J. Chem. Crystallogr., 1995, V.25, pp.393-400],
- модификация FII; тип - орторомбическая, а=6,6408(4) Å, b=11,4423(11) Å, с=22,085(2) Å, β=90,00°, V=1678,15 Å3 ρвыч.=1,16 г/см3, Z=4C18H28O2, пространственная группа P212121, файл ZOYMOP01 Кембриджской базы кристаллографических данных [N.S. Bhacca, F.R. Fronczek, A.J. Sygula //Investigation of dehydroepiandrosterone. Part I: crystal structure of sublimed DHEA, Chem. Crystallogr., 1996, V.26, pp.483-487],
- модификация FVI; тип - моноклинная, а=6,621 Å, b=21,620 Å, с=6,432 Å, β=107,81°, V3=840,431 Å3, ρвыч.=1,17 г/см3, Z=2C18H28O2 пространственная группа P21 файл ZOYMOP02 Кембриджской базы кристаллографических данных [G.P. Stahly, S. Bates, M.C.Andres, B.A.Cowans //Discovery of a New Polymorph of Dehydroepiandrosterone (Prasterone) and Solution of Its Crystal Structure from X-ray Powder Diffraction Data, Crystal Growth&Design, 2006, V.6, No.4, pp.925-932].
Кристаллические модификации FI и FII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она получают перекристаллизацией из органических растворителей: для получения модификации FI используют ацетон, этиловый эфир уксусной кислоты, изопропанол, ацетонитрил, для получения модификации FII используют диоксан, тетрагидрофуран, хлороформ и смесь хлороформа с тетрагидрофураном [L-C.Chang, M.R.Caira, J.K.Guillory //Solid State haracterization of Dehydroepiandrosterone, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179], [G.P. Stahly, S. Bates, M.C. Andres, B.A. Cowans, Crystal Growth&Design, 2006, V.6, No.4, 925-932]. Кристаллическую модификацию FII можно также получить в сублимационно-десублимационном процессе [N.S. Bhacca, F.R. Fronczek, A.J. Sygula, Chem. Crystallogr., 1996, V.26, pp.483-487].
Кристаллическая модификация FVI в чистом виде зафиксирована только для одного образца 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, условия кристаллизации которого не известны [G.P. Stahly, S. Bates, M.C. Andres, B.A. Cowans, Crystal Growth&Design, 2006, V.6, No.4, pp.925-932].
Известна также кристаллическая модификация Fill 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, характеризующаяся определенным набором пиков на порошковой дифрактограмме. Кристаллическую модификацию Fill получают десольватацией кристаллогидрата или метанольного кристаллосольвата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она при комнатной температуре путем выдерживания в вакууме [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179].
Кристаллические модификации FIV и FV 3β-гидрокси-5-андростен-17-она получены путем кристаллизации расплава и охарактеризованы только термомикроскопическими исследованиями [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179], [G. Patrick Stahly, Simon Bates, Mark C. Andres, and Brett A. Cowans., Crystal Growth&Design, 2006, V.6, No.4, pp.925-932].
Кристаллические модификации FI, FII, FIII подробно исследованы ИК-спектроскопически в области 4000-400 см-1, для них определены частоты характеристических полос поглощения. Кристаллические модификации FI, FII и FIII можно идентифицировать по положению полос валентных колебаний O-H (3600-3300 см-1), C=O (1750-1720 см-1) и C-O (1100-1000 см-1) связей, по характерным полосам валентных колебаний C-H (3100-2800 см-1) связей, имеются также характерные отличия в области «отпечатков пальцев» (1500-700 см-1). Кристаллическая модификация FI имеет дублетную полосу при 3501 и 3458 см-1 в области валентных колебаний O-H связи, полосу при 1729 см-1 в области валентных колебаний C=O связи, полосу при 1067 см-1 в области валентных колебаний C-O связи. Кристаллическая модификация FII имеет полосу при 3428 см-1 в области валентных колебаний O-H связи, полосу при 1728 см-1 в области валентных колебаний C=O связи, полосу при 1067 см-1 в области валентных колебаний C-O связи. Кристаллическая модификация Fill имеет дублетную полосу при 3413 и 3369 см-1 в области валентных колебаний O-H связи, дублетную полосу при 1740 и 1724 см-1 в области валентных колебаний C=O связи, дублетную полосу примерно при 1067 и 1057 см-1 в области валентных колебаний C-O связи [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179].
В качестве исходных препаратов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она использовали фармакопейную субстанцию производства фирмы "Schering" (Германия), а также субстанцию китайского производства.
Известный фармакопейный 3β-гидрокси-5-андростен-17-он производства фирмы "Schering" (Германия) представляет собой порошок белого цвета, который практически не растворим в воде, плохо растворим в этаноле (95-96%), хорошо растворим в хлороформе, ацетоне, тетрагидрофуране, изопропаноле. Порошковая рентгенограмма препарата соответствует известной модификации FII; тип - орторомбическая, а=6,6408(4) Å, b=11,4423(11) Å, с=22,085(2) Å, β=90,00°, V=1678,15 Å3 ρвыч.=1,16 г/см3, Z=4 C18H28O2, пространственная группа P212121, файл ZOYMOP01 Кембриджской базы кристаллографических данных (Фиг.9, табл.1).
Известная фармакопейная субстанция 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства представляет собой порошок белого цвета, который практически не растворим в воде, плохо растворим в этаноле (95-96%), хорошо растворим в хлороформе, ацетоне, тетрагидрофуране, изопропаноле. Порошковая рентгенограмма препарата соответствует известной модификации FI; тип - моноклинная, а=6,208(1) Å, b=44,437(7) Å, с=6,270(1) Å, β=107,10(2)°, V=1653,21 Å3, ρвыч.=1,17 г/см3, Z=4 C18H28O2, пространственная группа P21, файл ZOYMOP Кембриджской базы кристаллографических данных (Фиг.10, табл.1).
Зарегистрированные ИК-спектры фармакопейной субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия) (Фиг.5), а также субстанции китайского производства (Фиг.6) полностью соответствуют ранее зафиксированным спектрам кристаллических модификаций FII и FI 3β-гидрокси-5-андростен-17-она соответственно [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179].
Температура плавления субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства, определенная по данным ДСК, составляет 150°C (Фиг.2), что соответствует литературным данным [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179], [G. Patrick Stahly, Simon Bates, Mark C. Andres, and Brett A. Cowans., Crystal Growth&Design, 2006, V.6, No4, pp.925-932]. На ДСК кривой образца субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия) зафиксировано два эндотермических пика (Фиг.1), которые согласно литературным данным, отвечают переходу метастабильной кристаллической модификации FII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она в стабильную модификацию FI и плавлению последней [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179].
Сходство заявляемой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII с известными кристаллическими модификациями FI, FII, FIII, FVI заключается в сходстве химических формул.
Отличие заявляемой модификации FVII от известных заключается в различии наборов межплоскостных расстояний, соответствующих им интенсивностей, различных значениях кристаллографических параметров кристаллических решеток и ИК-спектрах.
Отличие способа получения заявляемой модификации от прототипа состоит в применяемых режимах получения кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является получение ранее неизвестной кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, названной авторами FVII, а также разработка способа ее получения.
Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-он, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (Ǻ) и соответствующих им интенсивностей: 13,027 - 2,6; 10,819 - 15,5; 8,914 - 2,2; 5,942 - 63,7; 5,406 - 100; 5,280 - 0,2; 5,188 -2,2; 4,933 - 28,9; 4,727 - 7,4; 4,448 - 2,5; 4,383 - 5,7; 4,320 - 0,4; 4,226 -2,7; 4,194 - 2,5; 3,916 - 3,1; 3,845 - 0,8; 3,709 - 1,4; 3,578 - 1,2; 3,500 -0,9; 3,443 - 1,8; 3,335 - 0,9; 3,244 - 2,4; 3,229 - 3,1; 3,088 - 1,4; 2,962 - 4,2; 2,894 - 2,5; 2,847 - 0,7; 2,807 - 0,6; 2,685 - 0,7; 2,649 - 1,0; 2,610 -1,1; 2,581 - 0,3; 2,507 - 0,3; 2,455 - 0,4; 2,372 - 0,5; 2,348 - 0,7,
Кроме того, поставленная цель достигнута способом получения кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII, в котором исходную субстанцию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она испаряют при температуре 60…160°C в вакууме 5…5×10-4 Торр в токе инертного газа со скоростью потока от 10 до 100 мл/мин и конденсируют на охлажденной до +0°C…-196°C поверхности.
Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII и способ ее получения.
Авторами обнаружена новая кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iотн., %) (Фиг.11, Фиг.12, табл.2); определенными параметрами кристаллической решетки; ИК-спектрами в области от 4000 до 400 см-1 (Фиг.7 и Фиг.8), термоаналитическими кривыми (Фиг.3 и Фиг.4) и предложен способ ее получения.
Заявляемая кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII может применяться в фармацевтической промышленности и медицине в качестве лечебно-профилактического средства многофункционального назначения.
Заявляемая кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII представляет собой легкий пушистый порошок белого цвета, который практически не растворим в воде, плохо растворим в этаноле (95-96%), хорошо растворим в хлороформе, ацетоне, тетрагидрофуране, изопропаноле.
Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и чертежи:
Таблица 1. Межплоскостные расстояния (d, Å) и интенсивности рефлексов (Iотн., %) исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Sobering" (Германия) и исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.
Таблица 2. Межплоскостные расстояния (d, Å) и интенсивности рефлексов (Iотн, %) новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
Фиг.1 ДСК кривая исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).
Фиг.2 ДСК кривая исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.
Фиг.3 ДСК кривая кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).
Фиг.4 ДСК кривая кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.
Фиг.5 ИК-Фурье спектр исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Sobering" (Германия).
Фиг.6 ИК-Фурье спектр исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.
Фиг.7 ИК-Фурье спектр кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).
Фиг.8 ИК-Фурье спектр кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.
Фиг.9 Порошковая рентгенограмма исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Sobering" (Германия).
Фиг.10 Порошковая рентгенограмма исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.
Фиг.11 Порошковая рентгенограмма кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).
Фиг.12 Порошковая рентгенограмма кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.
Фиг.13 ВЭЖХ хроматограмма исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).
Фиг.14 ВЭЖХ хроматограмма 3β-гидрокси-5-андростен-17-она из кристаллической модификации FVII, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).
Фиг.15 Масс-спектр исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).
Фиг.16 Масс-спектр 3β-гидрокси-5-андростен-17-она из кристаллической модификации FVII, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Sobering" (Германия).
Первоначально методами ВЭЖХ и масс-спектрометрии была установлена идентичность химических формул исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Sobering" (Германия) и новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
ВЭЖХ анализ проводили на колонке Kromasil 100-5 С18 (100*2.1 mm). В качестве подвижной фазы использовали смесь метанол - вода (60:40), скорость подвижной фазы 0,4 мл/мин. Объем вводимой пробы 2 мкл. Навеску растворяли в метаноле.
Для регистрации масс-спектров образцов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она использовали времяпролетный масс-спектрометр Jeol «JMS-T100LP». Источник ионизации - электрораспыление.
Проведенные эксперименты свидетельствуют о том, что при получении кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII из исходного препарата фирмы "Schering" (Германия) распад вещества не происходит. Экспериментальные результаты, полученные методами масс-спектрометрии и ВЭЖХ (Фиг.13-Фиг.16), однозначно свидетельствуют о том, что полученное из исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Schering" является 3β-гидрокси-5-андростен-17-оном.
Для подтверждения того, что полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, названной авторами модификацией FVII, были проведены порошковый рентгеноструктурный (пРСА) анализ, ИК-спектроскопические исследования, термоаналитические исследования, определение диаметра частиц.
Порошковые дифракционные измерения образцов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она проводили при следующих условиях: дифрактометр EMPYREAN (PANalytical), CuKα - излучение (λ=1,54059 Å), никелевый фильтр на первичном пучке, съемка на отражение в области углов 2-40° 2Θ, напряжение 45 кВ, ток 40 мА, линейный детектор X'celerator.
Сравнение результатов порошкового рентгеноструктурного анализа (пРСА) исходных препаратов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (препарата фирмы "Sobering" и препарата китайского производства) (Фиг.9, Фиг.10, табл.1) и полученного из них вещества (Фиг.11, Фиг.12, табл.2) свидетельствует о том, что оно является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.
В результате были получены параметры кристаллической решетки: тип - моноклинная, пространственная группа P21, a=13,10(9) Å, b=5,93(5) Å, с=10,85(9) Å, α=90°, β=97,7(2)°, γ=90°, V=831(5) Å3, ρвыч.=1,11 г/см3, Z=2 C18H28O2.
Сравнение полученных результатов с известными из литературы:
[L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory //Solid State haracterization of Dehydroepiandrosterone, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179],
[Caira, M.R.; Guillory, J.K.; Chang, L.-C. //Crystal and molecular structures of three modification of androgen dehydroepiandrosterone (DHEA), J. Chem. Crystallogr., 1995, V.25, pp.393-400],
[Bhacca, N.S.; Fronczek, F.R.; Sygula, A.J. // Investigation of dehydroepiandrosterone. Part I: crystal structure of sublimed DHEA, Chem. Crystallogr., 1996, V.26, pp.483-487],
[G. Patrick Stahly, Simon Bates, Mark C. Andres, and Brett A. Cowans. //Discovery of a New Polymorph of Dehydroepiandrosterone (Prasterone) and Solution of Its Crystal Structure from X-ray Powder Diffraction Data, Crystal Growth&Design, 2006, V.6, No.4, pp.925-932], свидетельствует о том, что полученное из исходных препаратов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (препарата фирмы "Schering" и препарата китайского производства) вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, названной авторами модификацией FVII, со своими индивидуальными параметрами кристаллической решетки.
ИК-Фурье спектры исходных субстанций 3β-гидрокси-5-андростен-17-она и полученной из них кристаллической модификации FVII получали на ИК-Фурье-спектрометре «Икар» производства ЗАО НПФ «Микротех». Образцы готовили по стандартной методике перетиранием искомого вещества с избытком бромида калия в агатовой ступке и прессованием оптически прозрачных таблеток диаметром 3 мм. Содержание 3β-гидрокси-5-андростен-17-она в смеси с бромидом калия составляло 0,6% по весу. Для увеличения соотношения сигнал-шум производилось накопление и усреднение спектра по 32 сканированиям. Разрешение составляло 2 см-1. Полученные результаты приведены на Фиг.5-Фиг.8. Проведенные эксперименты показали, что использование ИК-спектроскопии позволяет различать исходные субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она и полученную из нее новую кристаллическую модификацию FVII. В частности, полоса валентных колебаний O-H связи лежит при 3420-3425 см-1, полоса валентных колебаний C=O связи лежит при 1740 см-1 в области, полоса валентных колебаний C-O связи лежит при 1057 см-1. ИК-Фурье спектры образцов кристаллической модификации FVII, полученные при использовании в качестве исходного препарата разных субстанций - производства фирмы "Sobering" (Германия) и китайского производства, идентичны друг другу - Фиг.7 и Фиг.8.
Термоаналитические исследования проводили на термоанализаторе STA 449 С Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали кюветы из Al2O3. Навески проб составляли 4,7-7,8 мг. Полученные данные приведены на Фиг.1-Фиг.4. Видно, что кривые ДСК исходных препаратов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (препарата фирмы "Schering" и препарата китайского производства) и полученной из него новой кристаллической модификации FVII различаются. На кривой разогрева кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она имеется единственный эндотермический пик, начинающийся при 129°C и достигающий максимума при 137°C.
Определение диаметра частиц исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она проводили по микрофотографиям, полученным на оптическом микроскопе "ERGAVAL" производства фирмы "Karl Ceiss" (Германия), определение диаметра частиц новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII проводили на сканирующем электронном микроскопе JSM 6380 LA при увеличениях ×1000-20000. Оказалось, что диаметр частиц исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она равен 10-100 мкм, а полученной из него новой кристаллической модификации FVII - 0,05-1,5 мкм в зависимости от условий получения.
Таким образом, экспериментальные результаты порошкового рентгеноструктурного анализа, ИК-Фурье спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии и определения среднего диаметра частиц однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. Она характеризуется отличными от других:
- порошковой дифрактограммой,
- параметрами кристаллической решетки: тип - моноклинная, пространственная группа P21, а=13,10(9) Å, b=5,93(5) Å, с=10,85(9) Å, α=90°, β=97,7(2)°, γ=90°, V=831(5) Å3, ρвыч.=1,11 г/см3, Z=2 C18H28O2,
- ИК-Фурье спектрами в областях валентных колебаний O-H (3600-3300 см-1), C=O (1750-1720 см-1) и C-O (1100-1000 см-1) связей, области валентных колебаний C-H (3100-2800 см-1) связей, и в области «отпечатков пальцев» (1500-700 см-1),
- эндотермическим пиком на ДСК - кривой в диапазоне (129-137)°C,
- средним диаметром частиц 0,05-1,5 мкм.
Способ получения новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII заключается в том, что исходную субстанцию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она испаряют при температуре 60-140°C (333-413 К) в вакууме 5-5×10-4 Торр в токе инертного газа со скоростью потока от 5-100 мл/мин и конденсируют на охлажденную до -196°C (77 К) - 0°С (273 К) поверхность.
Отличиями предложенного способа являются величины интервалов: температуры испарения исходной субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, остаточного давления, скорости подачи инертного газа и температуры конденсации.
При уменьшении температуры испарителя ниже 60°C (333 К) скорость сублимации уменьшается и образование частиц новой фазы переходит из стадии образования зародышей в стадию их роста, что приводит к образованию перекристаллизованной исходной субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она. Новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII в чистом виде получить не удается. Увеличение температуры испарителя выше 140°C (413 К) приводит к быстрому выносу вещества.
При увеличении остаточного давлении выше 5 Торр процесс испарения замедляется и образование частиц новой фазы переходит из стадии образования зародышей в стадию их роста, что приводит к образованию перекристаллизованной исходной субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она. Кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII в чистом виде получить не удается. Уменьшение остаточного давления в реакторе ниже 5×10-4 Торр нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.
Уменьшение скорости подачи инертного газа ниже 5 мл/мин приводит к замедлению процесса испарения, как следствие, - к образованию на конденсаторе перекристаллизованной исходной субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она. Кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII в чистом виде получить не удается. При увеличении скорости подачи инертного газа выше 100 мл/мин исходная субстанция 3β-гидрокси-5-андростен-17-она уносится частично без испарения, что приводит к появлению кристаллов исходного 3β-гидрокси-5-андростен-17-она в получаемом продукте и, как следствие, невозможности получения кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII в чистом виде. В качестве инертного газа возможно использование любых химически не активных в данных условиях сред, таких как азот, аргон, гелий и других.
При повышении температуры конденсации получаемого порошка выше 0°C (273 К) процесс образования кристаллитов на конденсаторе замедляется и переходит на стенки реактора, и, как следствие, происходит существенное уменьшение выхода получаемого продукта. Понижение температуры конденсации ниже -196°C (77 К) нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
Осуществление изобретения
Пример 1. 0,5 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Sobering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 60°C (333 К), остаточном давлении 3×10-2 Торр, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 40 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до - 196°C (77 К) поверхности. Выход продукта составил 76,3% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,08 -0,12 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
Пример 2. 0,7 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Schering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 0,5 Торр, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 80 мл/мин. Пары сконденсировали на, поверхности с температурой 0°C (273 К). Выход продукта составил 27,7% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,5-1,5 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
Пример 3. 0,6 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Schering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 120°C (393 К), остаточном давлении 5×10-4 Торр, в потоке газообразного аргона, подающегося со скоростью 5 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -36°C (309 К) поверхности. Выход продукта составил 67,3% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,2-0,9 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
Пример 4. 0,5 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Schering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 130°C (403 К), остаточном давлении 5 Торр, в потоке газообразного гелия, подающегося со скоростью 100 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -78°C (195 К) поверхности. Выход продукта составил 45,7% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,3-0,7 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
Пример 5. 0,5 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Sobering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 2×10-3 Торр, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 50 мл/мин. Пары сконденсировали на, охлажденной до -196°C (77 К) поверхности. Выход продукта составил 80,4% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,05-0,12 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
Пример 6. 0,7 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Sobering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 100°C (373 К), остаточном давлении 7×10-4 Торр, в потоке газообразного аргона, подающегося со скоростью 70 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -36°C (309 К) поверхности. Выход продукта составил 55,8% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,4-0,9 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
Пример 7. 0,7 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Schering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 9×10-4 Торр, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 45 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -180°C (93 К) поверхности. Выход продукта составил 83,7% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,05-0,12 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
Пример 8. 0,7 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 9×10-4 Торр, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 45 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -180°C (93 К) поверхности. Выход продукта составил 84,2% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.12). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.8). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.4, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,05-0,12 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
Пример 9. 0,5 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы китайского производства с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 2×10-3 Торр, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 50 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -196°C (77 К) поверхности. Выход продукта составил 79,5% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.12). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.8). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.4, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,05-0,12 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
Приведенные результаты свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. Она характеризуется отличными от других:
- порошковой дифрактограммой,
- параметрами кристаллической решетки: тип - моноклинная, пространственная группа P21, а=13,10(9) Ǻ, b=5,93(5) Ǻ, c=10,85(9) Ǻ, α=90°, β=97,7(2)°, γ=90°, V=831(5) Ǻ3, ρвыч.=1,11 г/см3, Z=2C18H28O2,
- ИК-Фурье спектрами в областях валентных колебаний O-H (3600-3300 см-1), C=O (1750-1700 см-1) и C-O (1100-1000 см-1) связей, области валентных колебаний C-H (3000-2800 см-1) связей и в области «отпечатков пальцев» (1500-700 см-1),
- эндотермическим пиком на ДСК - кривой в диапазоне (129-137)°C,
- средним диаметром частиц 0,05-1,5 мкм.
Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII и способ ее получения являются новыми и удовлетворяют критериям «избретательский уровень» и «промышленная применимость».
| Таблица 1 | ||||||||
| Препарат 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Sobering" | Препарат 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства | |||||||
| Положение и интенсивность пиков на экспериментальной дифрактограмме | Положение и интенсивность пиков на теоретической дифрактограмме | Положение и интенсивность пиков на экспериментальной дифрактограмме | Положение и интенсивность пиков на теоретической дифрактограмме | |||||
| № | d, Ǻ | Iотн., % | d, Ǻ | Iотн., % | d, Ǻ | Iотн., % | d, Ǻ | Iотн., % |
| 1 | 8,001 | 7,8 | 8,0 | 2,31 | 7,935 | 46,3 | 7,96 | 12,25 |
| 2 | 8,694 | 8,7 | 8,7 | 7,53 | 11,895 | 1,7 | 11,94 | 0,16 |
| 3 | 11,103 | 3,1 | 11,12 | 0,89 | 14,898 | 79,9 | 14,9 | 66,69 |
| 4 | 13,908 | 1,9 | 13,92 | 1,12 | 15,03 | 82,1 | 15,06 | 78,20 |
| 5 | 15,492 | 85,6 | 15,48 | 72,36 | 15,426 | 100,0 | 15,44 | 100,00 |
| 6 | 15,954 | 100 | 15,94 | 100,00 | 15,921 | 15,2 | 15,94 | 11,43 |
| 7 | 17,406 | 6,6 | 17,4 | 4,92 | 16,746 | 15,5 | 16,8 | 20,94 |
| 8 | 17,835 | 8,8 | 17,82 | 3,67 | - | - | 17,68 | 29,88 |
| 9 | - | - | 17,98 | 0,94 | 17,736 | 40,6 | 17,78 | 49,55 |
| 10 | 19,617 | 3,0 | 19,6 | 2,63 | 18,066 | 30,6 | 18,1 | 41,39 |
| 11 | 20,871 | 24,4 | 20,88 | 29,05 | 18,627 | 37,2 | 18,66 | 52,73 |
| 12 | - | 21,54 | 0,39 | 19,122 | 15,0 | 19,16 | 12,38 | |
| 13 | 22,026 | 5,3 | 22,02 | 7,00 | 19,353 | 11,6 | 19,4 | 14,57 |
| 14 | 22,356 | 6,8 | 22,32 | 7,44 | 19,947 | 3,3 | 19,98 | 1,63 |
| 15 | - | - | 23,82 | 0,31 | 20,277 | 8,9 | 20,32 | 11,78 |
| 16 | 24,204 | 2,0 | 24,16 | 1,20 | 21,30 | 2,3 | 21,38 | 1,00 |
| 17 | 24,699 | 2,0 | 24,68 | 1,44 | 21,762 | 3,6 | 21,8 | 3,32 |
| 18 | 25,359 | 1,3 | 25,46 | 0,49 | 22,554 | 1,5 | 22,58 | 0,76 |
| 19 | 25,491 | 1,2 | 25,56 | 0,10 | 23,379 | 2,7 | 23,34 | 1,45 |
| 20 | 26,118 | 1,33 | 26,12 | 0,94 | 23,874 | 3,6 | 23,88 | 3,73 |
| 21 | 26,283 | 1,32 | 26,3 | 0,62 | 24,006 | 4,0 | 24,02 | 2,24 |
| 22 | 26,93 | 9,4 | 26,94 | 12,15 | - | - | 24,34 | 0,94 |
| 23 | 27,24 | 5,5 | 27,24 | 9,43 | 24,732 | 4,5 | 24,74 | 6,51 |
| 24 | 27,702 | 1,4 | 27,7 | 0,80 | 24,996 | 6,1 | 25,02 | 5,12 |
| 25 | 28,263 | 1,7 | 28,26 | 1,88 | 25,26 | 5,2 | 25,28 | 5,08 |
| 26 | 28,824 | 1,8 | 28,8 | 0,96 | 25,986 | 1,2 | 26,02 | 0,50 |
| 27 | 29,121 | 1,6 | 29,14 | 0,79 | 26,712 | 4,3 | 26,78 | 5,37 |
| 28 | - | - | 29,5 | 4,45 | 26,811 | 5,4 | 26,88 | 5,60 |
| 29 | 29,55 | 5,2 | 29,58 | 5,18 | 28,032 | 1,2 | 28,1 | 0,21 |
| 30 | 30,54 | 2,9 | 30,52 | 3,48 | 28,362 | 1,4 | 28,36 | 0,50 |
| 31 | 30,969 | 1,3 | 30,96 | 1,08 | 28,89 | 1,7 | 28,96 | 0,95 |
| 32 | 31,563 | 1,88 | 31,5 | 1,26 | 29,418 | 22,4 | 29,44 | 31,22 |
| 33 | 31,926 | 2 | 31,88 | 2,21 | 29,64 | 3,27 | ||
| 34 | - | 32,18 | 1,05 | 29,715 | 2,2 | 29,8 | 2,42 |
| 35 | 32,421 | 1,4 | 32,36 | 1,30 | - | - | 30,02 | 2,90 |
| 36 | - | 33,46 | 1,08 | 30,078 | 3,7 | 30,10 | 2,89 | |
| 37 | 33,741 | 1,4 | 33,76 | 0,98 | - | - | 30,42 | 0,71 |
| 38 | 33,873 | 1,4 | 33,82 | 1,06 | - | - | 30,72 | 0,83 |
| 39 | - | 34,1 | 1,11 | 30,804 | 1,7 | 30,88 | 2,07 | |
| 40 | 34,335 | 1,7 | 34,34 | 2,47 | 31,167 | 1,6 | 31,18 | 0,83 |
| 41 | - | 34,68 | 0,30 | 31,431 | 2,8 | 31,48 | 4,60 | |
| 42 | - | 35,2 | 0,61 | 31,53 | 3,3 | 31,6 | 4,39 | |
| 43 | 35,325 | 1,0 | 35,32 | 1,02 | 31,794 | 1,7 | 31,78 | 1,23 |
| 44 | 35,886 | 1,8 | 35,82 | 2,45 | - | - | 31,96 | 0,71 |
| 45 | 36,15 | 1,2 | 36,1 | 1,11 | 32,157 | 1,3 | 32,22 | 0,58 |
| 46 | - | 36,28 | 0,45 | - | - | 32,48 | 0,47 | |
| 47 | 36,579 | 1,4 | 36,5 | 0,96 | 32,718 | 1,4 | 32,76 | 0,80 |
| 48 | 36,81 | 1,1 | 36,78 | 1,20 | 32,982 | 1,4 | 33,04 | 1,84 |
| 49 | - | 37,3 | 0,41 | 33,345 | 1,7 | 33,38 | 1,17 | |
| 50 | 37,503 | 1,2 | 37,46 | 0,64 | 33,609 | 1,3 | 33,62 | 0,36 |
| 51 | 37,998 | 0,8 | 37,9 | 0,42 | - | - | 33,78 | 0,52 |
| 52 | 38,724 | 1,0 | 38,64 | 0,85 | - | - | 33,98 | 0,27 |
| 53 | - | 39,1 | 0,51 | 34,17 | 2,2 | 34,2 | 2,14 | |
| 54 | 39,351 | 1,0 | 39,44 | 1,19 | 34,401 | 1,5 | 34,44 | 0,79 |
| 55 | 39,549 | 1,2 | 39,78 | 1,00 | 34,599 | 1,3 | 34,64 | 0,86 |
| 56 | 39,912 | 1,3 | 39,9 | 0,84 | 34,962 | 1,2 | 35,0 | 0,96 |
| 57 | 35,259 | 1,4 | 35,26 | 1,27 | ||||
| 58 | 35,556 | 1,5 | 35,6 | 1,10 | ||||
| 59 | 35,655 | 1,6 | 35,72 | 0,76 | ||||
| 60 | 35,952 | 1,6 | 36,0 | 2,38 | ||||
| 61 | 36,249 | 1,0 | 36,28 | 0,47 | ||||
| 62 | 36,678 | 1,1 | 36,7 | 0,47 | ||||
| 63 | 36,975 | 1,4 | 37,0 | 0,86 | ||||
| 64 | - | 37,22 | 1,15 | |||||
| 65 | 37,404 | 1,9 | 37,44 | 1,86 | ||||
| 66 | 37,537 | 2,3 | 37,58 | 3,16 | ||||
| 67 | 37,833 | 1,5 | 37,86 | 2,12 | ||||
| 68 | 38,064 | 1,1 | 38,12 | 0,58 | ||||
| 69 | 38,196 | 1,2 | 38,26 | 1,18 | ||||
| 70 | 38,427 | 1,4 | 38,44 | 1,97 | ||||
| 71 | 38,559 | 1,4 | 38,62 | 0,94 | ||||
| 72 | 38,691 | 1,2 | 38,78 | 0,88 | ||||
| 73 | 38,899 | 1,9 | 38,94 | 2,37 | ||||
| 74 | 39,318 | 1,4 | 39,36 | 1,06 | ||||
| 75 | 39,45 | 1,7 | 39,52 | 1,09 | ||||
| 76 | 39,945 | 2,0 | 40,0 | 1,34 |
| Таблица 2 | |||||
| № п/п | d, Ǻ | Iотн., % | № п/п | d, Ǻ | Iотн., % |
| 1 | 13,027 | 2,6 | 19 | 3,500 | 0,9 |
| 2 | 10,819 | 15,5 | 20 | 3,443 | 1,8 |
| 3 | 8,914 | 2,2 | 21 | 3,335 | 0,9 |
| 4 | 5,942 | 63,7 | 22 | 3,244 | 2,4 |
| 5 | 5,406 | 100 | 23 | 3,229 | 3,1 |
| 6 | 5,280 | 0,2 | 24 | 3,088 | 1,4 |
| 7 | 5,188 | 2,2 | 25 | 2,962 | 4,2 |
| 8 | 4,933 | 28,9 | 26 | 2,894 | 2,5 |
| 9 | 4,727 | 7,4 | 27 | 2,847 | 0,7 |
| 10 | 4,448 | 2,5 | 28 | 2,807 | 0,6 |
| 11 | 4,383 | 5,7 | 29 | 2,685 | 0,7 |
| 12 | 4,320 | 0,4 | 30 | 2,649 | 1,0 |
| 13 | 4,226 | 2,7 | 31 | 2,610 | 1,1 |
| 14 | 4,194 | 2,5 | 32 | 2,581 | 0,3 |
| 15 | 3,916 | 3,1 | 33 | 2,507 | 0,3 |
| 16 | 3,845 | 0,8 | 34 | 2,455 | 0,4 |
| 17 | 3,709 | 1,4 | 35 | 2,372 | 0,5 |
| 18 | 3,578 | 1,2 | 36 | 2,348 | 0,7 |
1. Кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII, характеризующаяся:
- набором межплоскостных расстояний (Ǻ) и соответствующих им интенсивностей: 13,027 - 2,6; 10,819 - 15,5; 8,914 - 2,2; 5,942 - 63,7; 5,406 - 100; 5,280 - 0,2; 5,188 - 2,2; 4,933 - 28,9; 4,727 - 7,4; 4,448 - 2,5; 4,383 - 5,7; 4,320 - 0,4; 4,226 - 2,7; 4,194 - 2,5; 3,916 - 3,1; 3,845 - 0,8; 3,709 - 1,4; 3,578 - 1,2; 3,500 - 0,9; 3,443 - 1,8; 3,335 - 0,9; 3,244 -2,4; 3,229 - 3,1; 3,088 - 1,4; 2,962 - 4,2; 2,894 - 2,5; 2,847 - 0,7; 2,807 -0,6; 2,685 - 0,7; 2,649 - 1,0; 2,610 - 1,1; 2,581 - 0,3; 2,507 - 0,3; 2,455 - 0,4; 2,372 - 0,5; 2,348 - 0,7,
- типом кристаллической решетки - моноклинная, пространственная группа P21, а=13,10(9) Ǻ, b=5,93(5) Ǻ, с=10,85(9) Ǻ, α=90°, β=97,7(2)°, γ=90°, V=831(5) Ǻ3, ρвыч.=1,11 г/см3, Z=2 C18H28O2,
- ИК-спектрами в областях 3300-3600 см-1; 2700-3000 см-1; 1700-1750 см-1; 1000-1100 см-1.
2. Способ получения кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она по п.1, отличающийся тем, что исходную субстанцию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она испаряют при температуре 60-140°C в вакууме 5-5×10-4 Торр в токе инертного газа со скоростью потока от 5 до 100 мл/мин и конденсируют на охлажденной до 0°C (273 К) - -196°C (77 К) поверхности.
