Способ получения адамантилсодержащих спирогетероциклов

Изобретение относится к способу получения адамантилсодержащих гетероциклических соединений. Способ заключается во взаимодействии адамантанона-2 с 2-аминоэтанолом, о-аминофенолом или антраниловой кислотой при мольном соотношении 1:1-1.25 соответственно в среде толуола с азеотропной отгонкой воды. Технический результат - получение адамантилсодержащих спирогетероциклов в мягких условиях с высоким выходом. 3 пр.

 

Изобретение относится к способу получения адамантилсодержащих гетероциклических соединений, в частности к новому способу получения адамантилсодержащих спирогетероциклов общей формулы

которые находят применение в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных гетероциклических соединений [The Lipophilic Bullet Hits the Targets: Medicinal Chemistry of Adamantane Derivatives / Lukas Wanka, Khalid Iqbal, Peter R. Schreiner // Chem. Rev. 2013, 113, 3516-3604].

Известен способ получения адамантилсодержащего спиро-1,3-бензоксазина по реакции адамантанона-2 с замещенным орто-аминометилфенолом, протекающей в смеси бензол - уксусная кислота с выходом 89% [Stokker G.E., Schultz E.M., Smith R.I., et al. / J. Med. Chem., 1983. - Vol.26, №4, pp.585-590].

Недостатком данного способа является применение уксусной кислоты в качестве катализатора. Данным способом не были получены соединения заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения адамантилспиротиазолидинов при взаимодействии адамантанона-2 с и 2-амино-1-тиоэтаном в присутствии катализатора, сопровождающийся циклизацией с образованием спирогетероциклических структур [Л.Н. Лаврова, А.М. Васильев, B.C. Корытный, Хим.-фарм. журн., 27, №3, 38 (1993)].

Известен способ получения адамантилсодержащего спиро-1,3-тиазина взаимодействием адамантанона-2 с орто-аминотиофенолом в этаноле при нагревании [Arya V.P. et. al. Indian Journal Of Chemistry: B, 1976, Vol.14, pp.984-987].

Данным способом не были получены соединения заявляемой структурной формулы.

Еще одним аналогом предполагаемого изобретения является способ получения адамантилсодержащего спиро-1,3-оксазола взаимодействием адамантанона-2 с 2,2-диметил-2-аминоэтанолом при мольном соотношении реагентов 1:1-20 и температуре 70-120°C в автоклаве [SYNTHESES D'OXAZOLIDINES SUBSTITUEES PAR L'ADAMANTANE ET DE NITROXYDES OXAZOLIDINES STABLES DERIVES DE L'ADAMANTANE / Morat C, Rassat A. // Tetrahedron letters, 1979, pp.4561-4564].

Недостатком данного способа является применение автоклава для синтеза и колоночной хроматографии для выделения продукта. Данным способом не были получены соединения заявляемой структурной формулы.

Задачей заявляемого технического решения является разработка нового способа получения адамантилсодержащих спирогетероциклов из адамантанона-2.

Техническим результатом является получение новых адамантилсодержащих спирогетероциклов в мягких условиях с высоким выходом.

Поставленный результат достигается в способе получения адамантилсодержащих спирогетероциклов общей формулы

заключающемся во взаимодействии адамантанона-2 с 2-аминоэтанолом, о-аминофенолом или антраниловой кислотой при мольном соотношении 1:1-1.25 соответственно в среде толуола с азеотропной отгонкой воды.

Сущностью метода является реакция конденсации адамантанона-2 с 2-аминоэтанолом, о-аминофенолом или антраниловой кислотой, проводимая в растворе толуола при азеотропной отгонке воды, сопровождающейся внутримолекулярной конденсацией промежуточного кетимина с замыканием гетероцикла.

Способ осуществляется следующим образом.

Смесь адамантанона-2 с 2-аминоэтанолом, о-аминофенолом или антраниловой кислотой в толуоле кипятят в течение 3 ч с азеотропной отгонкой воды, после чего толуол отгоняют, остаток перегоняют в вакууме или перекристаллизовывают из изо-пропанола.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1

Спиро[1,3-оксазолидин-2,2'-трицикло[3.3.1.13,7]декан]

Раствор 3 г (0.02 моль) адамантанона-2, 1.5 г (0.025 моль) 2-аминоэтанола в 20 мл толуола кипятят в течение 3 ч. с азеотропной отгонкой воды, после чего толуол и избыток аминоэтанола отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 3.5 г (0.018 моль, 91%) спиро[1,3-оксазолидин-2,2'-трицикло[3.3.1.13,7]декана], т.кип.155-157°C (20 мм рт.ст.). Спектр ЯМР 1H, σ, м.д.: 1.39-2.03 м (14H, 2,2-Ad, 1H, NH); 2.99 т (2H, CH2N); 3.57 т (2Н, CH2O). Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (Iотн, %): 194.0 [М+] (100), 193.1 (49), 163.0 (49), 150.2 (31), 112.0 (14), 98.0 (19). Найдено, %: C 74.62; H 9.85; N 7.26. C12H19NO. Вычислено, %: C 74.57; H 9.91; N 7.25.

Пример 2

3H-Спиро[1,3-бензоксазол-2,2'-трицикло[3.3.1.13,7]декан]

Раствор 3 г (0.02 моль) адамантанона-2 и 2.7 г (0.025 моль) о-аминофенола в 20 мл толуола кипятят в течение 3 ч. с азеотропной отгонкой воды, после чего толуол отгоняют, остаток перекристаллизовывают из пропанола-2 получают 4.1 г (0.017 моль, 85%) 3H-спиро[1,3-бензоксазол-2,2'-трицикло[3.3.1.13,7]декана], т.пл. 156-157°C. Спектр ЯМР 1H, σ, м.д.: 1.59-1.88 м (10H, Ad), 1.99 с (2H, Ad); 2.20 д (2H, Ad); 3.68 с (1H, NH), 6.49-6.58 м (5H, 1,2-C6H4). Масс - спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/е (Iотн, %): 242.3 [М+] (100), 241.5 (16). Найдено, %: C 75.67; H 7.96; N 5.79. C16H19NO. Вычислено, %: C 75.63; H 7.94; N 5.80.

Пример 3

Спиро[3,1-бензоксазин-2,2'-трицикло[3.3.1.13,7]декан]-4(1H)-он

Раствор 3 г (0.02 моль) адамантанона-2 и 2.75 г (0.02 моль) антраниловой кислоты в 20 мл толуола кипятят в течение 3 ч с азеотропной отгонкой воды, после чего выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из большого количества изопропанола, получают 4.85 г (0.018 моль, 90%) спиро[3,1-бензоксазин-2,2'-трицикло[3.3.1.13,7]декан]-4(1H)-она, т.пл. 246°C (субл). Спектр ЯМР 1H, б, м.д.: 1.60-2.14 м (14 H, Ad); 6.70 т (1H, 1,2-C6H4); 6.93 д (1H, 1,2-C6H4); 7.26 с (1H, NH); 7.34 т (1H, 1,2-C6H4); 7.59 д (1H, 1,2-C6H4). Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (Iотн, %): 269.1 [М+] (69), 224.5 (100), 119.1 (68). Спектр ИК, см-1: 3364 NH, 1714 -C=O, Найдено, %: C 77.85; H 7.08; N 5.18. C17H19NO2. Вычислено, %: C 75.81; H 7.11; N 5.20.

Таким образом, разработан новый способ синтеза адамантилсодержащих спирогетероциклов, заключающийся в реакции конденсации адамантанона-2 с 2-аминоэтанолом, о-аминофенолом или антраниловой кислотой, проводимая в растворе толуола при азеотропной отгонке воды, сопровождающейся внутримолекулярной конденсацией промежуточного кетимина с замыканием гетероцикла.

Способ получения адамантилсодержащих спирогетероциклов общей формулы

заключающийся во взаимодействии адамантанона-2 с 2-аминоэтанолом, о-аминофенолом или антраниловой кислотой при мольном соотношении 1:1-1.25 соответственно в среде толуола с азеотропной отгонкой воды.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к циклопентильным соединениям общей формулы (I) в которой Х обозначает С, N или О; Y обозначает О; Z обозначает С; R1 обозначает водород, -C0-6алкил-W-(C1-6 алкил)-, -(С0-6алкил)-W-(С 0-6алкил)-(С3-7циклоалкил)-(С 0-6алкил), где алкил и циклоалкил необязательно являются замещенными 1-7 независимыми заместителями, выбранными из гидрокси, -O-C1-3алкила, трифторметила, C 1-3алкила; W обозначает простую связь, -O-, -СО-, -CO 2-, -CONR10- или -NR 9-; R2 обозначает -С 0-6алкил, С0-6алкил-W-С 1-6алкил или С0-6алкил-W-С 3-7циклоалкил, где C1-6алкил, С 3-7циклоалкил необязательно являются независимо замещенными 1-6 заместителями, выбранными из галогена, трифторметила, -C 1-6алкила; R3 обозначает водород, -(С0-6алкил)-фенил, -(С 0-6алкил)гетероцикл, -(С0-6алкил)-С 3-7циклоалкил, -(С0-6алкил)-СО 2R10, -(С0-6 алкил)-(алкен)-CO2R10 , -(С0-6алкил)-SO3 Н, -(С0-6алкил)-W-С0-4 алкил, -CONR10R10 или -NR10CO2R 10, NR10С0-3 алкилСО2R10, где фенил и гетероцикл, циклоалкил или С0-6 алкил являются необязательно замещенным 1-5 независимыми заместителями, выбранными из галогена, трифторметила, гидрокси, C 1-3алкила, -О-С0-3СО 2R10, CN, =O, -NR 10R10, -CONR10 R10, SO3R 10 или -(С0-3алкил)гетероцикл, и где фенил может быть сконденсирован с гетероциклом, который сам необязательно может быть замещенным 1-2 гидроксильными группами; R4 отсутствует, если Х представляет О или N, или если двойная связь соединяет атомы углерода, к которым присоединены R3 и R6 , или R4 обозначает гидрокси, С 0-6алкил, CN, -С0-3СО 2R10, или R3 и R4 объединены вместе, образуя 1H-инденил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, циклопентанильное или циклогексанильное кольцо, где данный полученный цикл необязательно является замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C 1-3алкила, -O-C1-3алкила и -С 0-3СО2R10, или R3 и R5 или R 4 и R6 объединены вместе, образуя фенил или гетероциклильное кольцо, где данное кольцо является необязательно замещенным 1-7 независимыми заместителями выбранными из гидрокси, C1-3алкила, -O-C 1-3алкила, -CO2R10 ; R5 и R6 независимо обозначают водород, гидрокси, C1-6алкил или С0-6алкил-СО2 R10; если Z=C, R7 обозначает водород, C1-6алкил; R 8 обозначает водород; R10 обозначает водород, -C1-6алкил, бензил, фенил или -С0-6алкил-С3-6циклоалкил; n1 и n2 независимо равны 0, 1 или 2, причем сумма n1 и n 2 равна 0, 1, 2 или 3; пунктирная линия представляет простую связь или двойную связь, а также к другим соединениям этого ряда; фармацевтической композиции, модулирующей активность хемокиновых рецепторов, способу модуляции активности хемокиновых рецепторов у млекопитающих, а также к способу лечения, улучшения, регулирования или снижения риска воспалительного и иммунорегуляторного нарушения или заболевания.

Изобретение относится к способу получения производных бензоксазолов формулы 1. .

Изобретение относится к замещенным карбо- и гетероциклическим спиросоединениям формулы (I), которые ингибируют тиолпротеазы, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой R1 представляет (а) С1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из С1-6алкилкарбонилокси, гидрокси и атома галогена, (b) С3-6циклоалкил, (с) фенил или (d) моно-С1-6 алкиламино; R5 представляет атом водорода; R6 представляет атом водорода; Х представляет атом кислорода или атом серы; m равно 1; кольцо А является ненасыщенным 5-членным кольцом, необязательно содержащим заместитель, выбранный из (а) С1-6алкила, необязательно содержащего 1-3 заместителей, выбранных из фенила, гидрокси и атома галогена, С1-6 алкилкарбонила, бензилокси и пиридила, (b) С3-6циклоалкила, (с) фенила или (d) С1-6алкокси, (е) меркапто, (f) C1-6алкилтио или (g) ди-С1-3алкиламино; кольцо В является незамещенным фенилом; кольцо С является насыщенным или ненасыщенным 5-членным кольцом, необязательно содержащим заместитель, выбранный из С1-6алкила и гидрокси.

Изобретение относится к новым промежуточным соединениям и усовершенствованному способу получения соединений, которые ингибируют протеазу, кодируемую вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и в частности L-735524, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к способу получения адамантилсодержащих гетероциклических соединений. Способ заключается во взаимодействии адамантанона-2 с 2-аминоэтанолом, о-аминофенолом или антраниловой кислотой при мольном соотношении 1:1-1.25 соответственно в среде толуола с азеотропной отгонкой воды. Технический результат - получение адамантилсодержащих спирогетероциклов в мягких условиях с высоким выходом. 3 пр.

Наверх