Способ получения адамантилсодержащих спирогетероциклов



Способ получения адамантилсодержащих спирогетероциклов
Способ получения адамантилсодержащих спирогетероциклов
Способ получения адамантилсодержащих спирогетероциклов
Способ получения адамантилсодержащих спирогетероциклов
Способ получения адамантилсодержащих спирогетероциклов
Способ получения адамантилсодержащих спирогетероциклов
Способ получения адамантилсодержащих спирогетероциклов
Способ получения адамантилсодержащих спирогетероциклов

 


Владельцы патента RU 2529027:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) (RU)

Изобретение относится к способу получения адамантилсодержащих гетероциклических соединений. Способ заключается во взаимодействии адамантанона-2 с 2-аминоэтанолом, о-аминофенолом или антраниловой кислотой при мольном соотношении 1:1-1.25 соответственно в среде толуола с азеотропной отгонкой воды. Технический результат - получение адамантилсодержащих спирогетероциклов в мягких условиях с высоким выходом. 3 пр.

 

Изобретение относится к способу получения адамантилсодержащих гетероциклических соединений, в частности к новому способу получения адамантилсодержащих спирогетероциклов общей формулы

которые находят применение в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных гетероциклических соединений [The Lipophilic Bullet Hits the Targets: Medicinal Chemistry of Adamantane Derivatives / Lukas Wanka, Khalid Iqbal, Peter R. Schreiner // Chem. Rev. 2013, 113, 3516-3604].

Известен способ получения адамантилсодержащего спиро-1,3-бензоксазина по реакции адамантанона-2 с замещенным орто-аминометилфенолом, протекающей в смеси бензол - уксусная кислота с выходом 89% [Stokker G.E., Schultz E.M., Smith R.I., et al. / J. Med. Chem., 1983. - Vol.26, №4, pp.585-590].

Недостатком данного способа является применение уксусной кислоты в качестве катализатора. Данным способом не были получены соединения заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения адамантилспиротиазолидинов при взаимодействии адамантанона-2 с и 2-амино-1-тиоэтаном в присутствии катализатора, сопровождающийся циклизацией с образованием спирогетероциклических структур [Л.Н. Лаврова, А.М. Васильев, B.C. Корытный, Хим.-фарм. журн., 27, №3, 38 (1993)].

Известен способ получения адамантилсодержащего спиро-1,3-тиазина взаимодействием адамантанона-2 с орто-аминотиофенолом в этаноле при нагревании [Arya V.P. et. al. Indian Journal Of Chemistry: B, 1976, Vol.14, pp.984-987].

Данным способом не были получены соединения заявляемой структурной формулы.

Еще одним аналогом предполагаемого изобретения является способ получения адамантилсодержащего спиро-1,3-оксазола взаимодействием адамантанона-2 с 2,2-диметил-2-аминоэтанолом при мольном соотношении реагентов 1:1-20 и температуре 70-120°C в автоклаве [SYNTHESES D'OXAZOLIDINES SUBSTITUEES PAR L'ADAMANTANE ET DE NITROXYDES OXAZOLIDINES STABLES DERIVES DE L'ADAMANTANE / Morat C, Rassat A. // Tetrahedron letters, 1979, pp.4561-4564].

Недостатком данного способа является применение автоклава для синтеза и колоночной хроматографии для выделения продукта. Данным способом не были получены соединения заявляемой структурной формулы.

Задачей заявляемого технического решения является разработка нового способа получения адамантилсодержащих спирогетероциклов из адамантанона-2.

Техническим результатом является получение новых адамантилсодержащих спирогетероциклов в мягких условиях с высоким выходом.

Поставленный результат достигается в способе получения адамантилсодержащих спирогетероциклов общей формулы

заключающемся во взаимодействии адамантанона-2 с 2-аминоэтанолом, о-аминофенолом или антраниловой кислотой при мольном соотношении 1:1-1.25 соответственно в среде толуола с азеотропной отгонкой воды.

Сущностью метода является реакция конденсации адамантанона-2 с 2-аминоэтанолом, о-аминофенолом или антраниловой кислотой, проводимая в растворе толуола при азеотропной отгонке воды, сопровождающейся внутримолекулярной конденсацией промежуточного кетимина с замыканием гетероцикла.

Способ осуществляется следующим образом.

Смесь адамантанона-2 с 2-аминоэтанолом, о-аминофенолом или антраниловой кислотой в толуоле кипятят в течение 3 ч с азеотропной отгонкой воды, после чего толуол отгоняют, остаток перегоняют в вакууме или перекристаллизовывают из изо-пропанола.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1

Спиро[1,3-оксазолидин-2,2'-трицикло[3.3.1.13,7]декан]

Раствор 3 г (0.02 моль) адамантанона-2, 1.5 г (0.025 моль) 2-аминоэтанола в 20 мл толуола кипятят в течение 3 ч. с азеотропной отгонкой воды, после чего толуол и избыток аминоэтанола отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 3.5 г (0.018 моль, 91%) спиро[1,3-оксазолидин-2,2'-трицикло[3.3.1.13,7]декана], т.кип.155-157°C (20 мм рт.ст.). Спектр ЯМР 1H, σ, м.д.: 1.39-2.03 м (14H, 2,2-Ad, 1H, NH); 2.99 т (2H, CH2N); 3.57 т (2Н, CH2O). Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (Iотн, %): 194.0 [М+] (100), 193.1 (49), 163.0 (49), 150.2 (31), 112.0 (14), 98.0 (19). Найдено, %: C 74.62; H 9.85; N 7.26. C12H19NO. Вычислено, %: C 74.57; H 9.91; N 7.25.

Пример 2

3H-Спиро[1,3-бензоксазол-2,2'-трицикло[3.3.1.13,7]декан]

Раствор 3 г (0.02 моль) адамантанона-2 и 2.7 г (0.025 моль) о-аминофенола в 20 мл толуола кипятят в течение 3 ч. с азеотропной отгонкой воды, после чего толуол отгоняют, остаток перекристаллизовывают из пропанола-2 получают 4.1 г (0.017 моль, 85%) 3H-спиро[1,3-бензоксазол-2,2'-трицикло[3.3.1.13,7]декана], т.пл. 156-157°C. Спектр ЯМР 1H, σ, м.д.: 1.59-1.88 м (10H, Ad), 1.99 с (2H, Ad); 2.20 д (2H, Ad); 3.68 с (1H, NH), 6.49-6.58 м (5H, 1,2-C6H4). Масс - спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/е (Iотн, %): 242.3 [М+] (100), 241.5 (16). Найдено, %: C 75.67; H 7.96; N 5.79. C16H19NO. Вычислено, %: C 75.63; H 7.94; N 5.80.

Пример 3

Спиро[3,1-бензоксазин-2,2'-трицикло[3.3.1.13,7]декан]-4(1H)-он

Раствор 3 г (0.02 моль) адамантанона-2 и 2.75 г (0.02 моль) антраниловой кислоты в 20 мл толуола кипятят в течение 3 ч с азеотропной отгонкой воды, после чего выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из большого количества изопропанола, получают 4.85 г (0.018 моль, 90%) спиро[3,1-бензоксазин-2,2'-трицикло[3.3.1.13,7]декан]-4(1H)-она, т.пл. 246°C (субл). Спектр ЯМР 1H, б, м.д.: 1.60-2.14 м (14 H, Ad); 6.70 т (1H, 1,2-C6H4); 6.93 д (1H, 1,2-C6H4); 7.26 с (1H, NH); 7.34 т (1H, 1,2-C6H4); 7.59 д (1H, 1,2-C6H4). Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (Iотн, %): 269.1 [М+] (69), 224.5 (100), 119.1 (68). Спектр ИК, см-1: 3364 NH, 1714 -C=O, Найдено, %: C 77.85; H 7.08; N 5.18. C17H19NO2. Вычислено, %: C 75.81; H 7.11; N 5.20.

Таким образом, разработан новый способ синтеза адамантилсодержащих спирогетероциклов, заключающийся в реакции конденсации адамантанона-2 с 2-аминоэтанолом, о-аминофенолом или антраниловой кислотой, проводимая в растворе толуола при азеотропной отгонке воды, сопровождающейся внутримолекулярной конденсацией промежуточного кетимина с замыканием гетероцикла.

Способ получения адамантилсодержащих спирогетероциклов общей формулы

заключающийся во взаимодействии адамантанона-2 с 2-аминоэтанолом, о-аминофенолом или антраниловой кислотой при мольном соотношении 1:1-1.25 соответственно в среде толуола с азеотропной отгонкой воды.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к циклопентильным соединениям общей формулы (I) в которой Х обозначает С, N или О; Y обозначает О; Z обозначает С; R1 обозначает водород, -C0-6алкил-W-(C1-6 алкил)-, -(С0-6алкил)-W-(С 0-6алкил)-(С3-7циклоалкил)-(С 0-6алкил), где алкил и циклоалкил необязательно являются замещенными 1-7 независимыми заместителями, выбранными из гидрокси, -O-C1-3алкила, трифторметила, C 1-3алкила; W обозначает простую связь, -O-, -СО-, -CO 2-, -CONR10- или -NR 9-; R2 обозначает -С 0-6алкил, С0-6алкил-W-С 1-6алкил или С0-6алкил-W-С 3-7циклоалкил, где C1-6алкил, С 3-7циклоалкил необязательно являются независимо замещенными 1-6 заместителями, выбранными из галогена, трифторметила, -C 1-6алкила; R3 обозначает водород, -(С0-6алкил)-фенил, -(С 0-6алкил)гетероцикл, -(С0-6алкил)-С 3-7циклоалкил, -(С0-6алкил)-СО 2R10, -(С0-6 алкил)-(алкен)-CO2R10 , -(С0-6алкил)-SO3 Н, -(С0-6алкил)-W-С0-4 алкил, -CONR10R10 или -NR10CO2R 10, NR10С0-3 алкилСО2R10, где фенил и гетероцикл, циклоалкил или С0-6 алкил являются необязательно замещенным 1-5 независимыми заместителями, выбранными из галогена, трифторметила, гидрокси, C 1-3алкила, -О-С0-3СО 2R10, CN, =O, -NR 10R10, -CONR10 R10, SO3R 10 или -(С0-3алкил)гетероцикл, и где фенил может быть сконденсирован с гетероциклом, который сам необязательно может быть замещенным 1-2 гидроксильными группами; R4 отсутствует, если Х представляет О или N, или если двойная связь соединяет атомы углерода, к которым присоединены R3 и R6 , или R4 обозначает гидрокси, С 0-6алкил, CN, -С0-3СО 2R10, или R3 и R4 объединены вместе, образуя 1H-инденил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, циклопентанильное или циклогексанильное кольцо, где данный полученный цикл необязательно является замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C 1-3алкила, -O-C1-3алкила и -С 0-3СО2R10, или R3 и R5 или R 4 и R6 объединены вместе, образуя фенил или гетероциклильное кольцо, где данное кольцо является необязательно замещенным 1-7 независимыми заместителями выбранными из гидрокси, C1-3алкила, -O-C 1-3алкила, -CO2R10 ; R5 и R6 независимо обозначают водород, гидрокси, C1-6алкил или С0-6алкил-СО2 R10; если Z=C, R7 обозначает водород, C1-6алкил; R 8 обозначает водород; R10 обозначает водород, -C1-6алкил, бензил, фенил или -С0-6алкил-С3-6циклоалкил; n1 и n2 независимо равны 0, 1 или 2, причем сумма n1 и n 2 равна 0, 1, 2 или 3; пунктирная линия представляет простую связь или двойную связь, а также к другим соединениям этого ряда; фармацевтической композиции, модулирующей активность хемокиновых рецепторов, способу модуляции активности хемокиновых рецепторов у млекопитающих, а также к способу лечения, улучшения, регулирования или снижения риска воспалительного и иммунорегуляторного нарушения или заболевания.

Изобретение относится к способу получения производных бензоксазолов формулы 1. .

Изобретение относится к замещенным карбо- и гетероциклическим спиросоединениям формулы (I), которые ингибируют тиолпротеазы, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой R1 представляет (а) С1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из С1-6алкилкарбонилокси, гидрокси и атома галогена, (b) С3-6циклоалкил, (с) фенил или (d) моно-С1-6 алкиламино; R5 представляет атом водорода; R6 представляет атом водорода; Х представляет атом кислорода или атом серы; m равно 1; кольцо А является ненасыщенным 5-членным кольцом, необязательно содержащим заместитель, выбранный из (а) С1-6алкила, необязательно содержащего 1-3 заместителей, выбранных из фенила, гидрокси и атома галогена, С1-6 алкилкарбонила, бензилокси и пиридила, (b) С3-6циклоалкила, (с) фенила или (d) С1-6алкокси, (е) меркапто, (f) C1-6алкилтио или (g) ди-С1-3алкиламино; кольцо В является незамещенным фенилом; кольцо С является насыщенным или ненасыщенным 5-членным кольцом, необязательно содержащим заместитель, выбранный из С1-6алкила и гидрокси.

Изобретение относится к новым промежуточным соединениям и усовершенствованному способу получения соединений, которые ингибируют протеазу, кодируемую вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и в частности L-735524, или к их фармацевтически приемлемым солям.
Наверх