Способ получения 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона



Способ получения 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона
Способ получения 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона
Способ получения 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона
Способ получения 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона
Способ получения 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона
Способ получения 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона
Способ получения 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона

 


Владельцы патента RU 2529029:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) (RU)

Изобретение относится к улучшенному способу получения 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона. Способ включает взаимодействие производного 3-феноксибензойной кислоты с натриевым енолятом ацетоуксусного эфира, причем в качестве производного 3-феноксибензойной кислоты используется хлорангидрид 3-феноксибензойной кислоты, а взаимодействие осуществляется при мольном соотношении реагентов, равном 1:1, в среде абсолютного диэтилового эфира при комнатной температуре в течение 3-5 часов, с образованием этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата, и его последующим гидролизом в избытке воды при температуре 100°С в течение 2 часов. Способ позволяет сократить количество стадий синтеза, упростить аппаратурное оформление процесса и получать целевой продукт с хорошим выходом. 2 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к химии производных дикарбонильных соединений, в частности к способу получения 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона формулы

который может представлять интерес в качестве полупродукта в синтезе биологически активных веществ.

Анализ литературных источников и работа с патентными базами показали, что дикарбонильные соединения, молекулы которых содержат дифенилоксидный фрагмент, являются перспективными биологически активными веществами и проявляют ряд фармакологических свойств.

Так, 1,3-дикетоны являются синтонами для получения 3-гидроксикетонов, пиразолов [R.J. Light, C.R. Hauser. J. Am. Chem. Soc., Vol.26, 1961, pp. 1716-1724], N-замещенных аминопиридонов [G.H. Elgemeie, A.M. Elzanate. Synthetic communications. Vol.33, №12, 2003, pp. 2087-2094], флавонов [Гетероциклические соединения: В 8 т.: Т.2 / Под ред. Эльдерфильда Р. - М.: Издательство иностранной литературы, 1954. - с.177], изоксазолов [Гетероциклические соединения: В 8 т.: Т.5 / Под ред. Эльдерфильда Р. - М.: Издательство иностранной литературы, 1961. - с.369], диазепинов, бензофуран-4-онов [Ellis, G.P. Ed.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. Interscience: New York; Vol.33, 1984. pp.495], 1-ацил-1Н-пирролов [Michael P. Sammes. J. Chem. Soc., Chem. Commun. Vol.33, 1984. pp. 354-355]. Установлено, что бензилсодержащие 1,3-дикетоны обладают выраженной противовирусной активностью в отношении ДНК- и РНК-вирусов. Как полифункциональные лиганды, 1,3-дикетоны применяются для решения практических задач в аналитической химии при определении, разделении и концентрировании редкоземельных элементов [β-дикетоны / Пешкова В.М., Мельчакова Н.В.. - М.: Наука, 1986. - с.35].

Установлена возможность использования 1,3-дикетонов для создания перспективных иммунотерапевтических агентов, основанных на формировании ковалентной связи между молекулами 1,3-дикетонов и антител, эффективных для лечения саркомы Капоши и рака толстой кишки [Ch. Rader, S.С. Sinha, М. Popkov, R.A. Lerner, C.F. Barbas III. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol.100, No.9 (Apr. 29, 2003), pp. 5396-5400].

1,3-Дикетоны являются незаменимыми синтонами для получения 2,3-дигидро-4Н-пиран-4-онов - важнейших биологически активных объектов, ингибирующих биосинтез холестерола, содержащихся исключительно в соединениях природного происхождения, таких как компактин и Прелог-Джерасси лактон. [Р.С. Andrews, W.J. Gee, P.С.Junk, H. Krautscheid. Organic & Biomolecular Chemistry, No.10, 2010, pp. 698-705]

Изоксазолы, полученные на основе конденсации 1,3-дикетонов с гидроксиламином, представляют собой уникальный класс фармакофоров, которые являются действующими веществами различных терапевтических препаратов. Кроме того, данные азотсодержащие гетероциклические системы широко используются в качестве лигандов, «перестраиваемых» лигандов и криптандов в металлоорганической химии [М.М. Heravi, F. Derikvand, A. Haeri, H.A. Oskooie, F.F. Bamoharram, Synthetic Communications: 38, 2008, pp. 135-140].

Известен способ получения ароматических 1,3-дикетонов на основе о-ацилоксикетонов, заключающийся в основно-катализируемой перегруппировке Байкера-Венкатарамана, например, 2,4-диарилоксиацетоенонов в среде диметилсульфоксида [J. Sheikh, A. Parvez, H. Juneja, V. Ingle, Z. Chohan, M. Youssoufi, T. Ben Hadda European Journal of Medicinal Chemistry, 46, 2011, pp. 1390-1399].

Данный метод не приводит к получению вещества заявляемой структурной формулы.

Наиболее близким является способ получения 3-феноксифенилсодержащих 1,3-дикетонов конденсацией производных 3-феноксибензойной кислоты - алкил-3-феноксибензоатов с кетонами из ряда:

ацетон, 2-бутанон, ацетофенон при мольном соотношении 2,0:1 соответственно, в среде абсолютного циклогексана при его температуре кипения в присутствии каталитических количеств гидрида натрия в течение 2,5-3 часов [Патент РФ 2475473, С07С 45/65, С07С 49/84, С07С 45/68, С07С 45/72, 3-Феноксифенилсодержащие 1,3-дикетоны в качестве исходных соединений для получения их хелатных комплексов с ионами меди (II) и способ получения 3-феноксифенилсодержащих 1,3-дикетонов, 2012].

Среди недостатков этого метода можно отметить многостадийное получение исходного алкил-3-феноксибензоата, его значительный перерасход, использование катализатора и сложность аппаратурного оформления процесса, связанная с обеспечением и поддержанием температурного режима.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного малостадийного метода синтеза 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона с хорошим выходом.

Техническим результатом является упрощение способа получения 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона с хорошим выходом.

Поставленный технический результат достигается в новом способе получения 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона формулы:

заключающемся во взаимодействии производного 3-феноксибензойной кислоты с натриевым енолятом ацетоуксусного эфира, причем в качестве производного 3-феноксибензойной кислоты используется хлорангидрид 3-феноксибензойной кислоты, а взаимодействие осуществляется при мольном соотношении реагентов, равном 1:1, в среде абсолютного диэтилового эфира при комнатной температуре в течение 3-5 часов, с образованием этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата и его последующим гидролизом в избытке воды при температуре 100°С в течение 2 часов.

Сущностью метода является реакция ацилирования натриевого енолята ацетоуксусного эфира хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты:

Несмотря на то, что избыточная электронная плотность в молекуле ацетоуксусного эфира сосредоточена преимущественно на более электроотрицательных, по сравнению с атомом углерода, атомах кислорода, местом с наибольшей нуклеофильной реакционной способностью оказывается центральный атом углерода, вследствие чего образуются С-производные. Последующее кетонное расщепление продукта С-ацилирования приводит к получению целевого 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона:

Натриевый енолят ацетоуксусного эфира готовят по известной методике [Препаративная органическая химия / Под общ. ред. Вульфсона Н.С. - М.: Государственное научно-техническое издательство химической литературы, 1959, с.35]. В круглодонную трехгорлую колбу, оборудованную капельной воронкой, механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, помещают 100 мл абсолютного эфира и 0,6 г (25 ммоль) металлического натрия. Колбу помещают в баню со льдом и по каплям при перемешивании приливают 3,4 мл (27 ммоль) ацетоуксусного эфира. Содержимое реактора энергично перемешивают в течение 1,5-2 часов, после чего реакционную смесь оставляют на ночь. Полученный натриевый енолят ацетоуксусного эфира используют без выделения.

Способ осуществляется следующим образом.

К полученному натриевому еноляту ацетоуксусного эфира при перемешивании прибавляют по каплям раствор хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты в абсолютном эфире, при этом реакционная масса приобретает насыщенно-желтый цвет, наблюдается растворение хлопьевидного осадка натриевого енолята ацетоуксусного эфира и выпадение мелкодисперсного осадка неорганических солей. Смесь перемешивают в течение 3-5 часов, после чего приливают ледяную воду для растворения неорганических солей, отделяют органический слой. Водный слой медленно, при перемешивании подкисляют 3%-ным водным раствором уксусной кислоты до снижения интенсивности желтой окраски, экстрагируют эфиром. Органические слои объединяют, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции, сушат силикагелем и растворитель отгоняют.

Полученный этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат кипятят в течение 2 часов с водой в колбе с обратным холодильником, фильтруют образовавшийся осадок на воронке Шотта, промывают циклогексаном.

Конечный продукт перекристаллизовывают из метанола.

Выход продукта после выделения составил 38 65 % .

Как показали проведенные исследования, оптимальным и технологичным условием проведения реакции является ее осуществление при мольном соотношении хлорангидрид 3-феноксибензойной кислоты: натриевый енолят ацетоуксусного эфира 1:1. Избыток натриевого енолята ацетоуксусного эфира приводил к некоторому снижению чистоты целевого продукта за счет присутствия продуктов самоконденсации ацетоуксусного эфира. Избыток хлорангидрид 3-феноксибензойной кислоты не влиял на выход 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона и являлся нецелесообразным.

Оптимальной температурой реакции является 25°С. Повышение температуры приводит к кислотному расщеплению ацетоуксусного эфира и снижению выхода целевого продукта.

Оптимальной продолжительностью процесса является 3-5 часов. Снижение времени реакции приводит к неполной конверсии хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты и снижению выхода целевого продукта. Увеличение времени реакции нецелесообразно в связи с полной конверсией хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты.

Предлагаемый способ позволяет получить 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-дион с хорошим выходом. К его достоинствам можно отнести препаративную простоту синтеза и легкость выделения целевого продукта.

Пример 1. 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-дион

К суспензии 25 ммоль натриевого енолята ацетоуксусного эфира в абсолютном диэтиловом эфире при перемешивании прибавляют по каплям раствор 5,8 г (25 ммоль) хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты в 50 мл абсолютного эфира, при этом реакционная масса приобретает насыщенно-желтый цвет, наблюдается растворение хлопьевидного осадка натриевого енолята ацетоуксусного эфира и выпадение мелкодисперсного осадка неорганических солей. Смесь перемешивают в течение 5 часов, после чего приливают 150 мл ледяной воды для растворения неорганических солей, отделяют органический слой. Водный слой медленно при перемешивании подкисляют 3%-ным водным раствором уксусной кислоты до снижения интенсивности желтой окраски, экстрагируют эфиром (2×50 мл). Органические слои объединяют, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции, сушат силикагелем и растворитель отгоняют.

Выход этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата - 7,3 г (22,4 ммоль, 90%), маслянистая жидкость, n D 20 1.5785. ИК-спектр, υ, см-1: 2962-3058 (С-Н), 1750 (С=O эфирная), 1680 (СО дикетонная), 1298 (С-С, СН2), 1258 (С-О-С). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 0,8-1,32 м (3Н, СН3), 1,8-2,25 м (3Н, СН3), 4,2 м (2Н, СН2), 4,69 с (Н, СН), 6,94-7,76 м (9Н, C6H5OC6H4). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 326 (2) [М]+ 197,2 (100), 140 (5).

Полученный этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат кипятят в течение 2 часов с водой в колбе с обратным холодильником, фильтруют образовавшийся осадок на воронке Шотта, промывают циклогексаном. Конечный продукт перекристаллизовывают из метанола.

Выход 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона - 4,2 г (16,5 ммоль, 65%), желтые кристаллы т.пл. 125-130°С. ИК-спектр, υ, см-1: 2740-2890 (ОН), 2900-3300 (С-Н), 1780, 1696 (С=O), 1546 (С=С), 1294 (СН3). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 0,8-2,25 м (3Н, СН3), 16,0 с (Н, ОН), 4,2 м (2Н, СН2), 6.03 с (Н, =СН), 6,94-7,76 м (9Н, C6H5OC6H4). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 254 (100) [М]+ 255 (66) [M]+1, 253 (26), 197 (5), 161 (3).

Пример 2. 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-дион

К суспензии 25 ммоль натриевого енолята ацетоуксусного эфира в абсолютном диэтиловом эфире при перемешивании прибавляют по каплям раствор 5,8 г (25 ммоль) хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты в 50 мл абсолютного эфира, при этом реакционная масса приобретает насыщенно-желтый цвет, наблюдается растворение хлопьевидного осадка натриевого енолята ацетоуксусного эфирам и выпадение мелкодисперсного осадка неорганических солей. Смесь перемешивают в течение 3 часов, после чего приливают 150 мл ледяной воды для растворения неорганических солей, отделяют органический слой. Водный слой медленно при перемешивании подкисляют 3%-ным водным раствором уксусной кислоты до снижения интенсивности желтой окраски, экстрагируют эфиром (2×50 мл). Органические слои объединяют, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции, сушат силикагелем и растворитель отгоняют.

Выход этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата - 6,1 г (18,75 ммоль, 75%), маслянистая жидкость, n D 20 1.5785. ИК-спектр, υ, см-1: 2962-3058 (С-Н), 1750 (СО эфирная), 1680 (СО дикетонная), 1298 (С-С, СН2), 1258 (С-О-С). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 0,8-1,32 м (3Н, СН3), 1,8-2,25 м (3Н, СН3), 4,2 м (2Н, СН2), 4,69 с (Н, СН), 6,94-7,76 м (9Н, C6H5OC6H4). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 326 (2) [М]+ 197,2 (100), 140 (5).

Полученный этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат кипятят в течение 2 часов с водой в колбе с обратным холодильником, фильтруют образовавшийся осадок на воронке Шотта, промывают циклогексаном. Конечный продукт перекристаллизовывают из метанола.

Выход 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона - 3,9 г (15,2 ммоль, 38%), желтые кристаллы т.пл. 125-130°С. ИК-спектр, υ, см-1: 2740-2890 (ОН), 2900-3300 (С-Н), 1780, 1696 (С=O), 1546 (С=С), 1294 (СН3). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 0,8-2,25 м (3Н, СН3), 16,0 с (Н, ОН), 4,2 м (2Н, СН2), 6.03 с (Н, =СН), 6,94-7,76 м (9Н, C6H5OC6H4). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 254 (100) [М]+ 255 (66) [M]+1, 253 (26), 197 (5), 161(3).

Выводы

Предлагаемый способ позволяет получить 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-дион с хорошими выходами. К его достоинствам можно отнести препаративную простоту синтеза и легкость выделения целевых продуктов с высокой степенью чистоты. Структура синтезированных соединений подтверждена масс-, ИК, ЯМР 1Н-спектроскопией.

Способ получения 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона формулы
,
с использованием производного 3-феноксибензойной кислоты, отличающийся тем, что способ заключается во взаимодействии производного 3-феноксибензойной кислоты с натриевым енолятом ацетоуксусного эфира, причем в качестве производного 3-феноксибензойной кислоты используется хлорангидрид 3-феноксибензойной кислоты, а взаимодействие осуществляется при мольном соотношении реагентов, равном 1:1, в среде абсолютного диэтилового эфира при комнатной температуре в течение 3-5 часов, с образованием этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата и его последующим гидролизом в избытке воды при температуре 100°С в течение 2 часов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 1-(2-метил-4-феноксифенил)-бутан-1,3-диона формулы который может быть использован в качестве синтона в синтезе биологически активных веществ.

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных производных адамантантана общей формулы I, где R=H, X=OH, OMe, OEt, OPri, OBus, OCH2CH(Et)Bu, OCH2CF3, ОСН(СН3)CF3 , OCH2CF2CF2H, OCH2 CH2CH2Br, OCH2C CH, NEt2, NC5H10 (пиперидил), NC4H8O (морфолил), C6H5 NH, C6H4OMe, C4H3 O (фурил); R=Me, X=OH, Me, OMe, O-Pri, X=NC4 H8O (морфолил), C4H3O (фурил), NEt2, C6H5NH, C6H 4OMe, включающему карбонилирование соединения адамантана в присутствии электрофильных катализаторов, причем в качестве соединения адамантана используют адамантан или 1,3-диметиладамантан и карбонилирование осуществляют действием CO при атмосферном давлении в растворе СН2Вr2 при температуре 0-25°C в течение 0,5-3 часов, а в качестве катализатора используют суперэлектрофильный комплекс CBr4·2AlBr 3, при мольном соотношении [CBr4·2AlBr 3]:[соединение адамантана]=(1,5-2):1, и к in situ образовавшемуся карбонильному производному, не выделяя его, в атмосфере CO прибавляют нуклеофильный субстрат: воду или спирт, содержащий алкильную или ацетиленовую, или бромалкильную, или полифторалкильную группу; или амин алифатического или гетероциклического, или ароматического ряда; или ароматический углеводород, или ароматический гетероцикл; и проводят реакцию с нуклеофилом при температуре 0-25°C.

Изобретение относится к химии производных дифенилоксида, а именно к новым 3-феноксифенилсодержащим 1,3-дикетонам, промежуточным соединениям в синтезах широкого спектра веществ, обладающих биологической активностью, общей формулы например, в качестве исходных соединений для получения их хелатных комплексов с ионами меди (II) общей формулы которые представляют интерес в качестве экстрагентов, аналитических реагентов РЗЭ, важнейших полупродуктов в синтезе вероятных биологически активных веществ.

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных производных адамантантана общей формулы , где R=Н, Х=ОСН(СН3)СF3, OCH 2CF2CF2H, ОСН2СН2 СН2Br, С4Н3О (фурил); ОН, ОМе, OEt, OPri, OBus, ОСН2СF 3, ОСН2С СН, NEt2, NC4H8O (морфолил), NHC6H5, С6Н4OМе; R=Me, X=OPri, NC4H8O (морфолил), С4Н3О (фурил), NEt2, NНС 6Н5; ОН, ОМе, С6Н4OМе, включающему карбонилирование соединения адамантана в присутствии электрофильных катализаторов, причем в качестве соединения адамантана используют 1-бромадамантан или 1,3-диметил-5-бромадамантан и карбонилирование осуществляют действием СО при атмосферном давлении в растворе СН2Br2 при температуре 0-25°С в течение 0,5-3 часов, а в качестве катализатора используют суперэлектрофильный комплекс СВr4 2АlBr3, при мольном соотношении [СВr4 2АlBr3]:[соединение адамантана]=(1,2-1,5):1, и к in situ образовавшемуся карбонильному производному, не выделяя его, в атмосфере СО прибавляют нуклеофильный субстрат, представляющий собой воду или алифатический спирт, выбранный из группы МеОН, EtOH, i-PrОН, sec-BuOH, фтор- или бромсодержащий спирт, или спирт, содержащий ацетиленовую группу, выбранный из группы СF3 СН2OН, НОСН(СН3)СF3, HOCH 2CF2CF2H, HOCH2CH 2CH2Br, HOCH2C CH; алифатический, циклический или ароматический амин, выбранный из группы диэтиламин, морфолин, анилин; ароматический или гетероароматический углеводород, выбранный из группы анизол, фуран; и реакцию с нуклеофилом проводят в интервале температур от 0°С до 25°С.

Изобретение относится к химии производных дифенилоксида, а именно к новым 3-феноксифенилсодержащим 1,3-дикетонам, промежуточным соединениям в синтезах широкого спектра веществ, обладающих биологической активностью, общей формулы например, в качестве исходных соединений для получения их хелатных комплексов с ионами меди (II) общей формулы которые представляют интерес в качестве экстрагентов, аналитических реагентов РЗЭ, важнейших полупродуктов в синтезе вероятных биологически активных веществ.
Изобретение относится к способу получения 1-адамантилметилкетона, который является полупродуктом для получения лекарственного вещества Ремантодина. .
Изобретение относится к способу получения фенилацетона путем взаимодействия фенилуксусной кислоты с уксусной кислотой в газовой фазе при их мольном соотношении 1:2-5, на катализаторе, содержащем смесь окиси кальция и окиси магния, при температуре не ниже 350°С, при этом нагрузка на катализатор составляет 2,2-8,8 кг исходной смеси /(кг кат час).

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения бензилдиметилацеталя формулы, который может быть использован в качестве фотоинициатора полимеризации.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из следующего списка: метил-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-арбоксилат; метил-2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат; 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен; (2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол; (2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол; 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота; 2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота; 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен; 3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он; 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он; 3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол; и 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1]гептан-2-ол, которые связаны со стимуляцией рецепторов СВ2 или на которые благоприятно влияет стимуляция рецепторов СВ2. Соединения применяются для лечения состояния, выбранного из воспаления, боли, неврологических или нейродегенеративных заболеваний, заболеваний печени, повреждения головного мозга, атеросклероза, нарушений, связанных с антифибриногенным действием, воспалительной болезни кишечника и тошноты или любой их комбинации. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 8 ил., 3 пр.
Наверх