Способ получения 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов



Способ получения 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов
Способ получения 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов
Способ получения 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов
Способ получения 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов
Способ получения 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов
Способ получения 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов
Способ получения 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов
Способ получения 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов
Способ получения 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов

 


Владельцы патента RU 2529190:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) (RU)

Изобретение относится к способу получения α-гидроксикарбоновых кислот, в частности к новому способу получения 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов общей формулы где R=Н, СН3, которые находят применение в качестве полупродуктов в синтезе адамантилсодержащих аминокислот и гетероциклических соединений. Способ заключается во взаимодействии адамантанона-2 с дилитиевыми солями уксусной или пропионовой кислоты, полученными in situ по реакции ацетата или пропионата лития с гексаметилдисилиламидом лития, предварительно полученным из гексаметилдисилазана и фениллития, в среде осушенного тетрагидрофурана при температуре 20-45°С и мольном соотношении гексаметилдисилазан : ацетат или пропионат лития : адамантанон-2, равном 1.3-1.4:1.8-2.1:1. Техническим результатом является расширение ряда соединений заявляемой структурной формулы и получение продуктов с высокими выходами и высокой степенью чистоты. 2 пр.

 

Изобретение относится к способу получения α-гидроксикарбоновых кислот, в частности к новому способу получения 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов общей формулы

где R=Н, СН3,

которые находят применение в качестве полупродуктов в синтезе адамантилсодержащих аминокислот и гетероциклических соединений.

Известен способ получения 2-гидрокси-2-(2-пиридил)метиладамантана с выходом 93% по реакции адамантанона-2 с 2-метилпиридином в присутствии эквимолярного количества н-бутиллития при -20°С [Setaki D., Tataridis D., Stamatiou G., Kolocouris A., Foscolos G.В., Fytas G., Kolocouris N., Padaiko E., Neyts J., De Clercq E. // Bioorganic Chemistry, vol. 34, nb. 5, (2006), p.248-273].

Недостатком данного способа является применение низких температур и труднодоступного н-бутиллития. Данным способом не были получены соединения заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения 2-гидрокси-2-адамантилацетонитрила по реакции ацетонитрила с н-бутиллитием в тетрагидрофуране при -80°С, дальнейшим взаимодействием литиевого интермедиата с адамантаноном-2 и последующим гидролизом промежуточного соединения. Целевой продукт получен с выходом 97% [Zoidis G., Kolocouris N., Kelly J.M., Prathalingam S.R., Naesens L., De Clercq E. // European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 45, nb. 11, (2010), p.5022-5030]. Аналогичный продукт получен по реакции адамантанона-2 с ацетонитрилом в присутствии гидрида натрия в диметилсульфоксиде с выходом 60% [Скоморохов М.Ю., Леонова М.В., Ширяев А.К., Климочкин Ю.Н. // ЖОрХ, 2003. - Т. 36, Вып.9, - с.1432-1433].

Недостатками данных методов являются необходимость использования низких температур и труднодоступного н-бутиллития в первом случае и невысокий выход продукта во втором. Данными способами невозможно получение соединений заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения метилового эфира 2-гидрокси-2-адамантанкарбоновой кислоты с выходом 51% по реакции адамантанона-2 с 2,5-дигидро-2,2-диметокси-5,5-диметил-1,3,4-оксадиазолом в толуоле [Romanski. Jaroslaw, Mioston. Grzegorz, Heimgartner. Heinz, Helvetica Chimica Acta, vol. 90, nb. 7, (2007), p.1279-1283].

Недостатком данного метода является использование труднодоступного 2,5-дигидро-2,2-диметокси-5,5-диметил-1,3,4-оксадиазола. Данным способом не могут быть получены соединения заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения этилового эфира 2-гидроксиадамантил-2-уксусной кислоты по реакции адамантанона-2 с этил бромацетатом триметилхлорсиланом и цинком в диэтиловом эфире [Zhao Mei-Xin, Wang Mei-Xi-ang, Yu Chu-Yi, Huang Zhi-Tang, Fleet George W.J. // Journal of Organic Chemistry, vol. 69, nb. 3, (2004), p.997-1000].

Недостатком данного способа является то, что с его помощью возможно получить только эфиры 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов, получение самих кислот данным способом невозможно.

Известен способ получения 2-гидрокси-2-адамантил-(2,2-диметил)уксусной кислоты по реакции адамантанона-2 с изомасляной кислотой и двумя эквивалентами диизопропиламина и н-бутиллития в смеси н-гептан - абсолютный тетрагидрофуран при 0°C с выходом 75% [Moersch G.W., Burkett A.R. // Journal of Organic Cnemistry, vol. 36, (1971), - p.1149-1151].

Недостатками данного способа являются использование в большом количестве дорогих н-бутиллития и диизопропиламина, необходимость захолаживания реакционной смеси.

Задачей заявляемого способа является разработка технологичного способа получения 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов из легкодоступных реагентов в мягких условиях.

Техническим результатом является расширение ряда соединений заявляемой структурной формулы и получение продуктов с высокими выходами и высокой степенью чистоты.

Поставленный результат достигается в способе получения 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов общей формулы

где R=Н, СН3,

заключающемся во взаимодействии адамантанона-2 с дилитиевыми солями уксусной или пропионовой кислоты, полученными in situ по реакции ацетата или пропионата лития с гексаметилдисилиламидом лития, предварительно полученным из гексаметилдисилазана и фениллития, в среде осушенного тетрагидрофурана при температуре 20-45°С и мольном соотношении гексаметилдисилазан : ацетат или пропионат лития : адамантанон-2, равном 1.3-1.4:1.8-2.1:1.

Сущность изобретения заключается в получении литиевых солей 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов путем взаимодействия адамантанона-2 с дилитиевыми солями уксусной или пропионовой кислоты. Дилитиевые соли уксусной или пропионовой кислоты синтезируются in situ по реакции ацетата или пропионата лития с гексаметилдисилиламидом лития. При этом гексаметилдисилиламид лития получают из фениллития и гексаметилдисилазана. Весь процесс синтеза протекает в одном реакторе в среде осушенного тетрагидрофурана при температуре 20-45°С в течение 5 часов при последовательном прибавлении лития, бромбензола, гексаметилдисилазана, ацетата или пропионата лития и адамантанона-2 в мольных соотношениях 2.5:1.2:1.3-1.4:1.8-2.1:1.

R=H, CH3

Способ осуществляется следующим образом. К смеси мелконарезанного металлического лития в безводном тетрагидрофуране при 20-25°С порциями прибавляется раствор бромбензола в тетрагидрофуране со скоростью, не допускающей нагрева реакционной массы выше 40°С, на что затрачивается 1 час. После образования раствора фениллития к нему порционно прибавляют гексаметилдисилазан и выдерживают реакционную массу 2 часа. Затем в реакционную массу прибавляют ацетат или пропионат лития. Далее (или одновременно с ацетатом или пропионатом лития) прибавляют адамантанон-2. Реакционную смесь выдерживают 2 часа, после чего приливают избыток воды, при этом соли целевых продуктов переходят в водную фазу. Нижний водный слой подкисляют разбавленной серной кислотой до слабокислой реакции, при этом осаждаются 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантаны, которые отфильтровывают и сушат.

Реакция протекает в одном реакционном объеме при последовательном прибавлении доступных реагентов без использования низких температур. Выделение целевых 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов производится в результате разложения реакционной массы водой, при этом литиевые соли 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов переходят в водную фазу, а все органические примеси остаются в органическом слое. Действием разбавленной серной кислоты на водный раствор литиевых солей 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов выделяются соответствующие 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантаны. Таким образом, предлагаемый способ характеризуется простотой в проведении синтеза и выделении продуктов реакции. Выход 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов составляет 76 и 87% соответственно.

Как показали наши исследования, наиболее удобным способом проведения реакции является ее осуществление при избытке гексаметилдисилазана по отношению к бромбензолу для увеличения скорости и полноты реакции переметаллирования. В противном случае активно происходит побочное взаимодействие не прореагировавшего фениллития с другими компонентами реакционной массы. Одна из этих реакций, связанная с образованием алкоголята 2-фениладамантанола-2, влечет снижение выхода 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов.

Рационально добавление избыточного количества ацетата (пропионата) лития относительно гексаметилдисилазана и адамантанона-2 (мольное соотношение 1.8-2.1:1.3-1.4:1 соответственно), так как в этом случае протекает более полная конверсия адамантанона-2. Дальнейшее увеличение избытка ацетата (пропионата) лития не приводит к росту выхода 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов.

Обнаружено, что применение вместо уксусной и пропионовой других карбоновых кислот из ряда: масляная, изомасляная, валериановая не приводит к образованию соответствующих гидроксипроизводных. По всей видимости, это обусловлено стерическими препятствиями, возникающими при атаке литийорганическими соединениями адамантанона-2.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

К 0.58 г (0.083 моль) интенсивно перемешиваемого мелконарезанного металлического лития в 20 мл осушенного тетрагидрофурана порционно прибавляют 6.3 г (0.04 моль) бромбензола с такой скоростью, чтобы не допустить сильного повышения температуры. Затем перемешиваемую смесь нагревают до 45°С в течение 30-40 минут, охлаждают до комнатной температуры и порциями приливают 7.5 г (0.047 моль) гексаметилдисилазана. Смесь выдерживают 2 часа, после чего добавляют 4.4 г (0.067 моль) ацетата лития, затем к ней приливают раствор 5 г (0.033 моль) адамантанона-2 в 20 мл тетрагидрофурана. При перемешивании смесь нагревают при 45°С в течение 2 часов. После ее охлаждения литийорганические соединения разлагают 25 мл воды. Смесь разделяют на слои. Водный экстракт обрабатывают разбавленной серной кислотой до слабо кислой реакции. Выпавший осадок фильтруют. После осушки получают 5.3 г (0,025 моль) 2-гидрокси-2-карбоксиметиладамантана. Выход 76%, т. пл. 124-127°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.32-2.15 м (14Н, 2,2-Ad); 2.50 с (2Н, -СН2).

Пример 2.

К 0.35 г (0.05 моль) интенсивно перемешиваемого мелконарезанного металлического лития в 15 мл осушенного тетрагидрофурана порционно прибавляют 3.77 г (0.024 моль) бромбензола с такой скоростью, чтобы не допустить сильного повышения температуры. Затем перемешиваемую смесь нагревают до 45°С в течение 30-40 минут, охлаждают до комнатной температуры и порциями приливают 4.2 г (0.026 моль) гексаметилдисилазана. Смесь выдерживают 2 часа, после чего добавляют 2.9 г (0.036 моль) пропионата лития и приливают раствор 3 г (0.02 моль) адамантанона-2 в 10 мл тетрагидро- фурана. При перемешивании смесь нагревают при 45°С в течение 2 часов. После ее охлаждения литийорганические соединения разлагают 25 мл воды. Смесь разделяют на слои, водный экстракт обрабатывают разбавленной серной кислотой до слабо кислой реакции. Выпавший осадок фильтруют. После осушки получают 3.9 г (0.017 моль) продукта. Выход 87%, т. пл. 138-141°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 0.91д (ЗН, -СН3); (1.31-2.18 м 14Н, 2,2-Ad); 2.87к (1Н, -СНС(О)).

Таким образом, разработан новый способ синтеза 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов, заключающийся в реакции адамантанона-2 с дилитиевыми солями уксусной или пропионовой кислоты, протекающий в одном реакторе при температуре 20-45°С в течение 5 часов.

Способ получения 2-гидрокси-2-карбоксиалкиладамантанов общей формулы

где R=Н, СН3,
заключающийся во взаимодействии адамантанона-2 с дилитиевыми солями уксусной или пропионовой кислоты, полученными in situ по реакции ацетата или пропионата лития с гексаметилдисилиламидом лития, предварительно полученным из гексаметилдисилазана и фениллития, в среде осушенного тетрагидрофурана при температуре 20-45°С и мольном соотношении гексаметилдисилазан : ацетат или пропионат лития : адамантанон-2, равном 1.3-1.4:1.8-2.1:1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым (+) или (-)-8-галоген-6-гидроксиоктановым кислотам формулы I, где Х обозначает Cl, Вr, I, их алкильным эфирам формулы II и их солям с -метилбензиламином формулы III.

Изобретение относится к карбоновым кислотам, в частности к получению алифатических α-оксикарбоновых кислот фор-лы XCH<SB POS="POST">2</SB>-RCOH-COOH, где X- атом H или хлора, R-атом H или метил, которые используются для синтеза метакриловой кислоты и ее эфиров, модификаторов полимерных материалов и пестицидов.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения салицилатов щелочноземельных металлов для применения в качестве детергентов для смазочных материалов.

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения транс-4-алкилзамещенных циклогексанкарбоновых кислот общей формулы: где R - алкильный и транс-4-алкилциклогексильный радикал с числом атомов углерода от одного до десяти в алкильной группе, путем гидрирования соответствующих 4-алкилзамещенных бензойных кислот в водно-щелочном растворе при повышенной температуре и повышенном давлении водорода 0,5-15 МПа в присутствии катализатора с последующей изомеризацией при температуре 200-400°С и выделением продуктов реакции изомеризации подкислением смеси, в котором в качестве катализатора используется рутениево-никелевый катализатор, нанесенный на уголь, с содержанием металлов 5 мас.% в расчете на весь катализатор при массовом соотношении Ni:Ru (0,01-1,5):(8,5-9,99), процесс гидрирования ведут при температуре 20-150°С в течение 0,25-1 часа, а процесс изомеризации проводят в атмосфере инертного газа в несколько стадий после фильтрования смеси для отделения катализатора.

Изобретение относится к получению уксусной кислоты и/или метилацетата. .

Изобретение относится к усовершенствованному способу удаления формальдегида или его аддуктов из жидкой органической смеси, полученной при производстве метилметакрилата, содержащей по меньшей мере карбоновую кислоту или сложный эфир карбоновой кислоты и формальдегид или его аддукты, которая образует двухфазную смесь с водой, включающему по меньшей мере одну экстракцию жидкой органической смеси в системе жидкость-жидкость с использованием воды в качестве экстрагента с получением потока органической фазы и потока водной фазы, при этом поток органической фазы содержит значительно уменьшенную концентрацию формальдегида или его аддуктов по сравнению с жидкой органической смесью.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения метилметакрилата, включающему стадии (i) взаимодействия пропионовой кислоты или ее эфира с формальдегидом или его предшественником в реакции конденсации с образованием потока газообразных продуктов, содержащего метилметакрилат, остаточные реагенты, метанол и побочные продукты, (ii) обработки, по меньшей мере, одной порции потока газообразных продуктов с образованием потока жидких продуктов, содержащего практически весь метилметакрилат и, по меньшей мере, одну примесь, которая плавится при температуре выше температуры плавления чистого метилметакрилата, выполнения над потоком жидких продуктов, по меньшей мере, одной операции дробной кристаллизации, которая содержит стадии (iii) охлаждения указанного потока жидких продуктов до температуры между примерно -45oС и примерно -95oС так, что указанный поток жидких продуктов образует кристаллы твердого метилметакрилата и маточную жидкость, причем указанные кристаллы имеют более высокую долю содержания метилметакрилата, чем указанный поток жидких продуктов или маточная жидкость, (iv) отделение указанных кристаллов твердого метилметакрилата от указанной маточной жидкости, (v) плавление указанных кристаллов с образованием жидкого метилметакрилата, который содержит указанные примеси в более низкой концентрации, чем указанный поток жидких продуктов.
Изобретение относится к технологии получения уксусной кислоты и ее производных путем изомеризации метилформиата в присутствии воды, алифатической карбоновой кислоты С1-С10 в качестве растворителя и каталитической системы.
Изобретение относится к технологии получения продуктов из природных смол и может быть использовано в лесохимической, нефтехимической и других отраслях промышленности, производящих и использующих поверхностно-активные вещества, в частности в производстве синтетического каучука.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-этилгексановой кислоты из отходов производства N-2-этилгексил-N -фенил-п-фенилендиамина, включающему алкилирование п-аминодифениламина спиртовым раствором алкоголята калия в 2-этилгексаноле, обработку водного слоя-отхода реакции алкилирования минеральными кислотами из группы, содержащей соляную, серную или фосфорную кислоты, до рН 2-4 с выделением 2-этилгексановой кислоты, в котором после алкилирования реакционную массу, обрабатывают водой, охлаждают до 70-90°С, дополнительно вводят в нее 2-этилгексанол, или алифатический растворитель, или смесь алифатических растворителей с температурой кипения от 70 до 120°С в количестве 5-25; 20-80 или 25-55 масс.% от реакционной массы соответственно, полученную смесь выдерживают при 70-90°С, отстаивают и расслаивают на водный и органический слой, органический слой дополнительно промывают водой с перемешиванием, отстаиванием и расслаиванием, затем из него последовательно отгоняют при обычном давлении - алифатические растворители или их смесь, под вакуумом - 2-этилгексанол, выделяют N-2-этилгексил-N -фенил-п-фенилендиамин, а оставшиеся водные слои-отходы объединяют, нейтрализуют минеральными кислотами и из вновь образующегося при расслаивании после нейтрализации органического слоя выделяют 2-этилгексановую кислоту.
Наверх