Способ получения лекарственной формы триметазидина пролонгированного действия


 


Владельцы патента RU 2530558:

Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" (RU)

Изобретение относится к способу приготовления лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида модифицированного высвобождения. Согласно способу смешивают модификаторы высвобождения - Коллидон SR и гидроксипропилметилцеллюлозу, к смеси добавляют триметазидина дигидрохлорид, в отдельной емкости перемешивают микрокристаллическую целлюлозу с аэросилом и просеивают для получения однородной массы, две смеси смешивают друг с другом, опудривают скользящими веществами, полученную массу прессуют с последующим нанесением на ядра таблеток пленочного покрытия Opadry II, при этом берут 10-40% триметазидина дигидрохлорида, 10-70% указанного модификатора высвобождения, 10-80% указанного наполнителя, 0,1-1,0% скользящих веществ и 2-6% указанного пленочного покрытия от массы таблетки. Способ приготовления твердой лекарственной формы триметазидина является простым и обеспечивает меньшие затраты времени и трудозатраты. 2 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к производству лекарственных форм препаратов, оказывающих антиангинальное действие, и может быть использовано в современной терапии для профилактического лечения грудной жабы, хориоретинальных нарушений и для лечения вертиго сосудистого происхождения (болезнь Меньера, ощущение шума в одном или в обоих ушах).

Триметазидина дигидрохлорид обладает антиангинальным, антиоксидантным, антигипоксическим, мембраностабилизирующим, цитопротективным и метаболическим фармакологическим действием (Регистр лекарственных средств России. М., «РЛС-2006», выпуск 14, 2006 г., с.816), непосредственно влияет на кардиомиоциты и нейроны головного мозга, оптимизируя их метаболизм и функции.

Из уровня техники известен ряд твердых композиций Триметазидина гидрохлорида, обеспечивающих как ускоренное (SU 1318161, НИППОН КЕМИФАР КО ЛТД, JP, опубл. 15.06.1987; RU 2260431, ЗАО «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», RU, опубл. 20.09.2005), так и пролонгированное высвобождение активного начала (EP 1195160, USV LTD, IN, опубл. 10.04.2002; WO 03043610, THEMIS LAB PRIVATE LTD, IN, опубл. 30.05.2003; UA 12297, PHARMA START LYD LABILITY СОМ, UA, опубл. 15.01.2006; EP 0673649, ADIR, FR, опубл. 27.09.1995; ЕР 1108424, SERVIER LAB, FR, опубл. 20.06.2001; WO 02051417, SERVIER LAB, PR, опубл. 04.07.2002; RU 2281772, ЗАО «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», RU, опубл. 20.08.2006)

Разработка новых пролонгированных форм триметазидина (предпочтительно триметазидина дигидрохлорида) особенно актуальна.

Известен метод получения матриксной таблетки пролонгированного высвобождения триметазидина для перорального приема, предлагаемый в европейском патенте EP 1108424, от 20.06.01. В данном патенте раскрывается препарат триметазидина дигидрохлорида пролонгированного действия компании «Сервье», Франция (коммерчески доступен под торговым наименованием «Предуктал MB»), Пролонгированное высвобождение контролируют с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащейся в матрице. Гндроксипропилметилцеллюлоза, производное целлюлозы, является водорастворимым полимером.

Данный препарат имеет следующий состав:

Триметазидина дигидрохлорид 15-30%
Кальция фосфат дигидрат 25-75%
Поливидон 3-12%
Гидроксипропилметилцеллюлоза 25-50%
Магния стеарат 0,1-0,5%
Диоксид кремния 0,2%

Готовую лекарственную форму покрывают оболочкой, в соответствии с общепринятыми методами нанесения покрытия.

В EP 1108424 раскрыт также способ получения пролонгированной композиции триметазидина дигидрохлорида, включающий стадии:

а) смешивание в необходимых количествах триметазидина, поливидона и кальция фосфата дигидрата, увлажнение полученной смеси водой, гранулирование и высушивание;

б) смешивание гранулята, полученного на стадии (а) с гидропропилметилцеллюлозой;

в) смешивание смеси, полученной на стадии (б), со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния;

г) прессование полученной на стадии (в) смеси на роторной таблетирующей машине, с получением таблеток триметазидина дигидрохлорида пролонгированного действия;

д) при необходимости, нанесение на таблетку оболочки.

Также имеется заявка на евразийский патент EA 200701503 от 13.08.2007 «Твердая пероральная лекарственная форма триметазидина дигидрохлорида с пролонгированным высвобождением, способ ее получения и способ лечения». В данной заявке описывается препарат с действующим веществом триметазидина дигидрохлорид, известный под торговым наименованием «Депренорм MB», выпускаемый предприятием ЗАО «Канонфарма Продакшн».

Запатентована матрица для изготовления таблетированной лекарственной формы с пролонгированным высвобождением триметазидина, содержащая комбинацию нескольких производных целлюлозы, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, в сочетании с коповидоном, при их количественном соотношении (мас.%): 20,0-24,0% гидроксипропилметилцеллюлозы; 2,0-3,0% гидроксипропилцеллюлозы, 1-2,9 коповидона. В качестве коповидона, предпочтительно, используется Пласдон S-630.

Наиболее предпочтительным, но не ограничивающим объем изобретения, является следующее соотношение компонентов, мас.%:

Ядро:

Триметазидина 15-25%
Гидроксипропилцеллюлоза 2-3%
МКЦ 25-30%
Коповидон 1,3-8,0%
Кальций фосфат дигидрат 15-20%
Соль стеариновой кислоты 0,5-0,8%
ГПМЦ 20,0-24,7%
Кремния диоксид 2-2,5%

Оболочка:

Селекоут 3,0-3,5%

Способ изготовления: перемешивание смеси порошков, состоящей из триметазидина, лактозы, ГПМЦ, кальция фосфата дигидрата, кремния диоксида, МКЦ и коповидона; увлажнение этой смеси 5,5% р-ром ГПЦ и влажное гранулирование. Сушка влажных гранул, сухое гранулирование, опудривание смесью соли стеариновой кислоты и талька, таблетирование и нанесение в псевдоожиженном слое пленкообразующей суспензии, охлаждение и выдерживание до полного высыхания.

Недостатками этих изобретений являются довольно сложные составы и способы получения и, особенно, высокие температуры, которым подвергаются смеси ингредиентов при получении указанных композиций. Присутствие в составе ядра гидроксипропилцеллюлозы, имеющей малую насыпную плотность, существенно уменьшает сыпучесть и прессуемость таблеток, что усложняет технологический процесс. Существенным недостатком является также то, что в составе как наполнитель используется нерастворимый наполнитель - кальция дигидрофосфат.

Таким образом, известные из литературных источников способы получения лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида с пролонгированным высвобождением представляют собой сложные, многостадийные процессы, увеличивающие сложность приготовления и стоимость препарата.

Наиболее близкой к заявляемому составу и способу является фармацевтическая композиция на основе триметазидина дигидрохлорида с модифицированным высвобождением в виде таблетки для перорального приема по патенту РФ №2412706 от 08.10.2009 предприятия ЗАО «Вертекс» (RU) «Лекарственная форма триметазидина дигидрохлорида с модифицированным высвобождением». Предложена новая лекарственная форма триметазидина дигидрохлорида с модифицированным высвобождением в виде таблетки для перорального приема, которая содержит:

действующее вещество в количестве 3,5-70,0 мас.%,

смесь повидона и поливинилацетата в качестве модификатора высвобождения в количестве 20,0-70,0 мас.% и

фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Предпочтительно лекарственная форма триметазидина дигидрохлорида в качестве смеси повидона и поливинилацетата содержит Коллидон SR.

Покрытие выполнено из готовых смесей для покрытия Advantia Prime на основе гипромеллозы и макрогола или Opadry II на основе поливинилового спирта и макрогола.

Предлагаемую лекарственную форму триметазидина дигидрохлорида получали следующим образом. Смесь триметазидина дигидрохлорида и Коллидона SR перемешивают в течение 5-6 минут в блендере. Затем послойно загружают наполнитель, разрыхлитель-дезинтегрант, связующее (если оно присутствует). Перемешивают смесь в течение 10-15 мин. Затем останавливают блендер и загружают скользящее-смазывающее. Перемешивают смесь в течение 1 мин. После перемешивания выгружают смесь в емкости, взвешивают. Затем таблетируют.

Коллидон SR, используемый в патенте ЗАО «Вертекс», обладает высокой сыпучестью, что казалось бы должно являться полезным технологическим свойством, однако в больших количествах Коллидон SR сильно пылит.

Сущность изобретения:

Целью настоящего изобретения является создание новых матричных основ для изготовления лекарственных форм триметазидина, обладающих высокой биодоступностью и обеспечивающих модифицированное высвобождение активного начала более простым способом с наименьшими затратами времени и трудозатратами.

Поставленная цель достигается путем разработки новой лекарственной формы на основе триметазидина дигидрохлорида с модифицированным высвобождением в виде таблетки, гранул и саше для перорального приема. Лекарственная форма содержит эффективное количество действующего вещества и 60-90% фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Технический результат предложенного изобретения выражается в составе и способе получения лекарственной формы триметазидина с модифицированным высвобождением путем использования модификатора высвобождения, наполнителя и скользящих веществ при их определенном количественном соотношении, а именно:

Триметазидина дигидрохлорид 10-40%

Модификатор высвобождения 10-70%

Наполнитель 10-80%

Скользящее 0,1-1,0%

Пленочное покрытие 2-6%

Эффективное количество триметазидина дигидрохлорида составляет 35 мг.

В качестве модификатора высвобождения предлагается использовать смесь поливинилпирролидона с поливинилацетатом и гидроксипропилметилцеллюлозы. Также в качестве модификатора высвобождения предлагается использовать как один из вариантов - смесь Коллидона SR и гидроксипропилметилцеллюлозы (Methocel K 100M Premium или Benecel K 100M CR и др.) в количестве 10-70% от массы таблетки. Входящие в состав таблетки смесь поливинилпирролидона с поливинилацетатом или Коллидон SR и ГПМЦ создают гидрофильную матрицу, обеспечивающую модифицированное, контролируемое высвобождение триметазидина и его пролонгированное действие.

В качестве наполнителей могут быть использованы по крайней мере одно из следующих веществ: производные целлюлозы (в т.ч. МКЦ - микрокристаллическая целлюлоза), сахара (маннитол, глюкоза, сорбитол, лактоза, сахароза), полисахариды (крахмал картофельный, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, мальтодекстрин), неорганические соли (кальция карбонат, магния карбонат, кальция фосфат, натрия хлорид), аэросил и др.

Как один из вариантов предлагается использование в качестве наполнителя смеси МКЦ и аэросила для получения однородной смеси наполнителя-разрыхлителя.

В качестве скользящих веществ могут быть использованы аэросил, стеариновая кислота и ее соли (магния стеарат, кальция стеарат), натрия стеарилфумарат.

В качестве вещества, способствующего текучести, ядро может содержать 0,5-3,0% кремния диоксида коллоидного.

В качестве пленочной оболочки предлагается использовать водорастворимые оболочки на основе одного из следующих полимеров:

поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза. Как один из вариантов, могут быть использованы готовые смеси Опадрай II. Предпочтительным покрытием является Опадрай II на основе поливинилового спирта.

Модификатором высвобождения в данных примерах является смесь поливинилпирролидона с поливинилацетатом или Коллидон SR и гидроксипропилметилцеллюлозы (предпочтительнее - Methocel K 100M Premium или Benecel K 100M CR.).

Новая фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в виде таблетки.

Пример 1, состав, мас.%:

Триметазидин 15,9
Поливинилацетат 36,0
Повидон 9,0
ГПМЦ 10,0
МКЦ 28,1
Аэросил 0,5
Магния стеарат 0,5
Оболочка 3,0

Пример 2, состав, мас.%:

Триметазидин 15,9
Коллидон SR 45,0
Methocel K 100M
Premium 10,0
Маннитол 28,1
Аэросил 0,5
Кальция стеарат 0,5
Оболочка 4,0

Пример 3, состав, мас.%:

Триметазидин 20,0
Коллидон SR 56,45
Benecel K 100M CR 12,55
Лактоза, 10,4
Аэросил 0,5
Натрия стеарил-
фумарат 0,1
Оболочка 5,0

Пример 4, состав, мас.%:

Триметазидин 20,0
Поливинилацетат 45,16
Повидон 11,29
ГПМЦ 12,55
Прежелатинизиро-
ванный крахмал 10,4
Аэросил 0,5
Натрия стеарил-
фумарат 0,1
Оболочка 5,0

Пример 5, состав, мас.%:

Триметазидин 10,0
Поливинилацетат 22,65
Повидон 5,66
ГПМЦ 6,29
Мальтодекстрин 54,80
Аэросил 0,5
Натрия стеарил-
фумарат 0,1
Оболочка 6,0

В данных примерах в качестве наполнителей могут быть использованы по крайней мере одно из следующих веществ: производные целлюлозы (в т.ч. МКЦ - микрокристаллическая целлюлоза), сахара (маннитол, глюкоза, сорбитол, лактоза, сахароза), полисахариды (крахмал картофельный, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, мальтодекстрин), неорганические соли (кальция карбонат, магния карбонат, кальция фосфат, натрия хлорид), аэросил и др.

Предлагаемые соотношения действующего вещества и целевых добавок найдены экспериментально и являются оптимальными, обеспечивая пролонгированному препарату триметазидину соответствие всем требованиям Фармакопейного стандарта предприятия и высокую биодоступность. Длительное высвобождение триметазидина из лекарственной формы подтверждается показателем качества таблеток «Растворение». Количество триметазидина, перешедшего в среду растворения через 1 час, составляет от 25 до 45%, через 2 часа - от 45 до 63%, а через 8 часов - не менее 80%.

Технический результат также достигается способом изготовления лекарственной формы. Предлагаются два способа получения модифицированных таблеток по данному составу:

1. Первый способ заключается в том, что первоначально в отдельной емкости смешиваются модификаторы высвобождения поливинилпирролидон, поливинилацетат или Коллидон SR и гидроксипропилметилцеллюлоза, затем к смеси добавляют триметазидина дигидрохлорид, в отдельной емкости перемешиваются МКЦ с аэросилом и просеиваются через сито для получения однородной смеси наполнителя-разрыхлителя, обе смеси смешиваются друг с другом и опудриваются магния стеаратом. Полученные гранулы таблетируются с последующим нанесением на ядра таблеток пленочного покрытия опадрай II на основе поливинилового спирта.

2. Второй способ заключается в последовательном смешении триметазидина дигидрохлорида сначала с ГПМЦ, затем полученной смеси - с поливинилпирролидоном и поливинилацетатом или Коллидоном, то есть заключение действующего вещества в двойной слой модификаторов высвобождения. Далее все процессы аналогичны 1 способу.

Также возможно выполнение препарата на основе триметазидина дигидрохлорида с модифицированным высвобождением в виде гранул и саше.

Осуществление изобретения

В емкости тщательно перемешиваются Коллидон SR и гидроксипропилметилцеллюлоза K 100M, затем к смеси добавляется триметазидина дигидрохлорид, и она повторно перемешивается.

В другой емкости готовится смесь наполнителей и при необходимости пропускается через сито №32.

Затем две смеси смешиваются в отдельной емкости друг с другом и пропускаются через сито №11. Только после этого на опудривание добавляется скользящее вещество - все перемешивается и отправляется на таблетирование.

Для покрытия готовых ядер используется 15% суспензия Опадрай II. Приготовленной суспензией Опадрай II в вертикальном коатере Diosna покрывают ядра триметазидина.

Табл.1
Воспроизведенные составы:
Ингредиенты Состав №1 Состав №2 Состав №3
Триметазидина дигидрохлорид + + +
ГПМЦ Methocel K 100M CR + +
ГПМЦ Methocel K 15M CR +
МКЦ + + +
Аэросил + + +
Магния стеарат + + +
Коллидон SR + +
Табл.2
Сравнение показателей:
Время, ч Результаты растворения, % Требования НД, %
Состав №1 Состав №2 Состав №3
1 ч 54,93 49,05 39,84 25-45
2 ч 68,34 65,90 52,16 43-63
8 ч 98,19 99,33 81,78 не <80

Для сравнения показателей воспроизведены:

- Состав №1 по п. №2410097,

мас.%:

Триметазидина 15,9
Methocel K 100M CR 15,0
Methocel K 15M CR 15,0
МКЦ 53,1
Аэросил 0,5
Соль стеариновой кислоты 0,5

- Состав №2 по п. №2412706.

- Состав №3 по заявке:

Пример 2, состав, мас.%:

Триметазидин 15,9
Коллидон SR 45,0
Methocel K 100M
Premium 10,0
Маннитол 28,1
Аэросил 0,5
Кальция стеарат 0,5
Оболочка 4,0

Сравнение показателей подтверждает качество препарата.

Способ приготовления лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида модифицированного высвобождения, заключающийся в том, что первоначально в отдельной емкости смешивают модификаторы высвобождения - Коллидон SR и гидроксипропилметилцеллюлозу, затем к смеси добавляют триметазидина дигидрохлорид, в отдельной емкости перемешивают микрокристаллическую целлюлозу с аэросилом и просеивают через сито для получения однородной смеси наполнителя - разрыхлителя, две смеси смешивают друг с другом и опудривают скользящими веществами, полученную смесь прессуют с последующим нанесением на ядра таблеток пленочного покрытия Opadry II на основе поливинилового спирта, при этом берут 10-40% триметазидина дигидрохлорида, 10-70% указанного модификатора высвобождения, 10-80% указанного наполнителя, 0,1-1,0% скользящих веществ и 2-6% указанного пленочного покрытия от массы таблетки.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к хиназолиноновым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, в которой n равно от 0 до 3 и R1 имеет определения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым ингибиторам поли(АДФ-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила общей формулы (I), (II), (III) и (IV). Ингибиторы поли(АDР-рибозо)полимераз-ферментов участвуют в репарации ДНК.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения трициклических производных имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I или галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия общей формулы II в качестве средства, обладающего кардиопротекторным действием с высокой эффективностью.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, реаниматологии и кардиологии, и касается предупреждающего обезболивания у больных осложненным инфарктом миокарда путем проведения спинально-эпидуральной аналгезии.

Изобретение относится к соединению со структурой формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой цианогруппу. Изобретение также относится к способу получения указанного соединения и к фармацевтической композиции против агрегации тромбоцитов на основе этого соединения.
Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для изучения стимуляции эндогенных механизмов васкуляризации сердечной мышцы. В качестве средства, обеспечивающего такую стимуляцию, в эксперименте на крысах предлагается использовать стрептозотоцин.

Настоящая группа изобретений относится к области медицины, а именно к терапии и фармакологии, и может быть использована для повышения фармакологической активности и терапевтической эффективности лекарственных средств на основе активированных - потенцированных форм сверхразбавленных антител.
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и представляет собой способ лечения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей с ИБС, включающий введение в организм больного лекарственных веществ, отличающийся тем, что последовательно вводят озонированный перфторан в количестве 200 мл внутривенно один раз в сутки, через два дня, всего три инфузии в сочетании с пероральным приемом карведилола в дозе 25 мг в сутки в два приема и розувастатина в дозе 10 мг один раз в сутки, при хорошей переносимости дозу карведилола увеличивают до 50 мг, а розувастатина - до 20 мг в сутки в течение 12 дней на курс лечения.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне приёма бета-адреноблокаторов (ББ) без дополнительных вазодилатирующих свойств.

Настоящая группа изобретения относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается лечения хронической сердечной недостаточности. Для этого вводят фармацевтическую композицию, содержащую активированную - потенцированную форму сверхмалых доз антител к рецептору ангиотензина II и активированную - потенцированную форму сверхмалых доз антител к эндотелиальной NO - синтазе.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции, обладающей противотромботическим, тромболитическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным действиями, нормализующей липидный и углеводный обмен, конкретно к фармацевтической композиции на основе субстанции «пиявит» (далее пиявит), изготовленной из лиофилизированной медицинской пиявки.

Настоящее изобретение относится к слою для защиты дозированных форм от механических воздействий, включающему два или несколько пластифицирующих средств, где первое пластифицирующее средство представляет собой первый полиэтилегликоль со средней молекулярной массой более чем 3000 и менее чем 6000 и второе пластифицирующее средство представляет второй полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 5000 до 7000.
Изобретение относится к фармацевтической композиции для коррекции нарушений мозгового кровообращения при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, которая в качестве активных компонентов содержит аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и ницерголин в терапевтически эффективных количествах.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции для профилактики и лечения тромбоза, содержащей (А) N1-(5-хлорпиридин-2-ил)-N 2-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазол[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид, его фармацевтически приемлемую соль или гидрат, (В) сахарный спирт, которым является маннит, ксилит или эритрит, и (С) набухающую в воде добавку.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается композиции для предотвращения или лечения заболевания, связанного с нарушением метаболизма или которое зависит от экспрессии гена, регулируемого трийодтиронином, включающей соединения 1А, фармацевтически приемлемый эксципиент и кишечнорастворимое покрытие.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается диуретической композиции с замедленным высвобождением, в которой торасемид является активным веществом.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности. .
Изобретение относится к композиции для перорального введения, обладающей свойствами модифицированного высвобождения. .

Изобретение относится к системам доставки, которые делают возможным импульсное высвобождение веществ, таких как лекарственное вещество, в ответ на изменение рН. .

Изобретение относится к способу получения суспензии полиморфной формы I соли метансульфоновой кислоты и этексилата дабигатрана формулы I Способ характеризуется тем, что полиморфную форму I метансульфоната этексилата дабигатрана с температурой плавления tпл.
Наверх