Способ лечения заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызываемых вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов

Изобретение относится к медицине, а именно, к способу лечения рецидивирующих заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызываемых вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов, путем нанесения на пораженный участок препарата, включающего основу, содержащую активное вещество - соль (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты общей формулы:

где X - Na, K, NH4, 2 раза в сутки в течение 3-5 дней, а при появлении продромов осуществляют повторный курс нанесения препарата 1-2 раза в сутки в течение 2-3 дней. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность лечения рецидивирующих заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызываемых вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов.

1 з.п. ф-лы, 4 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения рецидивирующих форм заболеваний, связанных с семейством герпес-вирусов.

Лечение вирусных инфекций является серьезнейшей проблемой современной медицины. Большинство вирусных инфекций или не поддается противовирусной терапии, или весьма плохо поддается лечению, что обусловлено низкой эффективностью существующих препаратов, а также быстрой изменчивостью возбудителей, что ведет к возникновению их устойчивых форм.

Известен способ лечения заболеваний, вызываемых вирусом герпеса, заключающийся в том, что используют фармацевтическую композицию, содержащую известное вещество трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия в качестве действующего вещества, RU 2420281 С2.

Как показывает практика, данный способ весьма малоэффективен, большинство штаммов вирусов герпеса резистентны к активному компоненту, содержащемуся в используемой в способе композиции и не являющемуся специфическим противовирусным веществом.

Известен способ профилактики и лечения хронической часто рецидивирующей герпесвирусной инфекции, основанный на применении противовирусных препаратов и иммунокорректоров; в период ремиссии применяют синтетический дипептид гамма-D-глутамил-L-триптофан интраназально по 50-100 мкг ежедневно в течение 7-10 суток, а в период обострения применяют синтетический дипептид гамма-D-глутамил-L-триптофан интраназально по 100 мкг ежедневно в течение 10 суток в комплексе с противовирусной терапией препаратом валацикловир в дозе 500 мг перорально по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение 5-10 суток, и препаратом пенцикловир для наружного применения - на пораженные участки 3-4 раза в сутки в течение 5-7 суток, RU 2373951 С1.

По мнению заявителей данного способа, он позволяет достичь сокращения острого периода и более длительной ремиссии герпесвирусной инфекции за счет нормализации количества Т-хелперов, Т-супрессоров, NK клеток и их соотношений, повышения образования эндогенного интерферона гамма.

Поскольку антивирусная активность валацикловира мала ввиду выработанной устойчивости к нему вирусов герпеса, эффективность способа не велика и обусловлена лишь неспецифическими факторами, а именно, стимулирующим воздействием на иммунную систему.

Указанное выше относится и к способу лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса первого и второго типов, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барр, основанному на введении противовирусного препарата и рекомбинантного человеческого интерферона 2 альфа; в качестве противовирусного препарата используют валацикловир в дозе 500 мг перорально по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение 5-10 суток, а человеческий интерферон 2 альфа вводят в дозе 3 миллиона ME, разведенный в 5 или 10 мл физиологического раствора, путем закапывания в каждый носовой ход 2 раза в сутки по 3 капли - 10 суток, затем по 2 капли - 10 суток и по 1 капле - 10 суток, RU 2391981 С2.

Известен также способ лечения герпесовирусных инфекций, включающих большую аутогемоозонотерапию (БАТ) в дозе от 3 до 9 мг/мл в объеме разового введения 200-240 мл до появления симптомов обострения, после чего на фоне продолжающейся большой аутогемоозонотерапии дополнительно вводят противовирусные препараты, RU 2178669 С1.

Эффективность данного способа, в первую очередь, определяется эффективностью противовирусных препаратов, а что касается озонотерапии, то ее влияние на эффективность лечения герпесовирусных заболеваний не доказана. При этом необходимо указать, что такое воздействие на кровь весьма небезопасно и может вызвать ряд серьезных побочных явлений, в том числе тяжелых.

Известен способ лечения хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции путем введения противовирусных препаратов в сочетании с иммунокорректорами и препаратами местного действия, отличающийся тем, что в качестве противовирусного препарата используют валтрекс в дозах 1 табл. по 500 мг 2 раза в день 5-10 дней, в качестве иммунокорректора - полиоксидоний 6 мг 1 раз в день через день в мышцу 10 инъекций, в качестве индуктора интерферона - неовир 2,0 1 раз в день через день в мышцу и деринат местно для аппликаций 0,25%-ный p-p 3 раза в день по 20 мин в течение 5 дней; после окончания курса лечения рецидива назначают курс циклоферона по 2,0 в мышцу на 1-, 2-, 4-, 6-, 8-, 11-, 14-, 17-, 20- и 23-й дни в сочетании с ацикловиром по 400 мг 2 раза в день 10 дней, витаминами группы В - “Берокка” по 1 табл.1 раз в день 1 мес, после чего используют алпизарин 2 табл. 2 раза в день 10 дней, делают перерыв на 10 дней и лечение продолжают алпизарином повторно по 2 табл. 2 раза в день 10 дней, сочетая с приемом биостимулятора - бальзама “Московия” по 35 капель в день 3 раза в течение месяца, RU 2197969 С1.

Данный способ весьма сложен, предусматривает использование большого количества лекарственных препаратов и иных нелекарственных веществ, а также инъекций и аппликаций.

Каждый из используемых компонентов имеет свои противопоказания и побочные явления, их совместное применение в сложной комбинации недостаточно изучено. Вместе с тем, низкая эффективность данного способа определяется, главным образом, невысокой эффективностью специфических противовирусных компонентов - валтрекса и ацикловира.

Несмотря на наличие множества способов, в описании которых декларируется эффективность при лечении заболеваний, вызываемых вирусами герпеса, достичь уменьшения числа рецидивов удается пока только при реализации способов лечения с использованием энтеральных форм существующих противогерпетических препаратов, в первую очередь ацикловира [Rooney JF, Straus SE, Mannix ML, Wohlenberg CR, Ailing DW, Dumois JA, Notkins AL Oral acyclovir to suppress frequently recurrent herpes labialis. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 1993; 118: 268-272].

Однако такое лечение требует достаточно продолжительного времени, и, главное, при внутреннем употреблении таких препаратов часто возникают серьезные общие побочные явления и осложнения.

Известен способ с использованием парэнтеральных форм препаратов, в частности, известен способ лечения заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызываемых вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов, путем нанесения на пораженный участок крема или мази, содержащих соль (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты общей формулы:

.

Данный способ описан в RU 2452490 С1, стр.5: «Заявленное вещество может содержаться … в мазях, кремах или других формах для нанесения на кожу и слизистые…».

Этот способ принят в качестве прототипа настоящего изобретения. При его реализации не возникают такие серьезные побочные явления, как при использовании способов лечения с использованием энтеральных форм препаратов.

Однако в RU 2452490 С1 описано лечение заболеваний, вызываемых вирусами герпеса, предусматривающее только один курс.

Недостатком способа-прототипа, описанного в RU 2452490 С1, является то обстоятельство, что он не обеспечивает эффективное лечение рецидивирующих форм заболеваний.

Задачей настоящего изобретения является повышение эффективности лечения рецидивирующих заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызываемых вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов, с помощью вещества, описанного в RU 2452490 С1.

Согласно изобретению в способе лечения заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызываемых вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов, путем нанесения на пораженный участок препарата, включающего основу, содержащую активное вещество - соль (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты общей формулы:

,

при появлении признаков рецидива осуществляют повторный курс нанесения препарата 1-2 раза в сутки в течение 2-3 дней; основой, содержащей активное вещество, может быть крем, мазь, гель, суспензия, свечи, пластырь, пленка.

Заявителем не установлены источники, в которых содержалась бы информация об отличительных признаках изобретения - повторном нанесении на пораженный участок препарата, включающего основу, содержащую активное вещество - соль (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты общей формулы:

,

вследствие чего можно сделать вывод о соответствии заявленного способа условию патентоспособности «Новизна».

Известно, что антивирусная терапия герпеса в случае рецидива может осуществляться повторным курсом того же самого противовирусного препарата, но такое лечение при реализации известных способов оказывается малоэффективным не только из-за появления устойчивых форм вируса после первого курса лечения, но и вследствие того, что известные способы обеспечивают угнетение вирусов только в эпителиальных клетках и не воздействуют на вирусы в нейронах, где они персистируют, даже при многократном применении. Однако, как показали медико-биологические исследования, проведенные на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии Санкт-Петербургского медицинского университета им. акад. Павлова, в результате реализации отличительных признаков заявленного способа происходит угнетение вирусов не только в эпителиальных клетках, но, что оказалось неожиданным, после повторного курса происходит угнетение вирусов и в нейронах. В результате именно после повторного курса терапии достигается важный технический результат, состоящий в угнетении вирусов в нейронах и, соответственно, эффективном, часто радикальном, лечении рецидивирующих форм заболеваний или, по меньшей мере, в значительном продлении периода ремиссии (как правило, в несколько раз). Характерно, что угнетение вирусов герпеса, персистирующих в нервных клетках, имеет место только при повторных курсах, предусматривающих введение активного вещества в соответствии с заявленным способом, а при иных способах, предусматривающих повторные курсы нанесения на кожу и слизистые оболочки других противовирусных препаратов, сколько-нибудь значимого воздействия на вирусы в нервных клетках не оказывается.

Несмотря на то, что терапия различных заболеваний повторными курсами широко известна, отсутствуют источники, содержащие информацию об угнетении вирусов, персистирующих в нервной ткани, после повторного курса терапии, что обусловливает, по мнению заявителя, соответствие заявленного способа условию патентоспособности «Изобретательский уровень».

Реализация заявленного способа поясняется примерами.

Пример 1

Лечение рецидивирующего герпеса

Клиническое течение рецидивирующей инфекции вируса простого герпеса 1- или 2-го типа характеризуется различными признаками - давностью заболевания, продолжительностью рецидивов, локализацией герпетических высыпаний, площадью поражения, реакцией регионарных лимфатических узлов, присоединением вторичной инфекции, эффективностью проводившейся ранее противовирусной терапии, однако ключевым критерием является частота рецидивов. Легкая форма течения инфекции - до 4 рецидивов в год, среднетяжелая - 5-7 рецидивов в год, тяжелая - 8 и более рецидивов в год. Существующие препараты местного действия могут снижать выраженность и продолжительность рецидива, но не влияют на частоту возникновения рецидивов.

Для испытаний были выбраны пациенты со среднетяжелым (5-7 рецидивов в год) - 5 человек и тяжелым (8 и более рецидивов в год) - 5 человек течением заболевания. Все пациенты имели многолетний опыт лечения ацикловиром в виде крема и таблеток. Ни у одного из пациентов использованные препараты не вызывали снижение числа обострений. В исследования не включали пациентов, у которых более чем в 25 процентов случаев возникали «ложные» продромальные симптомы или последующие элементы поражения не развивались, останавливаясь на стадии папулы. Все пациенты при очередном обострении наносили на пораженный участок крем на основе ланолина с содержанием 0,5% активного вещества натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты) 2 раза в сутки утром и вечером. Продолжительность лечения составила 4-5 дней.

Болевой синдром исчезал через 24-48 часов. В эти же сроки уменьшался отек, прекращалось появление новых высыпаний. Через 36-72 часа начиналось заживление и эпителиазция. Случаев резистентной к лечению формы не обнаружено.

В ходе наблюдения все больные были предупреждены о необходимости использовать крем при появлении первых продромов (болевые ощущения), появляющихся до возникновения первых высыпаний.

Повторный курс продолжался 2-3 дня, никаких высыпаний не возникло, и неприятные ощущения исчезли в течение 24 часов. Двое больных применили повторный курс при появлении высыпаний. Продолжительность лечения составила 3 дня.

У шести больных с рецидивирующей формой течения герпетической инфекции зарегистрирован неожиданный феномен изменения характера течения инфекции. Хроническая инфекция утратила рецидивирующий характер - в течение продолжительного периода наблюдения (2 года) признаки рецидива не наблюдались, у остальных пациентов время ремиссии значительно увеличилось и в среднем составило 1 год 5,5 месяцев.

Пример 2

Лечение распространенной формы герпеса

Испытания проводили у 12 пациентов с распространенной формой герпеса, характеризующейся одновременным появлением нескольких очагов поражения. Все пациенты при очередном обострении наносили на пораженный участок препарат в виде мази, содержащей 1% активного вещества 2 раза в сутки, утром и вечером. Продолжительность лечения составила 3-4 дня.

Болевой синдром исчезал через 24-48 часов. В эти же сроки уменьшался отек, прекращалось появление новых высыпаний. Через 36-72 часа начиналось заживление и эпителизация.

После появления признаков рецидива (в среднем через 4-5 месяцев) проведен повторный курс лечения в течение 2-3 дней. Через 2 года наблюдения у 5 пациентов рецидив не наблюдался, у остальных пациентов время ремиссии составило в среднем 14 месяцев.

Пример 3

Лечение распространенной формы герпеса с присоединением вторичной бактериальной инфекции.

Испытания проводили у 9 пациентов с распространенной формой герпеса, характеризующейся присоединением вторичной бактериальной инфекции на месте повреждения кожных покровов. Пациенты при очередном обострении наносили на пораженный участок препарат в виде 1% суспензии, дополнительно содержащей биоцидное средство (RU 2422137 С1), 2 раза в сутки утром и вечером. Продолжительность лечения составила 5 дней.

Болевой синдром исчезал через 24-36 часов. В эти же сроки уменьшался отек, прекращалось появление новых высыпаний. Через 36-72 часа начиналось заживление и эпителизация. Случаев резистентной к лечению формы не обнаружено.

У всех пациентов в среднем через 4 месяца появились признаки рецидива, после чего был проведен повторный курс лечения в течение 5 дней. После его завершения за период наблюдения (2 года) у 5 пациентов рецидив не возник, у остальных время ремиссии составило в среднем 15 месяцев.

Пример 4

Лечение генитальной формы герпеса.

Испытания проводили у 16 пациентов с генитальной формой герпеса, 7 мужчин и 9 женщин.

Способ лечения заключался в том, что при обострении у мужчин наносили на пораженный участок 2 раза в сутки утром и вечером 0,5% крем, у женщин использовали вагинальные свечи и крем. Продолжительность лечения составила 3-4 дня.

Болевой синдром исчезал через 24-36 часов. В эти же сроки уменьшался отек, прекращалось появление новых высыпаний. Случаев резистентной к лечению формы не обнаружено.

Признаки рецидивов возникли в среднем через 4-5 месяцев. Повторный курс проведен в течение 4 дней. После этого у 6 мужчин за период наблюдения (2 года) признаки рецидива не отмечались, у одного время ремиссии составило 1,5 года. У двух женщин в течение 2 лет рецидив не наблюдался, у семи - время ремиссии в среднем составило 12 месяцев.

При реализации способа возможно сочетание препарата с индукторами интерферона, а также с другими противогерпетическими препаратами и/или противомикробными средствами.

Таким образом, осуществление повторного курса лечения согласно настоящему изобретению обеспечивает резкий скачок эффективности терапии вплоть до предотвращения рецидивов за продолжительный период наблюдения (возможно полное излечение) за счет воздействия при повторном использовании препарата на вирусы, персистирующие в нервных клетках, в то время как при повторных курсах лечения другими способами такое воздействие не происходит, эффективность лечения при повторных курсах за счет появления устойчивых форм снижается и продолжительность ремиссии, как правило, уменьшается.

1. Способ лечения рецидива заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызываемых вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов, путем нанесения на пораженный участок препарата, включающего основу, содержащую 0,5% или 1% активного вещества - соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты общей формулы:
,
где X - Na, К, NH4,
2 раза в сутки в течение 3-5 дней, а при появлении продромов осуществляют повторный курс нанесения препарата 1-2 раза в сутки в течение 2-3 дней.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что основой, содержащей активное вещество, является крем, мазь, гель, суспензия, свечи, пластырь, пленка.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственный препарат для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса 1-го типа и цитамегаловирусом, включающий рекомбинантный человеческий интерферон 2α, лизоцим, ликопид, левокарнитин 20%, витамин Е и жировую основу.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для уменьшения риска повреждения клеточных мембран органов фетоплацентарной системы в третьем триместре гестации при обострении герпес-вирусной инфекции на 12 неделе гестации.
Изобретение относится к области медицины, а именно к способам вакцинотерапии герпетической инфекции. Для этого антиген-презентирующие дендритные клетки (ДК), полученные из крови пациента, «нагружают» вирусными антигенами, источником которых является стандартная антигерпетическая вакцина, представляющая собой взвесь вирусов простого герпеса I и II типов, убитых формалином.

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может применяться для лечения кожных повреждений у субъекта, где указанные повреждения вызваны вирусом.

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к вирусологии. Композиции содержат агент, выбранный из группы, содержащей вирионы HCMV, плотные тельца HCMV и NIEP HCMV, при этом композиция способна проявлять иммунный ответ, в то время как вирионы, NIEP и/или плотные тельца не способны к слиянию.
Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для профилактики внутриутробного инфицирования плода вирусом простого герпеса.
Изобретение относится к средствам, обладающим противовирусным действием, и может быть использовано для лечения герпетических инфекций, в том числе герпеса губ. Данное средство содержит компоненты, мас.%: раствор легко проникающего через биологические мембраны мылкого амфифильного комплекса высокополимерной РНК Saccharomyces cerevisiae с олеиновой кислотой (в качестве индуктора интерферона) - 49,96; вазелиновое масло - 20; твин-80 - 17; эмульгатор Т-2 - 13; хлоргексидина биглюконат - 0,04.

Изобретение относится к А-пентациклическим тритерпеноидам общей формулы: , где R=Н, R1=, или ; R=NH2, R1= или . Соединения обладают противовирусной активностью, в том числе в отношении вируса герпеса простого I типа (ВГП-1, штамм 1 С), ВПГ-1 и ВИЧ-1, а также может быть использовано в качестве интермедиатов для новых биологически активных соединений.

Изобретение относится к химической технологии и технологиям получения ветеринарных, медицинских и фармацевтических препаратов. Способ получения нового противовирусного вещества на основе 2,5-дигидроксибензойной кислоты и желатина включает в себя окисление 2,5-дигидроксибензойной кислоты ферментом лакказой до промежуточных феноксирадикалов и семихинонов, которые далее сополимеризуются с желатином, и отделение полученного сополимера от низкомолекулярных компонентов с помощью диализа; оптимальными концентрациями компонентов реакционной смеси являются для 2,5-дигидроксибензойной кислоты - 15-80 мМ, для желатина - 1-13 мг/мл реакционной смеси, для лакказы - 0,5-10 Ед активности/мл реакционной смеси.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматовенерологии, и может быть использовано для лечения рецидивирующего урогенитального герпеса с симптомами синдрома хронической усталости.

Изобретение относится к мази, обладающей ранозаживляющим действием, которая состоит из основы эмульсионного типа и фармакологически активного вещества. В качестве фармакологически активного вещества мазь содержит фракцию с Т.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается мазевой композиции для уменьшения ороговения эпидермиса, смягчения кожи и стимуляции ее регенерации, содержащей ретинола пальмитат, в качестве стабилизатора - α-токоферол, а также воск эмульсионный, масло вазелиновое, глицерин, спирт этиловый и воду.

Фармацевтическая эмульсия «масло-в-воде» содержит мометазон или фуроат мометазона, пропиленгликоль и воду. Концентрация пропиленгликоля составляет от 20 до приблизительно 45 мас.%.

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности представляет собой композицию для топического нанесения, включающей, в физиологически приемлемой среде по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент.
Изобретение относится к области медицины, а именно к гемостатической, противоожоговой и ранозаживляющей композиции в виде гидрогеля, содержащей активный гелеобразующий компонент, пластификатор, активные и вспомогательные компоненты, а именно водорастворимый гетерополимер соли хитозония в количестве от 1,0 до 10,0 мас.%, субстанцию декспантенола и/или 2-аллилоксиэтанола в количестве от 1,0 до 10,0 мас.%, иммобилизованные лекарственные субстанции аминокапроновой или транексамовой кислоты в количестве от 0,1 до 5,0 мас.% и кальция хлорида в количестве от 0,05 до 2,0 мас.%, иммобилизованные лекарственные субстанции лидокаина или анилокаина в количестве от 0,1 до 5,0 мас.% и хлоргексидина в количестве от 0,005 до 0,1 мас.% и воду.

Изобретение относится к медицине и описывает неводную мазь, включающую соединение витамина D, кортикостероид и сложный эфир N,N-ди(C1-C8)алкиламино-замещенной (C4-C18)алкил(C2-C18)карбоновой кислоты в вазелине, необязательно содержащую минеральное масло и токоферол.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к мазе для лечения ожогов, фолликулита, фурункулеза, васкулита и заживления ран. Мазь для лечения ожогов, фолликулита, фурункулеза, васкулита и заживления ран, которая содержит: воск пчелиный, льняное масло, керосин и внутренний свиной жир, взятые в определенном соотношении.

Изобретение относится к применению твердого медицинского продукта, который нагревается под действием переменного магнитного поля, для терапевтического последующего лечения после хирургического удаления опухолей и раковых язв.
Изобретение относится к ветеринарии, в частности к способу приготовления противовоспалительной ветеринарной мази для лечения маститов, ожогов, экзем, повреждений тканей.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается лекарственного средства для лечения туберкулеза, включающего активное вещество - изониазид и фармацевтический носитель - тиозоль гель при содержании изониазида 5,7-54,5 мас.% и тиозоль геля 45,5-94,3 мас.%.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к составу грязевому лечебно-профилактическому. Состав грязевой лечебно-профилактический содержит предварительно подготовленные илово-глинистые отложения озера Тамбукан, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 1500, кремофор RH, а также углекислотный экстракт прополиса и/или углекислотный растительный экстракт, выбранный из группы, в которую входят, по меньшей мере, эвкалипт, шиповник, хмель, лавр, ромашка, солодка и дуб, взятые при определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к медицине, а именно, к способу лечения рецидивирующих заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызываемых вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов, путем нанесения на пораженный участок препарата, включающего основу, содержащую активное вещество - соль амида карбопентоксисульфаниловой кислоты общей формулы:где X - Na, K, NH4, 2 раза в сутки в течение 3-5 дней, а при появлении продромов осуществляют повторный курс нанесения препарата 1-2 раза в сутки в течение 2-3 дней. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность лечения рецидивирующих заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызываемых вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов. 1 з.п. ф-лы, 4 пр.

Наверх