Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты. Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты формулы:

путем взаимодействия бетулиновой кислоты с сульфатирующим агентом при непрерывном перемешивании и нагревании, где в качестве сульфатирующего агента используют смесь сульфаминовой кислоты и мочевины в N,N-диметилформамиде, сульфатирование ведут при определенных условиях, а выделение продукта проводят охлаждением, разбавлением реакционной массы водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта. Вышеописанный способ является экологичным и позволяет расширить ассортимент сульфатированных производных бетулиновой кислоты. 4 пр.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты формулы (I), используемого в медицине в качестве ингибитора комплемента.

Производные 3-сульфата бетулиновой кислоты - биологически активные вещества, являются ингибиторами комплемента и представляют большой интерес для медицины и конкретно иммунологии [Bureeva S., Andia-Pravdivy J., Symon A., Bichucher A., Moskaleva V., Popenko V., Shpak A., Shvets V., Kozlov L., Kaplun A. "Selective inhibition of the interaction of C1q with immunoglobulins and the classical pathway of the complement activation by steroids and triterpenoids sulfates" // J. Bioorganic and medicinal chemistry. - 2007. - Vol.15, №10. - P.3489-3498].

Известен способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты, описанный в патенте RU 2243233, опубл. 27.12.2004. К смеси серной кислоты и уксусного ангидрида в пиридине при температуре от 18 до 90°C прибавляют бетулиновую кислоту и перемешивают в течение 30-60 минут. Затем реакционную смесь нейтрализуют, осадок неорганических солей отфильтровывают, раствор упаривают досуха. Полученные кристаллы промывают водой и сушат. Выход продуктов 90-97%.

К недостаткам данного способа следует отнести использование токсичных реагентов: пиридина и труднодоступного уксусного ангидрида.

Известен способ сульфатирования целлюлозы (Xu Huang, Wei-Dong Zhang, Preparation of cellulose sulphate and evaluation of its properties. Journal of fiber bioengineering and informatics. Vol.3, №1., 2010, p.32-39.), заключающийся в сульфатировании целлюлозы сульфаминовой кислотой в присутствии мочевины в диметилформамиде. Сначала готовят гомогенную смесь. Смешивают 150 г сульфаминовой кислоты, 150 г мочевины в диметилформамиде при температуре 80°C, затем добавляют 15 г хлопковой целлюлозы. После перемешивания полученную смесь высушивают при комнатной температуре до полного удаления растворителя, затем спекают в течение 5 мин при температуре 150°C. Продукты реакции промывают водой и высушивают полученный продукт.

Данный способ до настоящего времени использовался только для сульфатирования целлюлозного сырья. Недостатками данного способа являются: большой избыток сульфаминовой кислоты и мочевины, длительность процесса высушивания при комнатной температуре от диметилформамида, высокая температура сульфатирования, что приводит к частичному разложению целевого продукта.

Наиболее близким по технологической сущности и достигаемому результату к предлагаемому изобретению является способ получения 3-сульфата бетулиновой кислоты, заключающийся в сульфатировании бетулиновой кислоты в диметилсульфоксиде комплексом, предварительно приготовленным при взаимодействии жидкого SO3 с диметилсульфоксидом при комнатной температуре, разбавлении реакционной массы 10-кратным объемом ледяной воды. 3-Сульфат бетулиновой кислоты извлекают экстрагированием бутанолом. Выделение 3-сульфата бетулиновой кислоты проводят хроматографически на силикагеле L при элюировании смесью хлороформ-этанол (5:1) насыщенной водой [Гришковец В.И. Синтез сульфатов тритерпеноидов с использованием комплекса SO3-диметилсульфоксид // Химия природных соединений. 1999. №1. С.91-93].

Недостатками описанного выше способа являются: сложность технологического исполнения, связанная с получением и использованием жидкого SO3, а также сложный и продолжительный процесс выделения 3-сульфата бетулиновой кислоты, заключающийся в использовании колоночной хроматографии. 3-Сульфат бетулиновой кислоты получен в кислой форме.

Задача изобретения - упрощение процесса получения и расширение арсенала сульфатирующих реагентов для синтеза производных 3-сульфата бетулиновой кислоты.

Технический результат изобретения:

- расширен ассортимент сульфатирующих реагентов, пригодных для сульфатирования бетулиновой кислоты;

- улучшена экологичность способа за счет замены агрессивного и токсичного серного ангидрида;

- расширен ассортимент сульфатированных производных бетулиновой кислоты.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты путем взаимодействия бетулиновой кислоты с сульфатирующим агентом при непрерывном перемешивании и нагревании, где в качестве сульфатирующего агента используют смесь сульфаминовой кислоты и мочевины в N,N-диметилформамиде, сульфатирование ведут при температуре 65-70°C в течение 2-3 часов, а выделение продукта проводят охлаждением, разбавлением реакционной массы водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта, при этом для получения целевого продукта в виде аммонийной соли обработка спиртового экстракта включает его упаривание; для получения целевого продукта в кислой форме спиртовый экстракт обрабатывают 10%-ной серной кислотой; для получения целевого продукта в виде натриевой или калиевой соли спиртовый экстракт обрабатывают 3-5% раствором гидроксида натрия или калия соответственно.

В отличие от прототипа в предлагаемом изобретении в качестве сульфатирующего агента используют смесь сульфаминовой кислоты и мочевины в растворителе. В прототипе сульфатируют комплексом, предварительно приготовленным при взаимодействии жидкого SO3 с диметилсульфоксидом. Сульфаминовая кислота менее агрессивна и удобна в использовании, чем жидкий серный ангидрид. Отличия от прототипа - в условиях процесса. В предлагаемом изобретении сульфатирование проводят при температуре 65-70°C в течение 2-3 часов, при этом продукт сульфатирования выделяют следующим образом. Реакционную смесь охлаждают до 10-15°C, затем разбавляют водой, экстрагируют бутиловым или изоамиловым спиртом, затем промывают экстракт водой и обрабатывают спиртовый слой с последующим концентрированием и выделением сульфатированного продукта. В зависимости от обработки спиртового слоя можно получить разные сульфатированные производные 3-сульфата бетулиновой кислоты: аммонийную, натриевую, калиевую соли, или кислую форму 3-сульфата бетулиновой кислоты. Благодаря данным отличительным признакам удалось расширить ассортимент сульфатирующих реагентов, пригодных для сульфатирования бетулиновой кислоты, улучшить экологичность способа, а также расширить ассортимент производных 3-сульфата бетулиновой кислоты.

Структурная формула и состав 3-сульфата бетулиновой кислоты подтверждены с использованием элементного анализа, ИК и ЯМР-спектроскопии. В ИК-спектрах всех производных 3-сульфата бетулиновой кислоты присутствуют полосы поглощения в области 837-838 см-1 (SO) и 1221-1223 см-1 (SO2), которые подтверждают введение сульфатной группы в молекулу бетулиновой кислоты. В ЯМР 1H (CD3OD) спектре 3-сульфата бетулиновой кислоты в области 4,72 м.д. и 4,60 м.д. присутствуют сигналы двух протонов концевой двойной связи при С29 атоме углерода. В ЯМР 13C (CD3OD) спектре химический сдвиг атома углерода С3 для 3-сульфата бетулиновой кислоты по сравнению с исходной бетулиновой кислотой смещается в слабое поле от 79,2 к 86,4 м.д.

Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты подтверждается конкретными примерами.

Пример 1. Получение аммонийной соли 3-сульфата бетулиновой кислоты.

В трехгорлую колбу объемом 100 мл, снабженную мешалкой и термометром, загружают 50 мл N,N-диметил формамида и при интенсивном перемешивании прибавляют 2,91 г сульфаминовой кислоты, 1,80 г мочевины и 4,56 г (0,01 моль) бетулиновой кислоты. Смесь нагревают на водяной бане до 70°C и поддерживают эту температуру в течение 2-х часов. Затем реакционную массу охлаждают, разбавляют 100 мл воды, переносят в делительную воронку и экстрагируют 130-150 мл бутанола. Бутанольный экстракт промывают водой и концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя, получают сульфат бетулиновой кислоты в виде аммонийной соли. Выход продукта составляет 5,5 г (96%).

Пример 2. Получение кислой формы 3-сульфата бетулиновой кислоты.

Сульфатирование бетулиновой кислоты проводят аналогично примеру 1, только температура процесса - 65°C, продолжительность 3 часа. Отличие также в обработке бутанольного эстракта. После промывки бутанольного экстракта водой его подкисляют 10%-ной серной кислотой до рН 2-3, отделяют бутанольный слой и концентрируют под вакуумом с выделением 3-сульфата бетулиновой кислоты в кислой форме. Выход продукта составляет 5,0 г (94%).

Пример 3. Получение 3-сульфата бетулиновой кислоты в виде калиевой соли.

Сульфатирование 3-сульфата бетулиновой кислоты проводят аналогично примеру 1, температура процесса - 65°C, продолжительность 2,5 часа. Отличие также в обработке бутанольного эстракта. После промывки бутанольного экстракта водой его обрабатывают 4%-ным раствором гидроксида калия до рН 8-9. Отделяют бутанольный слой и концентрируют под вакуумом с выделением 3-сульфата бетулиновой кислоты в виде калиевой соли. Выход дикалиевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты - 5,7 г (93%).

Пример 4. Получение 3-сульфата бетулиновой кислоты в виде натриевой соли.

Сульфатирование бетулиновой кислоты проводят аналогично примеру 3. Отличие в обработке бутанольного экстракта. После промывки бутанольного экстракта водой его обрабатывают 3%-ным раствором гидроксида калия до рН 8-9. Отделяют бутанольный слой и концентрируют под вакуумом с выделением 3-сульфата бетулиновой кислоты в виде натриевой соли. Выход динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты - 5,5 г (95%).

Таким образом, расширен ассортимент сульфатирующих реагентов для синтеза производных 3-сульфата бетулиновой кислоты. Предлагаемый способ сульфатирования бетулиновой кислоты более удобен и экологичен. Получены производные 3-сульфата бетулиновой кислоты в кислой форме, а также в виде аммонийной, натриевой и калиевой солей.

Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты формулы:

путем взаимодействия бетулиновой кислоты с сульфатирующим агентом при непрерывном перемешивании и нагревании, где в качестве сульфатирующего агента используют смесь сульфаминовой кислоты и мочевины в N,N-диметилформамиде, сульфатирование ведут при температуре 65-70°C в течение 2-3 часов, а выделение продукта проводят охлаждением, разбавлением реакционной массы водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта, при этом для получения целевого продукта в виде аммонийной соли обработка спиртового экстракта включает его упаривание; для получения целевого продукта в кислой форме спиртовый экстракт обрабатывают 10%-ной серной кислотой; для получения целевого продукта в виде натриевой или калиевой соли спиртовый экстракт обрабатывают 3-5% раствором гидроксида натрия или калия соответственно.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к cпособу получения A-секотритерпеновых C-3(28) моно- и диамидов и их 2,3-секоинтермедиатов путем фрагментации тритерпеновых α-гидроксиоксимов и α-кетоксимов под действием по меньшей мере одного кислотного дегидратирующего агента с хлорирующими свойствами с образованием в реакционной смеси хлорангидрида карбонил(или карбоксил)содержащего 2,3-секоинтермедиата.
Изобретение относится к способу получения бетулина, включающему экстракцию бетулина из бересты с кипячением с помощью органического растворителя в виде бутилового или изобутилового спирта, ограниченно смешивающихся с водой, обработку полученного экстракта щелочью, промывку водой и отделение воды, разделение образующейся двухфазной системы отстаиванием или сепарацией, промывку экстракта, концентрирование экстракта и получение бетулина из очищенного экстракта путем кристаллизации, при этом экстракцию осуществляют кипячением бересты в растворителе до обработки щелочью, после экстракции сливают экстракт с бересты, затем обрабатывают его щелочью, после разделения образующейся двухфазной системы промывают экстракт водой, концентрирование проводят под вакуумом и при медленном охлаждении кристаллизацией из концентрированного экстракта выделяют бетулин.
Изобретение относится к вариантам способа получения бетулина из березовой коры, включающий измельчение коры, разделение ее на бересту и луб, экстракцию бересты толуолом, воздействие на измельченную бересту с толуолом микроволновым излучением в течение 20 минут при температуре кипения смеси либо при температуре 150°C под давлением 0,28 МПа, фильтруют раствор при температуре 60÷70°C, упаривают раствор бетулина в толуоле, кристаллы бетулина промывают этиловым или изопропиловым спиртом, водой и сушат.

Изобретение относится к соединению формулы II, способам получения соединения формулы I и формулы II, фармацевтической композиции и вариантам применения для лечения воспаления и/или поражения печени.

Изобретение относится к способу получения производных 3,28-дисульфата бетулина, обладающего свойством ингибитора комплемента. Сульфатирование бетулина проводят в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 60-70°C в течение 2-3 часов, выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутанолом, промывкой водой, обработкой бутанольного экстракта с последующим концентрированием бутанольного слоя и выделением целевого продукта.
Изобретение относится к лесохимической, химической и фармацевтической отраслям промышленности, в частности к технологии получения компонентов лекарственных средств, обладающих антисептическими, противовирусными и другими свойствами.

Изобретение относится к А-пентациклическим тритерпеноидам общей формулы: , где R=Н, R1=, или ; R=NH2, R1= или . Соединения обладают противовирусной активностью, в том числе в отношении вируса герпеса простого I типа (ВГП-1, штамм 1 С), ВПГ-1 и ВИЧ-1, а также может быть использовано в качестве интермедиатов для новых биологически активных соединений.

Изобретение относится к cпособу получения ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она формулы I путем гидрирования ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она в среде полярного органического растворителя в присутствии катализатора палладия на носителе из высокопористого прочного материал на основе гамма-формы оксида алюминия, на который нанесен палладий в количестве 0,2-5%, процесс проводят при давлении водорода 2-10 атм.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина - биологически активного вещества, представляющего большой интерес для медицины.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден-аминоэтанола формулы I в качестве ингибитора репродукции вируса гриппа.
Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к композиции, содержащей инкапсулированную тритерпеновую кислоту: бетулиновую кислоту, урсоловую кислоту или их производные в виде солей и эфиров или тритерпеновый спирт - бетулин, которая может быть использована в медицине для лечения и профилактики вирусных инфекций, вызываемых ДНК- и РНК-содержащими вирусами, такими как вирусы гриппа, онковирусы, герпес, опоясывающий лишай, а также инфекций, вызываемых грамположительными и грамотрицательными бактериями: Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Shigella spp., Escherichia spp., Salmonella spp., Proteus spp., Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Klebsiella spp., Antracoides spp., Cryptococcus spp., патогенными грибами рода Microsporum, Trichophyton, Nocardia, Aspergillus, дрожжеподобными грибами рода Candida, в т.ч.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции производного бетулина с биосовместимым носителем. Композиция, содержащая диацетат бетулина с арабиногалактаном, при определенном соотношении компонентов.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции, обладающей противовирусной активностью (варианты). Композиция, обладающая противовирусной активностью, включающая глицирризинат аммония, β-циклодекстрин, эмульгатор, консервант, лизоцим, полимерный носитель, регулятор pH, воду деминерализованную, при определенном соотношении компонентов.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения кровоизлияний в сетчатке глаза и/или стекловидном теле глаза. Для этого проводят сеанс подкожного введения в область сосцевидного отростка препарата «Гистохром» в объеме 0,5 мл, в область височной ямки - препарата «Эхинацея композитум» в объеме 1,0 мл, парабульбарно - препарата «Гемаза» 2500-5000 МE, разведенного на препарате «Лимфомиозот», в объеме 0,5-1,0 мл.
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается применения 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в качестве лекарственного средства, обладающего противоишемическими свойствами с высокой степенью активности.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему антиоксидантной активностью, содержащему в качестве действующего вещества 5-аминосалициловую кислоту, кверцетин и 5% спиртовой экстракт прополиса, а в качестве основы содержит лутрол F127, кремофор RH-40 и глицерин, при определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство, содержащее 97,0-59,5 мас.% основания налтрексона, 0,5-3,0 мас.% кортикостероида, выбранного из триамцинолона, бетаметазона, беклометазона или дексаметазона, 2,0-37,0 мас.% композиции азотсодержащих полимеров и 0,2-0,5 мас.% стеариновой кислоты или стеарата магния.

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к ранозаживляющим средствам. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к антимикробной композиции. .
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для снижения кровопотери при эндопротезировании крупных суставов под общим наркозом. Для этого выполняют гемодилюцию с использованием кристаллоидных растворов, нитроглицерина и препарата для снижения артериального давления. При этом в качестве препарата для снижения артериального давления используют 5% раствор пентамина, причем введение пентамина производят болюсно после начала вводного наркоза, а нитроглицерин вводят при недостаточном эффекте пентамина инфузионно в количестве 10 мл 0,1% раствора, разведенного в 200 мл кристаллоидного раствора, для поддержания референсных значений артериального давления 80/50 мм рт. ст. Раствор нитроглицерина вводят до момента наложения швов на рану, а для дополнительного эффекта снижения периферического артериального давления и сокращения кровопотери применяют спинномозговую анестезию, и в качестве гемостатика интраоперационно внутривенно вводят 5-10 мл официнального раствора транексамовой кислоты под ложе эндопротеза. Изобретение обеспечивает уменьшение риска послеоперационных осложнений и достижение управляемого стабильного артериального давления у пациента. 2 пр.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты. Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты формулы:путем взаимодействия бетулиновой кислоты с сульфатирующим агентом при непрерывном перемешивании и нагревании, где в качестве сульфатирующего агента используют смесь сульфаминовой кислоты и мочевины в N,N-диметилформамиде, сульфатирование ведут при определенных условиях, а выделение продукта проводят охлаждением, разбавлением реакционной массы водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта. Вышеописанный способ является экологичным и позволяет расширить ассортимент сульфатированных производных бетулиновой кислоты. 4 пр.

Наверх