Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний


 


Владельцы патента RU 2530626:

ООО "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" (RU)

Изобретение относится к области фармакологии и клинической медицины и касается фармацевтической композиции Лаквинимод (Laquinimod, 5-chloro-N-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide) в свободном виде и/или в виде фармацевтически приемлемой соли при изготовлении готового лекарственного средства для лечения и/или облегчения, и/или задержки течения, прогрессирования рассеянного склероза. В качестве вспомогательных веществ композиция содержит молочный сахар, крахмал и/или производные крахмала, желатин, тальк и/или парафин. Изобретение дает возможность расширить арсенал средств для лечения рассеянного склероза с высокой биодоступностью. 2 з.п. ф-лы, 5 пр.

 

Изобретение относится к области фармакологии и клинической медицины и касается средств для лечения демиелинизационных заболеваний, в частности рассеянного склероза.

Рассеянный склероз (PC) - хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга. Рассеянный склероз сопровождается хронической воспалительной демиелинизацией, приводящей к угасанию двигательных и сенсорных функций и долговременной нетрудоспособности. Заболевание возникает в возрасте 15-40 лет. Хотя на текущий момент известны случаи диагноза у детей трех лет и старше. Особенностью болезни является одновременное поражение нескольких различных отделов нервной системы, что приводит к появлению у больных разнообразных неврологических симптомов.

Существуют четыре формы болезни рассеянного склероза:

- Рецидивирующий-ослабевающий (RR-MS). Выявляются отдельные двигательные, сенсорные, мозжечковые или визуальные приступы заболевания. Длятся более 1-2 недель и ослабевают примерно после 1-2 месяцев лечения, а также и без лечения. Примерно 85% пациентов первоначально переносят форму рецидивирующе-ослабевающего (RR) рассеянного склероза (MS). В течение 10 лет примерно у половины из них развивается форма вторично прогрессирующего PC.

- Вторично прогрессирующий (SP-MS). Постепенно возрастает беспомощность с рецидивами, впрочем возможно и без них. Именно, в период вторично прогрессирующего MS, наступает инвалидность, выражающаяся в нетрудоспособности, вплоть до необратимой.

- Первично прогрессирующий (PP-MS). Болезнь течет без каких-либо рецидивов или ремиссий, диагностируется около у 15% больных MS.

- Прогрессивный рецидивирующий (PR-MS). Прогрессирующее заболевание, изначально характерны выраженные острые рецидивы. В периоды между рецидивами идет неуклонное развитие болезни.

Само заболевание, и последствия, приводит к нарушениям качества жизни, трудоспособности и социальной роли человека. Поэтому остается необходимость в эффективных, доступных в применении лекарственных средствах для лечения демиелинизирующих заболеваний - рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре. Такое лекарственное средство, при его применении, обладает признаками, в виде уменьшения, смягчения, стабилизации или облегчения симптомов заболевания.

Современные препараты для иммунотерапии PC включают бета-интерфероны и глатирамера ацетат, митоксантрон, моноклональные антитела (натализумаб, алемтузумаб, ритуксимаб и др.), иммуноглобулины для внутривенного введения, циклофосфамид, агонисты сфингозин-1-фосфата (S1P).

Агонист S1P-рецептора является средством, ускоряющим миграцию лимфоцитов (ХЛ), которые вызывают лимфопению, являющуюся результатом перераспределения, в основном необратимого, лимфоцитов из кровообращения во вторичную лимфатическую ткань, не оказывая при этом общей иммуносупрессии.

Известны лекарственные средства, и/или комбинации, содержащие, по крайней мере, один агонист рецептора S1P и другое терапевтически активное вещество, или же композиции, имеющие, например, по крайней мере, один агонист рецептора S1P и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Данные составы обладают терапевтически полезным воздействием на демиелинизирующие заболевания, такие как рассеянный склероз (WO 2004089341 A2, RU 2487703 C2).

Финголимод используемый предпочтительно в качестве активного начала таких средств - пероральный синтетический модулятор рецепторов сфингозин-1-фосфата, зарегистрированные терапевтические эффекты которого могут быть обусловлены предотвращением миграции эффекторных аутоагрессивных лимфоцитов из лимфатической ткани в чувствительные органы-мишени, такие как ЦНС. Основным побочным эффектом финголимода является повышение частоты инфекционных заболеваний, связанное с угнетением иммунной системы

Лаквинимод является новым синтетическим соединением с высокой биодоступностью и был предложен в качестве перорального препарата для лечения рассеянного склероза. (Polman 2005; Сандберг-Уоллхейму, 2005). Лаквинимод описан в патенте США No. 6077851. Исследования показали, Лаквинимод полезен для уменьшения развития активных очагов на МРТ в рецидивирующего рассеянного склероза. Однако при создании его лекарственных форм исследователи столкнулись с проблемой, связанной с тем, что 3-хинолинкарбоксамидные производные восприимчивы к химической деградации в твердой фармацевтической композиции из-за несовместимости с рядом вспомогательных веществ, а также к воздействию влаги.

Для решения этой проблемы были предложены различные решения.

В частности, были получены соли, где катион выбран из Li+, Na+, K+, Mg 2+, Ca 2+, Mg 2+, Cu 2+, Zn 2+, Al 3+ и Fe 3+, обеспечивающие повышенную стабильность лаквинимода и предложены твердые составы в форме капсулы или таблетки, содержащей соль 3-хинолинкарбоксамид производного и равномерно распределенный щелочно-реакционный компонент (WO 2005074899 A2).

Также известен патент США 8383645 B2, раскрывающий использование меглумина в качестве наполнителя для предотвращения окисления лаквимода натрия в составах капсул, содержащих лаквинимод натрия, Манит, карбонат натрия, натрий стеарилфумарат, фумарат.

Известна заявка на патент США 20130259856, опубл. 03.10.2013, которая касается комбинации лаквинимода и диметил фумарата в виде твердых лекарственных форм, таких как капсулы или таблетки. Таблетки могут содержать подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие агенты, красители, ароматизаторы, агенты, улучшающие текучесть. Например, для перорального введения в единичной дозированной форме в виде таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, желатин, агар, крахмал, сахароза, глюкоза, метил-целлюлоза, дикальцийфосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза и тому подобное. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузный крахмал, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, повидон, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, тальк и тому подобное. Дезинтеграторы включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь, натрий-кроскармеллозу, натрий крахмал гликолят и тому подобное. Заявка направлена на достижение синергетического эффекта с диметил фумаратом. В источнике не раскрываются конкретные составы и не учитывается нестабильность лаквинимода, о которой известно из уровня техники. Таким образом, нет посылок для выбора тех или иных вспомогательных компонентов, которые обеспечили бы эффективную композицию в отсутствие диметилфумарата.

В качестве ближайшего аналога может быть указан патент US 7589208, который описывает получение фармацевтических композиций в форме единичных доз для перорального введения, где лаквинимод смешивают с солью двухвалентного катиона металла или щелочно-реакционным компонентом и с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами. Смесь затем перерабатывают в таблетки или гранулы для капсул. В частности примером композиции в таблетках является композиция, полученная из манитола, прежелатинизированного крахмала или дигидрата сульфата кальция, карбоната натрия, воды, активного компонента, натрия стеарил фумарата и покрытая оболочкой из Opadry White. Данные формы не обеспечивают высокой биодоступности. Избыток ионов натрия вреден для ряда категорий пациентов.

Задача изобретения - получение новой стабильной эффективной композиции лаквинимода.

Задача решается композицией, которая включает лаквинимод и определенным образом подобранные фармацевтически приемлемые наполнители: дезинтегрирующие вещества, разбавители, связующие и смазывающие агенты.

С целью доставки терапевтически эффективной дозы Лаквинимода фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества выбирают для оптимизации стоимости, облегчения и стабильности процесса производства. Важным условием для вспомогательных веществ является инертность, химико-физическая совместимость с активным ингредиентом.

Предложенная Фармацевтическая композиция содержит Лаквинимод в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой соли, для лечения или облегчения или задержки течения и/или прогрессирования рассеянного склероза, и в качестве вспомогательных веществ - молочный сахар, крахмал и/или производные крахмала, желатин, тальк и/или парафин при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Лаквинимод 0,5-2,0
Молочный сахар 39,0-70,0
Крахмал (и/или производные крахмала) 26,0-38,0
Желатин пищевой 1,6-11,6
Тальк и/или парафин 1,0-10,0

Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать Твин-80 в количестве 10-11 мас.% от общего веса состава.

Фармацевтическая композиция в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ дополнительно может содержать альгинат натрия, аммонийный альгинат, амилопектин, агар-агар. Предпочтительно в количестве от 0,05 до 5,0 мас.%.

Молочный сахар может быть выбран из лактозы б/в и различные форм лактозы: альфа-лактозы или бета-лактозы.

По данному изобретению, предпочтительно, использовать производное крахмала, такой как ацетилированный крахмал или натриевая соль карбоксиметилового эфира и другие модифицированные крахмалы, например гликолат натрия.

Введение крахмала, обладающего противоскользящими свойствами, позволяет уменьшить содержание других подобных вспомогательных веществ - талька и исключить стеарат кальция.

Сахар, крахмал и производные крахмала, по данному изобретению являются вспомогательными веществами, сочетающими свойства разбавителя и дезинтегратора. Их определенное содержание обеспечивает повышения биодоступности активного компонента.

Смазывающие вещества в производстве твердых лекарственных форм используют для исключения технологических проблем, например, налипание таблеточной массы на производственные поверхности и для уменьшения налипания во время стадий прессования таблетки. Как правило, используют стеариновую кислоту или ее соли. Однако они отрицательно влияют на стабильность лаквинимода и в данном составе исключены.

По данному изобретению, используется тальк и/или парафин.

Как второй разбавитель может быть включен дополнительно Твин, предпочтительно Твин-80.

Дезинтегрирующее вещество, выбранное из желатинированного крахмала, является предпочтительным; в некоторых случаях вводится второе дезинтегрирующее вещество, которое представляет собой аминопектин и/или лимонную кислоту.

Исследование различных связующих веществ на технологичность процесса приготовления таблет-массы, а также на показатели качества лекарственной формы выявило необходимость включения желатина в состав композиции.

В наиболее предпочтительных вариантах осуществления молочный сахар и крахмал (и/или производные крахмала) составляют около 45-70% от массы композиции, Твин, предпочтителен Твин-80 5-15%, желатинированный крахмал 5-15%, тальк составляет примерно от 1-10% и парафин, но не обязательно, составляет примерно от 0,2-2,0%. В некоторых других вариантах осуществления 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет около 1,0% от массы композиции, молочный сахар и крахмал (и/или производные крахмала) составляют по 30,0-45,0%, Твин, предпочтительно Твин-80, составляет около 10,5%, желатинированный крахмал около 11,0%, тальк и желатин около 6,0%, парафин, не обязательно, составляет около 4,0%.

Фармацевтическая композиция по данному изобретению выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно, но не обязательно, в форме таблеток. Это позволяет обеспечить необходимую точность дозирования активного вещества и максимальную технологичность последующей фасовки.

Данное соотношение вспомогательных веществ обеспечивает показатель распадаемости до 10-15 минут, при котором достигается оптимальный профиль высвобождения Лаквинимода.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям фармакопеи, стабильна при хранении и имеет срок годности более 2,5-х лет.

Способ получения твердой лекарственной формы по данному изобретению включает приготовление тритурационной смеси. Это позволяет обеспечивать равномерное смешение компонентов. Также для наиболее равномерного распределения такого связующего агента, как желатин его стоит добавлять в форме 5%-ного раствора, но не ограничиваясь. Данные отличия являются технологическими преимуществами заявленного способа по сравнению с аналогами и обеспечивают оптимальную биодоступность активного вещества.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Пример композиции, мас.%:

Лаквинимод 0,60
Молочный сахар 69,51
Крахмал Lycatab PGS 26,79
Желатин пищевой 1,66
Тальк 1,44

Пример 2. Способ получения композиции для лечения, облегчения или задержки прогрессирования рассеянного склероза

1) Приготовление тритурационной смеси

Для обеспечения равномерного смешения небольшого количества Лаквинимода с другими компонентами изначально подготавливают его смесь в молочном сахаре, затем последовательно добавляют порции молочного сахара и тщательно перемешивают.

2) Получение влажного гранулята

В реактор-смеситель загружают молочный сахар, предварительно подготовленную смесь Лаквинимода и молочного сахара, крахмал (и/или производные крахмала) в количестве около 95% от его общей массы, смесь перемешивают в течение нескольких минут, затем увлажняют 5%-ным раствором желатина в несколько порций до получения равномерно увлажненной массы, перемешивают еще в течение нескольких минут.

Далее смесь-массу выгружают из смесителя и гранулируют, используя гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,5 мм и передают на сушку гранулята.

3) Сушка и сухое гранулирование

Влажный гранулят высушивают в сушилке при температуре (55±5)°C в течение 50-60 мин. Остаточная влажность, предпочтительно, должна составлять (3,0±0,5)%. Сушка продукта осуществляется путем подачи вентилятором в сушилку подогретого до (60±5)°C воздуха.

По окончании сушки высушенную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,50 мм. Сухой гранулят передают на этап формирования таблет-массы и дальнейшего таблетирования.

4) Приготовление таблеточной массы

В реактор для получения таблетмассы загружают сухой гранулят, тальк, оставшееся количество крахмала и размолотые в грануляторе некондиционные таблетки, все перемешивают в течение 15 мин и выгружают в емкость.

Таблеточную смесь передают на стадию капсулирования.

5) Капсулирование

Капсулирование производят на капсуляторе. Смесь периодически подают с интервалом в несколько мин. Во время капсулирования с определенной периодичностью контролируют среднюю массу капсулы, внешний вид.

Полученные капсулы направляют на стадию расфасовки и упаковки. Капсулы составляют 0,00025; 0,0005; 0,001 г.

Пример 3.

Лаквинимод 1,00
Лактоза 39,18
Крахмал кукурузный 36,61
Желатин 11,60
парафин 1,30
Твин-80 10,31

Пример 4. Капсулы

Лаквинимод 2,0
Лактоза 51,95
Крахмал 38
Желатин 6,0
тальк 2,0
Альгинат аммония 0,05

Пример 5. Результаты определения биодоступности

Для оценки биодоступности проведено сравнительное изучение изменений концентраций лекарственного вещества в исследуемой и стандартной лекарственных формах в плазме крови. После введения препарата по примерам отбирали и исследовали образцы плазмы. Концентрацию соединений в плазме определяли способами высокоэффективной жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (ЖХ/МС/МС). Фармакокинетические анализы проводили на основе данных о концентрации в плазме. Строили график зависимости время-концентрация и рассчитывали площадь под кривой.

Абсолютная биодоступность в среднем составила 93%.

1. Фармацевтическая композиция для лечения, облегчения или задержки течения и/или прогрессирования рассеянного склероза, содержащая Лаквинимод в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой соли и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ содержит молочный сахар, крахмал и/или производные крахмала, желатин, тальк и/или парафин при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Лаквинимод 0,5-2,0
Молочный сахар 39,0-70,0
Крахмал (и/или производные крахмала) 26,0-38,0
Желатин пищевой 1,6-11,6
Тальк и/или парафин 1,0-10,0

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающая тем, что дополнительно содержит Твин-80 в количестве 10-11 мас.% от общего веса состава.

3. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, где в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ дополнительно содержит альгинат натрия, аммонийный альгинат, амилопектин, агар-агар.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения лизосомной болезни накопления - болезни Нимана-Пика А или В. Для этого вводят фермент кислую сфингомиелиназу интравентрикулярно медленно, в течение трех часов.
Изобретение относится к нутритивной терапии и предназначено для лечения и/или предупреждения нарушения функции отсроченного припоминания у субъекта, который имеет 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE).

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A означает морфолинил, 1,4-оксазепамил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, который связан по N; R1 означает C1-C6-алкильную группу; R2 означает бициклическую арильную группу, выбранную из 1H-индолила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридила, хинолила, нафтила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинила, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинила, бензо[b]тиофенила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиазолила, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинила и хиноксалинила, которая может быть замещена R4; R3 означает водород или атом галогена; R4 означает C1-C6-алкильную группу, C1-C6-галогеналкильную группу, OR1A, галоген, -(CH2)aOH, CN, NHCOR1A, SO2R1A или NHSO2R1A; R5 означает C1-C6-алкильную группу, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, галоген или CONH2; когда p является множественным числом, R5 может быть одинаковым или различным, или R5 может быть объединен с другим R5; каждый из R1A и R1B независимо означает C1-C6-алкильную группу; a равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Изобретение относится к 6-замещенным изохинолиновым и изохинолиноновым производным формулы (I) или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к их фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой Н, ОН или NH2; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, атом галогена, CN или (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил; R5 представляет собой H, атом галогена, (C1-C6)алкил; R7 представляет собой Н, атом галогена, (C1-C6)алкил, О-(C1-C6)алкил; R8 представляет собой Н; R9 и R6 отсутствует; R10 представляет собой (C1-C6)алкил, (C1-С8)гетероалкил, (С3-C8)циклоалкил, (C6)гетероциклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С3-С8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил, (C1-C6)алкилен-(С6)гетероциклоалкил; R11 представляет собой Н; R12 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (C5)гетероарил или (C6-С10)арил; R13 и R14 независимо друг от друга представляют собой Н, (C1-С6)алкил, (C1-C6)алкилен-R'; n равно 0; m равно 2 или 3; s равно 1 или 2; r равно 1; L представляет собой О или NH; R' представляет собой (С3-С8)циклоалкил, (C6-C10)арил; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими ОСН3; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена; где (C1-C8)гетероалкильная группа означает (C1-С8)алкильные группы, где, по меньшей мере, один атом углерода заменен О; (C6)гетероциклоалкильная группа означает моноциклическую углеродную кольцевую систему, содержащую 6 кольцевых атомов, в которой один атом углерода может быть заменен 1 атомом кислорода или 1 атомом серы, который может быть необязательно окислен; (C5)гетероарил означает монокольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1 атомом азота или 1 атомом серы или сочетанием различных гетероатомов.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения дегенерировавших органов в патологическом состоянии, в частности нейродегенеративных заболеваний.

Описано применение фармацевтической композиции в виде орально-дезинтегрируемой таблетки, содержащей в качестве действующего вещества 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат и в качестве дезинтегранта - кросповидон в соотношении 2:1 соответственно, в качестве стимулирующего двигательную активность и анорексигенного средства.

Изобретение относится к новым соединениям Формулы III или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой: R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из: (a) H, (b) (C2-C6)алкила, (c) C1-C6 алкила, прерванного одной или более групп -O-, (d) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила и (e) (CH2)nQ, где n=1-2 и где Q обозначает ароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 6 кольцевых атомов C, и причем Q может быть независимо замещен группами числом до 3, выбранными из галогена, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают H, причем каждый алкил R1 и R2 может быть независимо замещен одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, CF3 или C1-C4 алкила, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, включающее один атом кислорода и которое в случае необходимости несет C1-C4 алкильный заместитель, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, замещенное R20 и R21, причем R20 и R21 вместе с углеродом или углеродами, к которому (которым) они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо; R6 обозначает C1-C6 алкил; каждый R7 независимо обозначает C1-C6 алкил; Y обозначает -O-; R4 выбран из группы, состоящей из: (a) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, (b) трифторэтила, и (c) трифторпропила; Z обозначает фенил или бициклическую кольцевую систему, имеющую 9 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше чем 3 кольцевых атома в любом единственном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из R6, CF3 и SR6; и R5 выбран из группы, состоящей из NO2, NH2, F, Cl, Br, CN, SR6, S(O)2N(R7)2 и (C1-C4)алкила, причем каждый алкил может быть независимо замещен одним или более галогенами или CF3.

Группа изобретений относится к медицине и касается применения пептида, конъюгированного с белком, представляющим собой белок моллюска фиссуреллии (KLH), который действует в качестве иммуногена для получения антител, способных специфически узнавать любой из преобладающих вариантов бета-амилоидного пептида Aβ40 и Aβ42; или применения полученного на основе указанного пептида антитела, или активного фрагмента, или производного антитела в приготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения заболевания, характеризующегося накоплением амилоидных отложений в мозге пациента.

Настоящая группа изобретений относится к области медицины, а именно к терапии и фармакологии, и может быть использована для повышения фармакологической активности и терапевтической эффективности лекарственных средств на основе активированных - потенцированных форм сверхразбавленных антител.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где R1 представляет собой H, фторо-, хлоро- или C1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо; А представляет собой О или S; R2 и R3 независимо представляют собой Н или хлоро; при условии, что R2 и R3 не находятся в метаположении относительно друг друга; R4 и R5 независимо представляют собой Н или C1-4алкильную группу; и Х и Y независимо представляют собой О или CH2, при условии, что Х и Y являются различными.

Настоящее изобретение относится к инъекционному лекарственному составу для местного применения при лечении геморроя, содержащему гидроксихлорохин. В частности, состав содержит гидроксихлорохин в физиологическом растворе для инъекций с местным анестетиком и антиоксидантом.

Настоящее изобретение относится к новым производным 1-(2-хлорхинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям с кислотами, где R1 означает Н, R2+R3 означает -O-(СН2)n-O-, где n=1-2, что образует дополнительные диоксановый и 1,3-диоксолановый циклы.

Изобретение относится к новому производному N-ацилантраниловой кислоты, представленному следующей общей формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1, R2, R3, Х1, X2, X3, X4 и А определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где A выбирают из -C(=O)-, -S(=O)2-, и -P(=O)(R5)-, где R5 выбирают из C1-6-алкила, C1-6-алкокси и гидрокси; B выбирают из одинарной связи, -O-, и -C(=O)-NR6-, где R6 выбирают из водорода; D выбирают из одинарной связи, -O- и -NR9, где R7, R8 и R9 независимо выбирают из водорода; m равно целому числу 0-12 и n равно целому числу 0-12, где сумма m+n равна 1-20; p равно целому числу 0-2; R1 выбирают из необязательно замещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо, где один атом углерода замещен гетероатомом; R2 выбирают из водорода, необязательно замещенного C1-12-алкила, при этом заместители выбраны из фенила, морфолина, галогена и пиридина; C3-12-циклоалкила, -[CH2CH2O]1-10-C1-6-алкила); и R3 выбирают из необязательно замещенного C1-12-алкила, при этом заместители выбраны из морфолина, фенила, диалкиламина и C3-12-циклоалкила; C3-12-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном арила; или R2 и R3 вместе с соседними атомами образуют необязательно замещенное алкилкарбонилом или алкилом N-содержащее гетероциклическое или гетероароматическое кольцо;каждый из R4 и R4* независимо представляет собой водород; и их фармацевтически приемлемым солям, а так же к применению этих соединений для лечения заболеваний/состояний, вызванных повышенным уровнем фосфорибозилтрансферазы никотинамида ( ФРТНАМ) .

Группа изобретений относится к применению антипролактиновой ветеринарной композиции для введения жвачным в гестационный период для стимуляции существенного снижения лактации, инволюции молочной железы и для лечения и/или профилактики заболеваний или инфекций внутри молочной железы у жвачных.

Изобретение относится к новым бензолсульфонамидным соединениям, где соединения выбраны из группы следующих соединений, включая аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, аддитивные соли с фармацевтически приемлемым основанием и энантиомеры этих соединений: 1) 3-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-метиламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 2) (S)-3-(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 3) (S)-3-(4-бензилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 4) (S)-3-[(4-бензилоксибензолсульфонил)-метиламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 5) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 6) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(нафталин-1-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 7) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-(4-пропоксибензолсульфониламино)-пропионамид, 8) (S)-3-[4-(3-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 9) (S)-3-[4-(4-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 10) бензил-4-{(S)-1-гидроксикарбамоил-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилат, 11) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-фенилпиперидин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 12) (R)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 13) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-пиперазин-1-илпропионамид, 14) гидрохлорид (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 15) дифторацетат трет-бутил-3-{4-[(S)-2-гидроксикарбамоил-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-этилсульфамоил]-феноксиметил}-2-метилиндол-1-карбоксилат, 16) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(хинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 17) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 18) (S)-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 19) (S)-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 20) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропионамид, 21) (S)-N-гидрокси-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 22) (S)-3-[4-(бензоизоксазол-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 23) (S)-N-гидрокси-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 24) (S)-N-гидрокси-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 25) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 26) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропионамид, и 27) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A означает морфолинил, 1,4-оксазепамил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, который связан по N; R1 означает C1-C6-алкильную группу; R2 означает бициклическую арильную группу, выбранную из 1H-индолила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридила, хинолила, нафтила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинила, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинила, бензо[b]тиофенила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиазолила, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинила и хиноксалинила, которая может быть замещена R4; R3 означает водород или атом галогена; R4 означает C1-C6-алкильную группу, C1-C6-галогеналкильную группу, OR1A, галоген, -(CH2)aOH, CN, NHCOR1A, SO2R1A или NHSO2R1A; R5 означает C1-C6-алкильную группу, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, галоген или CONH2; когда p является множественным числом, R5 может быть одинаковым или различным, или R5 может быть объединен с другим R5; каждый из R1A и R1B независимо означает C1-C6-алкильную группу; a равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Изобретение относится к 6-замещенным изохинолиновым и изохинолиноновым производным формулы (I) или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к их фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой Н, ОН или NH2; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, атом галогена, CN или (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил; R5 представляет собой H, атом галогена, (C1-C6)алкил; R7 представляет собой Н, атом галогена, (C1-C6)алкил, О-(C1-C6)алкил; R8 представляет собой Н; R9 и R6 отсутствует; R10 представляет собой (C1-C6)алкил, (C1-С8)гетероалкил, (С3-C8)циклоалкил, (C6)гетероциклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С3-С8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил, (C1-C6)алкилен-(С6)гетероциклоалкил; R11 представляет собой Н; R12 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (C5)гетероарил или (C6-С10)арил; R13 и R14 независимо друг от друга представляют собой Н, (C1-С6)алкил, (C1-C6)алкилен-R'; n равно 0; m равно 2 или 3; s равно 1 или 2; r равно 1; L представляет собой О или NH; R' представляет собой (С3-С8)циклоалкил, (C6-C10)арил; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими ОСН3; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена; где (C1-C8)гетероалкильная группа означает (C1-С8)алкильные группы, где, по меньшей мере, один атом углерода заменен О; (C6)гетероциклоалкильная группа означает моноциклическую углеродную кольцевую систему, содержащую 6 кольцевых атомов, в которой один атом углерода может быть заменен 1 атомом кислорода или 1 атомом серы, который может быть необязательно окислен; (C5)гетероарил означает монокольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1 атомом азота или 1 атомом серы или сочетанием различных гетероатомов.

Изобретение относится к 6-замещенным изохинолиновым и изохинолиноновым производным формулы (I) или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к их фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой Н, ОН или NH2; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, атом галогена, CN или (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил; R5 представляет собой H, атом галогена, (C1-C6)алкил; R7 представляет собой Н, атом галогена, (C1-C6)алкил, О-(C1-C6)алкил; R8 представляет собой Н; R9 и R6 отсутствует; R10 представляет собой (C1-C6)алкил, (C1-С8)гетероалкил, (С3-C8)циклоалкил, (C6)гетероциклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С3-С8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил, (C1-C6)алкилен-(С6)гетероциклоалкил; R11 представляет собой Н; R12 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (C5)гетероарил или (C6-С10)арил; R13 и R14 независимо друг от друга представляют собой Н, (C1-С6)алкил, (C1-C6)алкилен-R'; n равно 0; m равно 2 или 3; s равно 1 или 2; r равно 1; L представляет собой О или NH; R' представляет собой (С3-С8)циклоалкил, (C6-C10)арил; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими ОСН3; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена; где (C1-C8)гетероалкильная группа означает (C1-С8)алкильные группы, где, по меньшей мере, один атом углерода заменен О; (C6)гетероциклоалкильная группа означает моноциклическую углеродную кольцевую систему, содержащую 6 кольцевых атомов, в которой один атом углерода может быть заменен 1 атомом кислорода или 1 атомом серы, который может быть необязательно окислен; (C5)гетероарил означает монокольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1 атомом азота или 1 атомом серы или сочетанием различных гетероатомов.

Изобретение относится к соединению формулы (VA-1), в котором WRW2 и WRW4 независимо выбирают из атома водорода, -CN, -CF3, галогена, линейного или разветвленного (C1-C6)алкила, 3-12-членной циклоалифатической группы или фенила, где WRW2 и WRW4 независимо и необязательно замещены, вплоть до трех, заместителями, выбранными из -OR′, -CF3, -OCF3, -SR′, -S(O)R′, -SO2R′, галогена, -CN, -COOR′, -(CH2)OR′, -CH2CN, фенила, феноксигруппы, -N(R′)(R′), -NR′C(O)OR′, -NR′C(O)R′, -(CH2)N(R′)(R′); WRW5 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, -CN, -CHF2, -N(R′)2, -NHC(O)R′, -NHC(O)OR′, -NHSO2R′, -OR′, -CH2OH, -CH2N(R′)2, -C(O)OR′, -SO2NHR′, -SO2N(R′)2 или -CH2NHC(O)OR′; X означает связь; Rx означает атом водорода; R′ независимо выбирают из атома водорода, (C1-C8)алифатической группы, (C3-C8)циклоалкила или фенила.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R1 означает фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена; R2 означает: атом водорода или галогена или цианогруппу; группу -C(=O)Y, в которой Y означает атом водорода или группу -NH2 или -OR3; группу -C(=S)NH2; группу -C(=NH)NH-OH; группу -CH2OH или -CH2F; группу -CH=N-OH; группу -CH=CH2 или -C≡C-Ra; группу (II) или (III); причем Ra означает атом водорода или (С1-С4)алкильную группу; R3 означает атом водорода или (С1-С4)алкильную группу; и R4 означает -NH2, (С1-С4)алкильную, (С1-С4)фторалкильную или (С3-С7)циклоалкильную группу. Данные соединения обладают противораковой активностью. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I), лекарственному средству, фармацевтической композиции, промежуточным соединениям для получения соединения формулы (I) и применению соединений формулы (I) и промежуточных соединений. 12 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 28 пр.
Наверх