Лекарственное средство и способ лечения органических заболеваний нервной системы, психоорганического синдрома и энцефалопатий различного генеза

Авторы патента:

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61K39/395 - антитела (агглютинины A61K 38/36); иммуноглобулины; иммунные сыворотки, например антилимфоцитные сыворотки

Владельцы патента RU 2530638:

Эпштейн Олег Ильич (RU)

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения органических заболеваний нервной системы, в том числе психоорганического синдрома и энцефалопатий различного генеза. Для этого вводят фармацевтическую композицию, содержащую активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе. Это обеспечивает эффективное лечение органических заболеваний нервной системы за счет синергетического действия компонентов композиции. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 5пр., 5 таб.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения органических заболеваний нервной системы, в том числе эндогенно-органических и экзогенно-органических, для лечения психоорганического синдрома и энцефалопатий различного генеза, в том числе обусловленных острыми и хроническими расстройствами мозгового кровообращения, черепно-мозговыми травмами, нейроифекциями, атеросклеротическими и нейродегенеративными поражениями головного мозга.

Из уровня техники известно лечение психоорганического синдрома нейротропным лекарственным средством на основе активированной-потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100 (RU 2156621 C1, A61K 39/395, 2000). Однако данное лекарственное средство не во всех случаях лечения органических заболеваний нервной системы, психоорганического синдрома и энцефалопатий различного генеза может обеспечить достаточную терапевтическую эффективность.

Изобретение направлено на расширение терапевтического диапазона лекарственного средства на основе активированной-потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100 и повышение эффективности лечения органических заболеваний нервной системы, психоорганического синдрома и энцефалопатий различного генеза.

Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что лекарственное средство для лечения органических заболеваний нервной системы, психоорганического синдрома и энцефалопатий различного генеза, содержащее активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100, согласно изобретению, выполнено в виде фармацевтической композиции и содержит в качестве дополнительного - усиливающего компонента активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.

При этом активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе и активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 используют в виде активированного-потенцированного водного или водно-спиртового раствора, активность которого обусловлена процессом многократного последовательного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе в сочетании с внешним механическим воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения.

Фармацевтическая композиция может быть выполнена в твердой лекарственной форме и содержать эффективное количество частиц нейтрального носителя, насыщенного смесью водных или водно-спиртовых растворов активированной-потенцированной формы антител к эндотелиальной NO-синтазе и активированной-потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100, и фармацевтически приемлемые добавки, которые включают лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.

При этом водные или водно-спиртовые растворы активированных-потенцированных форм антител к эндотелиальной NO-синтазе и к мозгоспецифическому белку S-100 получены путем многократного последовательного разведения в сочетании с внешним механическим воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения из матричных растворов, соответственно, аффинно очищенных антител к эндотелиальной NO-синтазе и к мозгоспецифическому белку S-100 с концентрацией 0,5-5,0 мг/мл.

Причем каждый из компонентов на основе сверхмалых доз аффинно очищенных антител используют в виде смеси различных, преимущественно сотенных, разведений, приготовленных по гомеопатической технологии.

Решение поставленной задачи обеспечивается также тем, что в способе лечения органических заболеваний нервной системы, психоорганического синдрома и энцефалопатий различного генеза введения в организм активированной-потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100, согласно изобретению, дополнительно (одновременно и сочетано) вводят активированную-потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к эндотелиальной NO-синтазе.

При этом активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе и активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 используют в виде активированного-потенцированного водного или водно-спиртового раствора каждого компонента, активность которого обусловлена процессом многократного последовательного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе в сочетании с внешним механическим воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения.

Кроме того, используют приготовленные в виде единого лекарственного препарата - одной лекарственной формы смесь различных разведении антител к эндотелиальной NO-синтазе, приготовленных по гомеопатической технологии, в сочетании со смесью различных разведений антител к мозгоспецифическому белку S-100, приготовленных по гомеопатической технологии.

Кроме того, лекарственное средство содержит действующие компоненты в объемном соотношении 1:1, при этом каждый компонент используют в виде смеси трех матричных растворов, разведенных, соответственно, в 100¹², 100³⁰, и 100²⁰⁰ раз, что эквивалентно сотенным разведениям C 12, C 30, C 200, приготовленным по гомеопатической технологии.

Заявленную фармацевтическую композицию рекомендуется принимать, предпочтительно, по 1-2 таблетке 2-4 раза в день.

При лечении органических заболеваний нервной системы, психоорганического синдрома и энцефалопатий различного генеза возможно раздельное, но сочетанное и одновременное применение (введение в организм) заявленной фармацевтической композиции в виде двух отдельно приготовленных препаратов как в виде растворов, так и в твердых лекарственных формах (таблеток), каждый из которых содержит активированную-потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к мозгоспецифическому белку S-100 и, соответственно, активированную-потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к эндотелиальной NO-синтазе.

Предложенное сочетание активированных-потенцированных форм антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе в фармацевтической композиции (т.е. форм антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе, приготовленных по гомеопатической технологии потенцирования путем многократного разведения и внешнего воздействия - неоднократного вертикального встряхивания каждого разведения (см., например, В.Швабе "Гомеопатические лекарственные средства", М., 1967 г., с.14-29), которые обладают активностью, обусловленной технологией потенцирования, в фармакологических моделях и/или клинических методах лечения психоорганического синдрома и энцефалопатий различного генеза) обеспечивает получение неожиданного синергетического терапевтического эффекта, подтвержденного на адекватных (валидных) экспериментальных моделях и клинических исследованиях, который заключается в повышении эффективности лечения органических заболеваний нервной системы, психоорганического синдрома и энцефалопатий различного генеза. Указанный технический результат обусловлен усилением нейропротекторной активности антител к белку S-100, усилением вегето-стабилизирующего эффекта, нормализацией вегетативного статуса, синергическим влиянием обоих компонентов на нейрональную пластичность, и, вследствие этого, повышением устойчивости мозга к токсическим воздействиям, что улучшает интегративную деятельность и восстанавливает межполушарные связи головного мозга, способствует устранению когнитивных нарушений, стимулирует репаративные процессы и ускоряет восстановление функций центральной нервной системы (ЦНС), повышает умственную работоспособность, восстанавливает процессы обучения и памяти, нормализует соматовегетативные проявления, увеличивает мозговой кровоток, и, соответственно, обеспечивает расширение терапевтического диапазона лекарственного средства и повышение эффективности лечения органических заболеваний нервной системы, психоорганического синдрома и энцефалопатий различного генеза, обусловленных острыми и хроническими расстройствами мозгового кровообращения, черепно-мозговыми травмами, нейроифекциями, атеросклеротическими и нейродегенеративными поражениями головного мозга, цереброваскулярными (в том числе ишемические) заболеваниями. Заявленное лекарственное средство может применяться в монотерапии соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы. Кроме того, применение заявленного лекарственного средства обеспечивает восстановление интегративной деятельности мозга при широком спектре органических расстройств ЦНС. В том числе, заявленное лекарственное средство может быть использовано в составе комплексной терапии.

При этом заявленное лекарственное средство, как и составляющие ее компоненты, не обладает седативным и миорелаксантным действием, не вызывает пристрастия и привыкания.

Кроме того, заявленное лекарственное средство расширяет арсенал препаратов, предназначенных для лечения органических заболеваний нервной системы, психоорганического синдрома и энцефалопатий различного генеза.

Лекарственное средство приготовляют, преимущественно, следующим образом.

Для приготовления активированной-потенцированной формы действующих компонентов используют моноклональные или, преимущественно, поликлональные антитела, которые могут быть получены по известным технологиям - методикам, описанным, например, в книге: Иммунологические методы, под ред. Г.Фримеля, М., «Медицина», 1987, с.9-33; или, например, в статье Laffly E., Sodoyer R. Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after. - 2005 - Vol.14. - N 1-2. P.33-55.

Моноклональные антитела получают, например, с помощью гибридомной технологии. Причем начальная стадия процесса включает иммунизацию, основанную на принципах, уже разработанных при приготовлении поликлональных антисывороток. Дальнейшие этапы работы предусматривают получение гибридных клеток, продуцирующих клоны одинаковых по специфичности антител. Их выделение в индивидуальном виде проводится теми же методами, что и в случае поликлональных антисывороток.

Поликлональные антитела могут быть получены активной иммунизацией животных. Для этого по специально разработанной схеме животным делают серию инъекций требуемыми в соответствии с изобретением веществами - антигенами: мозгоспецифическим белком S-100 и эндотелиальной NO-синтазой. В результате проведения такой процедуры получают моноспецифические антисыворотки с высоким содержанием антител, которые используют для получения активированных-потенцированных форм компонентов. При необходимости проводят очистку антител, присутствующих в антисыворотке, например, методом аффинной хроматографии, путем применения фракционирования солевым осаждением или ионообменной хроматографии.

Предпочтительным для приготовления заявленной фармацевтической композиции является использование поликлональных антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе, которые в качестве матричного (первичного) раствора с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл, используют для последующего приготовления активированной-потенцированной формы.

Предпочтительной для приготовления каждого компонента является использование смеси трех водно-спиртовых разведений первичного матричного раствора антител, разведенных, соответственно, в 100¹², 100³⁰, и 100²⁰⁰ раз, что соответствует сотенным разведениям C 12, C 30 и C 200, приготовленным по гомеопатической технологии. При выполнении заявленного лекарственного средства в твердой лекарственной форме на нейтральный носитель - лактозу может наноситься смесь указанных компонентов в объемном соотношении 1:1.

Предпочтительным для приготовления заявленного лекарственного препарата является использование поликлональных антител к эндотелиальной NO-синтазе и к мозгоспецифическому белку S-100, которые могут быть получены иммунизацией кроликов следующим образом.

Пример 1.

Для проведения экспериментальных исследований были использованы антитела, приготовленные по заказу специализированной биотехнологической фирмой.

Поликлональные антитела к эндотелиальной NO-синтазе получают, используя в качестве иммуногена (антигена) для иммунизации кроликов адъювант и цельную молекулу эндотелиальной NO-синтазы следующей последовательности:

1 MGNLKSVGQE PGPPCGLGLG LGLGLCGKQG PASPAPEPSR

АРАРАТРНАР DHSPAPNSPT

61 LTRPPEGPKF PRVKNWELGS ITYDTLCAQS QQDGPCTPRR

CLGSLVLPRK LQTRPSPGPP

121 PAEQLLSQAR DFINQYYSSI KRSGSQAHEE RLQEVEAEVA

STGTIHLRES ELVFGAKQAW

181 RNAPRCVGRI QWGKLQVFDA RDCSSAQEMF TYICNHIKYA

TNRGNLRSAI TVFPQRAPGR

241 GDFRIWNSQL VRYAGYRQQD GSVRGDPANV EITELCIQHG

WTPGNGRFDV LPLLLQAPDE

301 APELFVLPPE LVLEVPLGAP HTGVVRGPGL RWYALPAVSN

MLLEIGGLEF SAAPFSGWYM

361 STEIGTRNLC DPHRYNILED VAVCMDLDTR TTSSLWKDKA

AVEINLAVLH SFQLAKVTIV

421 DHHAATVSFM KHLDNEQKAR GGCPADWAWI VPPIYGSLPP

VFHQEMVNYI LSPAFRYQPD

481 PWKGSATKGA GITRKKTFKE VANAVKISAS LMGTLMAKRV

KATILYASET GRAQSYAQQL

541 GRLFRKAFDP RVLCMDEYDV VSLEHEALVL VVTSTFGNGD

PPENGESFAA ALMEMSGPYN

601 SSPRPEQHKS YKIRFNSVSC SDPLVSSWRRKRKESSNTDS

AGALGTLRFC VFGLGSRAYP

661 HFCAFARAVD TRLEELGGER LLQLGQGDEL CGQEEAFRGW

AKAAFQASCE TFCVGEEAKA

721 AAQDIFSPKR SWKRQRYRLS AQAEGLQLLP GLIHVHRRKM

FQATVLSVEN LQSSKSTRAT

781 ILVRLDTAGQ EGLQYQPGDH IGISAPNRPG LVEALLSRVE

DPPPPTESVA VEQLEKGSPG

841 GPPPSWVRDP RLPPCTVRQA LTFFLDITSP PSPRLLRLLS

TLAEEPSEQQ ELETLSQDPR

901 RYEEWKLVRC PTLLEVLEQF PSVALPAPLL LTQLPLLQPR

YYSVSSAPNA HPGEVHLTVA

961 VLAYRTQDGL GPLHYGVCST WLSQLKTGDP VPCFIRGAPS

FRLPPDPYVP CILVGPGTGI

1021 APFRGFWQER LHDIESKGLQ PHPMTLVFGC RCSQLDHLYR

DEVQDAQERG VFGRVLTAFS

1081 REPDSPKTYV QDILRTELAA EVHRVLCLER GHMFVCGDVT

MATSVLQTVQ RILATEGDME

1141 LDEAGDVIGV LRDQQRYHED IFGLTLRTQE VTSRIRTQSF SLQERHLRGA VPWAFDPPGP

1201 DTPGP

Возможно для получения поликлональных антител к эндотелиальной NO-синтазе использование в качестве иммуногена (антигена) цельной молекулы эндотелиальной NO-синтазы следующей последовательности:

1 MGNLKSVAQE PGPPCGLGLG LGLGLCGKQG PATPAPEPSR

APASLLPPAP EHSPPSSPLT

61 QPPEGPKFPRVKNWEVGSIT YDTLSAQAQQ DGPCTPRRCL

GSLVFPRKLQ GRPSPGPPAP

121 EQLLSQARDF INQYYSSIKR SGSQAHEQRL QEVEAEVAAT

GTYQLRESEL VFGAKQAWRN

181 APRCVGRIQW GKLQVFDARD CRSAQEMFTY ICNHIKYATN

RGNLRSAITV FPQRCPGRGD

241 FRIWNSQLVR YAGYRQQDGS VRGDPANVEI TELCIQHGWT

PGNGRFDVLP LLLQAPDDPP

301 ELFLLPPELV LEVPLEHPTL EWFAALGLRW YALPAVSNML

LEIGGLEFPA APFSGWYMST

361 EIGTRNLCDP HRYNILEDVA VCMDLDTRTT SSLWKDKAAV

EINVAVLHSY QLAKVTIVDH

421 HAATASFMKH LENEQKARGG CPADWAWIVP PISGSLTPVF

HQEMVNYFLS PAFRYQPDPW

481 KGSAAKGTGI TRKKTFKEVA NAVKISASLM GTVMAKRVKA

TILYGSETGR AQSYAQQLGR

541 LFRKAFDPRV LCMDEYDWS LEHETLWLVV TSTFGNGDPP

ENGESFAAAL MEMSGPYNSS

601 PRPEQHKSYK IRFNSISCSD PLVSSWRRKR KESSNTDSAG

ALGTLRFCVF GLGSRAYPHF

661 CAFARAVDTRLEELGGERLL QLGQGDELCG QEEAFRGWAQ

AAFQAACETF CVGEDAKAAA

721 RDIFSPKRSW KRQRYRLSAQ AEGLQLLPGL IHVHRRKMFQ

ATIRSVENLQ SSKSTRATIL

781 VRLDTGGQEG LQYQPGDHIG VCPPNRPGLV EALLSRVEDP

PAPTEPVAVE QLEKGSPGGP

841 PPGWVRDPRL PPCTLRQALT FFLDITSPPS PQLLRLLSTL

AEEPREQQEL EALSQDPRRY

901 EEWKWFRCPT LLEVLEQFPS VALPAPLLLT QLPLLQPRYY

SVSSAPSTHP GEIHLTVAVL

961 AYRTQDGLGP LHYGVCSTWL SQLKPGDPVP CFIRGAPSFR

LPPDPSLPCI LVGPGTGIAP

1021 FRGFWQERLH DIESKGLQPT PMTLVFGCRC SQLDHLYRDE

VQNAQQRGVF GRVLTAFSRE

1081 PDNPKTYVQD ILRTELAAEV HRVLCLERGH MFVCGDVTMA

TNVLQTVQRI LATEGDMELD

1141 EAGDVIGVLRDQQRYHEDIF GLTLRTQEVT SRIRTQSFSL

QERQLRGAVP WAFEPPGSDT

1201 NSP

Возможно для получения поликлональных антител к эндотелиальной NO-синтазе использование в качестве иммуногена (антигена) синтетического пептида эндотелиальной N0 - синтазы, выбранного, например, из следующих аминокислотных последовательностей:

1192-1195

PWAF

1189-1192:

GAVP

1185-1205:

RHLRGAVPWAF DPPGPDTPGP

1194-1205:

AF DPPGPDTPGP

1186-1196:

HLRGAVPWAF D

1186-1205:

HLRGAVPWAF DPPGPDTPGP

Перед отбором крови за 7-9 дней проводят 1-3 внутривенных инъекций для повышения уровня антител. В процессе иммунизации у кроликов отбирают небольшие пробы крови для оценки количества антител. Максимальный уровень иммунного ответа на введение большинства растворимых антигенов достигается через 40-60 дней после первой инъекции. После окончания первого цикла иммунизации кроликов в течение 30 дней дают восстановить здоровье и проводят реиммунизацию, включающую 1-3 внутривенные инъекции. Для получения антисыворотки из иммунизированных кроликов собирают кровь в центрифужную пробирку объемом 50 мл. С помощью деревянного шпателя удаляют со стенок пробирки образовавшиеся сгустки и помещают палочку в сгусток, образовавшийся в центре пробирки. Кровь помещают в холодильник (температура 4°C) на ночь. На следующий день удаляют сгусток, прикрепившийся к шпателю, и центрифугируют оставшуюся жидкость при 13000 g в течение 10 мин. Супернатант (надосадочная жидкость) является антисывороткой. Полученная антисыворотка должна быть желтого цвета. Добавляют к антисыворотке 20% (весовая концентрация) NaN₃ до конечной концентрации 0,02% и хранят до использования в замороженном состоянии при температуре -20°C (или без добавления NaN₃ - при температуре -70°C). Для выделения из антисыворотки антител к эндотелиальной NO-синтазе производят абсорбцию на твердой фазе в следующей последовательности:

1. 10 мл антисыворотки кролика разбавляют в 2 раза 0,15 М NaCl, добавляют 6,26 г Na₂SO₄, перемешивают и инкубируют 12-16 ч при 4°C;

2. выпавший осадок удаляют центрифугированием, растворяют в 10 мл фосфатного буфера и затем диализуют против того же буфера в течение ночи при комнатной температуре;

3. после удаления осадка центрифугированием раствор наносят на колонку с ДЭАЭ-целлюлозой, уравновешенную фосфатным буфером;

4. фракцию антител определяют, измеряя оптическую плотность элюата при 280 нм.

Затем производят очистку антител методом аффинной хроматографии путем прикрепления полученных антител к эндотелиальной NO-синтазе, который находится на нерастворимом матриксе с последующим элюированием концентрированными растворами соли.

Полученный таким образом буферный раствор поликлональных кроличьих антител к эндотелиальной NO-синтазе, очищенных на антигене, с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл, предпочтительно 2,0÷3,0 мг/мл, используют в качестве матричного (первичного) раствора для последующего приготовления активированной-потенцированной формы по гомеопатической технологии.

Для получения поликлональных антител к мозгоспецифическому белку S-100 используют мозгоспецифический белок S-100, физико-химические свойства которого описаны в статье М.В.Старостина, С.М. Свиридов, Нейроспецифический белок S-100, Успехи современной биологии, 1977 г., т.5, с.170-178; книге М.Б.Штарк, Мозгоспецифические белки /антигены/ и функции нейрона, М., "Медицина", 1985 г.; с.12-14, выделенный из ткани головного мозга быка по следующей методике:

- замороженную в жидком азоте ткань растирают в порошок на специальной мельнице;

- экстракцию белков проводят в соотношении 1:3 (вес/объем) в экстрагирующем буфере при гомогенизации;

- гомогенат прогревают в течение 10 мин при 60°C и охлаждают до 4°C на ледяной бане;

- термолабильные белки удаляют центрифугированием;

- проводят ступенчатое фракционирование сульфатом аммония с последующим удалением выпадающих в осадок примесных белков;

- содержащую белок S-100 фракцию осаждают 100% насыщенным сульфатом аммония при снижении pH до 4,0 и собирают центрифугированием;

- осадок растворяют в минимальном объеме буфера, содержащего ЭДТА и меркаптоэтанол, диализируют против деионизованной воды и лиофильно высушивают;

- фракционирование кислых белков продолжают хроматографией на ионообменных носителях - ДЭАЭ целлюлозе ДЕ-52 и затем ДЭАЭ-сефадексе А-50;

- собранные и отдиализованные фракции, содержащие белок S-100, разделяют по молекулярному весу гель-фильтрацией на сефадексе G-100;

- очищенный белок S-100 диализируют и лиофильно высушивают.

Молекулярный вес очищенного мозгоспецифического белка S-100 составляет - 21000 д.

Благодаря высокому содержанию аспарагиновой и глутаминовой кислот мозгоспецифический белок S-100 является сильнокислым и занимает крайнее анодное положение при электрофорезе в прерывистой буферной системе в полиакриламидном геле, что облегчает его идентификацию.

Для получения мозгоспецифической антисыворотки к выделенному мозгоспецифическому белку S-100 готовят смесь очищенного белка S-100 (антигена) в комплексе с метилированным бычьим сывороточным альбумином в качестве носителя с полным адъювантом Фрейнда, которую вводят подкожно лабораторному животному - кролику в область спины в количестве 1-2 мл. На 8-й, 15-й день проводят повторную иммунизацию. Забор крови производят (например, из вены уха) на 26-й и 28-й день.

Полученная антисыворотка имеет титр 1:500-1:1000, образует единственную полосу преципитации с экстрактом из нервной ткани, но не реагирует с экстрактами гетерологичных органов и формирует единственный пик преципитации как с чистым белком S-100, так и с экстрактом нервной ткани, что свидетельствует о моноспецифичности полученной антисыворотки.

Активированную-потенцированную форму антител каждого компонента (т.е. форм антител к брадикинину, к морфину и к гистамину, приготовленных по гомеопатической технологии потенцирования путем многократного последовательного разведения в сочетании с внешним воздействием - неоднократным вертикальным встряхиванием каждого компонента (см., например, В.Швабе "Гомеопатические лекарственные средства", М., 1967 г., с.14-29), которые обладают активностью, обусловленной технологией потенцирования, в фармакологических моделях и/или клинических методах лечения заболевания дыхательных путей) готовят путем равномерного уменьшения концентрации в результате последовательного разведения 1 части упомянутого матричного раствора в 9 частях (для десятичного разведения D) или в 99 частях (для сотенного разведения C) или в 999 частях (для тысячного разведения M) нейтрального растворителя в сочетании с многократным (не менее 10 раз) вертикальным встряхиванием ("динамизацией") каждого полученного разведения и использованием отдельных емкостей для каждого последующего разведения до получения требуемой потенции - кратности разведения по гомеопатическому методу (см., например, В.Швабе "Гомеопатические лекарственные средства", М., 1967 г., с.14-29).

Внешнюю обработку в процессе уменьшения концентрации также можно осуществлять ультразвуком, электромагнитным или иным физическим воздействием.

Например, для приготовления 12-го сотенного разведения C 12 одну часть упомянутого матричного раствора антител к NO-синтазе (или к мозгоспецифическому белку S-100) с концентрацией 2,5 мг/мл разводят в 99 частях нейтрального водного или водно-спиртового растворителя (преимущественно 70% этилового спирта) и многократно (10 и более раз) вертикально встряхивают - потенцируют полученное 1-е сотенное C1 разведение. Из 1-го сотенного C1 разведения приготовляют 2-ое сотенное разведение C2. Данную операцию повторяют 11 раз, получая 12-е сотенное разведение C12. Таким образом, 12-е сотенное разведение C12 представляет собой раствор, полученный разбавлением последовательно в разных емкостях 12 раз 1-й части исходного матричного раствора антител к NO-синтазе с концентрацией 2,5 мг/мл в 99-ти частях нейтрального растворителя, т.е. раствор, приготовленный разведением матричного раствора в 100¹² раз. Аналогичные операции с соответствующей кратностью разведения проводят для получения разведении C30 и С200.

При использовании в качестве компонента (например, активированной - потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100) смеси различных, преимущественно сотенных, разведений, каждое разведение компонента (например, C12, C30, C200) приготовляют раздельно по описанной выше технологии до их предпоследнего разведения (соответственно, до получения C11, C29, C199) и затем вносят в одну емкость по одной части каждого полученного предпоследнего разведения и смешивают с требуемым количеством растворителя (соответственно, с 97 частями для сотенного разведения). При этом получают активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 в сверхмалой дозе, полученной сверхразведением матричного раствора, соответственно, в 100¹², 100³⁰и 100²⁰⁰ раз, эквивалентной смеси сотенных разведении C12, C30 и C200, по гомеопатической технологии.

Возможно использование каждого компонента в виде смеси других различных разведений по гомеопатической технологии, например, десятичных и или сотенных, (C12, C30, C100; D20, C30, C100 или D20, C30, M100 и т.д.), эффективность которых определяют экспериментально.

Для получения заявленной фармацевтической композиции водные или водно-спиртовые растворы действующих компонентов смешивают, преимущественно, в объемном соотношении 1:1 и используют в жидкой лекарственной форме.

Заявленная фармацевтическая композиция может быть использована и в твердой лекарственной форме, которая содержит эффективное количество частиц нейтрального носителя - лактозы, насыщенного путем пропитывания до насыщения смесью водных или водно-спиртовых растворов активированной - потенцированной формой антител к эндотелиальной NO-синтазе и активированной-потенцированной формой антител мозгоспецифическому белку S-100, и фармацевтически приемлемые добавки, включающие, преимущественно, лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.

Для получения твердой оральной формы заявленного лекарственного средства производят в установке кипящего слоя (например, типа «Hüttlin Pilotlab» производства компании Hüttlin GmbH) орошение до насыщения вводимых в псевдоожиженный - кипящий слой частиц нейтрального вещества - лактозы (молочного сахара) с размером частиц 150÷300 мкм, предварительно полученным водным или водно-спиртовым раствором активированных-потенцированных форм антител к эндотелиальной синтазе оксида азота (NO-синтазе) и к мозгоспецифическому белку S-100, преимущественно, в соотношении 1 кг раствора антител на 5 или 10 кг лактозы (1:5-1:10) с одновременной сушкой в потоке подаваемого под решетку нагретого воздуха при температуре не выше 40°C. Расчетное количество 0,17-0,34 от массы твердой оральной формы) высушенных частиц, насыщенных активированной

потенцированной формой антител, загружают в смеситель и смешивают с микрокристаллической целлюлозой, вводимой в количестве 3-8 масс. частей от общей массы загрузки - от массы твердой оральной формы. Затем в эту смесь добавляют 25-45 масс. частей от общей массы загрузки «ненасыщенной» чистой лактозы (для снижения стоимости и некоторого упрощения и ускорения технологического процесса без снижения эффективности лечебного воздействия) и стеарат магния в количестве 0,1-0,3 масс. частей от общей массы загрузки. Полученную таблеточную массу равномерно перемешивают и таблетируют прямым сухим прессованием (например, в таблет-прессе Korsch-XL 400) с формированием круглых таблеток массой 150÷500 мг, преимущественно массой 300 мг. После таблетирования получают таблетки, пропитанные водно-спиртовым раствором активированной-потенцированной формы антител к NO-синтазе и к мозгоспецифическому белку S-100 в сверхмалой дозе, каждого компонента, приготовленной из матричного раствора, разведенного, соответственно, в 100¹², в 100³⁰ в 100²⁰⁰, что эквивалентно смеси сотенных разведении C12, C30 и C200, приготовленных по гомеопатической технологии.

Предпочтительно заявленную фармацевтическую композицию рекомендуется принимать по 1-2 таблетке 2-4 раза в день.

1. Лекарственное средство для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности, содержащее активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100, характеризующееся тем, что выполнено в виде фармацевтической композиции и содержит в качестве дополнительного - усиливающего компонента активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.

2. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного-потенцированного водного или водно-спиртового раствора, активность которого обусловлена процессом последовательного многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе в сочетании с внешним механическим воздействием - встряхиванием каждого разведения.

3. Лекарственное средство по п.1 или 2, характеризующееся тем, что фармацевтическая композиция выполнена в твердой лекарственной форме и содержит эффективное количество гранул нейтрального носителя, насыщенного смесью водных или водно-спиртовых растворов активированной-потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированной-потенцированной формы антител к эндотелиальной NO-синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки.

4. Лекарственное средство по п.1 или 2, характеризующееся тем, что водные или водно-спиртовые растворы активированных-потенцированных форм антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе получены путем многократного последовательного разведения в сочетании с внешним воздействием - встряхиванием каждого разведения из матричных растворов аффинно очищенных антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл.

5. Лекарственное средство по п.1 или 2, характеризующееся тем, что каждый из компонентов на основе активированной-потенцированной формы антител используют в виде смеси различных, преимущественно сотенных, разведений, полученных по гомеопатической технологии.

6. Лекарственное средство по п.3, характеризующееся тем, что фармацевтически приемлемые добавки включают лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.

9. Способ лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности путем введения в организм активированной-потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100, характеризующийся тем, что дополнительно одновременно и сочетано вводят активированную- потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.

10. Способ по п.9, характеризующийся тем, что активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного-потенцированного водного или водно-спиртового раствора каждого компонента, активность которого обусловлена процессом многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе в сочетании с внешним механическим воздействием - встряхиванием каждого разведения.

11. Способ лечения по п.9, характеризующийся тем, что используют приготовленные в виде единого лекарственного препарата - одной лекарственной формы смесь различных разведении антител к мозгоспецифическому белку S-100 в сочетании со смесью различных разведении антител к эндотелиальной NO-синтазе, приготовленных по гомеопатической технологии.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.

Изобретение относится к области фармакологии и клинической медицины и касается фармацевтической композиции Лаквинимод (Laquinimod, 5-chloro-N-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide) в свободном виде и/или в виде фармацевтически приемлемой соли при изготовлении готового лекарственного средства для лечения и/или облегчения, и/или задержки течения, прогрессирования рассеянного склероза.

Внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления // 2529830

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения лизосомной болезни накопления - болезни Нимана-Пика А или В. Для этого вводят фермент кислую сфингомиелиназу интравентрикулярно медленно, в течение трех часов.

Улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса // 2529815

Изобретение относится к нутритивной терапии и предназначено для лечения и/или предупреждения нарушения функции отсроченного припоминания у субъекта, который имеет 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE).

Новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в // 2528406

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A означает морфолинил, 1,4-оксазепамил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, который связан по N; R1 означает C1-C6-алкильную группу; R2 означает бициклическую арильную группу, выбранную из 1H-индолила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридила, хинолила, нафтила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинила, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинила, бензо[b]тиофенила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиазолила, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинила и хиноксалинила, которая может быть замещена R4; R3 означает водород или атом галогена; R4 означает C1-C6-алкильную группу, C1-C6-галогеналкильную группу, OR1A, галоген, -(CH2)aOH, CN, NHCOR1A, SO2R1A или NHSO2R1A; R5 означает C1-C6-алкильную группу, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, галоген или CONH2; когда p является множественным числом, R5 может быть одинаковым или различным, или R5 может быть объединен с другим R5; каждый из R1A и R1B независимо означает C1-C6-алкильную группу; a равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы // 2528229

Изобретение относится к 6-замещенным изохинолиновым и изохинолиноновым производным формулы (I) или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к их фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой Н, ОН или NH2; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, атом галогена, CN или (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил; R5 представляет собой H, атом галогена, (C1-C6)алкил; R7 представляет собой Н, атом галогена, (C1-C6)алкил, О-(C1-C6)алкил; R8 представляет собой Н; R9 и R6 отсутствует; R10 представляет собой (C1-C6)алкил, (C1-С8)гетероалкил, (С3-C8)циклоалкил, (C6)гетероциклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С3-С8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил, (C1-C6)алкилен-(С6)гетероциклоалкил; R11 представляет собой Н; R12 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (C5)гетероарил или (C6-С10)арил; R13 и R14 независимо друг от друга представляют собой Н, (C1-С6)алкил, (C1-C6)алкилен-R'; n равно 0; m равно 2 или 3; s равно 1 или 2; r равно 1; L представляет собой О или NH; R' представляет собой (С3-С8)циклоалкил, (C6-C10)арил; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими ОСН3; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена; где (C1-C8)гетероалкильная группа означает (C1-С8)алкильные группы, где, по меньшей мере, один атом углерода заменен О; (C6)гетероциклоалкильная группа означает моноциклическую углеродную кольцевую систему, содержащую 6 кольцевых атомов, в которой один атом углерода может быть заменен 1 атомом кислорода или 1 атомом серы, который может быть необязательно окислен; (C5)гетероарил означает монокольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1 атомом азота или 1 атомом серы или сочетанием различных гетероатомов.

Применение программы противоположной дифференцировки клеток (ппдк) для лечения дегенерировавших органов в патологическом состоянии // 2528084

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения дегенерировавших органов в патологическом состоянии, в частности нейродегенеративных заболеваний.

Сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью // 2527342

Описано применение фармацевтической композиции в виде орально-дезинтегрируемой таблетки, содержащей в качестве действующего вещества 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат и в качестве дезинтегранта - кросповидон в соотношении 2:1 соответственно, в качестве стимулирующего двигательную активность и анорексигенного средства.

Четырехзамещенные бензолы // 2527177

Изобретение относится к новым соединениям Формулы III или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой: R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из: (a) H, (b) (C2-C6)алкила, (c) C1-C6 алкила, прерванного одной или более групп -O-, (d) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила и (e) (CH2)nQ, где n=1-2 и где Q обозначает ароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 6 кольцевых атомов C, и причем Q может быть независимо замещен группами числом до 3, выбранными из галогена, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают H, причем каждый алкил R1 и R2 может быть независимо замещен одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, CF3 или C1-C4 алкила, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, включающее один атом кислорода и которое в случае необходимости несет C1-C4 алкильный заместитель, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, замещенное R20 и R21, причем R20 и R21 вместе с углеродом или углеродами, к которому (которым) они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо; R6 обозначает C1-C6 алкил; каждый R7 независимо обозначает C1-C6 алкил; Y обозначает -O-; R4 выбран из группы, состоящей из: (a) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, (b) трифторэтила, и (c) трифторпропила; Z обозначает фенил или бициклическую кольцевую систему, имеющую 9 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше чем 3 кольцевых атома в любом единственном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из R6, CF3 и SR6; и R5 выбран из группы, состоящей из NO2, NH2, F, Cl, Br, CN, SR6, S(O)2N(R7)2 и (C1-C4)алкила, причем каждый алкил может быть независимо замещен одним или более галогенами или CF3.

Способ лечения болезни альцгеймера // 2526155

Группа изобретений относится к медицине и касается применения пептида, конъюгированного с белком, представляющим собой белок моллюска фиссуреллии (KLH), который действует в качестве иммуногена для получения антител, способных специфически узнавать любой из преобладающих вариантов бета-амилоидного пептида Aβ40 и Aβ42; или применения полученного на основе указанного пептида антитела, или активного фрагмента, или производного антитела в приготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения заболевания, характеризующегося накоплением амилоидных отложений в мозге пациента.

Способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция // 2526153

Настоящая группа изобретений относится к области медицины, а именно к терапии и фармакологии, и может быть использована для повышения фармакологической активности и терапевтической эффективности лекарственных средств на основе активированных - потенцированных форм сверхразбавленных антител.

Способ оценки снижения содержания серотонина в периферической крови беременных в третьем триместре гестации при герпес-вирусной инфекции путем лечения человеческим иммуноглобулином // 2530617

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для уменьшения риска повреждения органов фетоплацентарной системы в третьем триместре гестации при обострении герпес-вирусной инфекции на 12 неделе гестации.

Способы ингибирования глазного ангиогенеза // 2530583

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использована для снижения или ингибирования ангиогенеза у индивидуума, страдающего заболеванием глаз, или состояния, ассоциированного с ангиогенезом.

Способы лечения склеродермии // 2530561

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использована для лечения склеродермии. Для этого пациенту, нуждающемуся в этом, вводят терапевтически эффективное количество антагониста интерферона типа I (ИФН), где указанным антагонистом является антитело.

Рекомбинантное однодоменное антитело, способное специфически связывать фактор некроза опухолей человека, и его производные // 2530553

Изобретение относится области иммунологии и биотехнологии. Предложено однодоменное антитело (VHH), способное связывать цитокин фактор некроза опухолей (ФНО, TNF) человека, фрагмент ДНК, кодирующий антитело по изобретению, способ получения антитела по изобретению, а также способ выявления и определения уровня содержания ФНО человека в биологическом образце.

Варианты fc с измененным связыванием c fcrn // 2529951

Изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. Предложено применение Fc области с мутацией 434S и 428L для увеличения периода полужизни in vivo полипептида, содержащего указанную область.

Лекарственное средство для лечения патологического синдрома и способ лечения острых и хронических заболеваний дыхательноый системы и синдрома кашля // 2529783

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения острых и хронических заболеваний дыхательной системы и сопровождающего эти заболевания синдрома кашля.

Лечение опухолей с помощью антитела к vegf // 2528884

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для предупреждения или снижения метастазов у пациента, страдающего рецидивирующим HER2-позитивным раком, в процессе или после лечения антителом к HER2.

Антитела, узнающие углеводсодержащий эпитоп на cd43 и сеа, экспрессируемых на раковых клетках и способы их применения // 2528738

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено антитело, специфически связывающееся с эпитопом на CD43 и CEA и имеющее модификации в константной области тяжелой и/или легкой цепи.

Антитела против альфа5-бета 1 и их применение // 2528736

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено выделенное моноклональное антитело к интегрину α5β1 человека.

Антагонисты pcsk9 // 2528735

Настоящее изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. Предложены: изолированное антитело или его вариант, специфически распознающие PCSK9, и фармацевтическая композиция для снижения уровня холестерина-LDL на их основе.

Лекарственное средство для уменьшения резистентности к инсулину и лечения сахарного диабета и способ повышения эффективности лечения сахарного диабета инсулином и/или гипогликемическими препаратами // 2531048

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается лечения сахарного диабета. Для этого вводят фармацевтическую композицию, содержащую активированные-потенцированные формы антител к рецептору инсулина и к эндотелиальной NO-синтазе. Это обеспечивает эффективное лечение сахарного диабета за счет синергетического действия компонентов композиции на основные патогенетические механизмы заболевания - уменьшение резистентности к инсулину и снижение уровня глюкозы в крови. 5 н. и 15 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 пр.