Противоугревая фармацевтическая композиция и способ ее получения


 


Владельцы патента RU 2530644:

Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для лечения угревой сыпи, розацеа и гиперпигментации в виде геля, которая включает азелаиновую кислоту, гидрофобный компонент, неводный растворитель, эмульгатор, гелеобразующий полимер, консервант, регулятор рН и дополнительно метилпирролидон, причем азелаиновая кислота имеет размер частиц менее 100 мкм, а соотношение азелаиновой кислоты к метилпирролидону составляет от 1:0,025 до 1:4. Изобретение обеспечивает легкое проникновение азелаиновой кислоты через роговой слой кожи и растворение ее в протоках сальных желез и между клетками кожи, обеспечивая повышенную концентрацию азелаиновой кислоты, что способствует улучшению проявления антибактериального, кератолитического и депигментирующего эффектов. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики конкретно, касается композиции в форме геля для наружного применения, содержащего в качестве действующего вещества азелаиновую кислоту, и может применяться в качестве средства с антибактериальным, противоугревым и депигментирующим эффектами, предпочтительно для лечение воспалительных и невоспалительных форм акне (обычных угрей) и розацеа.

Основное назначение данной композиции - лечение воспалительных и невоспалительных форм акне (обычных угрей) и розацеа. Акне (обыкновенные угри) является одним из самых распространенных дерматозов. Акне - это полиморфное мультифакториальное заболевание волосяных фолликулов и сальных желез, которое встречается у 80% подростков и лиц молодого возраста (у девушек - в 10-17 лет, юношей - в 14-19 лет). Обычно к 20 (иногда к 30) годам явления акне стихают, однако в некоторых случаях сохраняются после 40 лет. Иногда угри впервые появляются после 25 лет. Среди различных клинических разновидностей акне наиболее часто встречаются вульгарные угри (acne vulgaris). Этим дерматозом страдают до 35% подростков мужского пола и 23% - женского. Только в возрасте старше 24 лет этот показатель снижается до 10% и ниже.

Значительное место в лечении акне принадлежит рационально подобранной наружной терапии. Наружная терапия совершенно оправданно рассматривается как чрезвычайно важная составная часть комплексного лечения дерматологических больных. При назначении терапии необходимо учитывать длительность процесса, его распространенность, тяжесть, а также тип поражения кожи и образование кожного сала. Необходимо обращать внимание на глубину поражения кожных покровов, осложнения, гиперпигментацию, рубцовые изменения, а также на физические особенности пациента: гормональные нарушения, анамнестические данные, ранее применявшуюся терапию и ее адекватность, а также на косметические средства, используемые пациентами. Большое значение имеет оценка психоэмоциональной сферы, социального статуса, общественной адаптации больного. Это делает необходимым создание широкого ассортимента лекарственных средств для наружного применения, которые были бы различны по механизму действия и виду лекарственных форм.

В последние годы существенно расширились возможности фармакотерапии дерматозов, что связано не только с достижениями фундаментальных медико-биологических дисциплин, которые позволили изучить важные аспекты патогенеза распространенных дерматозов, но и с внедрением в медицинскую практику новых препаратов на кремовых и крем-гелевых основах нового поколения, содержащих новые вспомогательные вещества, которые обладают направленным действием на устранение патологических процессов, протекающих в коже [Фитцпатрик Д.Б., Эллинг Д.Л. Секреты дерматологии. - СПб.: Бином, Невский Диалект, 1999. - 512 с.; Дерматология. Атлас-справочник / Т.Фицпатрик, Р.Джонсон, К.Вульф, М.Полано, Д.Сюрмонд. М.: ПРАКТИКА, 1999. - 1088 с.; Кожа / Под ред. A.M.Чернуха, Е.П.Фролова. - М., 1982. - 336 с.]. К таким вспомогательным веществам относятся, например, вещества, увлажняющие и смягчающие кожу [Handbook of Pharmaceutical Excipients: Second Edition / Ed. by Aniey Wade and Paul J. Weller. - Washington/London: Amer. Pharm. Association / The Pharm. Press, 1994. - 651 p.]. Рациональная комбинация таких вспомогательных веществ с лекарственными веществами создает предпосылки для рациональной лекарственной наружной терапии.

Лечение одного из самых распространенных дерматозов - acne vulgaris (вульгарные, или себорейные угри) до сих пор остается непростой задачей, несмотря на достаточно многочисленные исследования, посвященные изучению патогенеза заболевания, и разработку новых методов фармакотерапии. Acne vulgaris развиваются у 80-90% подростков в пубертатном периоде, что определяет актуальность проблемы и ее социально-экономическую значимость [Jansen Т., Plewig G. Acne in childhood: Note the specific therapeutic norms. TW Padiatr 1997; 10: 336-341; Самцов А.В., Шимановский Н.Л. Скинорен в лечении вульгарных угрей // Вестник дерматологии и венерологии. - 1998. - N 6. - С.39-41].

Азелаиновая кислота - действующее вещество, обладающее антибактериальной активностью, которая проявляется в задержке роста пропионовых бактерий, участвующих в образовании акне. Кроме того, азелаиновая кислота замедляет образование жирных кислот, которые способствуют образованию акне, препятствует образованию комедонов. Препараты с азелаиновой кислотой показаны для лечения воспалительных и невоспалительных форм акне (обычных угрей) и розацеа.

Азелаиновая кислота активна в отношении Propionibacterium acne и Staphylococcus epidermidis, играющих существенную роль в образовании акне. При низких концентрациях азелаиновая кислота почти полностью ингибирует синтез белка в клетках Р. acnes, оказывая бактериостатический эффект, а при повышении ее концентрации дополнительно происходит ингибирование синтеза ДНК и РНК и развивается бактерицидный эффект. Активность возрастает при более низких pH. Транспорт дикарбоновых кислот характеризуется насыщаемостью и сильной зависимостью от pH (в отсутствие трансмембранного градиента pH он исчезает). Вне клетки pH находится около 5,6, а внутри бактериальной клетки pH>7,0. Перенос азелаиновой кислоты осуществляется в протонированном виде; поэтому, чем более кислая среда будет вне клеток (закисление имеет место при воспалении), тем сильнее азелаиновая кислота будет проникать через плазматическую мембрану. Попадая внутрь бактерий в большом количестве, азелаиновая кислота закисляет внутриклеточную среду, что может играть определенную роль в ее антибактериальном действии.

Азелаиновая кислота вызывает умеренный цитостатический эффект (за счет ингибирования синтеза клеточных белков), проявляющийся в нормализации процессов кератинизации в стенке волосяных фолликулов. Азелаиновая кислота также снижает рост ороговевших клеток кожи, закупоривающих поры кожи и таким образом вызывающих образование черных и белых комедонов.

В патенте США 4386104 описана фармацевтическая композиция для лечения акне, включающая азелаиновую кеислоту, диоксид титана и салициловую кислоту. Однако она недостаточно эффективна в отсутствии второго активного ингредиента - салициловой кислоты.

В литературе описана фармацевтическая композиция азелаиновой кислоты в виде геля, которая содержит в качестве вспомогательных ингредиентов многоатомный спирт (пропиленгликоль), полимер - гелеобразователь (полиакриловая кислота), гидрофобный компонент (лецитин, триглицериды), эмульгатор (полисорбат 80), консервант (бензойная кислота и трилон Б), регулятор pH (гидроксид натрия) и воду (Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России, М.: АстраФармСервис, 2011, с.1233). Однако для известной композиции возможно наличие побочного местнораздражающего действия, гиперемии и шелушения кожи, жжения, эртитемы, зуда, в отдельных случаях контактного дерматита и фолликулита, что обусловлено, с одной стороны, высокой концентрацией входящей в состав азелаиновой кислоты и, с другой, недостаточной эффективностью в отношении иных видов бактерий, сопутствующих заболевание.

Поскольку терапевтическая концентрация азелаиновой кислоты в наружных лекарственных формах начинается от 5-10% и более, т.е. вводится значительный процент от общей массы плохо растворимого порошка, это накладывает определенные трудности при разработке лекарственных форм на ее основе. Для получения стабильной системы требуется осуществить тщательный выбор вспомогательных веществ и технологии приготовления готовой формы. Вещества, входящие в состав лекарственной формы, должны быть инертными, обеспечивать требуемые свойства и стабильность композиции, не подвергаться гидролизу в присутствии высокой концентрации кислоты.

Инертность по отношению к азелаиновой кислоте принималась во внимание при подборе ингредиентов заявляемой композиции с целью обеспечения постоянного качества готового продукта, особенно физической и химической стабильности, что является обязательным условием вывода нового продукта на рынок и гарантией безопасности для потребителя.

Технология не должна приводить к перекристаллизации активного вещества за счет способности азелаиновой кислоты частично растворяться в воде при повышенной температуре, а также обеспечивать однородное распределение частиц по всему объему лекарственной формы. При разработке состава и технологии необходимо предотвратить коагуляцию частиц дисперсной фазы за счет повышения вязкости среды (создания гидродинамического барьера), а ввести вещества, уменьшающие межфазное натяжение при взаимодействии частиц дисперсной фазы со средой (благодаря адсорбции и сольватации).

Задача данного изобретения заключается в создании фармацевтической композиции для наружного применения в форме геля на гидрофильной основе с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ, включающей азелаиновую кислоту в терапевтически эффективной концентрации (5-20%) и предназначенной для накожного лечения воспалительных и невоспалительных форм акне (обычных угрей) и розацеа, а также в разработке способа получения композиции.

Для достижения поставленной цели предлагается фармацевтическая композиция в виде геля, которая включает азелаиновую кислоту, гидрофобный компонент, неводный растворитель, эмульгатор, гелеобразующий полимер, консервант и регулятор pH, отличающаяся тем, что азелаиновая кислота имеет размер частиц менее 100 мкм и дополнительно включает метилпирролидон, причем соотношение азелаиновой кислоты к метилпирролидону составляет от 1:0,025 до 1:4

Предпочтительная концентрация действующего вещества - азелаиновой кислоты составляет 5,0-20,0 масс.% от общей массы композиции, более предпочтительно использование азелаиновой кислоты в концентрации 10,0% - 20,0 масс.%.

Заявляемое соотношение действующего вещества и целевой добавки метилпирролидона найдено экспериментально и является оптимальным. Предлагаемая лечебная композиция изготавливается в форме геля и представляет собой сложную дисперсную систему.

Было проведено изучение специфического антибактериального действия заявляемого состава сравнительно с прототипом в опытах in vitro методом диффузии в агар с использованием стандартных и клинических штаммов бактерий (Табл.1). Результаты исследований в опытах in vitro (метод диффузии в агар) показали, что заявляемая композиция обладает широким спектром эффективного антибактериального действия в отношении всех бактерий, взятых в опыт и играющих важную роль в этиопатогенезе угревой болезни, в частности в отношении клинического штамма Propionobacterium acnes. При этом заявленная композиция была достоверно более эффективна в отношении штаммов Staphylococcus aureus 1722, Bacillus cereus ATCC 10702, Staphylococcus saprophyticus ATCC 15305.

Таблица 1
Тест-микроорганизмы Диаметр (мм) зон задержки роста
Заявленная композиция прототип
Staphylococcus aureus ATCC 6538 P 18,02±0,08 17,92±0,09
Staphylococcus aureus 1925 17,12±0,07 16,98±0,06
Staphylococcus aureus 620 17,70±0,06 17,63±0,06
Staphylococcus aureus 1722 16,95±0,16 16,43±0,10
Staphylococcus saprophyticus ATCC 15305 16,43±0,07 15,05±0,08
Staphylococcus epidermidis MB 17,13±0,07 17,05±0,06
Streptococcus faecalis №4163 15,67±0,07 15,43±0,08
Micrococcus luteus ATCC 9341 25,40±0,13 25,12±0,11
Bacillus cereus ATCC 10702 18,98±0,08 17,55±0,08
Propionobacterium acnes (клинич. штамм) 20,17±0,20 20,02±0,20

Также было проведено исследование острой и подострой токсичности и местнораздражающего действия предлагаемого препарата. Полученные результаты изучения острой токсичности свидетельствуют, что исследуемый препарат при остром воздействии при нанесении на кожу крыс в дозе 3,5 г/кг не вызывает гибели экспериментальных животных, не оказывает токсического влияния на динамику массы их тела, не изменяет относительную массу внутренних органов крыс. Результаты изучения подострой токсичности в течение 1 месяца показали, что исследуемая новая композиция в среднем в дозе 0,35 г/кг (1/10 от максимальной дозы, полученной в остром опыте) не оказывает токсического влияния на общее состояние, поведение, электрофизиологическую активность миокарда, функциональное состояние центральной нервной системы, показатели периферической крови, функциональное состояние печени и почек экспериментальных крыс. Результаты проведенного патоморфологического исследования позволяют сделать вывод о том, что при подостром воздействии не изменяются коэффициенты массы внутренних органов крыс. Исследуемая композиция не вызывает видимых сдвигов в морфофункциональном состоянии центрального (тимус) и периферического (селезенка) органов иммунной системы. Исследуемый препарат не вызывает перестройки в различных участках коры надпочечников и связанных с этим изменений характера минералокортикоидного синтеза. Заявленная композиция не проявила местнораздражающего действия на кожу крыс в подостром эксперименте, что было подтверждено гистологически.

Одним из аспектов изобретения является размер частиц азелаиновой кислоты. Предпочтительно использование азелаиновой кислоты с размером частиц не более 100 мкм. При введении азелаиновой кислоты размером более 100 мкм существует вероятность получения нестабильного продукта, несоответствующего современным требованиям, предъявляемым к лекарственным формам. Гель с частицами азелаиновой кислоты более 100 мкм может обладать худшими органолептическими свойствами, не проходить тест «однородность» в соответствии с ГФ Х (раздел Мази). Предпочтительным является использование микронизированной субстанции азелаиновой кислоты со следующим распределением размера частиц: 100% частиц должны иметь размер не более 50 мкм и, как минимум, 30% частиц должны иметь размер не более 30 мкм. За счет этого азелаиновая кислота легче проникает сквозь плотный роговой слой (Stratum comeum) и растворяется в протоках сальных желез и между клетками кожи. При этом создается необходимая концентрация азелаиновой кислоты, способствующая проявления антибактериального, кератолитического и депигментирующего эффектов.

Важным моментом при использовании наружных средств является предотвращение пересушивания кожи. Это достигается, во-первых, за счет применения в составе мягких лекарственных средств веществ, которые при впитывании в кожу связывают и удерживают в ней влагу; к таким веществам относится, например, пропиленгликоль. Во-вторых, смягчение и увлажнение кожи обеспечивают за счет гидрофобных растворителей (эмоллиентов), создающих на коже окклюзионную пленку и препятствующих испарению влаги. Эмоллиенты придают крем-гелям также другие важные функциональные характеристики, связанные с распределяемостью, скольжением, сенсорными ощущениями на коже и т.д.

В качестве гидрофобного компонента могут быть использованы природные и синтетические масла в комбинации с диметиконом, предпочтительно масла со степенью растекания от 300 до 1000 мм2/10 мин, что способствует хорошему распределению средства по поверхности кожи, быстрому и легкому впитыванию, созданию равномерной защитной масляной пленки. Использование масел с меньшей степенью растекаемости будет затруднять распределение на коже, оставлять ощущение жирности. Предпочтительная концентрация гидрофобного компонента составляет от 0,7 до 20,0 масс.%. Использование масел с более высокой степенью растекания будет приводить к чрезмерному распределению средства по площади поверхности кожи и затруднять точечное нанесение.

Предпочтительно использование в заявляемой композиции сквалана (гидрогенизированного сквалена) и диметикона, более предпочтительно в следующих концентрациях, масс.%:

Сквалан 0,5-11,5
Диметикон 0,2-8,5

Сквалан является химически стабильным веществом, устойчивым к окислению [Handbook of Pharmaceutical Excipients: Second Edition / Ed. by Aniey Wade and Paul J. Weller. - Washington/London: Amer. Pharm. Association / The Pharm. Press, 1994. - 651 p.]. Кроме того, сквалан - естественный компонент кожи. Диметикон является гидрофобным неводным растворителем и выполняет функцию эмоллиента. Диметикон способствует легкой впитываемости геля при втирании в кожу и отсутствию белесых следов и жирного блеска после аппликации препарата.

В качестве эмульгатора могут использоваться комбинации неионогенных эмульгаторов или отдельные эмульгаторы из числа оксиэтилированных спиртов жирных кислот; сложных эфиров сорбитола и жирных кислот; смесей моно- и диэфиров диэтиленгликоля или глицерина жирных кислот, оксиэтилированные производные глюкозы. Предпочтительным является использование эмульгатора макрогола 20 цетостеарилового эфира (эмульгатор 1-го рода) в концентрации масс.% 1,0-10,0, этот ПАВ имеет насыщенные алкильные цепочки и является стабильным к перекисному окислению.

В качестве консерванта могут быть использованы различные типы парабенов, бензойная кислота, сорбиновая кислота, консерванты на основе феноксиэтанола, имидомочевина, а также комплексообразователь из числа трилонов, применяющихся для связывания ионов металлов, предпочтительно в концентрации от 0,01 до 2,0 масс.%. Наиболее предпочтительно использование в качестве консерванта бензойной кислоты в концентрации 0,02-0,5 масс.% и динатрия эдетеата (трилон Б) в концентрации 0,02-0,5 масс.%.

Как следует из результатов исследований эффективности консервирующего действия образцов лабораторной серии заявленной композиции, содержащей в качестве консерванта бензойную кислоту и трилон Б в вышеуказанной концентрации, по эффективности антимикробного консервирующего действия разработанный состав намного превосходит требования критерия А Европейской Фармакопеи [European Pharmacopoeia 5. - 2005].

В качестве полимера (гелеобразователя) могут быть использованы производные целлюлозы (гидроксипропилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза), производные полиакриловой кислоты (различные типы карбомеров), производные крахмала (гидроксипропилкрахмалафосфат), предпочтительно в концентрации 0,4-5,0 масс.%:

Допускается использование полимера как с регулятором pH так и без. Наиболее предпочтительно использование в качестве гелеобразователя производного полиакриловой кислоты, предпочтительно карбомера интерполимера типа А, (г/100 г композиции), например марки Carbopol Ultrez 10, предпочтительно в концентрации 0,5-2,0 масс.% в сочетании с регулятором pH (нейтрализатором). В результате чего достигается оптимальное значение структурной вязкости композиции, которое составляет, Па·с (при градиенте скорости сдвига) - 5,5-6,5 (28,09 c-1), 2,6-3,3 (82,27 c-1) и 2,0-2,6 (122,9 c-1)

Гидрофильная фаза может состоять из воды, неводного растворителя, регулятора pH (буферного вещества).

В качестве неводного растворителя могут выступать многоатомный спирт (глицерин, пропиленгликоль, гексиленгликоль), ПЭО-400, диэтиленгликоль моноэтиловый эфир, ДМСО, этиловый спирт. Преимущественным является использование в сочетании с N-метилпирролидоном многоатомного спирта, при этом концентрация многоатомного спирта составляет 1,0-15,0 мас.%. В качестве многоатомного спирта предпочтительно использовать пропиленгликоль.

В качестве регулятора pH (нейтрализующего вещества) могут быть использованы слабые кислоты (например, лимонная, молочная), соли неорганических кислот (например, калия фосфат, натрия фосфат) и основания (например, гидроксид натрия, гидроксид калия), моно- и диэтаноламины, трометамол.

Предпочтительно при введении в качестве полимера карбомера интерполимера (производного полиакриловой кислоты) использование в качестве регулятора pH натрия гидроксида. Предпочтительное pH заявляемой композиции составляет от 4,0 до 5,5, более предпочтительно от 4,5- до 5,0.

Основной компонент дисперсионной среды - вода, концентрация воды регулируется в зависимости от количеств остальных вспомогательных веществ.

Дополнительно заявленная композиция может содержать противовоспалительные добавки (противовоспалительное вещество), в качестве которого могут выступать производные витаминов: витамина Е (например токоферола фосфат; лауриминодипропионата токоферил фосфат натрия), витамин С и его производные, провитамин В5 (декспантенол). Допускается не включение в состав геля противовоспалительных добавок.

Вводимый в состав N-метилпирролидон помимо функции пенетранта активного вещества является также осмотически активным компонентом и теоретически может значительно усилить действие многоатомного спирта, в частности пропиленгликоля, поэтому на примере композиции с данными веществами (по примеру 3) оценили правильность выбора состава за счет измерения кинетики абсорбции воды [Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения ран / Б.М.Даценко, С.В.Бирюкова, Т.И.Тамм и др. - М.: МЗСССР, 1989. - 47 с].

Проведенные исследования показали, что заявленная композиция обладает умеренной пролонгированной осмотической активностью, абсорбируя за 6 часов около 50% воды. Кинетика и масса абсорбируемой воды у разработанного препарата и у референтного препарата (прототип) практически идентичны. Известно, что дегидратирующее действие по отношению к коже зависит от осмотической активности препарата. Результаты исследования кинетики абсорбции воды свидетельствуют о приемлемости выбранного состава вспомогательных веществ в новой композиции в отношении дегидратирующего действия и позволяют предположить, что его дегидратирующее действие на кожу будет примерно соответствовать таковому у препарата сравнеия. В то же время пенетрация азелаиновой кислоты в кожу в случае предлагаемого препарата может быть более выражена благодаря наличию N-метилпирролидона.

Заявляемая композиция готовится на крем-гелевой основе, представляющей собой сложную дисперсную систему, которая является одновременно эмульсией 1-го рода (типа масло/вода), раствором, коллоидным раствором и суспензией (по отношению к азелаиновой кислоте). Оптимальный подбор ингредиентов предотвращает расслоение и сохраняет однородное распределение частиц дисперсной фазы внутри основы, поддерживает pH в пределах, достаточных для сохранения стабильности и высокой активности азелаиновой кислоты.

Выбор ингредиентов и их соотношение существенно влияют на способ получения лекарственного средства. Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным, обеспечивая фармацевтической композиции соответствие всем современным требованиям к ЛФ и срок годности не менее 2 лет.

Выбранный состав обеспечивает следующие физико-химические свойства геля: однородное распределение и достаточно мелкий размер частиц дисперсной фазы эмульсии, однородное распределение частиц азелаиновой кислоты в крем-гелевой основе, сопоставимое с распределением и величиной частиц в референтном препарате; частицы не собираются в конгломераты; структурную вязкость, обеспечивающую физическую стабильность суспензии азелаиновой кислоты и эмульсии в процессе хранения, а также надлежащую экструзию геля из туб и гелеобразную консистенцию.

Способ получения заявляемой композиции заключается в том, что в водный раствор консерванта вводят гелеобразующий полимер, метилпирролидон, неводный растворитель, при необходимости противовоспалительное вещество, эмульгатор, азелаиновую кислоту, гомогенизируют, затем последовательно добавляют гидрофобный компонент, регулятор pH и гомогенизируют полученную смесь.

Согласно предпочтительному варианту способа получения готовят гелевую основу, растворяя в части воды консервант (например, бензойную кислоту и натрия эдетеат), после чего в раствор консервантов вводят полимер, перемешивают до однородного состояния, добавляют метилпирролидон и неводный растворитель и перемешивают до полного смешения компонентов с дисперсией полимера. Отдельно готовят смесь эмульгатора и воды, нагревают до 60-65°С и выдерживают до полного расплавления/растворения эмульгатора, и после охлаждения полученного раствора до комнатной температуры добавляют к дисперсии карбомера и гомогенизируют массу до однородного состояния. В полученную основу добавляют порциями азелаиновую кислоту, гомогенизируют массу, затем последовательно вводят гидрофобный компонент (масла) и регулятор pH (нейтрализующий агент) и гомогенизируют. Регулятор pH (нейтрализующий агент) вводят в композиции предпочтительбно в виде раствора. Полученный продукт представляет собой вязкий однородный гель белого цвета.

Отличительными особенностями заявленного способа получения композиции является то, что растворы консерванта и эмульгатора готовят и вводят до гелеобразования, что ускоряет их растворение; суспензию азелаиновой кислоты готовят в дисперсии карбомера - геле с достаточно низкой структурной вязкостью, который легко смешивается с порошком и позволяет получить однородную стабильную суспензию; перед суспендированием азелаиновой кислоты в гель вводят метилпирролидон и эмульгатор, которые хорошо смачивают порошок и предотвращают образование конгломератов; процесс введения азелаиновой кислоты в готовую гелевую основу проходит при комнатной температуре (без нагревания); эмульгируют гидрофобные вещества до повышения структурной вязкость геля за счет нейтрализации карбомера регулятором pH.

Изменение порядка загрузки и температурных режимов, а именно введение активного вещества на начальном этапе в момент эмульгирования либо после структурообразования (загущения) композиции, может приводить к неоднородному распределению активного компонента по объему и нестабильности как самой композиции, так и компонентов в процессе хранения.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Типовой пример. В лабораторный реактор, снабженный мешалкой, гомогенизатором и термометром, загружают последовательно воду очищенную (40% от общего количества) и консервант (бензойную кислоту и динатрия эдетеат). Перемешивают при нагревании до полного растворения. Включают охлаждение до комнатной температуры (20-25°С) и диспергируют в растворе полимер (карбомер интерполимер тип А). Перемешивают до полного смачивания и получения однородной дисперсии. Загружают в реактор N-метилпирролидон и неводный растворитель (пропиленгликоль), перемешивают. В отдельной емкости готовят раствор эмульгатора: к остатку воды очищенной добавляют эмульгатор (макрогола 20 цетостеариловый эфир), нагревают смесь до 60-65°С и выдерживают до полного растворения эмульгатора. Охлаждают раствор до 25°С и постепенно добавляют к дисперсии полимера, избегая образования пены. Создают разрежение порядка 800-600 мбар и гомогенизируют массу до однородного состояния. В реакторе сбрасывают вакуум и порциями загружают азелаиновую кислоту, осуществляя перемешивание при включенном гомогенизаторе между загрузками порций. После загрузки всей азелаиновой кислоты массу гомогенизируют до однородного состояния. Затем загружают гидрофобный компонент (диметикон 100 cst и сквалан), гомогенизируют массу. В отдельной емкости готовят раствор натрия гидроксида в оставшихся 20% воды, который загружают в реактор. Перемешивают гель при включенном гомогенизаторе до однородного состояния. Выгружают гель и фасуют в тубы.

Примеры осуществления изобретения представлены в таблице 2.

Полученный гель для наружного применения дозируют в тубу алюминиевую по ТУ 64-7-678-90 или другую с внутренним покрытием лаком на основе клея БФ-2, разрешенную к медицинскому применению МЗ РФ. Алюминиевые тубы при выдавливании геля необратимо деформируются, вследствие чего не происходит подсасывание воздуха. Упаковка в такие тубы удовлетворяет фармакопейным требованиям [European Pharmacopoeia 5. - Semi-Solid Preparations for Cutaneous Application. - P.624-626]. Мембрана и латексное кольцо в хвостовой части обеспечивают непроницаемость тубы для воздуха. Каждую тубу вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац по ГОСТ 7933-89. В выбранной упаковке установлен срок годности препарата в течение 2 лет и 3 месяцев при хранении при температуре 25°С.

Таблица 2
Компоненты Примеры, масс.%
1 2 3 4 5
Азелаиновая кислота 5,0 10,0 15,0 18,0 20,0
Консервант 2,0 1,0 0,2 0,01 0,05
Гидрофобная фаза (масла) 6,0 0,7 2,0 15,0 20
Эмульгатор 3,0 1,0 1,8 6,0 10,0
Полимер 2,5 2,0 1,4 1,0 0,4
Метилпирролидон (азелаиновая кислота/метилпирролидон) 20,0 (1:4) 15,0 (1:1,5) 12,0 (1:0,8) 9,0 (1:0,5) 0,5 (1:0,025)
Неводный растворитель 8,0 15,0 10,0 1,0 5,0
Регулятор pH до pH 4,0 до pH 5,0 до pH 4,8 до pH 5,5 до pH 4,5
Вода до 100 до 100 до 100 до 100 до 100

В качестве гелеобразующего полимера в примере 1 применяют карбомер интерполимера тип A, в примере 2 - карбомер 1342, в примере 3 - оксипропилметилцеллюлозу, в примерах 4, 5 применяют комбинацию карбомер сополимера тип B и карбомер интерполимера тип A в соотношении 0,1 к 1,0, и 0,3 к 0,2, соответственно.

В качестве регулятора pH в примере 1 применяют гидроксид натрия, в примере 2 - гидроксид калия, в примере 3 - трометамол, в примере 4 - диэтаноламин, в примере 5 - триэтаноламин.

В качестве консерванта в примере 1 применяют комбинацию бензойной кислоты и трилона Б в равном соотношении, в примере 2 - комбинацию метилпарабена и пропилпарабена в равной пропорции, в примере 3 - метилпарабен, в примере 4 - бензойную кислоту и примере 5 - сорбиновую кислоту.

В качестве неводного растворителя в примере 1 применяют пропиленгликоль, в примере 2 - смесь глицерина и полиэтиленоксида-400 (ПЭО-400) в соотношении 1 к 15,0, в примере 3 - смесь пропиленгликоля и ПЭО-400 в соотношении 6,0 к 6,0, в примере 4 - моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, в примере 5 - смесь гексиленгликоля и ПЭО-400 в соотношении 19,0 к 1,0.

В качестве гидрофобного компонента применяют комбинацию сквалана и диметикона в соотношениях 1 к 17 (пример 3), 1 к 2 (пример 1), 1 к 1 (пример 4), 5 к 1 (пример 5), 57,5 к 1 (пример 2). В качестве эмульгатора применяют макрогола 20 цетостеариловый эфир.

1. Фармацевтическая композиция для лечения угревой сыпи, розацеа и гиперпигментации в виде геля, которая включает азелаиновую кислоту, гидрофобный компонент, неводный растворитель, эмульгатор, гелеобразующий полимер, консервант и регулятор pH, отличающаяся тем, что азелаиновая кислота имеет размер частиц менее 100 мкм и композиция дополнительно включает метилпирролидон, причем соотношение азелаиновой кислоты к метилпирролидону составляет от 1:0,025 до 1:4.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит в качестве гидрофобного компонента комбинацию сквалана и диметикона.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит противовоспалительное вещество.

4. Способ получения композиции, охарактеризованной в п.1, по которому в водный раствор консерванта вводят гелеобразующий полимер, метилпирролидон, неводный растворитель, эмульгатор, азелаиновую кислоту, гомогенизируют, затем последовательно добавляют гидрофобный компонент, регулятор pH и гомогенизируют полученную смесь.

5. Способ по п.4, по которому регулятор pH вводят в виде раствора.



 

Похожие патенты:

Данное изобретение относится к соединению Формулы (I), где Y представляет собой группу формулы -(CR9R10)-; X выбран из группы, состоящей из -C(=O)-, -OC(=O)-, -NHC(=O)-, -(CR11R12)- и -S(-O)2-; Z представляет собой группу формулы -(CR13R14)q-; R1 выбран из группы, состоящей из C1-C12алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из нафтила, индола и бифенила; C2-C12алкенила, замещенного заместителем, выбранным из тиенила, нафтила и фенила, причем указанный фенил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена, трифторалкила, C1-C6алкила, метокси и гидрокси; C3-C6циклоалкила; C6-C10арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из галогена, фенила, амино, фенокси, C1-C6алкила, метокси, гидрокси и карбокси; и C4-C9гетероарила, выбранного из индола, хинолина, хиноксалина, бензофуранила, бензотиофена, бензимидазола, бензотриазола, бензодиоксина, бензотиазола, пиразола, фурила и изоксазола, необязательно замещенного заместителем, выбранным из C1-C6алкила и фенила; R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H и C1-C12алкила; R4a выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила, необязательно замещенного фенилом; C2-C12алкенила, C3-C6циклоалкила, C6арила, C(=O)R15, C(=O)NR15R16, C(=O)OR15, SO2R15 и -C(=NR15)-NR16R17; R4d представляет собой водород или R4a и R4b, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический фрагмент, выбранный из пиперидина, морфолина, пирролидина и азетидина, где заместитель выбран из C1-C6алкила, гидрокси, галогена, карбокси и оксо; каждый R5a и R5b представляет собой H, или R6, R7 и R8 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила, C3-C6циклоалкила; C6-C10арила, необязательно замещенного галогеном, или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, два или более из R6, R7 и R8 образуют фрагмент, выбранный из группы, состоящей из C2-C12алкенила; C3-C6циклоалкила, необязательно замещенного C1-C6алкилом; C6арила, необязательно замещенного 2 заместителями, выбранными из галогена; каждый R9 и R10 представляет собой H или C1-C12алкил, замещенный нафтилом; каждый R11 и R12 представляет собой H; R13 и R14 представляют собой H, или каждый R15, R16 и R17 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила, C3-C6циклоалкила; C6арила, замещенного одним заместителем, выбранным из C1-C6алкила; и C5-гетероарила, дополнительно содержащего один атом азота, причем указанный гетероарил представляет собой пиридил; q представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 2, 3 и 4; r представляет собой 1; или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к медицине, а именно дерматологии, и может быть использовано для выбора лечения акне у женщин путем исследования биологических жидкостей и назначения препаратов в зависимости от результатов обследования.

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности представляет собой композицию для топического нанесения, включающей, в физиологически приемлемой среде по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент.

Изобретение относится к травяному составу на основе наноэмульсии местного применения для лечения связанных с акне кожных расстройств. Указанный состав включает содержащую лекарственное средство водную фазу, включающую розовую воду и/или лимонный сок, масляную фазу, содержащую эфирное масло, неионное поверхностно-активное вещество и дополнительное поверхностно-активное вещество.

Настоящее изобретение относится к соединениям следующей формулы (I), в которой n равно целому числу от 1 до 15, m равно 0, 1, 2 или 3, и R представляет собой углеводородную цепь полиненасыщенной жирной кислоты, выбранной из омега-3 и омега-6 полиненасыщенных жирных кислот, и к способу их получения.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где Y представляет собой группу формулы -(CR9R10)n-; Х представляет собой -C(=O)-; Z представляет собой группу формулы -(CR13R14)q-; R1 выбран из группы, состоящей из (a) C2-C12алкенила, замещенного 4-хлорфенилом; или (b) C6-C10арила, необязательно замещенного одним или двумя атомами галогена; R2 и R3 представляют собой Н; R4 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C12алкила, необязательно замещенного гидрокси, метокси или бензилокси, C3-C12циклоалкила, C6арила, необязательно замещенного аминогруппой или пиперидином, C-связанного C1-C18гетероарила, выбранного из пиридина и имидазола, C(=O)R15, C(=O)NR16R17 и ONR16C(=NR17)NR18R19; каждый R5a и R5b представляет собой Н, каждый R6, R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила и C6-C18арила, каждый R9 и R10 представляет собой H; каждый R13 и R14 представляет собой H; R15 представляет собой H, каждый R16, R17, R18, R19 и R20 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-С12алкила, C3-C12циклоалкила, C6арила и пиридила, или любые два из R16, R17, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклическую группу, содержащую 5 атомов углерода, или n равно 1; q представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5; r равно 1; или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции, обладающей иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами. Дерматологическая композиция, обладающая иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, содержит в качестве активного ингредиента экстракт надземной части/частей овса, собранных до начала колошения.

Изобретение относиться к косметической промышленности и представляет собой непенообразующую косметическую композицию типа эмульсия масло-в-воде, содержащую (i) ретинол, (ii) по меньшей мере один полярный умягчитель, выбранный из группы, состоящей из стеарилового эфира пропиленгликоля, изостеарата пропиленгликоля и их смесей, и (iii) по меньшей мере один неполярный умягчитель, выбранный из группы, состоящей из ароматических или линейных сложных эфиров, эфира Гербе, минерального масла, сквалана, изогексадекана, сквалена, жидкого парафина и их смесей, причем весовое соотношение упомянутого полярного умягчителя и упомянутого неполярного умягчителя находится в диапазоне от приблизительно 95 к 5 до приблизительно 40 к 60.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу лечения угревой болезни. Способ лечения угревой болезни реализуется путем назначения льняного масла по 10 мл 2 раза в сутки, натрия селенита 90 мкг 1 раз в сутки, токоферола ацетата 100 мг 2 раза в сутки в течение 1 месяца.
Изобретение относится к косметологии и дерматологии и представляет собой состав на водной основе для местного применения на коже для лечения акне, содержащий воду, смешивающийся с водой органический растворитель и бензоилпероксид, в котором концентрация органического растворителя в 1-4 раза превышает концентрацию бензоилпероксида в составе, причем соотношение концентраций воды и органического растворителя в составе составляет по меньшей мере 7:1, предпочтительно по меньшей мере 10:1, наиболее предпочтительно по меньшей мере 20:1, и при этом концентрация бензоилпероксида в составе составляет менее 5,0% масс., но по меньшей мере 1,0% масс.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к биофармацевтике, и может быть использована для сохранения иммуногенной композиции в пригодном состоянии для введения животному.

Изобретение относится к способу получения суспензии полиморфной формы I соли метансульфоновой кислоты и этексилата дабигатрана формулы I Способ характеризуется тем, что полиморфную форму I метансульфоната этексилата дабигатрана с температурой плавления tпл.

Описано применение фармацевтической композиции в виде орально-дезинтегрируемой таблетки, содержащей в качестве действующего вещества 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат и в качестве дезинтегранта - кросповидон в соотношении 2:1 соответственно, в качестве стимулирующего двигательную активность и анорексигенного средства.

Фармацевтическая эмульсия «масло-в-воде» содержит мометазон или фуроат мометазона, пропиленгликоль и воду. Концентрация пропиленгликоля составляет от 20 до приблизительно 45 мас.%.

Изобретение относится к травяному составу на основе наноэмульсии местного применения для лечения связанных с акне кожных расстройств. Указанный состав включает содержащую лекарственное средство водную фазу, включающую розовую воду и/или лимонный сок, масляную фазу, содержащую эфирное масло, неионное поверхностно-активное вещество и дополнительное поверхностно-активное вещество.
Группа изобретений относится к фармацевтической субмикронной суспензии и способу получения субмикронной суспензии и предназначена для офтальмологического (местного или интравитреального) и назального применения.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой состав перфторуглеродной кровезамещающей эмульсии для медико-биологических целей, включающий: перфторуглероды, эмульгирующие агенты и электролитный раствор, отличающийся тем, что содержит бинарную смесь в пропорции от 1,55 до 1,99 двух перфторуглеродов концентрацией 5 - 1000 г/л, при среднем размере частиц ПФОС 25 - 250 нм; бинарную смесь в пропорции от 1,55 до 1,99 двух эмульгаторов - неионогенных блок-сополимеров окиси этилена и окиси пропилена - проксанолов: проксанола-268/проксанола-168; проксанола-268 концентрацией 1 - 200 г/л с молекулярной массой 7 - 14 тыс.
Изобретение относится к средству наружной терапии для больных атопическим дерматитом. Средство включает цинк пиритона 0,2%, эмульгатор, эмолент - изопропилмиристат и растворитель.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой крем для наружного лечения синдрома Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассьюэра, включающий ланолин, масло персиковое, дистиллированную воду, отличающийся тем, что он дополнительно содержит хлорохин, причем компоненты в креме находятся в определенном соотношении в г%.
Изобретение относится к области косметологии, а именно к косметической композиции для перорального введения, содержащей в качестве единственного активного ингредиента комбинацию ликопина, витамина C, витамина E и не менее одного полифенольного соединения, получаемого из сосновой коры, в которой отношение массового содержания полифенольного соединения к сумме массовых содержаний ликопина, витамина C и витамина E составляет от 0,3 до 0,7.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к конъюгату варианта эксендина с молекулой ПЭГ, и может быть использовано в медицине. Указанный конъюгат включает эксендин с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4 и одну молекулу ПЭГ с молекулярным весом от 21 кДа до 29 кДа, конъюгированную с остатком цистеина в эксендине.
Наверх