Средство, обладающее противовоспалительным и антифибротическим действием в легочной ткани при цитостатическом воздействии



Средство, обладающее противовоспалительным и антифибротическим действием в легочной ткани при цитостатическом воздействии
Средство, обладающее противовоспалительным и антифибротическим действием в легочной ткани при цитостатическом воздействии

 


Владельцы патента RU 2530651:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (RU)

Изобретение относится к области медицины, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции воспаления и фиброза в легочной ткани, развивающихся при назначении цитостатиков. Предложено применение нейролептика спиперона в качестве средства, способного препятствовать развитию нарушений в легочной ткани, вызванных введением цитостатика блеомицина. Технический результат: на моделях частично обратимого и необратимого пневмофиброза, вызванного блеомицином, показано противовоспалительное и антифибротическое действие спиперона; при этом снижается степень десквамации альвеоцитов и замедляется деструкция легочной ткани, т.е. спиперон препятствует токсическому разрушению альвеолярного эпителия. 2 ил., 3 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции воспаления и фиброза в легочной ткани, развивающихся при назначении цитостатиков.

Идиопатический фиброз легкого является хроническим активно прогрессирующим заболеванием неизвестной этиологии. Прогноз заболевания в большинстве своем неблагоприятный, состояние пациентов ухудшается быстрыми темпами. Продолжительность жизни с момента постановки диагноза составляет от 2 до 4 лет [1, 2]. Существующий набор лечебных мероприятий для легочного фиброза ограничен и не эффективен. Клиническая практика сосредоточена преимущественно на лечении осложнений и поддерживающей терапии [3].

Задачей, решаемой данным изобретением, является расширение арсенала средств, обладающих противовоспалительным и антифибротическим действием в легочной ткани при цитостатическом воздействии.

Поставленная задача достигается применением нейролептика спиперона в качестве средства, способного препятствовать развитию нарушений в легочной ткани, вызванных введением цитостатиков.

Новым в предлагаемом изобретении является использование курсового введения спиперона после введения цитостатика.

Нами впервые выявлена способность спиперона препятствовать развитию нарушений в легочной ткани, развивающихся при использовании цитостатических препаратов.

Спиперон - селективный антагонист D2 дофаминовых рецепторов; α1В-адреноблокатор; антагонист 5-НТ2А/5-HT1 серотониновых рецепторов; антипсихотический препарат. Ранее было обнаружено, что спиперон демонстрирует высокую иммуносупрессивную активность при местном применении. Спиперон и его активные производные используются в качестве средства при лечении контактного дерматита, атопического дерматита, псориаза, синдрома Шегрена, очаговой алопеции, афтозной язвы, конъюнктивита, язвенного колита, астмы, склеродермии, вагинита, проктита [4]. Было обнаружено также, что местное лечение ран с агентами, имеющими серотонин-антагонистические свойства, усиливает и улучшает процесс заживления ран [5]. Спиперон и его производные были признаны полезными в методах стимулирования СаСС (calcium-activated chlorine channels - кальций-активируемых хлорных каналов) и лечении расстройств (или его симптомов), связанных с СаСС, включая муковисцидоз. Спиперон является мощным усилителем внутриклеточного Са2+ и, показано, что он стимулирует внутриклеточный Са2+, через белок тирозинкиназу связанный фосфолипаза C-зависимый путь [6].

Применение спиперона по новому назначению стало возможным благодаря выявленному авторами новому свойству препятствовать развитию нарушений в легочной ткани и системе крови при введении цитостатиков.

Воспаление и фиброз легочного интерстиция, воздухоносных пространств, дезорганизация структурно-функциональных единиц паренхимы легких приводит к нарушению газообмена и развитию дыхательной недостаточности. В последние годы достигнут значительный прогресс в понимании роли серотонина в развитии фибротического процесса в легких. Интенсивность продукции коллагена фибробластами легких и профибротических факторов находится в прямой зависимости от концентрации серотонина и экспрессии 5-НТ2А.2В рецепторов в легких. Антифибротические эффекты спиперона могут быть связаны с нарушением серотонинового механизма пролиферации фибробластов и синтеза коллагена фибробластами, с одновременным уменьшением уровней TGF-β1, соединительнотканного ростового фактора и ингибитора активатора плазминогена-1 в легких [7, 8]. Вместе с тем легочная ткань богата дофамином и дофаминовыми рецепторами (D1-4 тип) [9].

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе.

Изобретение может быть использовано для повышения устойчивости легочной ткани к воспалению и отложению фибротических масс при химиотерапии в эксперименте и клинике.

Исходя из вышеизложенного, заявляемое изобретение соответствует критериям патентоспособности изобретения «Новизна», «Изобретательский уровень» и «Промышленная применимость».

Предлагаемое действие спиперона изучено в экспериментах на 7-8- недельных мышах линии C57BL/6J в количестве 155 штук. Животные первой категории, инбредные мыши, получены из питомника отдела экспериментального биомедицинского моделирования ФГБУ «НИИ фармакологии» СО РАМН (сертификат имеется). Использование животных в экспериментах обосновано и согласовано с Комиссией по контролю за содержанием и использованием лабораторных животных ФГБУ «НИИ фармакологии» СО РАМИ.

Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенного к нему рисунков 1, 2.

На рис.1 изображено легкое мыши с частично обратимым пневмофиброзом, при окрашивании ткани легкого гематоксилином и эозином: а - интактной, б - получавшей блеомицин, в - получавшей спиперон на фоне моделирования частично обратимого фиброза; легкое мыши, при окрашивании ткани легкого по Ван-Гизону на соединительную ткань: г - интактной; д - получавшей блеомицин; е - получавшей спиперон на фоне моделирования частично обратимого фиброза; 21-й день эксперимента, ув.×100.

На рис.2 изображено легкое мыши с необратимым пневмофиброзом, при окрашивании ткани легкого гематоксилином и эозином: а - интактной, б - получавшей блеомицин, в - получавшей спиперон на фоне моделирования необратимого фиброза; легкое мыши, при окрашивании ткани легкого по Ван-Гизону на соединительную ткань: г - интактной; д - получавшей блеомицин; е - получавшей спиперон на фоне моделирования необратимого фиброза; 21-й день эксперимента, ув.×100.

Изобретение осуществляют следующим образом:

Блеомицин относится к группе противоопухолевых антибиотиков. Его механизм действия до конца не выяснен, хотя известно, что он способен подавлять синтез нуклеиновых кислот (преимущественно ДНК) и белка. Препарат активен в отношении клеток, находящихся как в митотическом цикле, так и вне его, но проявляет большую активность в фазе G2. Основное токсическое действие цитостатик оказывает на легкие: вызывает пневмонию, фибротические изменения в паренхиме легких [10].

Модель токсического пневмофиброза, вызванная однократным интратрахеальным введением блеомицина, наиболее широко применяется в экспериментальных исследованиях для изучения патогенеза и поиска возможных способов лечения фиброзных заболеваний легких. Блеомицин вызывает субплевральное рубцевание, аналогичное человеческому заболеванию [11]. Однако несмотря на явные преимущества модели, следует упомянуть о частичной обратимости фиброза в условиях введения блеомицина. Аспект медленного и необратимого прогрессирования болезни у пациентов с идиоматическим фиброзом легких у экспериментальных животных, получавших блеомицин однократно, невоспроизводим [11, 12]. Идиопатический фиброз легких развивается в силу многократно повторяющихся (“циклических”) травм альвеолярного эпителия. В настоящее время разработаны модели необратимого пневмофиброза. В основе животной модели повторяющихся эпизодов повреждения легкого выступает многократное внутритрахеальное введение блеомицина через процедуру интубации. Гистологические показатели легких при введении блеомицина раз в две недели более коррелирует с человеческим ИФЛ, чем однократная инсталляция цитостатика [13].

Поэтому использовано 2 модели экспериментального фиброза.

1-я модель

Частично обратимый фиброз легкого моделировали однократным интратрахеальным введением 80 мкг блеомицина («Блеомицетин», ОАО «Лэнсфарм», Россия) в 30 мкл физиологического раствора.

Спиперон (Spiperone “Sigma”, США) в дозе 1,5 мг/кг вводили внутрибрюшинно через 3 ч и на 1, 3, 6, 7, 13-21-е сутки после однократного введения блеомицина. Непосредственно перед использованием препарат растворяли в стерильном физиологическом растворе. Объем вводимого раствора составил 100 мкл.

2-я модель

Для моделирования необратимого пневмофиброза блеомицин вводили однократно интратрахеально 80 мкг/мышь в 30 мкл физиологического раствора, на 7, 14, 21, 28-й день эксперимента блеомицин вводили интраназально в дозе 80 мкг/мышь в 15 мкл NaCl 0,9%. Контрольным животным в аналогичных условиях вводили эквивалентный объем физиологического раствора (контроль).

На модели необратимого пневмофиброза спиперон вводили в дозе 1,5 мг/кг в 100 мкл NaCl 0,9% внутрибрюшинно на 10-16, 18-23, 25-30, 36-42-й день эксперимента. В качестве фона использовали интактных животных (интактный контроль).

Исследования легких проводили на 3, 7, 14, 21-й день опыта на модели частично обратимого пневмофиброза и на модели необратимого пневмофиброза на 21, 40, 60-й день опыта. Мышей умерщвляли передозировкой CO2, изучали морфологическую картину легких. Для гистологического исследования кусочки легких фиксировали в 10%-ном формалине. По стандартной гистологической методике выполняли проводку материала, заливали объекты исследования в парафиновые блоки, с которых делали гистологические срезы толщиной 5 мкм. Депарафинированные срезы окрашивали гематоксилин-эозином и по Ван-Гизону на соединительную ткань [14]. С помощью компьютерного графического анализа на стандартной площади гистологического среза измеряли площадь коллагеновых волокон в ткани легкого. Затем вычисляли долю этих показателей от стандартной площади среза.

Оценивали способность адгезирующей фракции клеток легких, костного мозга и периферической крови формировать фибробластные колонии (КОЕ-Ф) [15, 16].

Математическую обработку результатов производили с применением стандартных методов вариационной статистики. Достоверность различий оценивали с использованием параметрического t критерия Стьюдента или непараметрического критерия Манна-Уитни.

Пример 1

На модели частично обратимого пневмофиброза при окрашивании ткани легкого гематоксилином и эозином выявляется развитие отека межальвеолярных перегородок, инфильтрация интерстиция альвеол нейтрофилами, лимфоцитами, макрофагами и плазматическими клетками, что приводит к значительному нарушению гистоархитектоники легочной ткани мышей, получавших блеомицин однократно (рис.1б). В стенках альвеол наблюдается венозное полнокровие и кровоизлияния. В просвете альвеол появляются плазматические клетки, нейтрофильные и эозинофильные лейкоциты, альвеолярные макрофаги, гистиоциты. В центральных отделах органа встречаются участки, где легочный рисунок отсутствует, часть альвеол эмфизематозно расширена.

При окрашивании легкого по Ван-Гизону на соединительную ткань в интерстиции альвеол мышей, получавших блеомицин однократно, отмечается усиление образования коллагеновых волокон и прогрессирующее разрастание соединительной ткани (рис.1д). На 7-й день эксперимента соединительная ткань располагается в основном периваскулярно и перибронхиально, содержание соединительной ткани составляет 3.07±0.07% от площади ткани легкого (табл.1). На 14, 21-й дни опыта наблюдается диффузное распространение фибротических масс, содержание коллагеновых волокон составляет 3.91±0.07 и 4.26±0.14% от площади ткани легкого (таблица 1).

Уже на 3-й день опыта у мышей, получавших спиперон, отмечается уменьшение отека альвеолярного эпителия, экссудации и инфильтрации стенок и просвета альвеол клетками воспаления. В составе воспалительного инфильтрата наблюдается меньшее количество нейтрофильных лейкоцитов, макрофагов и плазматических клеток по сравнению с фиброзными мышами, леченных NaCl. Спиперон уменьшает степень десквамации альвеоцитов в просвет альвеол, вследствие чего не происходит облитерация альвеол, сохраняется функция альвеолярно-капиллярной мембраны и замедляется деструкция легочной ткани, вызванная однократным введением блеомицина (рис. 1 в, е). Противовоспалительное действие спиперона прослеживается и в более поздние сроки - 7, 14, 21-й день. Начиная с 7-го дня опыта, спиперон препятствует отложению коллагена в фиброзных легких (таблица 1). Антифибротическая активность соединения в большей мере проявляется на 21-й день.

Таблица 1
Содержание соединительной ткани (% от площади ткани) в легких мышей линии C57B L/6J в условиях интратрахеального введения блеомицина и курсового назначения спиперона на фоне моделирования частично обратимого пневмофиброза (M±m)
Сроки исследования, день Мыши, получавшие интратрахеально NaCl 0,9% Мыши с частично обратимым пневмофиброзом, леченные NaCl 0,9% Мыши с частично обратимым пневмофиброзом, леченные спипероном
7 1.13±0.07 3.07±0.07* 2.09±0.11
14 1.14±0.03 3.91±0.07* 2.75±0.12#
21 1.15±0.06 4.26±0.14* 2.12±0.13#
Примечание:* - достоверность различия с мышами, получавшими интратрахеально NaCl (Р<0.05); # - достоверность различия с мышами с частично обратимым пневмофиброзом, леченных NaCl (Р<0.05) (критерий Манна-Уитни).

Однократная интратрахеальная инсталляция блеомицина вызывает генерацию фибробластных колоний адгезирующими мононклеарами костного мозга (3, 7, 14, 21-й день), крови (7, 21-й день) и легких (7, 14, 21-й день) (таблица 2). Из представленных данных видно, что на модели частично обратимого фиброза возрастает клональная активность прогениторных фибробластных клеток костного мозга. К концу исследования более значительна клональная активность прогениторных фибробластных клеток легких. В образцах костного мозга и крови мышей интактного контроля отмечается незначительный по сравнению с частично обратимым иневмофиброзом рост КОЕ-Ф, в культуре адгезирующих мононуклеаров образование колоний не наблюдается.

Спиперон оказывает супрессирующее действие на клональную активность костномозговых адгезирующих клеток мышей с пневмофиброзом (3, 21-й день). Уменьшение количества КОЕ-Ф в условиях введения спиперона отмечается и в образцах адгезирующих клеток крови (7, 21-й день). Примечательно, что после снижения выхода колоний в образцах легких мышей с пневмофиброзом (7, 14-й день) к 21-му дню показатель резко возрастает (таблица 2).

Таблица 2
Влияние спиперопа на рост КОЕ-Ф в культурах адгезирующих мононуклеаров костного мозга, циркулирующей крови и легких (×105 адгезирующих мононуклеаров) у мышей линии C57B L/6 при частично обратимом пневмофиброзе (M±m)
Сроки исследования Костный мозг Периферическая кровь Легкие
Интактный контроль 4.83±0.75 0 0
3-й день Блеомицин 30.17±9.01* 0
Блеомицин+Спиперон 19.83±2.05* 0
7-й день Блеомицин 28.33±3.62* 0.50±0.17* 3.00±0.58*
Блеомицин+Спиперон 37.67±3.48* 0.17±0.15* 1.00±0.28*
14-й день Блеомицин 3.17±0.60* 0 6.00±0.58*
Блеомицин+Спиперон 2.17±0.28* 0.33±0.25 3.00±0.58*
21-й день Блеомицин 16.91±0.54* 1.34±0.33 * 4.50±0.87*
Блеомицин+Спиперон 0.50±0.25*# 0# 22.50±0.87*#
Примечание. P<0,05 - отмечена достоверность различия показателя: от интактного контроля - *, от блеомицинового контроля - #.

Пример 2

Такая особенность человеческого ИФЛ как постоянная прогрессия и необратимость природы при однократном интратрахеальном введении блеомицина не наблюдается. По достижении максимального фиброзного ответа на 21-й день опыта фибротическая реакция на цитостатик в дальнейшем (28-60-й день) менее выражена. К 60-му дню падает и интенсивность воспалительной реакции в легких по отношению к 21-му дню, при этом более чем на 50% сокращается содержание коллагена.

Курсовое введение блеомицина более полно имитирует хронический аспект фиброгенеза и в том числе наличие гиперпластических альвеолярных эпителиальных клеток, наблюдаемых у больных ИФЛ. Инфильтрация интерстиции альвеол и альвеолярных ходов воспалительными клетками более выражена по отношению к мышам, которым вводили блеомицин однократно. Активная воспалительная реакция поддерживается до конца наблюдения - 60-й день (рис.2б). Разрастание соединительной ткани начинается с 7-го дня и прослеживается вплоть до 60-го дня (рис.2д). На 14-й день опыта активность отложения коллагена в легких мышей, получавших блеомицин курсом, превосходит таковую у мышей в условиях однократного введения цитостатика. Далее на 40, 60-й день отмечается прогрессирование фиброза. Следует отметить, что начиная с 40-го дня опыта, наблюдается гибель животных с неоднократными блеомициновыми травмами легких. К окончанию наблюдения популяция мышей сократилась на 30%.

Специфическая фармакологическая активность спиперона выявляется и в условиях курсового назначения блеомицина. В данной серии эксперимента препарат вводится в фибротическую фазу развития болезни (терапевтический режим введения). Назначение спиперона уменьшает отек альвеолярного эпителия, экссудацию и инфильтрацию стенок и просвета альвеол клетками воспаления (лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, плазматические клетки) по сравнению с мышами с необратимым пневмофиброзом без лечения (21, 40, 60-й день) (рис.2в, е). В составе воспалительною инфильтрата в фиброзных легких мышей, леченных спипероном, наблюдалось меньшее количество нейтрофильных лейкоцитов. Как и в случае однократной травмы блеомицином, в условиях курсового введения цитостатика и спиперона регистрировалось уменьшение степени десквамации альвеоцитов в просвете альвеол, вследствие чего не происходила облитерация альвеол и замедлялась деструкция легочной ткани (рис.2в, е). Нами не исключается сохранение функции альвеолярно-капиллярной мембраны.

На 21-й и 40-й дни опыта в легких больных мышей, получавших спиперон, площадь соединительной ткани достоверно меньше по сравнению с животными контрольной группы соответственно на 64% и 63% (рис.2е; таблица 3). При отмене лечения (последнее введение спиперона на 42-й день опыта) у животных вновь активизируется формирование фибротических масс в паренхиме легких - 60-й день.

Таким образом, на моделях частично обратимого и необратимого пневмофиброза спиперон препятствует токсическому разрушению альвеолярного эпителия, снижает активность воспаления и фиброгенеза в легочной ткани.

Таблица 3
Влияние спиперона на содержание соединительной ткани (% от общей площади ткани) в легких мышей линии C57BL/6 при необратимом пневмофиброзе (M±m)
Сроки исследования, день Мыши, получавшие интратрахеально NaCl 0,9% Мыши с необратимым пневмофиброзом, леченные NaCl 0,9% Мыши с необратимым пневмофиброзом, леченные спипероном
21 1.15±0.06 5.13±0.75* 1.86±0.18#
40 1.12±0.18 4.12±0.40* 1.52±0.20#
60 1.23±0.16 5.96±0.93* 4.96±1.34*
Примечание:* - достоверность различия с мышами, получавшими интратрахеально NaCl (Р<0.05); # - достоверность различия с мышами с необратимым пневмофиброзом, леченных NaCl (Р<0.05) (критерий Манна-Уитни)

Таким образом, на моделях частично обратимого и необратимого пневмофиброза спиперон препятствует токсическому разрушению альвеолярного эпителия, снижает активность воспаления и фиброгенеза в легочной ткани.

Литература

1. Tzilas V. Prognostic factors in idiopathic pulmonary fibrosis / V. Tzilas, A. Koti, D. Papandrinopoulou, et al. // American Journal of the Medical Sciences. - 2009. - Vol.338, №.6. - P.481-485.

2. Mahendran S. Treatments in idiopathic pulmonary fibrosis: time for a more targeted approach? / S. Mahendran, T. Sethi // Q J Med. - 2012. - Vol.105. - P.929-934.

3. Khalil N. Idiopathic pulmonary fibrosis: current understanding of the pathogenesis and the status of treatment / N. Khalil, R. O'Connor // CMAJ. - 2004 - Vol.171, №2. - P.153-160.

4. Patent № US 5244902 A Topical application of spiperone or derivatives thereof for treatment of pathological conditions associated with immune responses / R.J. Sharpe (Newtonville, MA), K.A. Arndt (Newton Centre, MA), S.J. Galli (Winchester, MA), P.C. Meltzer (Lexington, MA), R.K. Razdan (Belmont, MA), H.P. Sard (Arlington, MA). - USA, 1993.

5. Patent №4,874,766 METHOD OF PROMOTING WOUND-HEALING / Ooms L.A.A. (Wechelderzande), Degryse Anne-Dominique A Y. (Herentals). - USA, 1989.

6. Patent №: 20120029005 SPIPERONE DERIVATIVES AND METHODS OF TREATING DISORDERS / W.B. Guggino (Baltimore, MD, US), E.M. Schwiebert (Birmingham, AL, US), L. Liang (Baltimore, MD, US). - USA, 2012.

7. Fabre A. Modulation of bleomycin-induced lung fibrosis by serotonin receptor antagonists in mice / A. Fabre, J. Marchal-Somme, S. Marchand-Adam et al. // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol.32. - P.426-436.

8. Kőnigshoff M. Increased expression of 5-hydroxytryptamine2A/B receptors in idiopathic pulmonary fibrosis: a rationale for therapeutic intervention. / M. Kőnigshoff, R. Dumitrascu, S. Udalov et al. // Thorax. - 2010. - Vol.65. - P.949-955.

9. Amenta F. The peripheral dopaminergic system: morphological analysis, functional and clinical applications. / F. Amenta, A. Ricci, S.K. Tayebati et al. // Ital. J. Anat. Embryol. - 2002. - Vol.107. - P.145-167.

10. Машковский М.Д. Лекарственные средства. / - М.Д. Машковский. - М.: «Новая волна», 2008. - С.453-454, 1003-1004.

11. Chua F. Pulmonary fibrosis: searching for model answers. / F. Chua, J. Gauldie, G.J. Laurent. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2005. - Vol.33, №1. - P.9-13.

12. Izbicki G. Time course of bleomycin-induced lung fibrosis. / G. Izbicki M.J. Segel T.G. Christensen, et al. // Int J Exp Pathol. - 2002. - Vol.83, №3, p.111-119.

13. Degryse A.L. Repetitive intratracheal bleomycin models several features of idiopathic pulmonary fibrosis / A.L. Degryse, H. Tanjore, X.C. Xu, et al. // Am J Physiol Lung Cell Physiol. - 2010. - Vol.299, №4. - P.L442-L452.

14. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники. / Г.А. Меркулов - СПб: Медицина, 1969. - 423 с.

15. Скурихин, Е.Г. Дифференцировка мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток легких при пневмофиброзе / E.Г. Скурихин, Е.С. Хмелевская, О.В. Першина и др. // Клеточные технологии в биол. и медицине. - 2012. - №4. - С.192-199.

16. Гольдберг Е.Д. Методы культуры ткани в гематологии. / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, В.П. Шахов. - Томск, 1992. - 264 с.

Применение спиперона в качестве средства с противовоспалительным и антифибротическим действием в легочной ткани при цитостатическом воздействии блеомицина.



 

Похожие патенты:

Предложена фармацевтическая композиция для перорального введения для лечения злокачественных опухолей у пациента, исключая не-ходжкинскую лимфому, миелодиспластический синдром, лейкоз и злокачественные опухоли с инфильтрацией лейкоцитов, содержащая до 400 мг твердой лекарственной формы субероиланилида гидроксамовой кислоты (САГК), или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата.

Перорально доставляемая фармацевтическая композиция содержит соединение, ингибирующее белок семейства Bcl-2, в частности ABT-263, слаборастворимый в липидах антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из сульфитов, бисульфитов, метабисульфитов, тиосульфатов и их смесей, и по существу неводный липидный носитель, включающий фосфолипид, нефосфолипидное поверхностно-активное вещество и солюбилизирующий компонент, включающий один или более гликолей, гликолидов и/или глицеридных соединений, где указанное соединение АВТ-263 и указанный акнтиоксидант находятся в растворе в липидном носителе.

Предложена группа изобретений: фармацевтическая композиция, содержащая иммунологически активный энантиомер компонента катионного липида R-DOTAP или S-DOTAP, способ применения указанного энантиомера для вызова иммуностимулирующего адъювантного эффекта в иммунной системе, способ индукции иммунного ответа у пациента с его использованием и способ лечения или предотвращения заболевания у пациента путем индукции липидом иммуностимулирующего адъювантного эффекта.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для противоопухолевой иммунотерапии. Для этого больному вводят дендритные клетки (ДК), получаемые из кожи, селезенки, костного мозга, тимуса, лимфатических узлов, пуповинной крови или периферической крови больного (аутологичные ДК), при этом ДК больному вводят поэтапно.

Изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. Предложено применение Fc области с мутацией 434S и 428L для увеличения периода полужизни in vivo полипептида, содержащего указанную область.
Изобретение относится к медицине, а именно к противоопухолевой терапии, и может быть использовано для лечения рака толстой кишки. Для чего используют противоопухолевый препарат L-лизин-альфа-оксидазу из Trichoderma cf.

Изобретение относится к экспериментальной медицине и иммунологии и может быть использовано для оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (КВЧ) в условиях трехсоставной модели цитостатического воздействия.

Настоящее изобретение относится к новым производным эпиподосриллотоксина, замещенного по положению 4 возможно замещенной цепью (поли)аминоалкиламиноалкиламида, или алкил-мочевины, или алкил-сульфонамида, формулы 1, где R представляет собой водород или C1-4алкил, А представляет собой CO(СН2)n или CONH(CH2)n, где n равно 2, 3, 4 или 5, R1 представляет собой H или C1-4алкил, R2 представляет собой (CH2)m-NR3R4, где m равно 2, 3, 4 или 5, R3 представляет собой H или C1-4алкил, R4 представляет собой H, C1-4алкил или (CH2)p-NR5R6, где p равно 2, 3, 4 или 5, R5 представляет собой H или C1-4алкил и R6 представляет собой H, C1-C4алкил или (CH2)q-NH2, где q равно 2, 3, 4 или 5 или их фармацевтически приемлемым солям, а также к способам их получения и к их применению в качестве противоракового средства.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где A выбирают из -C(=O)-, -S(=O)2-, и -P(=O)(R5)-, где R5 выбирают из C1-6-алкила, C1-6-алкокси и гидрокси; B выбирают из одинарной связи, -O-, и -C(=O)-NR6-, где R6 выбирают из водорода; D выбирают из одинарной связи, -O- и -NR9, где R7, R8 и R9 независимо выбирают из водорода; m равно целому числу 0-12 и n равно целому числу 0-12, где сумма m+n равна 1-20; p равно целому числу 0-2; R1 выбирают из необязательно замещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо, где один атом углерода замещен гетероатомом; R2 выбирают из водорода, необязательно замещенного C1-12-алкила, при этом заместители выбраны из фенила, морфолина, галогена и пиридина; C3-12-циклоалкила, -[CH2CH2O]1-10-C1-6-алкила); и R3 выбирают из необязательно замещенного C1-12-алкила, при этом заместители выбраны из морфолина, фенила, диалкиламина и C3-12-циклоалкила; C3-12-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном арила; или R2 и R3 вместе с соседними атомами образуют необязательно замещенное алкилкарбонилом или алкилом N-содержащее гетероциклическое или гетероароматическое кольцо;каждый из R4 и R4* независимо представляет собой водород; и их фармацевтически приемлемым солям, а так же к применению этих соединений для лечения заболеваний/состояний, вызванных повышенным уровнем фосфорибозилтрансферазы никотинамида ( ФРТНАМ) .

Представленные решения относятся к области иммунологии. Предложены фармацевтическое средство, содержащее пептид, полученный из HIG2 или URLC10, способный индуцировать цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) посредством образования антигенпрезентирующего комплекса с антигеном HLA-A0206.

Изобретение относится к новому производному N-ацилантраниловой кислоты, представленному следующей общей формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1, R2, R3, Х1, X2, X3, X4 и А определены в формуле изобретения.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения острых и хронических заболеваний дыхательной системы и сопровождающего эти заболевания синдрома кашля.
Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для лечения внебольничной пневмоний у детей. Для этого на фоне медикаментозной терапии на второй день после нормализации температуры тела назначают электрофорез водным раствором природного средства «Реликт-05» при биполярном наложении электродов на грудную клетку ежедневно силой тока от 2 до 4-5 мА у детей в возрасте 3-7 лет и от 5 до 8 мА у детей старше 7 лет.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A означает морфолинил, 1,4-оксазепамил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, который связан по N; R1 означает C1-C6-алкильную группу; R2 означает бициклическую арильную группу, выбранную из 1H-индолила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридила, хинолила, нафтила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинила, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинила, бензо[b]тиофенила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиазолила, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинила и хиноксалинила, которая может быть замещена R4; R3 означает водород или атом галогена; R4 означает C1-C6-алкильную группу, C1-C6-галогеналкильную группу, OR1A, галоген, -(CH2)aOH, CN, NHCOR1A, SO2R1A или NHSO2R1A; R5 означает C1-C6-алкильную группу, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, галоген или CONH2; когда p является множественным числом, R5 может быть одинаковым или различным, или R5 может быть объединен с другим R5; каждый из R1A и R1B независимо означает C1-C6-алкильную группу; a равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
Группа изобретений относится к медицине, в частности к терапии, и касается лечения острых и хронических заболеваний дыхательной системы и синдрома кашля. Для этого вводят фармацевтическую композицию, содержащую активированные-потенцированные антитела к брадикинину, к морфину и к гистамину.

Изобретение относится к соединению, представляющему собой 4-метилбензолсульфонат 6-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]метил}-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, и к его новой кристаллической форме.
Заявленное изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики массовых желудочно-кишечных и респираторных болезней молочных поросят. В качестве растительного лекарственного сырья берут надземную часть девясила высокого и готовят из него настой.
Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, и может быть использовано для лечения респираторного дистресс-синдрома у новорожденных детей, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава препарата высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.

Изобретение описывает группу замещенных N-фенилбипирролидинкарбоксамидов формулы (I). где m равно 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 1 или 2; R1 - водород, (С1-С4)-алкил, CF3, (С1-С4)-алкокси-(С1-С4)-алкил; и R2 - водород, галоген, (С1-С4)-алкил или CF3; или их соль, или энантиомер, или диастереомер.
Наверх