Способ диагностики мультиформной глиобластомы с помощью мрт


 


Владельцы патента RU 2530762:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) (RU)
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к медицине, в частности к способу диагностики мультиформной глиобластомы методом магнитно-резонансной томографии(МРТ).Способ включает МРТ-исследование до и после внутривенного введения контрастного вещества. В качестве последнего используют магнитные наночастицы оксида железа, стабилизированные биосовместимым полимером и конъюгированные с моноклональными антителами к фактору роста эндотелия сосудов. Частицы имеют гидродинамический диаметр менее 150 нм. При этом МРТ-исследование проводят в режиме Sucseptibility Wieghted Imaging (SWI),обеспечивающем получение взвешенного по магнитной восприимчивости изображения исследуемого участка. Вывод о наличии мультиформной глиобластомы делают по результатам сравнения MP-снимков до и после введения контрастного вещества согласно областям уменьшения яркости изображения на МР-снимках. Способ обеспечивает повышение достоверности и информативности диагностики за счет повышения контрастности областей, соответствующих тканям глиобластомы, ее сосудов и очагов неоангиогенеза. 12 з.п. ф-лы.,4 пр., 1 табл., 1 ил.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к медицине, в частности к способу диагностики мультиформной глиобластомы, а именно способу диагностики мультиформной глиобластомы с помощью метода магнитно-резонансной томографии.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Магнитно-резонансная томография (МРТ) - неинвазивный метод исследования организма человека, основанный на эффекте расщепления ядерных энергетических уровней в атомах с нечетным ядерным спином (1Н, 13С, 19F, 31Р) в постоянном магнитном поле. В отличие от компьютерной томографии, где построение изображения основано на поглощении тканями организма рентгеновского излучения, в МРТ используется электромагнитное излучение радиодиапазона, которое является безвредным [Lauterbur Р.С, NMR zeugmatographic imaging in medicine, J Med Syst.,1982, Vol.6, P.591-597]. Кроме того, MPT, основанная на магнитном резонансе ядер 1Н, более чувствительна к изменениям в мягких тканям, в которых больше протонов, тогда как КТ более применима при диагностике травм и нарушений в функционировании костной ткани.

На сегодняшний день известно несколько типов контрастных агентов, которые могут быть использованы в качестве контрастного агента для визуализации глиомы головного мозга с помощью МРТ.

Известны препараты Магневист, Гадовист и Омнискан, которые используются для диагностики глиом головного мозга. Эти препараты представляют собой хелатные комплексы ионов Gd3+ и являются позитивными Т1-контрастными агентами для МРТ. Также в литературе опубликованы данные об использовании Т2-контрастных агентов на основе магнитных наночастиц оксида железа для визуализации глиом. На сегодняшний день не все известные патологии могут быть легко обнаружены с помощью простого МРТ-исследования, поэтому для более точной диагностики различных отклонений от нормы с помощью МРТ широко применяются различные контрастные агенты, которые можно разделить на два основных класса. Первый класс включает Т1-контрастные агенты, представленные парамагнитными ионами металлов, содержащими большое количество неспаренных электронов (Gd3+, Eu3+, Cr3+, Mn2+, Fe3+) [Runge V.М., Clanton J.A., Lukehart С.М, С. Leon Partain, A. Everette James Jr., Paramagnetic agents for contrast-enhanced NMR imaging: a review. Am. J. Roentgenol., 1983, Vol.141, №6, P.1209-1215]. На рынке этот сегмент заполнен препаратами на основе хелатных комплексов ионов Gd3+ с различными лигандами (Гадовист, Магневист, Омнискан и т.д.). Т1 контрастные агенты являются позитивными контрастами - их накопление повышает интенсивность сигнала на Т1 взвешенных изображениях при МРТ-исследовании.

Ко второму классу относятся Т2-контрастные агенты, представленные магнитными наночастицами оксида железа [Josephson L., Bigler J., White D., Magn Reson Med., The magnetic properties of some materials affecting MR images. 1991, Vol.22, №2, P.204-208], стабилизированными различными биосовместимыми покрытиями. В частности, препараты Feridex и Resovist, являющиеся водной суспензией магнитных наночастиц оксида железа, с диаметром 150-200 нм стабилизированных декстраном, а также препарат Clariscan, представляющий собой также наночастицы оксида железа, но стабилизированные карбоксидекстраном, при этом диаметр частиц составляет 10-15 нм. Т2-контрастные агенты являются негативными контрастами - их накопление понижает интенсивность сигнала на режимах взвешенных по однородности магнитного поля при МРТ исследовании. Существенным является тот факт, что Т2-контрастные агенты, обладая на порядки более высоким значением магнитной восприимчивости за счет входящих в их состав нанокристаллов оксида железа, имеют Т2-релаксивность в 50-100 раз более высокую, чем Т1-контрастные агенты, что снижает необходимую дозу для эффективного контрастирования.

Благодаря низкому молекулярному весу Т1-контрастные агенты быстро выводятся из организма, а также легко преодолевают частично нарушенный ГЭБ, что позволяет использовать их для диагностики опухолей головного мозга, а также в качестве контрастных агентов для МР-ангиографии.

К сожалению, современные препараты не могут дать объективной информации о структуре опухоли и активности ангиогенеза в растущей опухолевой ткани (плотности сосудов), хотя этот фактор является важным медицинским критерием, необходимым для постановки диагноза и стадии развития заболевания.

В статье (Hilda Т.R. Wiogo, May Lim, Volga Bulmus, Jimmy Yun, and Rose Amal Stabilization of Magnetic Iron Oxide Nanoparticles in Biological Media by Fetal Bovine Serum (FBS) // Langmuir 2011, Vol.27, №2, P.843-850.) описан способ стабилизации магнитных наночастиц, имеющих карбоксильные группы на поверхности с помощью смешения с фетальной сывороткой теленка. Указано, что подобные частицы имеют средний гидродинамический диаметр 180 нм и сохраняют егов течение 16ч инкубации в питательной среде RPMI. Также показано, что иммобилизиция белков происходит нековалентно. Однако большой диаметр наночастиц (180 нм) может затруднить их диффузию по кровеносным сосудам к опухоли и тем самым понизить их эффективность в качестве контрастного агента. Нековалентная модификация поверхности может приводить к десорбции покрытия при введении в кровоток и соответственно к потере всех составляющих, закрепленных на покрытии. Кроме того, в данной статье отсутствуют данные о значении Т2-релаксивности, необходимом для оценки эффективности полученного контрастного агента для МРТ-диагностики.

Ранее также был опубликован способ визуализации глиом методом МРТ после внутривенного введения магнитных наночастиц, но конъюгированных с лактоферрином [Hui Xie, Yanhong Zhu, Weili Jiang, Qing Zhou, Hai Yang, Ning Gu, Yu Zhang, Huibi Xu, Haibo Xu, Xiangliang Yang a Lactoferrin-conjugated superparamagnetic iron oxide nanoparticles as a specific MRI contrast agent for detection of brain glioma in vivo, Biomaterials, 2011, Vol.32, P.495-502}. В данной работе была показана визуализация глиомы через 24 и 48 ч с помощью МРТ в режиме турбо-спин-эхо. Однако описанный способ обладает рядом недостатков. Используемые наночастицы оксида железа характеризовались низкой Т2-релаксивностью по сравнению с используемым в практике аналогом, препаратом Feridex. Визуализация опухоли с помощью магнитных наночастиц, оипсанных в данной работе, становится возможна только через 24 или 48 ч, что увеличивает время проведения визуализации для подтверждения анализа. Продемонстрированный характер накопления свидетельствует о накоплении наночастиц преимущественно внутри опухоли, тогда как области активной инвазии практически не контрастируются и соответственно не могут быть выявлены этим способом. Кроме того, визуализация невозможна без конъюгации магнитных наночастиц с векторной компонентой (лактоферритином).

Необходимо отметить, что чрезвычайно важным для МРТ-исследования является выбор режима с помощью которого получается изображение, а точнее взвешенности получаемого изображения. Для Т2-контрастных агентов наиболее предпочтительным являются режимы, имеющие Т2-взвешенность, однако существует режим SWI (Susceptibility Wieghted Imaging), который превосходит их по чувствительности и обладает взвешенностью по восприимчивости магнитного поля. В настоящее время в литературе отсутствуют данные об использовании режима SWI для визуализации накопления наночастиц оксида железа в глиоме.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей, решаемой авторами настоящего изобретения, является разработка способа диагностики мультиформной глиобластомы с помощью метода МРТ, а также разработка контрастного вещества для проведения МРТ-исследования. Технический результат заключается в повышении достоверности и информативности диагностики за счет повышения контрастности областей, соответствующих тканям мультиформной глиобластомы, ее сосудов и очагов неоангиогенеза на МР-снимках.

Поставленная задача решается тем, что при введении магнитных наночастиц оксида железа с гидродинамическим диаметром менее 150 нм, их диаметр позволяет им проникать сквозь патологический ГЭБ вокруг опухоли и проникать в сосуды, питающие ее, а за счет конъюгации с антителами к фактору росту эндотелия сосудов, повышается их тропность к клеткам, экспрессирующим VEGF, и происходит их накопление в областях, соответствующих сосудам и очагам неоангиогенеза. В свою очередь, локальное изменение магнитного поля, создаваемое ими в области их накопления, за счет положительной магнитной восприимчивости может быть выявлено с помощью MP-томографии в режиме, обеспечивающем получение взвешенного по магнитной восприимчивости изображения исследуемого участка.

Поставленная задача решается также тем, что для диагностики мультиформной глиобластомы проводят МРТ-исследование до и после внутривенного введения контрастного вещества, в качестве которого используют магнитные наночастицы оксида железа, стабилизированные биосовместимым полимером и конъюгированные с моноклональными антителами к фактору роста эндотелия сосудов, имеющие гидродинамический диаметр менее 150 нм, при этом МРТ-исследование проводят в режиме, обеспечивающем получение взвешенного по магнитной восприимчивости изображения исследуемого участка, а вывод о наличии мультиформной глиобластомы делают по результатам сравнения MP-снимков до и после введения контрастного вещества согласно областям уменьшения яркости изображения на МР-снимках.

Частным вариантом настоящего изобретения является упомянутый выше способ, согласно которому после введения контрастного вещества МРТ-исследование проводят в течение времени циркуляции контрастного вещества в крови.

Частным вариантом настоящего изобретения является упомянутый выше способ, согласно которому после введения контрастного вещества МРТ-исследование проводят в течение времени, достаточного для накопления контрастного вещества в ткани мультиформной глиобластомы.

Частным вариантом настоящего изобретения является упомянутый выше способ, согласно которому после введения контрастного вещества МРТ-исследование проводят в течение времени циркуляции контрастного вещества в крови и в течение времени, достаточного для накопления контрастного вещества в ткани мультиформной глиобластомы.

Частным вариантом настоящего изобретения является упомянутый выше способ, согласно которому МРТ-исследование проводят в течение 15 мин- 4 ч.

Частным вариантом настоящего изобретения является упомянутый выше способ, согласно которому МРТ-исследование проводят в течение 6-72 ч.

Частным вариантом настоящего изобретения является упомянутый выше способ, согласно которому контрастное вещество вводят в количестве, эквивалентном дозе ионов железа, равной 6-14 мг/кг веса пациента.

Частным вариантом настоящего изобретения является упомянутый выше способ, согласно которому в процессе исследования осуществляют визуализацию сосудов глиобластомы, а вывод о наличии мультиформной глиобластомы делают по выявлению областей с повышенной плотностью сосудов.

Частным вариантом настоящего изобретения является упомянутый выше способ, согласно которому в процессе исследования осуществляют визуализацию очагов неоангиогенеза глиобластомы.

Частным вариантом настоящего изобретения является упомянутый выше способ, согласно которому в качестве биосовместимого полимера используют полимер, выбранный из группы, включающей бычий сывороточный альбумин, человеческий сывороточный альбумин и сополимер полиэтиленгликоля с декстраном.

Частным вариантом настоящего изобретения является упомянутый выше способ, согласно которому в качестве моноклональных антител используют препарат Bevacizumab.

Частным вариантом настоящего изобретения является упомянутый выше способ, согласно которому в качестве режима, обеспечивающего получение взвешенного по магнитной восприимчивости изображения, используют режим Sucseptibility Wieghted Imaging (SWI).

Частным вариантом настоящего изобретения является упомянутый выше способ, согласно которому МРТ-исследование проводят при следующих параметрах: время повтора импульса 33 мс, время эхо 19 мс, кол-во повторов 1, Тип 3D, толщина среза 0,5 мм, параметры матрицы 320×320 пикселей, параметры поля снимка 45×32 мм, суммарное время исследования 2 мин 58 с.

Согласно настоящему изобретению МРТ-исследование проводят в режиме, обеспечивающем получение взвешенного по магнитной восприимчивости изображения исследуемого участка. Частным примером такого режима является режим SWI-Susceptibility weighted imaging (Haacke, E., et al., Susceptibility weighted imaging (SWI). Magnetic Resonance in Medicine, 2004: p.612-618). Сущность режима заключается в получении двух снимков, один из которых взвешен по амплитуде сигнала, а второй является фазовым изображением и показывает, насколько сильно изменяется фаза электромагнитной волны принимаемого сигнала. Далее происходит наложение второго изображения на первое таким образом, что областям с фазой, отличающейся в меньшую сторону, соответствует область уменьшения яркости (негативная фазовая маска), а областям с фазой, отличающейся в большую сторону, соответствует область увеличения яркости. Этот режим входит в пакет режимов, поставляемых с томографами фирмы Siemens, с напряженностью магнитного поля более 1 Тл, в частности приборы MAGNETOM Spectra, MAGNETOM Spyra. Режим SWI является наиболее чувствительным к локальному изменению магнитной восприимчивости магнитного поля.

Согласно настоящему изобретению для проведения МРТ-исследования могут также быть использованы аналогичные режимы, обеспечивающие получение взвешенного по магнитной восприимчивости изображения. В качестве «моноклональных антител к фактору роста эндотелия сосудов» могут быть использованы любые антитела, обладающие способностью связываться с фактором роста эндотелия сосудов. Перечень таких антител и способы их получения хорошо известны специалисту в данной области техники и не ограничиваются приведенными ниже примерами.

Например, в качестве таких антител может быть использован препарат Bevacizumab (Avastin), выпускаемый фирмой Roche, который представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к фактору роста эндотелия сосудов. Также подобные антитела могут быть приобретены у ряда фирм, в частности Abcam (http://www.abcam.com/VEGF-antibodv-11B5-ab38909.html) или Abnova (http://www.abnova.com/products/products_detail.asp?Catalog_id=H00007422-M05).

Перечень биосовместимых полимеров, которыми могут быть стабилизированы магнитные наночастицы оксида железа, не ограничен каким-либо специальным образом. Для проведения МРТ-исследования могут быть использованы наночастицы, покрытые биосовместимым полимером. Например, известен препарат Clariscan (Amrsham Health), представляющий собой магнитные наночастицы, покрытые полиэтиленгликолем.

Известно также использование хитозана для стабилизации магнитных наночастиц (Alejandro Lopez-Cruz, Carola Barrera, Victoria L. Calero-DdelCand Carlos Rinaldi Water dispersible iron oxide nanoparticles coated with covalently linked chitosan, J. Mater. Chem., 2009, Vol.19, P.6870-6876).

При этом использование белков, а в частности альбумина, для стабилизации магнитных наночастиц более предпочтительно, так как альбумины - это консервативные белки, имеющие высокую степень гомологии между видами, тем самым снижается возможность аллергической реакции при внутривенном введении. Кроме того, в молекулах белка присутствует большое число разнообразных функциональных групп, что значительно упрощает проведение любых дальнейших модификаций полученной системы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Изобретение поясняется Фигурой 1, на которой показаны МР-снимки в режиме SWI головного мозга крыс с экспериментальной глиомой С6 до (а, д, и) внутривенного введения МНЧ-БСА-IgG (левый ряд), препарата Feridex (средний ряд), МНЧ-БСА-МАб-VEGF (правый ряд), через 5 мин (б, е, к), 2 ч (в, ж, л), 24 ч (г, з, м).

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример 1. Синтез магнитных наночастиц.

Для получения магнитных наночастиц использовано термическое разложение ацетилацетоната железа (III) в бензиловом спирте. Синтез НЧ проводили в трехгорлой заполненной азотом колбе с обратным водяным холодильником, термометром и газовым инжектором. В колбу помещали 45 мл бензилового спирта и 2,18 г ацетилацетоната железа (III). Затем при постоянном перемешивании реакционную смесь продували азотом и медленно нагревали до температуры 383 К, после чего выдерживали 1 ч при данной температуре для выпаривания воды из раствора. Затем температуру реакционной смеси со скоростью 25 град/ч поднимали до 473 К и выдерживали при данной температуре 40 ч. Через 40 ч реакционную смесь медленно охлаждали до комнатной температуры, добавляли 90 мл безводного ацетона и отделяли НЧ центрифугированием при 2000 g в течении 10 мин Полученный осадок дважды промывали избытком ацетона после чего высушивали на роторном испарителе до полного удаления ацетона. Диаметр полученных наночастиц составил, согласно данным просвечивающей электронной микроскопии, (14±4) нм.

Пример 2.Стабилизация магнитных наночастиц.

Для стабилизации водных коллоидных растворов наночастиц оксида железа использовали бычий сывороточный альбумин. Для этого к 10 мг частиц добавляли 5 мл дистиллированной воды и доводили pH до 11 1М раствором NaOH. Затем полученную дисперсию обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин и добавляли к ней 40 мг полимера, растворенного в 5 мл воды. Полученную смесь инкубировали 4 ч при комнатной температуре и постоянном перемешивании, затем диализовали против дистиллированной воды и добавляли 500 мкл 1М NaOH, а затем по каплям при перемешивании 2,3 мл 25%-ного водного раствора глутарового альдегида. Полученную смесь инкубировали при перемешивании 15 мин, а затем добавляли 500 мкл 3 M глицина с pH 9,2 для связывания непрореагировавших альдегидных групп. К полученному раствору добавляли 1 мл раствора боргидрида натрия в PBS концентрацией 2 мг/мл. Затем инкубировали 60 мин. Для отделения НЧ, покрытых БСА (МНЧ-БСА) от избытка белка, раствор НЧ пропускали через целлюлозные центрифужные фильтры с диаметром пор 100 кДа. Затем полученные осадок ресуспендировали в воде и опять подвергали фильтрации. Процедуру повторяли до полного исчезновения белка в промывочной жидкости. Очистку белка от продуктов молекулярной сшивки проводили с помощью гель-фильтрации на носителе Sepharose CL-6B (высота и диаметр колонки 50 и 2,5 см соответственно, скорость потока 0,7 мл/мин).

Пример 3. Получение конъюгатов магнитных наночастиц с моноклональными антителами к фактору роста эндотелия сосудов.

К 0,5 мл раствора антител к фактору роста эндотелия сосудов, полученных в отделе фундаментальной и прикладной нейробиологии ФГБУ ГНЦССП им. В.П. Сербского, в 0,1 М карбонатном буфере pH 8,6 (50 мкг/мл) добавляли 2 мкл 14 мМ раствора реагента Траута и инкубировали 1 ч при комнатной температуре. От избытка реагента антитела отделяли с помощью гель-проникающей хроматографии на Сефадексе G-25. Затем к полученному раствору добавляли 25 мкл раствора аминополиэтиленгликоль-7500-малеимида (NH2-ПЭГ-MAL) в ДМСО с концентрацией 4 мг/мл и инкубировали 4 ч при +4°C. Для активации карбоксильных групп к 10 мл раствора НЧ, покрытых БСА в фосфатно-солевом буфере (0,45 мг/мл), добавляли 12 мкл водорастворимого карбодиимида (N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарболиимидгидрохлорид) (2 мг/мл) и 20 мкл водного раствора N-гидроксисукцинимида (1,5 мг/мл). Далее добавляли полученный раствор модифицированных антител к НЧ и инкубировали 12 ч при температуре +4°C. Разделение векторных НЧ и несвязавшихся антител проводили методом гель-хроматографии на колонке с Сефарозой CL-4В. Длина колонки 40 см, диаметр 2,5 см, скорость потока 0,5 мл/мин.

Пример 4. Визуализация экспериментальной глиомы С6 с помощью МРТ в режиме SWI после внутривенного введения магнитных наночастиц, покрытых БСА и коньюгированных с моноклональными антителами к фактору роста эндотелия сосудов.

Эксперименты проводили на животных с экспериментальной моделью глиомы C6. Для визуализации глиомы животным вводили внутривенно раствор НЧ, конъюгированных с антителами к VEGF (МНЧ-БСА-MAb-anti-VEGF), а также с антителами к Сх43 (MH4-BCA-MAb-anti-Cx43). В качестве контроля использовали МНЧ-БСА, конъюгированные с неспецифическими иммуноглобулинами мыши IgG (МНЧ-БСА-IgG), а также коммерческий препарат Feridex (Guerbet, Advanced Magnetics). Введенная доза МНЧ в пересчете на концентрацию железа составляла 10 мг/кг. МРТ-сканирование проводили на томографе Clinscan 7T фирмы Bruker в режиме SWI с параметрами, перечисленными вТаблице 1.

Таблица 1.
Параметры режима SWI, используемого для диагностики глиомы С6 с помощью МНЧ-БСА
Время повтора импульса Время эхо Кол-во повторов Тип Толщина среза Параметры матрицы Параметры поля снимка Время исследования
33 мс 19 мс 1 3D 0,5 мм 320*230 пикселей 45*32 мм 2:58

Авторами настоящего изобретения было показано, что после введения полученных магнитных наночастиц становится возможным визуализировать границы и сосуды опухоли с помощью МРТ-исследования в режиме SWI через 5 мин после введения. Как видно из Фиг.1, до введения препарата магнитных наночастиц МРТ в режиме SWI не позволяет визуализировать все сосуды опухоли, тогда как через 5 мин после внутривенного введения магнитных наночастиц визуализируются области уменьшения яркости изображения, соответствующие сосудам, в которых повышена концентрация магнитных наночастиц. Подобный эффект достигает максимума непосредственно после введения магнитных наночастиц, затем происходит постепенное возвращение интенсивности к норме, что связано с постепенным понижением концентрации магнитных наночастиц за счет их выведения их кровотока. Тем не менее, визуализация сосудов остается возможной спустя 2 ч после введения магнитных наночастиц. Через 24 ч становится возможным визуализация тех тканей, где наблюдается повышенное содержание фактора роста эндотелия сосудов, который является проангиогенным фактором и способствует росту опухоли в наибольшей степени. Таким образом, с помощью предложенного способа диагностики удается не только визуализировать опухоль, но и определить ее наиболее активно развивающуюся часть.

1. Способ диагностики мультиформной глиобластомы, включающий МРТ-исследование до и после внутривенного введения контрастного вещества, в качестве которого используют магнитные наночастицы оксида железа, стабилизированные биосовместимым полимером и конъюгированные с моноклональными антителами к фактору роста эндотелия сосудов, имеющие гидродинамический диаметр менее 150 нм, при этом МРТ-исследование проводят в режиме Sucseptibility Wieghted Imaging (SWI), обеспечивающем получение взвешенного по магнитной восприимчивости изображения исследуемого участка, а вывод о наличии мультиформной глиобластомы делают по результатам сравнения MP-снимков до и после введения контрастного вещества согласно областям уменьшения яркости изображения на МР-снимках.

2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что после введения контрастного вещества МРТ-исследование проводят в течение времени циркуляции контрастного вещества в крови.

3. Способ по п.1, характеризующийся тем, что после введения контрастного вещества МРТ-исследование проводят в течение времени, достаточного для накопления контрастного вещества в ткани мультиформной глиобластомы.

4. Способ по п.1, характеризующийся тем, что после введения контрастного вещества МРТ-исследование проводят в течение времени циркуляции контрастного вещества в крови и в течение времени, достаточного для накопления контрастного вещества в ткани мультиформной глиобластомы.

5. Способ по п.2, характеризующийся тем, что МРТ-исследование проводят в течение 15 мин - 4 ч.

6. Способ по п.3, характеризующийся тем, что МРТ-исследование проводят в течение 6-72 ч.

7. Способ по п.1, характеризующийся тем, что контрастное вещество вводят в количестве, эквивалентном дозе ионов железа, равной 6-14 мг/кг веса пациента.

8. Способ по п.2, характеризующийся тем, что в процессе исследования осуществляют визуализацию сосудов глиобластомы, а вывод о наличии мультиформной глиобластомы делают по выявлению областей с повышенной плотностью сосудов.

9. Способ по п.3, характеризующийся тем, что в процессе исследования осуществляют визуализацию очагов неоангиогенеза глиобластомы.

10. Способ по п.1, характеризующийся тем, что в качестве биосовместимого полимера используют полимер, выбранный из группы, включающей бычий сывороточный альбумин, человеческий сывороточный альбумин и сополимер полиэтиленгликоля с декстраном.

11. Способ по п.1, характеризующийся тем, что в качестве моноклональных антител используют препарат Bevacizumab.

12. Способ по п.1, характеризующийся тем, что гидродинамический диаметр магнитных наночастиц оксида железа составляет 90-110 нм.

13. Способ по п.1, характеризующийся тем, что МРТ-исследование проводят при следующих параметрах: время повтора импульса 33 мс, время эхо 19 мс, количество повторов 1, Тип 3D, толщина среза 0,5 мм, параметры матрицы 320×320 пикселей, параметры поля снимка 45×32 мм, суммарное время исследования 2 мин 58 с.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области супрамолекулярной химии, в частности получению низкоконцентрированных гелей на основе N-ацетил-L-цистеина и нитрата серебра. Способ получения низкоконцентрированных гелей на основе N-ацетил-L-цистеина и нитрата серебра включает приготовление водного раствора N-ацетил-L-цистеина и водного раствора нитрата серебра, смешивание растворов таким образом, чтобы концентрации компонентов в смеси были равны и находились в диапазоне от 1 мМ до 1,8 мМ.

Способ получения слоистого наноматериала, включающий формирование слоев различного состава, отличается тем, что в пределах толщины граничащих друг с другом областей слоев, равной трем монослоям, формируют иную конфигурацию и/или плотность химических связей атомов, чем в соответствующих по толщине и граничащих друг с другом областях объемных фаз материала слоев.

Изобретение относится к средствам маркировки изделий. Технический результат заключается в повышении степени защиты маркировки.

Изобретение относится к медицине, конкретно к области нетканых материалов, предназначенных для изготовления одноразовых изделий медицинского и санитарно-гигиенического назначения, фильтровальных материалов.
Изобретение относится к медицине. Описан двухфазный материал заменителя костной ткани на основе фосфата кальция / гидроксиапатита (САР/НАР), включающий ядро из спеченного CAP и как минимум один равномерный и закрытый эпитаксически нарастающий слой нанокристаллического НАР, нанесенный сверху на ядро из спеченного CAP, причем эпитаксически нарастающие нанокристаллы имеют такой же размер и морфологию, что и у минерала костей человека, то есть длину от 30 до 46 нм и ширину от 14 до 22 нм.

Изобретение относится к наноструктурированным материалам с сегнетоэлектрической активностью. Технический результат заключается в получении сегнетоэлектрического материала с высокими и регулируемыми диэлектрическими и пироэлектрическими характеристиками.
Группа изобретений относится к катализаторам циклизации нормальных парафиновых углеводородов. Катализатор содержит носитель, который готовят с использованием высококремнеземного цеолита KL и бемита, а каталитически активное вещество представляет собой как иммобилизованные на поверхности катализатора кристаллиты платины, так и локализованные внутри канала цеолита частицы платины, характеризующиеся размером 0,6-1,2 нм.

Изобретение относится к области оценки свойств дисперсных материалов и может быть использовано для разработки энергетических нанотехнологий в разных отраслях промышленности и областях знаний, а также для разработки и управления самоорганизующихся систем, открывает возможности для изучения новых принципов построения технических устройств.

Способ формирования наноразмерных структур предназначен для получения полосок тонких пленок наноразмерной ширины с целью их исследования и формирования элементов наноэлектромеханических систем (НЭМС). Сущность изобретения заключается в том, что в способе формирования наноразмерных структур, включающем получение заготовок тонких пленок и выделение из них полосок тонких пленок, по меньшей мере, одну заготовку тонкой пленки закрепляют внутри заполненного объема, который устанавливают в держатель микротома таким образом, чтобы плоскость заготовки тонкой пленки оказалась непараллельна плоскости реза, после этого ножом осуществляют рез заполненного объема с, по меньшей мере, одной заготовкой тонкой пленки и получение плоского фрагмента с полоской тонкой пленки. Существуют варианты, в которых заполненный объем устанавливают в держателе микротома таким образом, чтобы плоскость заготовки тонкой пленки оказалась перпендикулярна плоскости реза и перпендикулярна направлению реза; или заполненный объем устанавливают в держателе микротома таким образом, чтобы плоскость заготовки тонкой пленки оказалась перпендикулярна плоскости реза и параллельна направлению реза. Существуют также варианты, в которых после осуществления реза проводят исследование зондом сканирующего зондового микроскопа поверхности заполненного объема с, по меньшей мере, одной заготовкой тонкой пленки; или производят модификацию заготовки тонкой пленки, расположенной внутри заполненного объема. Существуют также варианты, в которых модификация заготовки тонкой пленки заключается в механическом воздействии на нее зондом; или в электрическом воздействии на нее зондом; или в электрохимическом воздействии на нее зондом; или в воздействии на нее электронным пучком; или в воздействии на нее ионным пучком; или в воздействии на нее рентгеновским пучком; или в воздействии на нее пучком альфа-частиц; или в воздействии на нее пучком протонов; или в воздействии на нее пучком нейтронов. Существует также вариант, в котором внутри заполненного объема закрепляют набор заготовок тонких пленок; при этом заготовки тонких пленок расположены параллельно друг другу. Существует также вариант, в котором в качестве тонких пленок используется графен. Все перечисленные варианты способа расширяют его функциональные возможности.

Изобретение используется для определения усиления локального электростатического поля и работы выхода в нано- или микроструктурных эмиттерах. Сущность изобретения заключается в том, что измеряют темновую зависимость туннельного эмиссионного тока при увеличении напряжения на аноде и определяют значение напряжения V∞, облучают измеряемую поверхность эмиттера лазерным пучком ультрафиолетового или видимого диапазона с фиксированным значением оптической мощности и длины волны λ1, измеряют значение туннельного фотоэмиссионного тока при увеличении напряжения на аноде и фиксируют значение напряжения V∞ λ1, определяют значение работы выхода А и значение усиления локального электростатического поля β в пространственной области облучения эмиттера из данного соотношения или дополнительно облучают измеряемую поверхность эмиттера лазерным пучком на другой длине волны λ2 ультрафиолетового или видимого диапазона с максимальной разницей относительно первой длины волны, определяют значение напряжения V∞λ2 и определяют значение усиления локального электростатического поля в пространственной области облучения эмиттера и значение работы выхода А из данного соотношения.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для получения композиции с целью диагностики/мониторинга пациента, страдающего болезненным состоянием, опосредованным активированными макрофагами.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ сублимационного обезвоживания высокодисперсных биологически активных материалов, находящихся в микрокапельном состоянии, характеризующийся тем, что микрокапельный порошок замораживают при температуре от -35°С до -45°С в течение от 1,5 до 8 часов, а затем обезвоживают.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения высокодисперсных биологически активных материалов, содержащих действующие вещества, характеризующийся тем, что жидкость с биологически активными действующими веществами диспергируют до микрокапельного состояния в слое сухого высокодисперсного инертного гидрофобного аэросила в соотношении от 10:1,5 до 10:6, в результате чего образуются микрокапли жидкости, окруженные частицами гидрофобного аэросила и имеющие вид порошка, которые, при необходимости, высушивают технологически приемлемым методом.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ комбинированного обезвоживания высокодисперсных биологически активных материалов, содержащих действующие вещества в жидкой фазе, осуществляемый в несколько этапов, отличающийся тем, что жидкую фазу с активным веществом из микрокапельного состояния, стабилизированного сухим высокодисперсным гидрофобным разобщителем в соотношении 1:3-1:22, обезвоживают первоначально при атмосферном давлении и затем смешиванием с влагоемким сорбентом с остаточной влажностью менее 1% и при необходимости досушивают.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой препарат, содержащий биологически активное действующее вещество, характеризующийся тем, что содержит порошок на основе высушенных микрокапель действующего вещества, стабилизированных сухим высокодисперсным инертным гидрофобным разобщителем, представляющим собой диоксид кремния, причем компоненты в препарате находятся в определенном массовом соотношении на 1 г препарата.

Изобретение относится к медицине и касается антител с уменьшенным суммарным положительным зарядом. .
Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии, ортопедии, и может быть использовано для сопроводительного лечения при эндопротезировании крупных суставов.

Изобретение относится к медицине, хирургии, онкологии, гастроэнтерологии и может быть использовано для диагностики таких причин гипертензии панкреатических протоков, как: травма, стриктура, конкремент, внутрипротоковые муцинозные и/или кистозные образования, а также для дифференциальной диагностики хронического панкреатита и рака поджелудочной железы (ПЖ), ранней диагностики злокачественных образований ПЖ.

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики окклюзирующе-стенозирующего поражения внутренних сонных артерий, вызванного диссекцией с формирующейся интрамуральной гематомой (ИМГ) или внутриартериальным тромбозом внутренней сонной артерии.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к средствам для ультразвуковой трансуретральной терапии простаты. Датчик, совместимый с магнитно-резонансной аппаратурой, содержит аксиально поворотный ультразвуковой элемент, смежный с ним стержень, выполненный с возможностью обеспечения опоры для ультразвукового элемента и поворота вместе с ним, каналы для текучей среды, заключенные в стержень для циркуляции охлаждающей и акустической контактной текучей среды, акустическую мембрану, установленную для охвата ультразвукового элемента и удерживания акустической контактной и охлаждающей текучей среды, и неподвижный внешний кожух, скрепленный с акустической мембраной и выполненный с возможностью размещения ультразвукового элемента и стержня и обеспечения свободного поворота ультразвукового элемента и стержня в кожухе таким образом, что ультразвуковой элемент и стержень поворачиваются внутри внешнего кожуха и акустической мембраны.
Наверх