Способ получения кристаллов полиморфной 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты добавлением растворителя, плохо растворяющего вещество


 


Владельцы патента RU 2530895:

ТЕЙДЗИН ФАРМА ЛИМИТЕД (JP)

Изобретение относится к способу получения кристаллов А-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты. Способ включает: стадию растворения при нагревании 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в 1-пропаноле или 2-пропаноле, стадию охлаждения полученного раствора и стадию добавления к этому раствору гептана. Технический результат - селективное и стабильное получение кристаллов А-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в условиях, подходящих для коммерческого получения. 1 ил., 4 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов А-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты. Соединение проявляет активность в регулировании биосинтеза мочевой кислоты in vivo и может быть использовано, например, в качестве терапевтического агента для гиперурикемии.

Уровень техники

При получении лекарственных препаратов важен контроль кристаллических полиморфных модификаций химических веществ (нерасфасованных порошков), поскольку различие в полиморфных модификациях имеет большое влияние на свойства такого лекарственного препарата, такие как фармацевтическая функция, биодоступность, стабильность и тому подобное, как сказано в ICH (International Conference on Harmonisation) Q6A guideline, ((Specifications: Test Procedure and Acceptance Criteria for New Drug Substance and New Drug Products: Chemical Substance».

В отношении полиморфных модификаций 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, международная патентная заявка WO 99/65885 раскрывает наличие 5 видов полиморфов, включая кристаллы А-формы, кристаллы В-формы, кристаллы С-формы, кристаллы D-формы и кристаллы G-формы, а также наличие аморфной формы вещества. Также раскрываются способы получения таких форм. Описанные там способы получения полиморфных модификаций включают: добавление заранее установленного количества смешанного растворителя из метанола или 2-пропанола и воды к 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоте; растворение смеси перемешиванием при нагревании; доведение состава метанол/вода и т.п. и температуры до заранее определенных значений путем добавления воды и охлаждения; и затем сбор кристаллов фильтрацией и сушку собранных кристаллов.

Однако первоначальная концентрация, упомянутая в PTL 1, влияет только на химическую чистоту и количество извлеченного продукта, а влияние ее на тип полученных полиморфных модификаций не описано. Кроме того, в случае кристаллизации из смешанного растворителя из 2-пропанола и воды описано только получение кристаллов формы G.

Более того, на международном симпозиуме по промышленной кристаллизации (International Symposium on Industrial Crystallization, September 21-25, 1998, Tianjin, China), M.Kitamura, M.Hanada, K.Nakamura и др., показали в «Crystallization and transformation behavior of the polymorphs of thiazole-derivative» (см. W099/65885), что в условиях температуры и состава метанол/вода, в которых, как предполагалось, должны образовываться кристаллы А-формы, в некоторых случаях, когда время добавления воды было, по существу, резко изменено, при кристаллизации получали кристаллы G-формы или смесь кристаллов А-формы и кристаллы G-формы. Кроме того, те же авторы также показали, что при дальнейшем изменении температуры кристаллизационной жидкости и при продолжении перемешивания жидкости, кристаллы преобразовывались в кристаллы D-формы.

В тех случаях, когда необходимо получить промышленно применимые кристаллы А-формы, приведенные выше известные способы не позволяют полностью избавиться от примесей кристаллов G-формы. Более того, для того, чтобы избежать загрязнения кристаллами G-формы, необходимо строго контролировать время добавления воды, что приводит к проблеме времени, необходимого для осуществления способа в промышленности.

Тем не менее, опубликованный патент Японии №2003-261548 раскрывает способ получения полиморфных модификаций путем добавления воды к 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, растворенной в метаноле или смешанном растворителе метанол/вода, в котором исходные концентрации и время добавления воды могут изменяться так, чтобы получить кристаллы А-формы, кристаллы G-формы или смесь кристаллов А-формы и G-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты.

Однако кристаллизация, использующая указанные известные системы смешанных растворителей, например, кристаллизация, использующая систему смешанного растворителя метанол/вода с соотношением 7/3, приводит к кристаллам формы, отличной от кристаллов А-формы или смеси кристаллов А-формы и кристаллов иной формы. Таким образом, до настоящего момента было невозможно стабильно получать кристаллы А-формы.

Список ссылок

Патентная литература

PTL 1: Публикация международной патентной заявки №WO 99/65885

PTL 2: Выложенная заявка Японии №2003-261548

Непатентная литература

NPL 1: M.Kitamura and K.Nakamura, «Crystallization and transformation behavior of the polymorphs of thiazole-derivative», Abstract of Autumn Meeting of the Society of Chemical Engineers, Japan, Vol.33, p.653 (2000.08.12)

Раскрытие изобретения

Техническая задача

Объект настоящего изобретения направлен на то, чтобы селективно и стабильно получать кристаллы А-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в условиях, подходящих для коммерческого получения.

Решение задачи

Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов А-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, включающему: стадию растворения при нагревании 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в одном или множестве растворителей, хорошо растворяющих вещество, выбранных из группы, состоящей из 1-пропанола, 2-пропанола, этанола и ацетона; стадию охлаждения раствора; и стадию добавления к раствору углеводородного растворителя в качестве растворителя, плохо растворяющего вещество.

То есть настоящее изобретение основано на неожиданном наблюдении, что кристаллы А-формы могут быть стабильно получены при использовании в качестве растворителя низшего спирта, за исключением метанола или ацетона, хорошо растворяющих вещество, и при использовании углеводородного растворителя в качестве растворителя, плохо растворяющего вещество.

В настоящем изобретении кристаллы А-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты относятся к полиморфной модификации, которая дает диаграмму порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющий характеристические пики, если использовать значения величины угла отражения 28, около 6,62°, 7,18°, 12,80°, 13,26°, 16,48°, 19,58°, 21,92°, 22,68°, 25,84°, 26,70°, 29,16° и 36,70°. Один пример такой диаграммы порошковой дифракции рентгеновских лучей представлен на фигуре 1 (используемый дифрактометр рентгеновских лучей отличается от дифрактометра, используемого в PTL 1). Альтернативно, в инфракрасном спектроскопическом анализе кристаллы А-формы могут быть описаны как полиморфная модификация, имеющая характеристическую абсорбцию приблизительно около 1678 см-1, что отличает ее от других полиморфных модификаций (см. PTL 1). Преимущества настоящего изобретения

В противоположность кристаллизации с использованием воды в качестве растворителя, плохо растворяющего вещество, т.е. традиционной технологии, где в определенных условиях кристаллы получают в виде сольватов, гидратов или их смеси, способ получения в соответствии с настоящим изобретением позволяет селективно и стабильно получать кристаллы А-формы путем использования углеводородного растворителя в качестве растворителя, плохо растворяющего вещество.

То есть, согласно способу получения согласно настоящему изобретению, кристаллы А-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты могут быть получены с пониженной вероятностью примешивания других кристаллических форм в условиях, подходящих для коммерческого получения. Краткое описание чертежей

Фиг.1 изображает диаграмму порошковой дифракции рентгеновских лучей и список пиков кристаллов А-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов А-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, включающему: стадию растворения при нагревании 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в одном или множестве растворителей, хорошо растворяющих вещество, выбранных из группы, состоящей из 1-пропанола, 2-пропанола, этанола и ацетона; стадию охлаждения раствора и стадию добавления к раствору углеводородного растворителя в качестве растворителя, плохо растворяющего вещество.

Когда в качестве растворителя, хорошо растворяющего вещество, используют множество растворителей, они могут быть смешаны заранее и использованы в качестве смешанного растворителя или каждый растворитель может быть добавлен последовательно.

В настоящем изобретении соотношение растворенное вещество/раствор при растворении растворенного вещества в хорошо растворяющем растворителе представляет собой следующее: когда растворитель представляет собой этанол, 1-пропанол или 2-пропанол, соотношение предпочтительно находится в диапазоне от 0,05 до 0,5 г/мл и, кроме того, более предпочтительно, в диапазоне от 0,08 до 0,25 г/мл; а когда растворитель представляет собой ацетон, соотношение находится в диапазоне от 0,05 до 0,1 г/мл и, кроме того, более предпочтительно, в диапазоне от 0,08 до 0,09 г/мл.

Условия стадии охлаждения в способе получения по настоящему изобретению особо не ограничиваются до тех пор, пока происходит кристаллизация как таковая.

В качестве таких условий могут быть рассмотрены температура до и после охлаждения, длительность охлаждения (или кривая зависимости температуры жидкости от времени), используемые средства для охлаждения, такие как охлаждающие устройства и тому подобное, присутствие или отсутствие перемешивания, мешалки или скорость перемешивания, когда используется перемешивание, используемые сосуды и тому подобное.

Относительно этого, квалифицированный специалист в данной области техники может обращаться к раскрытым далее примерам для того, чтобы подобрать подходящие условия под имеющиеся требования, принимая во внимание необходимые количества кристаллов, длительность способа, стоимость, доступное для использования оборудование и тому подобное.

При необходимости, условия могут быть определены путем предварительных экспериментов. В дополнение температура перед охлаждением должна быть установлена с учетом точки кипения используемого растворителя. Более того, если температура после охлаждения слишком низкая, то в зависимости от используемого растворителя образовываться сольваты и, следовательно, желательно поддерживать предварительно заданные условия. Кроме того, когда в качестве растворителя, хорошо растворяющего вещество, используют ацетон необходимо соблюдать осторожность, поскольку в случае, если раствор не охладили быстро, могут образовываться примеси других кристаллических форм. С этой точки зрения также желательно, чтобы нужные условия устанавливались заранее.

Один из примеров длительности охлаждения представляет собой около 15 минут (за исключением случаев, когда растворителем является ацетон).

В качестве углеводородного растворителя, используемого в качестве плохо растворяющего растворителя, предпочтительно используют гептан и/или гексан и особенно предпочтительно - гептан.

Количество такого растворителя, плохо растворяющего вещество, таково, что соотношение растворенное вещество/(добавленный растворитель, плохо растворяющий вещество) предпочтительно находится в диапазоне от 0,05 до 0,4 г/мл и более предпочтительно - в диапазоне от 0,06 до 0,4 г/мл.

В способе получения по настоящему изобретению порядок, в котором идут стадия охлаждения раствора 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты и стадия добавления к раствору растворителя, плохо растворяющего вещество, особо не ограничен. Любая из двух стадий может быть проведена первой, или же указанные стадии могут быть целиком или частично проведены одновременно.

В традиционном способе получения, в котором в качестве растворителя используют воду, существует возможность преобразования кристаллов в сольваты в зависимости от способа сушки после кристаллизации и тому подобного. Однако в способе получения по настоящему изобретению воду не используют в качестве растворителя, и поэтому нет возможности преобразования кристаллов в гидраты, что позволяет использовать самые разнообразные способы для сушки после кристаллизации.

В способе получения по настоящему изобретению, где углеводородный растворитель используют в качестве растворителя, плохо растворяющего вещество, углеводородный растворитель не образует сольваты с 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислотой, обеспечивая, таким образом, широкую стабильную область условий кристаллизации для получения желаемых кристаллов А-формы. Кроме того, в способе получения по настоящему изобретению, когда 1-пропанол или 2-пропанол используют в качестве растворителя, хорошо растворяющего вещество, никаких сольватов 2-(3-циано-4-метилбутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты также не образуются, обеспечивая, таким образом, широкую стабильную область условий кристаллизации для получения желаемых кристаллов А-формы. Основываясь на указанных сведениях, можно сделать вывод, что когда в качестве растворителя используют комбинацию 1-пропанола или 2-пропанола и углеводородного растворителя, особенно гептана, кристаллы А-формы могут быть стабильно получены в более широких диапазонах соотношений растворителя и температуры, чем в уровне технике.

Более того, поскольку растворители, используемые в настоящем способе получения, представляют собой только органические растворители без использования воды, способ настоящего изобретения обладает преимуществом также в том, что обеспечивает более высокую эффективность очистки от гидрофобных примесей.

Примеры

Пример 1

К 10 г 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты добавляли 57 мл этанола и смесь нагревали, чтобы завершить растворение. Поддерживая раствор при 40°С или выше, к нему добавляли 133 мл гептана. Данный раствор охлаждали до 40°С и выпавшие кристаллы собирали фильтрацией с последующей сушкой. Полученные кристаллы проанализировали методом дифракции рентгеновских лучей на порошке и обнаружили, что получили кристаллы А-формы.

Пример 2

К 10 г 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты добавляли 115 мл 2-пропанола и смесь нагревали, чтобы завершить растворение. Поддерживая раствор при комнатной температуре или выше, к нему добавляли 67 мл гептана. Данный раствор охлаждали до комнатной температуры и выпавшие кристаллы собирали фильтрацией с последующей сушкой. Полученные кристаллы проанализировали методом дифракции рентгеновских лучей на порошке и обнаружили, что получили кристаллы А-формы.

Пример 3

К 10 г 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты добавляли 40 мл 1-пропанола и смесь нагревали, чтобы завершить растворение. Поддерживая раствор при комнатной температуре или выше, к нему добавляли 80 мл гептана. Данный раствор охлаждали до 0°С и выпавшие кристаллы собирали фильтрацией с последующей сушкой. Полученные кристаллы проанализировали методом дифракции рентгеновских лучей на порошке и обнаружили, что получили кристаллы А-формы.

Пример 4

К 10 г 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты добавляли 115 мл ацетона и смесь нагревали, чтобы выполнить растворение. Раствор быстро охлаждали до 15°С на бане со льдом и к нему добавляли 67 мл гептана. Выпавшие кристаллы собирали фильтрацией с последующей сушкой. Полученные кристаллы проанализировали методом дифракции рентгеновских лучей на порошке и обнаружили, что получили кристаллы А-формы.

Промышленная применимость

Кристаллы А-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, полученные способом по настоящему изобретению, могут быть использованы в качестве лекарственного препарата.

Способ получения кристаллов A-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, включающий: стадию растворения при нагревании 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в 1-пропаноле или в 2-пропаноле, стадию охлаждения полученного раствора и стадию добавления к этому раствору гептана.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы I, где кольцо A является циклоалкановым кольцом с числом членов от 3-х до 7-и, бензольным кольцом или моноциклическим 5-членным или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1 гетерочлен кольца, выбранный из группы, содержащей N и S, причем бензольное и гетероциклическое кольца могут необязательно иметь один или два одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, HO-, R1-O-, H2N-C(O)- и NC-; Y выбирают из группы, содержащей S, C(R12)=C(R13) и C(R15)=N; Z выбирают из группы, содержащей C(R16); R1, R30, R33, R35, R54 и R55 независимо от каждой другой группы R1, R30, R33, R35, R54 и R55 выбирают из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (C3-C7)-циклоалкил и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-, причем все они могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей R70; R3 и R5 представляют собой водород; R4 и R6 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил; R12, R13, R15 и R16 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, галоген и O2N-; R20 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил; одна из групп R21 и R22 является группой формулы II: R24-R23-, а другую из групп R21 и R22 выбирают из группы, содержащей водород, галоген, R30, HO-, R30-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)- и NC-; R23 является цепью, содержащей от 1 до 5 членов цепи, из которых 0 или 1 член цепи является гетерочленом цепи, выбранным из группы, содержащей N(R25), O, S, тогда как другие члены цепи являются одинаковыми или разными группами C(R26)(R26), где две соседние группы C(R26)(R26) могут соединяться друг с другом двойной связью; R24 выбирают из группы, содержащей водород, R31, R31-O-, R31-NH-, R31-N(R31)-, R31-C(O)-NH-, HO-C(O)- и моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с числом членов от 5-и до 10-и, которое является насыщенным или ненасыщенным и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетерочлена кольца, выбранных из группы, содержащей N, N(R32), O, S, причем кольцо может необязательно иметь на атомах углерода кольца один или 2-3 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, R33, R33-O-, R33-S(O)m-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, R33-C(O)-, HO-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-S(O)2-, NC-, оксо, фенил и Het; при условии, что общее число атомов C, N, O и S, присутствующих в двух группах R23 и R24, составляет не менее 5; R25 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил; R26, независимо от каждой другой группы R26, выбирают из группы, содержащей водород, фтор, (C1-C4)-алкил и HO-, или две группы R26, вместе с входящими в них членами цепи, образуют моноциклическое кольцо с числом членов 4-е, которое является насыщенным и содержит 1 гетерочлен кольца, выбранный из группы, содержащей O; R31 выбирают из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, который необязательно может иметь один заместитель R70; R32 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, R35 и фенил; R50 выбирают из группы, содержащей R51-O- и R52-N(R53)-; R51 выбирают из группы, содержащей водород и R54; R52 выбирают из группы, содержащей водород; R53 выбирают из группы, содержащей водород; R70 выбирают из группы, содержащей HO-, R71-O-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(O)-NH-, HO-C(O)-, H2N-C(O)- и фенил; R71, независимо от каждой другой группы R71, выбирают из группы, содержащей (C1-C4)-алкил; Het, независимо от каждой другой группы Het, является моноциклическим гетероциклическим кольцом с числом членов 5, которое содержит 1 или 2 одинаковых или разных гетерочлена кольца, выбранных из группы, содержащей N и S, причем кольцо является насыщенным или ненасыщенным и необязательно замещенным одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, содержащей (C1-C4)-алкил; m, независимо от каждого другого числа m, является целым числом, выбранным из группы, содержащей 0, 1 и 2; фенил, независимо от каждой другой группы фенила, может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген и (C1-C4)-алкил.

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), где Х1 и X2 независимо представляют собой СН или N; кольцо U представляет собой бензольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, 1,2,4-тиадиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо или тиофеновое кольцо; m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 1; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; R1 представляет собой гидроксигруппу или C1-6 алкил; R2 представляет собой любой из (1)-(3): (1) атом галогена; (2) гидроксигруппу; (3) C1-6 алкил, или C1-6 алкокси, каждый из которых может независимо содержать любую группу, выбранную из группы заместителей α; группа заместителей α включает атом фтора и гидроксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к способу, включающему взаимодействие соединения, представленного следующей формулой (1), где R1 представляет собой атом водорода или атом галогена; R2 представляет собой атом водорода, циано группу, нитро группу, атом галогена, формильную группу или галогенметильную группу; A представляет собой атом водорода, C1-C8 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, фенильную группу, атом фтора (только когда X представляет собой связь), или защитную группу для гидроксильной группы (только когда X представляет собой атом кислорода), где A может быть замещено от 1 до 3 заместителями, такой заместитель, представляющий группу, выбран из группы, состоящей из атома галогена, С1-C4 алкильной группы, C1-C4 алкоксигруппы, C1-C4 алкилтиогруппы, C3-C6 циклоалкильной группы, фенильной группы, феноксигруппы и пиридильной группы; X представляет собой связь (только когда A представляет собой фенильную группу или атом фтора) или атом кислорода; и Y представляет собой уходящую группу и соединения, представленного следующей формулой (2): H представляет атом водорода; R3 представляет собой COOR3a или COR3b; R3a представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или защитную группу сложноэфирного типа для карбоксильной группы; R3b представляет собой защитную группу амидного типа для карбоксильной группы, защитную группу образующую амид с соседней карбонильной группой; R4 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C4 алкильную группу; в присутствии соединения переходного металла, выбранного из группы, состоящей из палладия нулевой валентности и соли моно- и дивалентного палладия и (n) лиганда фосфинового типа, способного к координированию соединения переходного металла, чтобы получить фенил-замещенное гетероциклическое производное, представленное следующей формулой (3), где A, X, R1 и R3 являются такими, как определено в формуле (1); и R3 и R4 являются такими, как определено в формуле (2).

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила, W выбирают из группы, включающей N и -С=; M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R1)OR2, -C(O)NR1R2 и -C(O)OR1, или M представляет собой -C1-C3алкил-C(O)N(R1)OR2, при этом представляет собой , ; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей -H, C1-C3-алкил, C6-арил и C1-C3-алкил-C6-арил; R выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил, галоген, NR1R2, -OR1 и C6арил; n представляет собой целое число от 0 до 1; L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения; и к соединениям формулы (II), где L2 выбирают из группы, включающей H, -C0-C3алкил-C6арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C1-C6алкил, Y и M являются такими, как для соединений формулы (I).

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из: 4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2R)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2S)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2R)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2S)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил] бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты и 4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается агониста ЕР2, который обладает агонистическим действием на ЕР3 и оказывает регенерирующее и/или защитное действие на нервы и поэтому является полезным в качестве терапевтического агента для заболевания периферической нервной системы, такого как поражение нижнего или центрального мотонейрона, заболевание нервных корешков, плексопатия, синдром сдавления плечевого нервного сплетения, периферическая невропатия, неврофиброматоз и заболевание нервно-мышечной проводимости.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, оптическим изомерам или их смеси в качестве активаторов глюкокиназы. .

Изобретение относится к способу, включающему взаимодействие соединения, представленного следующей формулой (1), где R1 представляет собой атом водорода или атом галогена; R2 представляет собой атом водорода, циано группу, нитро группу, атом галогена, формильную группу или галогенметильную группу; A представляет собой атом водорода, C1-C8 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, фенильную группу, атом фтора (только когда X представляет собой связь), или защитную группу для гидроксильной группы (только когда X представляет собой атом кислорода), где A может быть замещено от 1 до 3 заместителями, такой заместитель, представляющий группу, выбран из группы, состоящей из атома галогена, С1-C4 алкильной группы, C1-C4 алкоксигруппы, C1-C4 алкилтиогруппы, C3-C6 циклоалкильной группы, фенильной группы, феноксигруппы и пиридильной группы; X представляет собой связь (только когда A представляет собой фенильную группу или атом фтора) или атом кислорода; и Y представляет собой уходящую группу и соединения, представленного следующей формулой (2): H представляет атом водорода; R3 представляет собой COOR3a или COR3b; R3a представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или защитную группу сложноэфирного типа для карбоксильной группы; R3b представляет собой защитную группу амидного типа для карбоксильной группы, защитную группу образующую амид с соседней карбонильной группой; R4 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C4 алкильную группу; в присутствии соединения переходного металла, выбранного из группы, состоящей из палладия нулевой валентности и соли моно- и дивалентного палладия и (n) лиганда фосфинового типа, способного к координированию соединения переходного металла, чтобы получить фенил-замещенное гетероциклическое производное, представленное следующей формулой (3), где A, X, R1 и R3 являются такими, как определено в формуле (1); и R3 и R4 являются такими, как определено в формуле (2).

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где G1 является фенилом или пиридилом, каждый из которых необязательно дополнительно замещен одним заместителем, представленным Т; G2 является фенилом, 1,3-тиазолилом или 1,3-оксазолилом, где G2 связан с G1 в пара-положении относительно места соединения G1 с группой NH в формуле (I), где, когда G2 означает фенил, G3 связан с G2 в пара-положении G2 относительно G1, и где, когда G2 представляет собой 1,3-тиазолил или 1,3-оксазолил, G2 связан с G1 в положении 5 G2 и G3 связан с G2 в положении 2 G2; Т в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей С1-6алкил и галоген; G3 представлен формулой (а) или формулой (b); W1 является -С(R3)(R4)-С(R3)(R4)-, и W2 представляет сбой N; или W3 представляет собой О; W4 является -С(R3)(R4)-; R3 и R4 каждый является водородом; R5 и R6 каждый является водородом; Rc и Rd вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, являются 4-5-членным циклоалкилом или моноциклическим гетероциклом формулы (с); где один атом водорода, присоединенный к атому углерода кольца циклоалкила и моноциклического гетероцикла, необязательно заменяют радикалом, выбранным из группы -C(O)O(R8); W5 является -СН2- или -СН2-СН2-; W6 является О или N(Rx), где Rx является водородом, С1-6алкилом или -C(O)O(Rz); Rz, в каждом случае, независимо является C1-6алкилом; R8 является водородом; L1 является О; и Х является водородом, С1-6алкилом, или - (CRgRh)u-C(O)O(R10); или L1 является -СН2- и Х является -С(O)ОН; R10 является водородом; или Q является G4 или Y1-Y3; или Q имеет формулу (d), где Z является фенилом; G4 является бензотиазолом или бензоксазолом, необязательно дополнительно замещенными 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, галогена и -OR1; Y1, в каждом случае, независимо является -С(O)-, -С(O)O- или -С(O)N(Rw)-, где правая сторона -С(O)O- и -С(O)N(Rw)- групп присоединена к Y3 или (CRjRk)v, Y3 в каждом случае независимо является фенилом, бензилом, пиперидинилом или бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триеном, где фенильный и бензильный остатки необязательно дополнительно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и галоС1-6алкила; Rg и Rh в каждом случае независимо являются водородом, или С1-6алкилом; R1 в каждом случае независимо является галогенС1-6алкилом; Rw является водородом; и u означает 1.

Изобретение относится к новым соединениям следующей общей формулы [Ia], в которой R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-C6алкильную группу, (3) C2-C6алкенильную группу, (4) C 2-C6алкинильную группу, (5) C1-C 6алкоксигруппу, (6) гидроксиC1-C6 алкильную группу, (7) C1-C6алкокси(C 1-C6)алкильную группу, (8) -CONR11 R12, в которой R11 и R12 являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или C1-C6алкильную группу, (9) фенильную группу или (10) пятичленную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода и которая может быть замещена C1-C6алкильной группой; R2 представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-C6алкильную группу, (3) гидроксигруппу или (4) C1-C6 алкоксигруппу; p равно 0, 1, 2 или 3; X представляет собой атом углерода или атом азота; m1 равно 0, 1 или 2; m2 равно 0 или 1; причем спирокольцо AB может быть замещено 1-5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) гидроксигруппы, (2) C1-C6алкильной группы, (3) C1-C6алкоксигруппы и (4) оксогруппы; n1 равно 0, 1, 2, 3 или 4; n2 равно 1, 2, 3 или 4; n3 равно 0, 1 или 2, при условии, что n2+n3 равно 2, 3 или 4; и связь, представленная символом , обозначает одинарную связь или двойную связь при условии, что три соседних атома углерода не образуют алленовую связь, представленную формулой: , или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из: 4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2R)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2S)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2R)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2S)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил] бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты и 4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента оптически активное соединение, представленное формулой: где R1 представляет атом галогена или C1-C3алкилокси; R2 представляет C1-C8алкил; R3 представляет C1-C8алкил; R4 и R5, каждый независимо, представляет атом фтора или атом хлора; R6 представляет C1-C 3алкил или C1-C3алкилокси; * указывает, что атом углерода, отмеченный звездочкой, является асимметричным атомом углерода, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, которое обладает активностью агониста рецептора тромбопоэтина.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается агониста ЕР2, который обладает агонистическим действием на ЕР3 и оказывает регенерирующее и/или защитное действие на нервы и поэтому является полезным в качестве терапевтического агента для заболевания периферической нервной системы, такого как поражение нижнего или центрального мотонейрона, заболевание нервных корешков, плексопатия, синдром сдавления плечевого нервного сплетения, периферическая невропатия, неврофиброматоз и заболевание нервно-мышечной проводимости.

Изобретение относится к применению соединений общей формулы (I), обладающих свойствами ингибитора моноаминоксидаз (МАО), и/или липидного перокисления, и/или свойствами модуляторов натриевых каналов, а также к лекарственному средству на их основе, обладающему теми же свойствами, более конкретно соединения и лекарственное средство могут быть использованы для лечения болезни Паркинсона, старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, шизофрении, депрессий, психозов, боли и эпилепсии.
Наверх