Лечение когнитивных расстройств (r)-7-хлор-n-(хинуклидин-3-ил) бензо[b] тиофен-2-карбоксамидом и его фармацевтически приемлемыми солями



Лечение когнитивных расстройств (r)-7-хлор-n-(хинуклидин-3-ил) бензо[b] тиофен-2-карбоксамидом и его фармацевтически приемлемыми солями
Лечение когнитивных расстройств (r)-7-хлор-n-(хинуклидин-3-ил) бензо[b] тиофен-2-карбоксамидом и его фармацевтически приемлемыми солями
Лечение когнитивных расстройств (r)-7-хлор-n-(хинуклидин-3-ил) бензо[b] тиофен-2-карбоксамидом и его фармацевтически приемлемыми солями
Лечение когнитивных расстройств (r)-7-хлор-n-(хинуклидин-3-ил) бензо[b] тиофен-2-карбоксамидом и его фармацевтически приемлемыми солями
Лечение когнитивных расстройств (r)-7-хлор-n-(хинуклидин-3-ил) бензо[b] тиофен-2-карбоксамидом и его фармацевтически приемлемыми солями
Лечение когнитивных расстройств (r)-7-хлор-n-(хинуклидин-3-ил) бензо[b] тиофен-2-карбоксамидом и его фармацевтически приемлемыми солями
Лечение когнитивных расстройств (r)-7-хлор-n-(хинуклидин-3-ил) бензо[b] тиофен-2-карбоксамидом и его фармацевтически приемлемыми солями

 


Владельцы патента RU 2532327:

ФОРУМ ФАРМАСТЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения когнитивных расстройств. Для этого вводят (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид в суточной дозе 0,1-3,0 мг. Введение этого соединения в таких низких дозах обеспечивает прокогнитивное воздействие у больных болезнью Альцгеймера или шизофренией при минимальных побочных эффектах. 8 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.

 

Уровень техники

Никотиновые рецепторы ацетилхолина (НРА) образуют семейство ионных каналов, активируемых ацетилхолином. Функциональные рецепторы содержат пять субъединиц и имеется множество подтипов рецепторов. Исследования показали, что центральные никотиновые рецепторы ацетилхолина участвуют в процессах обучения и памяти. Никотиновые рецепторы ацетилхолина подтипа alpha7 преобладают в гиппокампе и коре головного мозга.

WO 2003/055878 описывает различные агонисты alpha7 НРА, которые полезны для улучшения познания. WO 2003/055878 предполагает, что некоторые агонисты alpha7 НРА полезны для улучшения восприятия, концентрации, обучения и памяти, особенно после когнитивных нарушений, возникающих, например, в состояниях/заболеваниях/синдромах, таких как умеренные когнитивные расстройства, связанные с возрастом нарушения обучения и памяти, связанная с возрастом потеря памяти, болезнь Альцгеймера, шизофрения и некоторые другие когнитивные расстройства. Среди соединений описаны (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид и его фармацевтически приемлемые соли.

Сущность изобретения

Было обнаружено, что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид может иметь прокогнитивное воздействие на человека при неожиданно низких дозах. Таким образом, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид и его фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы при неожиданно низких дозах, улучшая познание людей, страдающих нарушениями познания, и у здоровых лиц (т.е. лиц, которые не страдают от очевидного когнитивного дефицита). Например, он может быть использован для улучшения познания у пациентов, страдающих от болезни Альцгеймера, шизофрении и других расстройств, таких как другие нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона) и синдромом дефицита внимания. Он может быть использован для лечения некоторых расстройств, например болезни Альцгеймера, шизофрении (например, параноидального типа, дезорганизационного типа, кататонического типа и недифференцированного типа), шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредовых расстройств, позитивных симптомов шизофрении, негативных симптомов шизофрении в суточной дозе 3 мг, 2,70 мг, 2,50 мг, 2,25 мг, 2 мг, 1,75 мг, 1,50 мг, 1,25 мг, 1 мг, 0,7, 0,5, 0,3 мг или даже 0,1 мг. Соединение может быть использовано для улучшения одного или нескольких аспектов познания, например один или более из следующего: исполнительные функции, память (например, рабочая память), социальное познание, визуальное обучение, словесное обучение и скорость обработки.

Здесь описаны способы лечения пациентов путем введения фармацевтической композиции, которая включает (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в суточной дозе: 3 мг, 2,70 мг, 2,50 мг, 2,25 мг, 2 мг, 1,75 мг, 1,50 мг, 1,25 мг, 1 мг, 0,7 мг, 0,5 мг, 0,3 мг, или 0,1 мг. Лечение может улучшить один или нескольких аспектов познания (например, визуальный моторный навык, обучение, задержка памяти, внимание, оперативная память, визуальное обучение, скорость обработки, бдительность, словесное обучение, визуальная двигательная функция, социальное познание, долговременная память, исполнительные функции и т.д.). Методы могут быть использованы для лечения: болезни Альцгеймера, шизофрении (например, параноидального типа, дезорганизованого типа, кататонического типа и недифференцированного типа), шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, позитивных симптомов шизофрении и негативных симптомов шизофрении.

"Доза" является количеством активного фармацевтического ингредиента (АФИ), который вводят пациенту. К примеру, доза 1 мг означает, что 1 мг АФИ вводился одному пациенту ежедневно.

"Активный фармацевтический ингредиент" определяется как (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид моногидрат или (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид сольват.

Причем сольват представлен в стехиометрическом соотношении от 0,1 до 10 молекул растворителя относительно к (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлориду или (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамиду. Молекулы растворителя включают, но не ограничиваются водой, метанолом, 1,4 диоксаном, этанолом, изопропанолом или ацетоном. В некоторых случаях вода является предпочтительным сольватом.

Тестируемое соединение определено как (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид.

"ECref" - концентрация лекарственного средства, которая вызывает эквивалентный ответ в ооцитах, трансфицированных с клонированными человеческими alpha-7 рецепторами при 50 мкМ ацетилхолина. Максимальное стимулирование клонированных человеческих Alpha 7 рецепторов происходит при концентрации >250 мкМ ацетилхолина.

Перечень чертежей

Фиг.1 отражает результаты изучения эффекта тестируемого соединения на фильтрацию Р50. Левая часть отражает отношение, нормированного по исходному уровню среднего значения фильтрации Р50 (Т/С), как функцию групповой оценки [F=1,16, P=0,36]. Стандартная ошибка (SE) каждой средней указана в подписи. Столбцы (слева направо) отражают: плацебо, 0,3 мг тестируемого соединения и 1,0 мг тестируемого соединения. Правая часть отражает разницу нормированного по исходному уровню среднего значения фильтрации Р50 (С-Т), как функцию групповой оценки [F=3,97, P=0,07]. Стандартная ошибка (SE) каждой средней указана в подписи. Столбцы (слева направо) отражают: плацебо, 0,3 мг тестируемого соединения и 1,0 мг тестируемого соединения.

Фиг.2 отражает результаты изучения эффекта тестируемого соединения на фильтрацию N100. Левая часть отражает отношение, нормированного по исходному уровню среднего значения фильтрации N100 (Т/С), как функцию групповой оценки [F=3,04, P=0,10]. Стандартная ошибка (SE) каждой средней указана в подписи. Столбцы (слева направо) отражают: плацебо, 0,3 мг тестируемого соединения и 1,0 мг тестируемого соединения. Правая часть отражает разницу нормированного по исходному уровню среднего значения фильтрации N100 (С-Т), как функцию групповой оценки [F=1,02, P=0,38]. Стандартная ошибка (SE) каждой средней указана в подписи. Столбцы (слева направо) отражают: плацебо, 0,3 мг тестируемого соединения и 1,0 мг тестируемого соединения.

Фиг.3 отражает результаты изучения эффекта тестируемого соединения на амплитуды MMN и P300. Левая часть отражает MNN в качестве функции групповой оценки [F=4,96, P=0,02]. Стандартная ошибка (SE) каждой средней указана в подписи. Столбцы (слева направо) отражают: плацебо, 0,3 мг тестируемого соединения и 1,0 мг тестируемого соединения. Правая часть отражает амплитуду Р300 (в микровольтах, относительно напряжения), измеренную на Pz головном электроде, в ответ, вызванный редким, но не сопряженным стимулом. Эффект, установленный для группы: F=6,88, P=0,008. Стандартная ошибка (SE) каждой средней указана в подписи. Столбцы (слева направо) отражают: плацебо, 0,3 мг тестируемого соединения и 1,0 мг тестируемого соединения.

Подробное описание

Ниже описаны клинические испытания на человеке, показывающие, что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид вызывает положительный эффект на когнитивные функции при неожиданно низкой суточной дозе 1 мг или менее. Положительный эффект наблюдается как у больных, страдающих шизофренией, так и у здоровых лиц. Кроме того, описанные ниже исследования показали, что свободная концентрация (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида у людей, которым вводят в ежедневной дозе 1 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорида), по крайней мере на порядок ниже ожидаемой концентрации, которая будет оказывать положительное влияние на когнитивные функции или может улучшить сенсорные электрофизиологические реакции, которые коррелируют с улучшением когнитивной и функциональной производительности у больных шизофренией. Кроме того, описанные ниже исследования демонстрируют, что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид имеет неожиданно большой период полужизни в организме человека по сравнению с ожидаемым, основанным на предварительно-клинических исследованиях на животных.

Из-за того что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид может улучшить познание в неожиданно низкой свободной концентрации в плазме, уменьшается вероятность появления вредных побочных эффектов от него самого и меньшая вероятность проявления вредных взаимодействий с другими лекарственными средствами. В связи с неожиданно низкой требуемой свободной концентрацией в плазме и длительным периодом полужизни ожидается, что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид должен иметь особые свойства лекарственного средства. Эти свойства включают высокую степень безопасности и благоприятный режим дозирования (например, один раз в день), оба из которых являются весьма выгодными для лечения пациентов с когнитивными дефектами, а также пациентов, которым необходимо принимать дополнительные лекарства.

Влияние на познание у больных шизофренией

Исследования, описанные ниже, показывают, что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид может улучшить сенсорные электрофизиологические реакции, которые коррелируют с улучшением когнитивной и функциональной производительности у больных шизофренией. Эти эффекты наблюдались при ежедневной дозе столь же низкой, как 0,3 мг.

Ухудшение способности центральной нервной системы для подавления иррелевантной сенсорной информации уже давно используется как модель для понимания дефицита внимания, наблюдаемого у больных шизофренией. Обычно использовались два подхода к измерению этой способности (см. Heinrichs, 2004; Potter et al., 2006; Turetsky et al., 2007; Umbricht and Krljes, 2005) для обзоров и мета-анализов): (1) сенсорное пропускание парадигмы, где подача одного стимула обычно подавляет ответ, вызванный стимулом, который быстро следует за ним. Больные шизофренией обычно показывают меньшее подавление пропускания второй реакции; (2) чудак или ориентирующийся на парадигму, где редкие или неожиданные события вызывают ослабление реакции у больных шизофренией, поскольку ресурсы внимания ненадлежащим образом сосредоточены на менее важные аспекты окружающей среды.

Две реакции обычно используются для оценки активности мозга: (1) слуховая реакция P50, вызванная вторым членом пары щелчков, и (2) не соответствующая отрицательная (НО) или N2 реакция, вызванная редко происходящим чистым тоном, не имеющим отношение к пациенту. Отклонения в фильтрации P50 и ОН были зарегистрированы у больных шизофренией. Описанные ниже исследования оценивают обе эти реакции у пациентов, получавших (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид (тестируемое соединение). Кроме того, ниже представлены исследования по оценке влияния тестируемого соединения на компоненты N100 и P300 вызванной реакции. Эти компоненты появляются после компонента P50 и так они связаны с вниманием и памятью, что задача соответствующих стимулов как для нейронных процессов, посредством которых задача имеет значения раздражителей, фильтруются (Turetsky et al., 2007; and Sandman and Patterson, 2000).

Нейробиология P50 сенсорной фильтрации хорошо документирована в исследованиях на человеке и животных. Ее регулирование опирается на целостность гиппокампа и путей, которые обеспечивают вход в гиппокамп (Adler et al., 1998). Например, повреждение холинергических путей, возникающее в медиальной перегородке ядра, нарушит реакцию фильтрации, как и антагонисты никотиновых рецепторов с низкой аффинностью. Холинергические агонисты, включая сам никотин Adler et al., 1993; Duncan et al., 2001), показали повышение фильтрации P50 (Freedman et al, 2001; Olincy et al., 2006).

Нейробиология MMN является более сложной. Визуальные исследования показывают, что первичная и вторичная слуховая кора в височной доле имеет важное значение для его генерирования (Naatanen and Alho, 1995). Дорсолатеральная префронтальная кора также вносит свой вклад (Schall et al., 2003). Системы медиатора, лежащие в основе MMN, являются недостаточно изученными и в значительной степени неизвестными. Тем не менее, как это имеет место для P50, никотиновые холинергические системы являются важными (Baldeweg et al., 2006; Dunbar et al., 2007).

Чувствительность P300 и N100 к холинергическим соединениям была известна на протяжении многих лет ((Dierks et al., 1994; Kaga et al., 1992). Различные холинергические антагонисты, такие как скополамин, глубоко сокращают амплитуды этих компонентов. Напротив, компоненты заметно улучшены в отношении амплитуды ингибиторами холинэстеразы (Katada et al., 2003; Werber et al., 2001) и другими соединениями, которые увеличивают холинергическую активность (Easton and Bauer, 1997).

Описанные выше испытания были использованы для изучения влияния тестируемого соединения на познание у пациентов, страдающих от шизофрении. Перед тестированием пациенту вводили 1 мг испытуемого соединения ежедневно, 0,3 мг тестируемого соединения ежедневно или вводили плацебо в течение 20 дней. Субъекты были проверены, как описано ниже.

P50 волны вызывались щелчками длительностью 1 мс, сгруппированными попарно в классической Sl-S2 последовательности, и представлены через наушники, вставленные в слуховой канал. Время смещения от Sl до S2 было установлено на уровне 500 мс. Смещение до начала времени между парами щелчков варьировалось от 7-11 сек. В общей сложности 30 пар щелчков были представлены в ходе каждого из 5 или более блоков испытаний с одной минутой периода отдыха между каждым блоком.

Реакции EEG (электроэнцефалограммы) на щелчки были усилены для получения 10K и отфильтрованы (полоса пропускания = 3-30 Гц, 12 дБ спада). Они были собраны от 63 оловянных электродов, расположенных на электродной шапке (Compumedics Neuroscan, Inc.). Дополнительные электроды этого же типа были приложены к середине лба (земля) и в вертикальной ориентации выше и ниже левого глаза. Межэлектродные сопротивления поддерживались ниже 10 кОм. Все записи были сделаны с объектом, сидящим прямо и расслабленным, но не спящим.

Сигналы электроэнцефалограммы и движения глаз были сняты аналоговым преобразователем, запрограммированным сохранять активность электроэнцефалограммы от 50 мс до предшествующих 325 мс после начала щелчка. Частота снятия составляет 1000 Гц. Оцифрованные сигналы хранятся в базе данных для последующего анализа.

150 сканирований Sl и S2 реакции были скринированы и сканы с отклонениями напряжения, большими чем 100 микровольт в каналах движения глаза, были отброшены. Оставшиеся приемлемые сканы были сгруппированы в средние временные точки. Когда были установлены слепые оценки для групп, исследователь оценивал форму волны, вызывающей потенциал в области FCz электрода. Когда было возможно, исследователь идентифицировал отрицательный результат немедленно до Р50, при Р50 и последующего N100 компонента. Кроме того, различие компонентов Р50 не могли быть визуально идентифицированы у всех пациентов во всех временных точках. В этих случаях данные рассматривались как отсутствующие.

Амплитуда реакции P50 была рассчитана, как разность потенциалов между максимумом P50 и предыдущим отрицательным минимумом. Коэффициент фильтрации P50 был рассчитан после (Olincy et al., 2006), как амплитуда реакции P50 на второй (тест) стимулов, разделенных по амплитуде реакции P50 от первых (обуславливающих) стимулов. Небольшой коэффициент пропускания считается нормальным или оптимальным. Разница амплитуды P50 (Fuerst et al., 2007) также была измерена. Это была амплитуда обуславливающего стимула реакции P50 минус амплитуда тестируемого стимула реакции P50. Большая разница амплитуды P50 указывает на нормальное пропускание.

Амплитуда N100 была рассчитана как пиковое напряжение N100 минус среднее напряжение в течение краткого периода предстимула 50 мс. Как было в случае с P50, реакции N100 на обуславливающие и тестируемые стимулы рассчитываются как соотношения, а также разности.

Компоненты MMN и P300 были выявлены в течение так называемой странной последовательности. Последовательность стимулов была серией чистых тонов ниже (500 Гц) и выше (1000 Гц), представленных на скорости 1 тон за 0,6 сек. Тоны были на 50 мс в длительности, 50 дБ выше уровня слушания, в случайной последовательности. Высокий тон был странным случаем. По всей серии в 600 тонов это имело место с вероятностью 0,2. Другой тон происходил с дополнительной вероятностью 0,8. Пациенты были проинструктированы, чтобы игнорировать тоны и вместо этого проявлять внимание к журналу, удерживаемому на коленях.

В течение задачи электроэнцефалограмма и EOG активности были оцифрованы на частоте 500 Гц в каждом канале в течение 50 мс предыдущего и 500 мс следующего начала стимула. Испытания, загрязненные миганием или движениями глаз, были отброшены. Автономная программа в цифровой форме фильтровала (полоса пропуска = 0,1-30 Гц, 12 дБ спада) реакции на редкие и частые события и построила случайно усредненные реакции для каждого электрода. На электроде FCz MMN измерялась автоматизированным алгоритмом, который вычислял суммированную амплитуду, по сравнению с исходным уровнем предстимула, через 100-200 мс окон времени, после начала из редких (странных) и частых тонов. MMN была тогда повторно рассчитана как разность потенциалов между этими реакциями. Амплитуда P300 была измерена на Pz электроде как максимальная амплитуда между 250 и 500 мс после начала стимула.

План для анализа измерений электроэнцефалограммы был разработан до нарушения слепых опытов. Он был основан на схеме исследования с участием 3 групп (N=8 высокие дозы, N=8 умеренные дозы, N=4 плацебо) и 4 временных точек (1 до лечения + 3 после лечения). План предлагал несколько альтернативных стратегий, основанных на полноте и качестве записи. К сожалению, в случае исследования фильтрации P50/N100 необходимо было отказаться от анализа нескольких пациентов и точек времени после лечения, потому что, в тех случаях, форма волны P50 не была опознаваемой и поэтому не могла быть измерена. Эта проблема была признана в литературе, но не была обсуждена так открыто и часто, как хотел бы дотошный специалист. Для анализа P50 и N100 авторы приняли стратегию Ib: "Если много данных, относящихся ко времени после лечения отсутствуют/повреждены, то остальные данные, относящиеся ко времени после лечения, будут усреднены вместе, чтобы создать единственную величину данных, относящихся ко времени после лечения". Значительное число пропущенных или неизмеренных P50, к сожалению, сняло еще один из вариантов анализа, в котором, как надеялись авторы, можно было бы сосредоточить внимание на подгруппы пациентов, которые показали самую слабую сенсорную фильтрацию в начале исследования и могли показать наибольшие улучшения в фильтрации после лечения. Из 12 пациентов, которые обеспечили действительные и измеримые реакции P50, 2 были в группе плацебо и 5 были в каждой из двух групп активной дозы.

Фиг.1 представляет результаты простого ковариантного анализа, где все моменты времени в течение периода лечения с достоверными данными были усреднены вместе, чтобы получить одно значение. Это значение затем было нормировано регрессией от исходного уровня и оценено новое значение, если бы все пациенты обладали той же самой исходной величиной. Затем был выполнен простой F тест. В поддержку предположения об отсутствии значимых различий между исходными величинами для лечащихся групп (т.е. до начала лечения) авторы провели простую оценку эффекта лечения ANOVAs для всех использованных потенциальных компонентов, обсуждаемых ранее. Ни в одном случае лечение значительно не влияло на исходную величину. Левая часть фиг.1 показывает незначительное [F=1,16, P=0,36] сокращение (т.е. нормализацию) коэффициента фильтрации P50 среди пациентов, получающих дозу 1,0 мг тестируемого соединения. Напротив, правая часть фиг.1 показывает разницу амплитуд P50, измеренных с высокой надежностью. Это также показывает нормализацию при высокой дозе. Однако, в данном случае, имеет место изменение показателей статистической значимости [F=3,97, P=0,07].

Фиг.2 представляет идентичный анализ показателя фильтрации N100 и разницу амплитуд. Здесь показатель пропускания демонстрирует более надежный эффект лечения [F=3,04, P=0,10] чем разница амплитуд [F=1,02, P=0,38]. В левой части фиг.2 нормализация предлагается более низким значением. В правой части фиг.2 нормализация обозначена противоположным направлением изменения.

Амплитуда MMN и P300 отражает активацию многократных предкорковых и корковых путей, чувствительных к новому стимулу, кратковременной памяти и вниманию. MMN рассчитывали как разность напряжений более 100-200 мс после начала стимула между реакциями на редкие и частые раздражители. Более отрицательная MMN предлагает нормальную познавательную функцию. P300 не является полностью независимой от MMN. P300 рассчитывали как максимум амплитуды относительно среднего напряжения сигнала в течение 50 мс в период предстимула. Более положительная P300 реакция является показателем улучшения когнитивных функций. P300 максимальна в амплитуде, когда выявление стимула является редким и задача является релевантной (то есть, сопряженной). В настоящем исследовании редкие стимулы не были релевантной задачей. Фактически пациент был проинструктирован не выполнить никакой задачи и игнорировать стимулы. Поэтому в настоящем исследовании амплитуда P300 является очень маленькой по сравнению с амплитудами, зарегистрированными при активных условиях задачи. Настоящий компонент P300 больше похож на небольшой, фронтально-порожденный P300a, описываемый Knight и его коллегами, чем на большой, париетально-порожденный P300b, описанный в большинстве исследований о дисфункции внимания при шизофрении.

В анализе P50 и N100 исходная величина была сопряженно варьируемой, и все величины, полученные в течение периода лечения, были усреднены вместе. Потеря данных от неидентифицируемых MMN и P300 компонентов была минимальна. Эти исследования проводились на основе данных, полученные от n=4 пациентов, получавших плацебо, n=7 пациентов, получавших 0,3 мг тестируемого соединения, и n=8 пациентов, получавших 1,0 мг тестируемого соединения.

Фиг.3 показывает результаты анализа амплитуд MMN и P300 в течение “странной” задачи. Оба индуцирующих потенциальных компонента были чувствительны к тестируемому соединению в предсказанном направлении: MMN [F=4,96, P=0,02]; P300 [F=6,88, P=0,008. Амплитуды MMN и P300 увеличивались в зависимости от дозы тестируемого соединения.

Несмотря на небольшое число пациентов, включенных в это испытание, анализ выявил ряд существенных или незначительно существенных результатов. Обе 0,3 мг и 1,0 мг дозы тестируемого соединения вызвали существенное (p<0,05) увеличение компонентов P300 и MMN, чем были замечены при условии плацебо. Эффекты тестируемого соединения на ранний компонент, индуцируемый компонентом реакции (например, Р50), были ограничены наивысшей в 1,0 мг дозой и были технически не значимыми (p=0,1). Эти результаты показывают, что обе дозы 0,3 мг и 1,0 мг тестируемого соединения, как ожидается, будут эффективны при лечении шизофрении.

Относительная чувствительность или нечувствительность различных компонентов, индуцирующих ответ на тестируемые соединения, может быть связана с их величиной и надежностью измерений. Кроме того, различия в чувствительности могут быть связаны с различиями между компонентами в их нейронных генераторах и иннервации за счет холинергических афферентов. Действительно, два компонента (ММН и P300), которые были наиболее чувствительны к тестируемому соединению, создаются или модулируются фронтальными корковыми путями, которые получают входной сигнал от холинергических волокон в стволе мозга. P50, напротив, генерируется подкорочно.

Эффект на познание здоровых людей

Воздействие тестируемого соединения на познание здоровых людей оценивали, как описано ниже. В этих исследованиях пациенты получали тестируемое соединение, растворенное в клюквенном соке.

Воздействие испытуемого соединения на познания здоровых людей оценивалось в исследовании SAD (разовая доза с возрастанием) с тестом замены символа цифры (DSST). Используя этот тест, тестируемое соединение показало про-когнитивный эффект при ежедневной дозе ниже 1 мг. Это неожиданно, поскольку ингибиторы эстераз ацетилхолина, которые косвенно активируют alpha-7 рецепторы путем повышения уровня ацетилхолина, не должны были показывать про-когнитивный эффект у здоровых людей и даже у пациентов с когнитивными нарушениями, и не должны были показывать про-когнитивный эффект после разовой дозы. Положительный эффект от испытуемого соединения в DSST указывает на положительное влияние на рабочую память и исполнительные функции.

В исследовании MAD (многократно возрастающая доза) познание оценивали с помощью тестов из совокупности CogState (cogstate.com). Используя этот тест, испытуемое соединение показало про-когнитивный эффект при ежедневной дозе ниже 1 мг. Совокупность CogState является собственностью компьютеризированных когнитивных тестов измерения в различных когнитивных областях, включая: внимание, выявление возможностей, рабочая память, зрительная память и исполнительные функции. В этих исследованиях испытуемого соединения было выявлено положительное влияние на: визуальные двигательные навыки, обучение, исполнительные функции и задержки памяти. Профиль реакции был уникальным, испытуемое соединение оказало позитивное воздействие на невербальное обучение и память и исполнительные функции, не имея стимулирующего влияния на внимание. Величина эффектов была, во многих случаях, существенна с величиной эффекта >0,4 (величина порогового эффекта, который обычно принимается как имеющий клиническое значение). Этот терапевтический профиль (про-когнитивные эффекты на невербальное обучение и память и исполнительную функцию без центрального стимулирующего эффекта) указывает, что лекарственное средство может быть очень выгодным при лечении пациентов, которые имеют, как особенность их состояния, симптомы тревоги или волнения.

(R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид показывает эффекты при неожиданно низкой дозе и свободной концентрации в плазме

Исследования, описанные выше, показывают, что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид, вводимый в суточной дозе 1,0 мг или 0,3 мг, может улучшить познание у пациентов, страдающих шизофренией, и у здоровых лиц.

Тот факт, что 0,3 мг или 1,0 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорида может вызвать эффект в различных областях познания, удивителен, потому что в этих дозировках концентрация свободного препарата значительно ниже Ki соединения, для того чтобы связаться с alpha-7 рецепторами.

Для того чтобы малая молекула оказала действие на свою цель, которая часто представляет собой клеточный рецептор, она должна связываться со своей целью. Таким образом, в целом, лекарственное средство в виде малой молекулы, как ожидается, проявляет активность, когда свободная концентрация препарата в цели (т.е. концентрация лекарственного средства, которая является свободной и доступной для связи с целью) приближается или превышает Ki лекарственного средства для цели. Исследования показали, что во многих случаях концентрация свободного лекарственного средства в ткани примерно равна концентрации свободного лекарственного средства в плазме (Mauer et al 2005 and Tf ainor 2007). Для мозга свободная концентрация в плазме, как правильно, считается, представляет максимально возможную свободную концентрацию препарата. Концентрация свободного лекарственного средства в плазме ([свободное лекарственное средство] плазма) определяется путем измерения общей концентрации препарата в плазме ([всего лекарственного средства] плазма) и свободной фракции лекарственного средства, т.е. доля лекарственного средства, которая не связана с белками плазмы (fu плазма): [свободное лекарственное средство] плазма=[всего лекарственного средства] плазма х fu плазма. Общая концентрация лекарственного средства в плазме и фракция, которая связывается с белками плазмы, может быть измерена с помощью методов, известных специалистам в данной области.

Исследования (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида установили, что ECref для человеческих alpha-7 рецепторов составляет примерно 0,158 мкМ и Ki (мембрана крыс) составляет около 10 нМ. Дополнительные исследования показали следующие значения для свободной фракции лекарственного средства: fu плазма=0,112 (крыса), fu плазма=0,107 (собака), fu плазма=0,129(человек).

Были проведены клинические испытания на человеке с многократно возрастающей дозой (MAD). Максимальная концентрация в плазме определялась и использовалась для расчета максимальной свободной концентрации препарата, которая была использована для определения максимальной свободной концентрации препарата как доля ECref лекарственного средства для человеческих alpha-7 рецепторов и максимальной свободной концентрации препарата как доля Ki лекарственного средства для alpha-7 рецепторов головного мозга крысы. Концентрация ECref лекарственного средства, которая вызывает равные реакции в ооцитах, трансфицированных клонированным человеческим alpha-7 рецептором при 50 мкМ ацетилхолина (эндогенный лиганд рецепторов), была определена в 0,158 мкМ. Ki для alpha-7 рецепторов головного мозга крысы была определена в 10 нМ (таблица 1).

Таблица 1
Испытание День Доза Смакс
(нг/мл)
Смакс
(общее)
(нМ)
Смакс
(свободное)
(нМ)
ECref для фракции альфа-7 Ki связывания фракции альфа-7
SAD 1 1 мг 0,59 1,84 0,237 0,0015 0,0237
SAD 1 3,5 мг 2,06 6,42 0,828 0,0052 0,0828
MAD 1 1 1 мг 0,63 1,96 0,252 0,0016 0,0252
MAD 1 7 1 мг 2,12 6,61 0,853 0,0054 0,0853
MAD 1 14 1 мг 2,64 8,23 1,06 0,0067 0,1060
MAD 2 1 0,1 мг 0,055 0,172 0,022 0,0001 0,0022
MAD 2 21 0,1 мг 0,232 0,724 0,093 0,0006 0,0093
MAD 2 1 1 мг 0,623 1,943 0,251 0,0016 0,0251
MAD 2 21 1 мг 2,42 7,547 0,974 0,0062 0,0974
MAD 3 1 0,3 мг 0,182 0,568 0,073 0,0005 0,0073
MAD 3 21 0,3 мг 0,704 2,195 0,283 0,0018 0,0283
MAD 3 1 1 мг 0,547 1,71 0,221 0,0014 0,0221
MAD 3 21 1 мг 1,99 6,20 0,800 0,0051 0,0800

При клинических испытаниях на человеке разовой и многократно возрастающей дозы как у здоровых, так и у больных шизофренией суточная доза 0,3 мг и суточная доза 1,0 мг показали улучшение когнитивных функций или исправление когнитивных функций. Как было видно из таблицы 1, в которой представлены результаты анализа свободной концентрации лекарственного средства (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорида в дозе 0,3 мг, максимум свободной плазменной концентрации составляет 0,073-0,283 нм, в которой ECref для alpha-7 составляет от 0,005 до 0,0018 и Ki для alpha-7 - от 0,0073 до 0,0283. Эти значения в 35-2000 раз ниже чем ожидалось, если эффективность должна быть достигнута при свободной концентрации в плазме, достигшей Ki, или концентрации ECref. Когда аналогичный расчет выполняется для дозы 1,0 мг (свободная плазма: 0,237-1,06 нм), эти значения Ki и ECref концентрации для фракции составляют от 0,0015 до 0,0067 (ECref) и от 0,0237 до 0,106 (Ki). Эти значения в 9,4-667 раз ниже, чем ожидалось.

Время полужизни (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида в человеке

В таблице 2 представлены данные полужизни (t1/2) для (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида, полученные в доклинических исследованиях, а также полужизни у человека, определенные в клинических испытаниях.

Таблица 2
Виды Способ введения Доза t1/2
Мышь Внутривенно н/о*
Крыса Внутривенно 1 мг/кг 2,77 ч
Собака Внутривенно 0,5 мг/кг 5,39
Собака Внутривенно 3 мг/кг 13
Человек Перорально 1 мг 50,1-70,1
* (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид был нестабилен в плазме мыши, и полужизнь полураспад (t1/2) как таковая не может быть точно рассчитана

Время полужизни, определенное у крыс и собак, предполагает, что период полужизни у человека значительно короче, чем наблюдаемые 60 часов полужизни (первоначальное аллометрическое масштабирование предложило время полужизни около 8 часов). Неожиданно большой период полужизни в организме человека имеет ряд преимуществ. Это позволяет принимать лекарственное средство один раз в день. Лекарственное средство будет также иметь очень маленький динамический плазменный диапазон в течение дня (приблизительно 15-20%). Таким образом, если пациент пропускает суточную дозу, плазменный уровень и, как следствие, уровень в мозге, не будет изменен в значительной степени. Это означает, что положительные эффекты лекарственного средства будут менее зависимы от тщательного соблюдения конкретной схемы дозирования. Кроме того, длинная полужизнь и медленная элиминация также означают, что финальная доза будет ниже, чем ожидалось. Это легко видеть, глядя на значения Смакс на 1 день в сравнении с 21-м днем. Смакс значения на 21-й день приблизительно в 3,6-4,2 раза выше, чем значения для 1-го дня. Это отношение переведется в дозу, которая в 3,6-4,2 раза ниже, чем обычно ожидается из-за этого благоприятного накопления.

Литература

1. Применение (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или фармацевтической композиции, содержащей указанный (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для улучшения познания пациента, страдающего болезнью Альцгеймера или шизофренией, где (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту как пероральную ежедневную дозу в количестве от 0,1 мг до 3 мг.

2. Применение по п.1, где указанная пероральная ежедневная доза составляет от 0,3 мг до 3 мг.

3. Применение по п.2, где указанная пероральная ежедневная доза составляет от 1 мг до 3 мг.

4. Применение по п.1, где указанная пероральная ежедневная доза составляет 0,3 мг, 1 мг, 2 мг или 3 мг.

5. Применение по п.1, где указанная соль выбрана из (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида гидрохлорида, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида гидрохлорида моногидрата или (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида гидрохлорида сольвата.

7. Применение по п.1, где указанная соль представляет собой (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид.

8. Применение по п.1, где указанная соль представляет собой (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид моногидрат.

9. Применение по п.1, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой композицию в стандартной дозе.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к пептидам, выделенным из человеческого основного пролин-богатого лакримального белка (Basic Proline-rich Lacrimal Protein) (BPLP), в частности к опиорфину, и предназначено для применения при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики такого заболевания, как обсессивно-компульсивное расстройство, нарколепсия, гиперсомния, снижение вигильности, дефицит внимания у детей, биполярное заболевание, дистимическое расстройство и циклотимическое расстройство.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается улучшения интеллектуальной деятельности обучающихся. Для этого ежедневно в первой половине дня вводят 0,2 г кофеина с последующим самомассажем области головы и шеи.

Изобретение относится к области медицины, а именно к применению домперидона, для приготовления средств увеличения физической работоспособности млекопитающих, нуждающихся в этом.

Изобретение относится к области медицины, а именно к клинической фармакологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции заболеваний ЦНС, и касается лекарственных средств, обладающих анксиолитическим действием.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается покрытых оральных лекарственных форм для доставки никотина в любой форме субъекту путем быстрой доставки в ротовую полость, включающих по меньшей мере одну сердцевину, никотин в любой форме и/или имитирующий никотин агент, по меньшей мере один слой покрытия и, необязательно, по меньшей мере одну или несколько других добавок, где указанный по меньшей мере один слой покрытия является забуференным, причем по меньшей мере трометамол используется в качестве забуферивающего агента.

Изобретение относится к медицине, конкретно к клинической фармакологии, может быть использовано для фармакологической коррекции заболеваний ЦНС и касается лекарственных средств, обладающих психостимулирующим действием, получаемых из неорганического (минерального) сырья.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в которой А обозначает Х обозначает О; R' обозначает Н; R 1 обозначает ОН, CN, нитрогруппу, NH2, NR 2CSR8, NR2CONR2R9 , NR2C SNR2R9, NR2 SO2R10, NR2CONR6R 7, NR2CSNR6R7, NR 2R9, SO2R10, SOR10 , алкил, содержащий 1-4 атома углерода, фторированный алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-6 атомов углерода, где каждая алкильная, фторированная алкильная, алкенильная или алкинильная группа в каждом случае является незамещенной или замещена с помощью Аr или Het, циклоалкенил, содержащий 5-8 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-4 атома углерода, циклоалкоксигруппу, содержащую 3-7 атомов углерода, циклоалкилалкоксигруппу, содержащую 4-7 атомов углерода, фторированную алкоксигруппу, содержащую 1-4 атома углерода, фторированный гидроксиалкил, содержащий 1-4 атома углерода, гидроксиалкоксигруппу, содержащую 2-4 атома углерода, фторированную гидроксиалкоксигруппу, содержащую 2-4 атома углерода, моноалкиламиногруппу, содержащую 1-4 атома углерода, диалкиламиногруппу, где каждая алкильная группа независимо содержит 1-4 атома углерода, алкоксикарбонил, содержащий 2-6 атомов углерода, Het или ОАr; R2 обозначает Н, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, или циклоалкилалкил, содержащий 4-7 атомов углерода; R6 и R7 все независимо обозначают Н, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, или циклоалкилалкил, содержащий 4-7 атомов углерода, или R6 и R7 совместно обозначают алкиленовую группу, содержащую 4-6 атомов углерода, которая образует кольцо с атомом N; R8 обозначает алкил, содержащий 1-4 атома углерода, фторированный алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкенил, содержащий 3-6 атомов углерода, алкинил, содержащий 3-6 атомов углерода, где каждая алкильная, фторированная алкильная, алкенильная или алкинильная группа является незамещенной или замещена с помощью Аr, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, или Het; R9 обозначает Аr или Het; R10 обозначает алкил, содержащий 1-4 атома углерода, который является незамещенным или замещен с помощью Аr, или NR 6R7; Ar обозначает арильную группу, содержащую 6-10 атомов углерода, которая является незамещенной или один или большее количество раз замещена алкилом, содержащим 1-8 атомов С, алкоксигруппой, содержащей 1-8 атомов С, галогеном, цианогруппой или их комбинациями; и Het обозначает дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, изоксазолинил, тиазолил, оксазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил или нафтиридинил, который является незамещенным или один или большее количество раз замещен галогеном, арилом, содержащим 6-10 атомов углерода, который необязательно является замещенным, алкилом, содержащим 1-8 атомов С, алкоксигруппой, содержащей 1-8 атомов С, оксогруппой, -CXR11 или их комбинациями, или R11 обозначает алкил, содержащий 1-4 атома углерода, который является незамещенным или замещен с помощью Аr или Het; или к их фармацевтически приемлемым солям, причем формула IA присоединена к остальной молекуле соединения в 3, 4 или 7 положениях.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения чрезмерной дневной сонливости (EDS). .

Изобретение относится к соединению структурной формулы (II) или к его соли, где каждый из Z1, Z2 и Z3 независимо выбирают из N и C(R9), где не более чем один из Z1, Z2 и Z3 является N; каждый R9 представляет собой водород; и представляет вторую химическую связь между либо W2 и C(R12), либо W1 и C(R12); W1 представляет собой -N=, и W2(R14) выбирают из -N(R14)- и - C(R14)=, выбирая так, что когда W1 является -N=, W2(R14) является -N(R14)- и представляет вторую химическую связь между W1 и C(R12); R11 выбирают из фенила и гетероцикла, который выбирают из насыщенного или ароматического 5-6-членного моноциклического кольца, включающего один, или два, или три гетероатома, выбранного из N, O и S, или 8-членного бициклического кольца, включающего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, где R11 необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, =O, -O-R13, -(C1-C4 алкил)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13), где каждый R13 независимо выбирают из -C1-C4алкила; или два R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно включающий один дополнительный гетероатом, выбранный из NH и O, где когда R13 является алкилом, алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из -OH, фтора, и когда два R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный гетероцикл, насыщенный гетероцикл необязательно замещен на любом углеродном атоме фтором; R12 выбирают из фенила, 4-6-членного моноциклического насыщенного кольца и гетероцикла, который выбран из ароматического 5-6-членного моноциклического кольца, включающего один или два гетероатома, выбранных из N и S, где R12 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -C≡N, C1-C4 алкила, C1-C2 фторзамещенного алкила, -O-R13, -S(O)2-R13, -(C1-C4 алкил)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13); R14 выбирают из водорода, C1-C4 алкила, C1-C4 фторзамещенного алкила, C1-C4 алкил-N(R13)(R13), C1-C4 алкил-C(O)-N(R13)(R13); и X1 выбирают из -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-S(=O)2-†, где † обозначает место, в котором X1 соединен с R11.

Предложено применение гипаконитина (гетероциклического азотсодержащего органического соединения, извлекаемого из растений рода Аконит семейства лютиковых с известной ранее анальгетической активностью) в качестве церебропротекторного средства.
Предложено применение напеллина (гетероциклическое азотсодержащее соединение, его экстрагируют из растений рода Аконит семейства лютиковых) в качестве гемостимулирующего средства.
Изобретение относится к средству для лечения аритмии сердца. Указанное средство представляет собой композицию, содержащую: 0,02 - 0,06 г лаппаконитина гидробромида, 0,0335 - 0,0536 г крахмала прежелатинизированного, 0,058 - 0,122 г лактозы моногидрата, 0,078 - 0,161 г гипромеллозы, 0,002 - 0,004 г кальция стеарата и 0,002 - 0,004 г коллоидного диоксида кремния.

Изобретение относится к медицине, а именно к андрологии и неврологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики генеза гиперактивности мочевого пузыря у мужчин с урологической и неврологической патологией.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается раствора высокоэффективной композиции в форме раствора активных и вспомогательных веществ, позволяющего формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.
Изобретение относится к медицине, а именно к урологии и неврологии, и может быть использовано для выбора препарата для лечения гиперактивности мочевого пузыря у мужчин.

Изобретение относится к соединениям в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой, выбранных из группы, включающей:(4S,5R)-4-[5-(1Н-Индол-5-ил)-пиримидин-2-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан, 5-{2-[(4S,5R)-(1-Азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)окси]-пиримидин-5-ил}-1,3-дигидроиндол-2-он, (4S,5R)-4-[6-(1Н-Индол-5-ил)-пиридин-3-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан, (4S,5R)-4-[5-(1Н-Индол-5-ил)-пиридин-2-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан, (4S,5R)-4-[6-(1Н-Индол-5-ил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан и5-{6-[(4S,5R)-(1-Азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)окси]-пиридазин-3-ил}-1,3-дигидроиндол-2-он, которые обладают агонистической активностью в отношении nAChR 7, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях и для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и лечения нарушения памяти.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим активностью, модулирующей никотиновые рецепторы ацетилхолина α7, никотиновые рецепторы ацетилхолина α4β2 или оба подтипа никотиновых рецепторов ацетилхолина α7 и α4β2, фармацевтической композиции на их основе и способам лечения с их использованием. В общей формуле (I) X означает CH2 или C=O; R означает водород, Ar1, Ar2-Ar3, -(CH2)qAr3, -C(O)Ar3, C(O) - (CRxRy)q-Ar3, -C(O) - (CRxRy)q-O-Ar3 или -C (O)-Ar2-AR3; каждый из фрагментов Ar1, Ar2 и Ar3 означает C6-10арил или 5-13-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S; q означает 1, 2 или 3; Rx и Ry независимо означают водород или алкил; где каждый арил или гетероарил независимо являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы алкила, галогена, циано, -OR1a, -O-(CR4aR5a)p-O-, -C(O)R1a, -Ν(Rb)(R3a), -Ν(Ra)C(O)R1a и галогеналкила; где R1a и R3a независимо означают водород или алкил; и R4a и R5a означают водород; Ra и Rb независимо означают водород или алкил; p означает 1 или 2. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 113 пр.
Наверх