Самомикроэмульгирующаяся оральная фармацевтическая композиция, содержащая гидрофильное лекарственное средство, и способ ее приготовления

Изобретение относится к самомикроэмульгирующейся оральной фармацевтической композиции, включающей гидрофильное лекарственное средство или его фармацевтически подходящую соль, и способу ее приготовления. Гидрофильное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из альбутерола, бендамустина, каптоприла, карбоплатина, ципрофлоксацина, гемцитабина, ибадроната, ламивудина, метформина, ниацина, оксикодона, ранитидина и суматриптана. Композиция также включает растворитель, сурфактант и гидрофильный носитель. Указанный гидрофильный носитель совместим с раствором лекарственного средства и сурфактантом. Композиция по изобретению характеризуется хорошей стабильностью и проявляет биодоступность при оральном введении, сравнимую с биодоступностью инъекционных составов. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 ил., 13 табл., 4 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к оральной самомикроэмульгирующейся фармацевтической композиции, содержащей гидрофильные лекарственные средства, и к способам ее приготовления.

Уровень техники

Оральное (пероральное) применение является традиционным и удобным для использования способом введения лекарственных средств либо в твердой форме, либо в форме жидкой суспензии, которое продолжает преобладать в области технологий доставки лекарственных средств. Даже несмотря на то, что многие типы лекарственных средств могут быть введены орально с подходящей эффективностью, все еще остаются некоторые проблемы для некоторых классов лекарственных средств, особенно для тех, которые, как известно, имеют хорошую растворимость, но экстенсивно метаболизируются в печени, легко отсасываются кишечным эпителием (плохая проницаемость) или являются раздражающими для слизистой желудка, например, для лекарственных средств III класса по биофармацевтической системе классификации (Biopharmaceutics Classification System, BCS), представленной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (U.S. Food and Drug Administration).

Таким образом, для этих лекарственных средств инъекционное введение является основным путем для достижения подходящей лекарственной адсорбции и биодоступности, которое при этом приводит к повышенным риску и расходам и, к тому же, является болезненным для пациентов.

Из уровня техники известна новая техника, называемая "система доставки самоэмульгирующегося/микроэмульгирующегося лекарственного средства (SEDDS/SMEDDS)", которая обеспечивает хороший носитель для повышения биологической доступности гидрофобных лекарственных средств и создает возможность доставки оральным путем. Обычно SEDDS/SMEDDS состоит из масла, сурфактанта, вторичного сурфактанта или солюбилизатора и гидрофобного лекарственного средства. Основным принципом указанной системы является то, что если SEDDS/SMEDDS контактирует с водой, то самопроизвольно формируется микроэмульсия типа "масло-в-воде" при умеренном механическом перемешивании. В результате лекарственное средство может быть составлено с тем, чтобы растворяться в составе с жидкой основой, который не содержит водную фазу. Затем его можно наполнить в мягкую/твердую капсулу с формированием твердых составов для орального применения. После орального введения и контактирования с желудочно-кишечными соками указанный состав способен само-эмульгироваться непосредственно в микроэмульсию, что облегчает распространение, растворение, стабильность и всасывание лекарственного средства, повышая тем самым биодоступность указанного лекарственного средства. Однако для гидрофильных лекарственных средств существуют ограничения в использовании SEDDS/SMEDDS. Другие известные стратегии, например, липосомы, микрочастицы или пролекарства, повышают биодоступность гидрофильных лекарственных средств, как описано, например, в патентах США №7220428, 7053076, 7217735 и 7309696 и публикациях РСТ № W0 2004/017944 и W0 2007/089043.

Таким образом, все еще существует потребность в разработке оральной лекарственной формы гидрофильных лекарственных средств, в особенности оральной самоэмульгирующейся фармацевтической композиции с хорошей биодоступностью и стабильностью.

Раскрытие изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает оральную самомикроэмульгирующуюся фармацевтическую композицию, которая содержит:

(a) терапевтически эффективное количество гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически подходящей соли;

(b) один или несколько растворителей, способных растворять гидрофильное лекарственное средство или его фармацевтически подходящую соль с формированием раствора лекарственное средство-растворитель;

(c) смесь сурфактантов (поверхностно-активных веществ), содержащую один или несколько сурфактантов, причем указанная смесь сурфактантов имеет показатель гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), изменяющийся от около 8 до около 17; и

(d) один или несколько гидрофильных носителей, которые совместимы с указанным раствором лекарственное средство-растворитель и с указанной смесью сурфактантов;

при этом фармацевтическая композиция представлена в форме самомикроэмульгирующегося состава для орального применения.

В другом аспекте изобретение обеспечивает способ получения оральной самомикроэмульгирующейся фармацевтической композиции, указанной выше, который включает смешивание друг с другом гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически подходящей соли, одного или нескольких растворителей, одного или нескольких гидрофильных носителей и смеси сурфактантов с формированием оральной самомикроэмульгирующейся фармацевтической композиции.

Более подробно различные воплощения настоящего изобретения описываются ниже. Другие признаки настоящего изобретения будут ясным образом следовать из следующего подробного описания различных воплощений и формулы изобретения.

Предполагается, что специалист в области техники, к которой относится настоящее изобретение, может применить настоящее изобретение в его самом широком объеме, основываясь на приведенном здесь описании и не нуждаясь в дополнительном иллюстрировании. Следовательно, необходимо понимать, что нижеследующее описание приведено в демонстративных целях, не ограничивая каким бы то ни было образом объем настоящего изобретения.

Краткое описание чертежей

С целью иллюстрации изобретения здесь представлены воплощения в виде чертежей, которые являются предпочтительными. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается приведенными предпочтительными воплощениями.

В чертежах:

Фигура 1 показывает профили концентрации гемцитабина в плазме после внутривенного и орального применения.

Фигура 2 показывает профили концентрации 2',2'-дифтордезоксиуридина (dFdU) в плазме после внутривенного и орального применения.

Осуществление изобретения

Если здесь не указано иное, научные и технические термины, применяемые по отношению к настоящему изобретению, имеют значения, которые обычно понимает специалист в данной области техники. Как здесь используется, следующие термины имеют прописываемые им значения, если не указано иное.

Если контекстом не требуется иного, термины в единственном числе должны включать термины во множественном числе и термины во множественном числе должны включать термины в единственном числе.

Настоящее изобретение обеспечивает оральную самомикроэмульгирующуюся фармацевтическую композицию, содержащую гидрофильное лекарственное средство, которая в дополнение к гидрофильному лекарственному средству, одному или нескольким растворителям для растворения гидрофильного лекарственного средства с формированием раствора лекарственное средство-растворитель и смеси сурфактантов, которая включает один или несколько сурфактантов, значение ГЛБ которых изменяется от около 8 до около 17, содержит один или несколько гидрофильных носителей, которые совместимы с указанным раствором лекарственное средство-растворитель и указанной смесью сурфактантов. Оральная самоэмульгирующаяся фармацевтическая композиция изобретения проявляет отличную биодоступность лекарственного средства при оральном введении, которая сравнима с таковой для лекарственного средства, вводимого посредством внутривенной инъекции.

Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает оральную самомикроэмульгирующуюся фармацевтическую композицию, содержащую:

(a) терапевтически эффективное количество гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически подходящей соли;

(b) один или несколько растворителей, способных растворять гидрофильное лекарственное средство или его фармацевтически подходящую соль с формированием раствора лекарственное средство-растворитель;

(c) смесь сурфактантов, содержащую один или несколько сурфактантов, причем указанная смесь сурфактантов имеет значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), изменяющееся от около 8 до около 17; и

(d) один или несколько гидрофильных носителей, которые совместимы с указанным раствором лекарственное средство-растворитель и указанной смесью сурфактантов;

при этом фармацевтическая композиция представлена в виде самомикроэмульгирующегося состава для орального применения.

В используемом здесь значении термин "самомикроэмульгирующийся" относится к составу, который при контактировании с водной средой (например, при смешивании с водой) образует тонкодисперсную эмульсию типа «масло-в-воде». В частности, самомикроэмульгирующаяся фармацевтическая композиция изобретения, при контактировании с водной средой, формирует эмульсию со средним размером частиц менее чем 800 нм, в частности менее чем 400 нм, в особенности менее чем 200 нм и более конкретно менее чем 100 нм. В одном воплощении самомикроэмульгирующаяся фармацевтическая композиция изобретения, при контактировании с водной средой, формирует эмульсию со средним размером частиц около 10 нм.

В используемом здесь значении термин "терапевтически эффективное количество" означает дозу применяемого лекарственного средства, которая эффективна в оказании терапевтического эффекта, в частности, доза лекарственного средства, при которой, после всасывания в организме через стенки желудочно-кишечного тракта (GI), концентрация лекарственного средства в крови эффективна для оказания терапевтического эффекта на орган-мишень. Специалисты в данной области техники должны понимать, что количество лекарственного средства, представленного в композиции, изменяется в зависимости от конкретной ситуации, включая, но не ограничиваясь, виды и лекарственные формы лекарственного средства и рост, возраст и состояние субъекта.

В соответствии с изобретением термин "фармацевтически подходящая соль", в используемом здесь значении, включает, но не ограничивается, кислотно-аддитивные соли, которые главным образом сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований. Такие кислотно-аддитивные соли можно формировать совместно с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобными, и с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, пировиноградная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, н-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, трифторуксусная кислота и им подобными.

Согласно изобретению термин "гидрофильное лекарственное средство", в используемом здесь значении, относится к лекарственному средству, которое является противоположностью липофильному лекарственному средству и проявляет некоторую степень растворимости в водной среде. В частности, гидрофильное лекарственное средство, использующееся в изобретении, имеет высокую растворимость, как определено в BCS (например, самые высокие дозы растворимы в 250 мл или менее воды в диапазоне pH от 1 до 7,5). Примеры гидрофильного лекарственного средства включают, но не ограничиваются ими, альбутерол, бендамустин, каптоприл, карбоплатин, ципрофлоксацин, гемцитабин, ибандронат, ламивудин, метформин, ниацин, оксикодон, ранитидин и суматриптан. В некоторых воплощениях изобретения гидрофильным лекарственным средством является бендамустин или гемцитабин. В конкретном воплощении изобретения гидрофильное лекарственное средство присутствует в количестве от около 0,2% до около 15% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции.

Согласно изобретению, один или несколько растворителей, в используемом здесь значении, способны растворять данное гидрофильное лекарственное средство или его фармацевтически подходящую соль с формированием раствора лекарственное средство-растворитель. В частности, каждый один или несколько растворителей, в используемом здесь значении, способен растворять около 1 части данного гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически подходящей соли в менее чем 100 частях растворителя. Кроме того, один или несколько растворителей, в используемом здесь значении, можно выбирать из группы, состоящей из (а) первого растворителя, способного растворять около 1 части данного гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически подходящей соли в менее чем около 1 части первого растворителя (хорошо растворимый); (b) второго растворителя, способного растворять около 1 части данного гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически подходящей соли в от около 1 до около 10 частях второго растворителя (свободно растворимый); (с) третьего растворителя, способного растворять около 1 части данного гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически подходящей соли в от около 10 до около 30 частях третьего растворителя (растворимый); (d) четвертого растворителя, способного растворять около 1 части данного гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически подходящей соли в от около 30 до около 100 частях четвертого растворителя (умеренно растворимый); и (е) любой комбинации из них. Обычно приблизительное количество растворителя по объему составляет одну часть растворимого по весу. Например, первый растворитель способен растворять около 1 г данного гидрофильного лекарственного средства в менее чем 1 мл растворителя. Примеры растворителя(ей), в используемом здесь значении, включают, но не ограничиваются ими, воду, этанол, полиэтиленгликоль (PEG), изопропанол (IPA), 1,2-пропандиол (пропиленгликоль), глицерин и уксусную кислоту. Любой из растворителей можно использовать отдельно или в комбинации. В одном воплощении самомикроэмульгирующаяся фармацевтическая композиция изобретения содержит воду в качестве растворителя. В конкретном воплощении изобретения один или несколько растворителей присутствуют в количестве от около 2,5% до около 60% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции.

Согласно настоящему изобретению смесь сурфактантов содержит один или несколько сурфактантов и проявляет значение ГЛБ от около 8 до около 17. Значение ГЛБ известно из уровня техники относительно расположения сурфактантов согласно балансу между гидрофильными и липофильными частями поверхностно-активного агента; чем выше значение ГЛБ, тем более гидрофилен поверхностно-активный агент; и чем ниже значение ГЛБ, тем менее гидрофилен поверхностно-активный агент. В настоящем изобретении можно использовать один отдельный сурфактант, имеющий значение ГЛБ от около 8 до около 17. Альтернативно, можно использовать комбинацию сурфактантов с высоким и низким значением ГЛБ; при этом такие смешанные сурфактанты присутствуют в таком соотношении, что смесь сурфактантов имеет конечное значение ГЛБ, составляющее от около 8 до около 17. Используемый(ые) здесь сурфактант(ы) может быть катионным сурфактантом, анионным сурфактантом или неионным сурфактантом. Примеры сурфактанта(ов) включают, но не ограничиваются, полисорбат, полоксамеры, олеиол полиоксилглицериды (такой как Лабрафил M1944CS), линоил полиоксилглицериды (например, Лабрафил M2125CS), каприлкапроил полиоксилглицериды (например, Лабразол), производные полиоксиэтиленового эфира касторового масла (например, PEG 40 гидрогенизированное касторовое масло, Кремофор EL или Кремофор RH), полиоксиэтиленовые алкиловые эфиры (например, Brij), эфиры сорбита и жирной кислоты (например, Spans), глицерил моноолеат (например, PECEOL®), глицерил монолинолеат (например, Maisine® 35-1), среднецепочечные триглицериды (МСТ), полиглицерил олеат (например, Plurol® Oleique CC497), лауроил полиоксилглицерид (например, Gelucire® 44/14), стеароил полиоксилглицериды (например, Gelucire® 50/13), пропиленгликоль дикаприлокапрат (например, Labrafac® PG), пропиленгликоль лаурат (например, Lauroglycol® FCC), пропиленгликоль монолаурат (например, Lauroglycol® 90), пропиленгликоль каприлат (например, Capryol PGMC) и пропиленгликоль монокаприлат (например, Capryol 90). Любой из сурфактантов можно использовать отдельно или в комбинации. Более предпочтительно использовать отдельный сурфактант или комбинацию сурфактантов, имеющих значение ГЛБ от около 9 до около 13, даже более предпочтительно - от около 10 до около 12. В конкретном воплощении самоэмульгирующаяся фармацевтическая композиция изобретения содержит полисорбат и олеоил полиоксилглицериды в качестве смеси сурфактантов. В конкретном воплощении изобретения смесь сурфактантов присутствует в количестве от около 20,0% до около 75% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции.

Согласно изобретению один или несколько гидрофильных носителей, в используемом здесь значении, совместимы с вышеуказанным раствором лекарственное средство-растворитель, состоящим из гидрофильного лекарственного средства и растворителя(ей), и с указанной смесью сурфактантов. В используемом здесь значении термин "совместимы" означает, что один или несколько гидрофильных носителей смешиваемы или диспергируемы с вышеуказанным раствором лекарственное средство-растворитель и со смесью сурфактантов, в результате чего формируется стабильный гомогенный раствор. В частности, каждый из одного или нескольких гидрофильных носителей, в используемом здесь значении, способен растворять около 1 части данного гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически подходящей соли в от около 10 до около 10000 частях гидрофильных носителей. Кроме того, один или несколько гидрофильных носителей, в используемом здесь значении, могут быть выбраны из группы, состоящей из (а) первого гидрофильного носителя, способного растворять около 1 части данного гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически подходящей соли в от около 10 до около 30 частях первых гидрофильных носителей (растворимый); (b) второго гидрофильного носителя, способного растворять около 1 части данного гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически подходящей соли в от около 30 до около 100 частях вторых гидрофильных носителей (умеренно растворимый); (с) третьего гидрофильного носителя, способного растворять около 1 части данного гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически подходящей соли в от около 100 до около 1000 частях третьих гидрофильных носителей (малорастворимый); (d) четвертого гидрофильного носителя, способного растворять около 1 части данного гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически подходящей соли в от около 1000 до около 10000 частях четырех гидрофильных носителей (очень малорастворимый); и (е) любой их комбинации. Примеры гидрофильного(ых) носителя(ей), в используемом здесь значении, включают, но не ограничиваются, полисорбат, этанол, полиэтиленгликоль (PEG), такой как PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, PEG1000, PEG2000, PEG3000, PEG4000, PEG6000 или PEG8000, глицерин 1,2-пропандиол (пропиленгликоль), пропиленкарбонат (PC) и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (например, Transcutol® HP). Любой из гидрофильных носителей можно использовать отдельно или в комбинации. В конкретном воплощении изобретения один или несколько гидрофильных носителей присутствуют в количестве от около 2% до около 60% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции.

Также в некоторых случаях может быть полезным применение конкретных комбинаций из растворителя(ей) и гидрофильного(ых) носителя(ей), например (i) первый растворитель в комбинации со вторым, третьим или четвертым гидрофильным носителем, (ii) второй растворитель в комбинации со вторым или третьим гидрофильным носителем, (iii) третий растворитель в комбинации со вторым или третьим гидрофильным носителем или (iv) четвертый растворитель в комбинации с первым, вторым или третьим гидрофильным носителем. В дополнение растворитель(и) и гидрофильный(ые) носитель(и), в частности, вместе присутствуют в количестве от около 25% до около 65% (вес/вес), более конкретно от около 40% до около 60% (вес/вес) и даже более конкретно в количестве около 50% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции изобретения. Например, растворитель(и) и гидрофильный(ые) носитель(и) присутствуют в соотношении от около 1:0,1 до около 1:9 по весу в фармацевтической композиции изобретения. Более того, если фармацевтическая композиция изобретения находится в форме орального раствора, то растворитель(и) и гидрофильный(ые) носитель(и) присутствуют в соотношении от около 1:0,1 до около 1:2 по весу в фармацевтической композиции изобретения; и если фармацевтическая композиция изобретения находится в форме капсулы, то растворитель(и) и гидрофильный(ые) носитель(и).присутствуют в соотношении от около 1:1 до около 1:9 по весу в фармацевтической композиции изобретения. С другой стороны, гидрофильный(ые) носитель(и) и смесь сурфактантов, в частности, вместе присутствуют в количестве от около 50% до около 95% (вес/вес), более конкретно от около 65% до около 85% (вес/вес) и даже более конкретно в количестве около 75% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции изобретения. Как правило, гидрофильный(ые) носитель(и) и смесь сурфактантов присутствуют в фармацевтической композиции изобретения в соотношении от около 1:0,3 до около 1:32,5, более конкретно от около 1:1 до около 1:20, и даже более конкретно около 1:1,5 по весу.

В одном воплощении растворитель(и), гидрофильный(ые) носитель(и) и смесь сурфактантов присутствуют в фармацевтической композиции изобретения в соотношении около 2:3:4,5 по весу.

В дополнение самомикроэмульгирующаяся фармацевтическая композиция изобретения может при необходимости включать другие компоненты, такие как антиоксидант, например, D-α-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (TPGS).

В конкретном воплощении самомикроэмульгирующаяся фармацевтическая композиция изобретения содержит гемцитабин или его фармацевтически подходящую соль, воду, глицерин, PEG, полисорбат и олеоил полиоксилглицериды. В специфичном примере, гемцитабин присутствует в количестве около 2,00% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции; вода присутствует в количестве около 20,00% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции; глицерин и PEG вместе присутствуют в количестве около 32,30% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции; и полисорбат и олеоил полиоксилглицериды вместе присутствуют в количестве около 45,70% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции.

В конкретном воплощении самоэмульгирующаяся фармацевтическая композиция изобретения содержит гемцитабин или его фармацевтически подходящую соль, воду, пропиленгликоль, PEG, полисорбат и олеоил полиоксилглицериды. В специфичном примере гемцитабин присутствует в количестве около 2,00% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции; вода присутствует в количестве около 20,00% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции; пропиленгликоль и PEG вместе присутствуют в количестве около 32,30% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции; и полисорбат и олеоил полиоксилглицериды вместе присутствуют в количестве около 45,70% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции.

В конкретном воплощении самоэмульгирующаяся фармацевтическая композиция изобретения содержит гемцитабин или его фармацевтически подходящую соль, воду, глицерин, PEG, полисорбат, олеоил полиоксилглицериды и TPGS. В специфичном примере гемцитабин присутствует в количестве около 1,98% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции; вода присутствует в количестве около 19,8% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции; глицерин и PEG вместе присутствуют в количестве около 31,98% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции; полисорбат и олеоил полиоксилглицериды вместе присутствуют в количестве около 45,25% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции; и TPGS присутствует в количестве около 0,99% (вес/вес), исходя из веса фармацевтической композиции.

В дополнениие рН самомикроэмульгирующейся фармацевтической композиции изобретения, при необходимости, доводят до значения выше значения константы диссоциации (рКа) гидрофильного лекарственного средства, которое в ней содержится, для повышения стабильности во время хранения. В одном воплощении самомикроэмульгирующуюся фармацевтическую композицию изобретения, содержащую гемцитабин, дополнительно доводят до рН выше 4,0, например, до рН 4-5, 5-6, 6-7 или 7-8.

Самомикроэмульгирующаяся фармацевтическая композиция согласно изобретению проявляет отличную биодоступность лекарственного средства при оральном введении, которая сопоставима с таковой для лекарственного средства при внутривенной инъекции. В специфичном примере самоэмульгирующаяся фармацевтическая композиция согласно изобретению показывает относительную биодоступность, составляющую около 89% при оральном введении по сравнению с традиционным составом, вводимым инъекционно (см. пример 4 ниже).

Кроме того, самомикроэмульгирующаяся фармацевтическая композиция согласно изобретению также проявляет хорошую стабильность во время хранения, которая, в частности, означает, что не происходит значительного фазового расслоения, осаждения материала, изменения текстуры или распада активного ингредиента, содержащегося в композиции, в течение определенного периода хранения. Термин "не происходит распада активного ингредиента, содержащегося в композиции" означает, что количество активного ингредиента в фармацевтической композиции изобретения после начала хранения в течение определенного периода времени уменьшается менее чем на 20%, предпочтительно менее чем на 10% и более предпочтительно менее чем на около 5% от исходного количества активного ингредиента в фармацевтической композиции.

Фармацевтические композиции данного изобретения можно применять орально в любой подходящей лекарственной форме для орального применения, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, порошки или покрытые оболочкой гранулы, которые могут содержать фармацевтические эксципиенты, известные из уровня техники, такие как связующие, наполнители, наполнитель/связующие, адсорбенты, увлажняющие агенты, разрыхлители, смазочные агенты и им подобные, по мере необходимости.

В некоторых воплощениях изобретения, фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу, закрытую мягкой или твердой оболочкой. Капсула обычно растворяется в определенном участке желудочно-кишечного тракта, высвобождая там свое содержимое. Примером такой капсулы является покрытая энтеросолюбильной оболочкой мягкая или твердая желатиновая капсула. Энтеросолюбильная оболочка, как известно per se, является покрытием из вещества или комбинации веществ, которые устойчивы к растворению в желудочном соке, но распадаются в кишечнике.

Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно изготавливать путем смешивания гидрофильного лекарственного средства с одним или несколькими растворителями, одним или несколькими гидрофильными носителями и со смесью сурфактантов, используя любой стандартный метод, известный из уровня техники.

Далее настоящее изобретение описано более подробно со ссылкой на дополнительные воплощения, которые представлены в демонстративных целях, а не для ограничения изобретения.

Пример 1: Состав самоэмульгирующихся фармацевтических композиций изобретения

1. Состав I

Гемцитабина гидрохлорид (100 мг) добавляли к дистиллированной воде (1000 мг), глицерину (105 мг) и PEG 400 (1510 мг) и перемешивали до полного растворения с формированием раствора А. В другом контейнере перемешивали до гомогенного состояния Tween 80 (1613 мг) и Лабрафил M1944CS (672 мг) с формированием раствора В. Раствор А вливали в раствор В и перемешивали до получения прозрачного раствора с формированием состава I, который затем переделывали в твердую/мягкую капсулу, используя хорошо известный из уровня техники способ.

Таблица 1 показывает композицию состава I.

Таблица 1
Компонент вес (мг) процент (%)
Состав I Гемцитабин НСl 100 2,00
рН 1-2 Вода 1000 20,00
ГЛБ сурфактантов Глицерин 105 2,10
(11.76) PEG 400 1510 30,20
Tween 80 1613 32,30
Лабрафил M1944CS 672 13,40
Всего 5000 100,00

2. Состав II

Сначала гемцитабина гидрохлорид (100 мг) добавляли к дистиллированной воде (1000 мг), пропиленгликолю (105 мг) и PEG 400 (1510 мг) и перемешивали до полного растворения с формированием раствора А. Tween 80 (1613 мг) и Лабрафил M1944CS (672 мг) смешивали до гомогенного состояния в другом контейнере с формированием раствора В. Раствор А вливали в раствор В и перемешивали до получения прозрачного раствора с формированием состава II, который затем переделывали в твердую/мягкую капсулу, используя хорошо известный из уровня техники способ.

Таблица 2 показывает композицию состава II.

Таблица 2
Компонент Вес (мг) Процент (%)
Состав II Гемцитабин НСl 100 2,00
рН 1-2 Вода 1000 20,00
ГЛБ сурфактантов Пропиленгликоль 105 2,10
(11,76) PEG 400 1510 30,20
Tween 80 1613 32,30
Лабрафил M1944CS 672 13,40
Всего 5000 100,00

3. Состав III

Гемцитабина гидрохлорид (100 мг) добавляли к дистиллированной воде (1000 мг), глицерину (105 мг), PEG 400 (1510 мг) и TPGS (50 мг), и перемешивали до полного растворения с формированием раствора А. Tween 80 (1613 мг) и Лабрафил M1944CS (672 мг) смешивали до гомогенного состояния в другом контейнере с формированием раствора В. Раствор А вливали в раствор В и перемешивали до получения прозрачного раствора с формированием состава III, который затем переделывали в твердую/мягкую капсулу, используя хорошо известный из уровня техники способ. Таблица 3 показывает композицию состава III.

Таблица 3
Компонент Вес (мг) Процент (%)
Состав III Гемцитабин НСl 100 1,98
pH 1-2 Вода 1000 19,80
ГЛБ сурфактантов Глицерин 105 2,08
(11,76) PEG 400 1510 29,90
TPGS 50 0,99
Tween 80 1613 31,94
Лабрафил M1944CS 672 13,31
Всего 5050 100,00

4. Состав IV

Гемцитабина гидрохлорид (100 мг) добавляли в дистиллированную воду (901,3 мг), 4,0 N NaOH раствору (98.7 мг), глицерин (105 мг), PEG 400 (1510 мг) и перемешивали до полного растворения с формированием раствора А. Tween 80 (1613 мг) и Лабрафил M1944CS (672 мг) смешивали до гомогенного состояния в другом контейнере с формированием раствора В. Раствор А вливали в раствор В и перемешивали до получения прозрачного раствора с формированием состава IV, который затем переделывали в твердую/мягкую капсулу, используя хорошо известный из уровня техники способ. Таблица 4 показывает композицию состава IV.

Таблица 4
Компонент вес (мг) Процент (%)
Состав IV Гемцитабин НСl 100 2,00
рН 5-6 Вода 901,3 18,03
ГЛБ сурфактантов 4,0 N NaOH 98,7 1,97
(11,76) Глицерин 105 2,10
PEG 400 1510 30,20
Tween 80 1613 32,30
Лабрафил M1944CS 672 13,40
Всего 5000 100,00

5. Состав V

Гемцитабина гидрохлорид (100 мг) добавляли к дистиллированной воде (901,3 мг), 4,0 N NaOH раствору (98,7 мг), пропиленгликолю (105 мг), PEG 400 (1510 мг), TPGS (50 мг) и перемешивали до полного растворения с формированием раствора А. Tween 80 (1613 мг) и Лабрафил M1944CS (672 мг) смешивали до гомогенного состояния в другом контейнере с формированием раствора В. Раствор А вливали в раствор В и перемешивали до получения прозрачного раствора с формированием состава V, который затем переделывали в твердую/мягкую капсулу, используя хорошо известный из уровня техники способ. Таблица 5 показывает композицию состава V.

Таблица 5
Компонент вес (мг) Процент (%)
Состав V Гемцитабин НСl 100 1,98
рН 5-6 Вода 901,3 17,85
ГЛБ сурфактантов 4,0 N NaOH 98,7 1,95
(11,76) Пропиленгликоль 105 2,08
PEG 400 1510 29,90
TPGS 50 0,99
Tween 80 1613 31,94
Лабрафил M1944CS 672 13,31
Всего 5050 100

6. Состав VI

Гемцитабина гидрохлорид (100 мг) добавляли к дистиллированной воде (913,28 мг), 4,0 N NaOH раствору (86,72 мг), глицерину (105 мг) и PEG 400 (1510 мг) и перемешивали до полного растворения с формированием раствора А. Tween 80 (1613 мг) и Лабрафил M1944CS (672 мг) смешивали до гомогенного состояния в другом контейнере с формированием раствора В. Раствор А вливали в раствор В и перемешивали до получения прозрачного раствора с формированием состава VI, который затем переделывали в твердую/мягкую капсулу, используя хорошо известный из уровня техники способ. Таблица 6 показывает композицию состава VI.

Таблица 6
Компонент вес (мг) Процент (%)
Состав VI Гемцитабин НСl 100 2,00
рН 4-5 Вода 913,28 18,26
ГЛБ сурфактантов 4,0 N NaOH 86,72 1,74
(11,76) Глицерин 105 2,10
PEG 400 1510 30,20
Tween 80 1613 32,30
Лабрафил M1944CS 672 13,40
Всего 5000 100

7. Состав VII

Гемцитабина гидрохлорид (100 мг) добавляли к дистиллированной воде (720,21 мг), 4,0 N NaOH раствору (279,79 мг), глицерину (105 мг) и PEG 400 (1510 мг) и перемешивали до полного растворения с формированием раствора А. Tween 80 (1613 мг) и Лабрафил M1944CS (672 мг) смешивали до гомогенного состояния в другом контейнере с формированием раствора В. Раствор А вливали в раствор В и перемешивали до получения прозрачного раствора с формированием состава VII, который затем переделывали в твердую/мягкую капсулу, используя хорошо известный из уровня техники способ.

Таблица 7 показывает композицию состава VII.

Таблица 7
Компонент вес (мг) процент (%)
Состав VII Гемцитабин НСl 100 2,00
рН 6-7 Вода 720,21 14,40
ГЛБ сурфактантов 4,0 N NaOH 279,79 5,60
(11,76) Глицерин 105 2,10
PEG 400 1510 30,20
Tween 80 1613 32,30
Лабрафил M1944 CS 672 13,40
Всего 5000 100

8. Состав VIII

Гемцитабина гидрохлорид (100 мг) добавляли к дистиллированной воде (715 мг), 4,0 N NaOH раствору (285 мг), глицерину (105 мг) и PEG 400 (1510 мг), и перемешивали до полного растворения с формированием раствора А. Tween 80 (1613 мг) и Лабрафил M1944CS (672 мг) смешивали до гомогенного состояния в другом контейнере с формированием раствора В. Раствор А вливали в раствор В и перемешивали до получения прозрачного раствора с формированием состава VIII, который затем переделывали в твердую/мягкую капсулу, используя хорошо известный из уровня техники способ.

Таблица 8 показывает композицию состава VIII.

Таблица 8
Компонент вес (мг) процент (%)
Состав VIII Гемцитабин НСl 100 2,00
рН 7-8 Вода 715 14,30
ГЛБ сурфактантов 4,0 N NaOH 285 5,70
(11,76) Глицерин 105 2,10
PEG 400 1510 30,20
Tween 80 1613 32,30
Лабрафил M 1944 CS 672 13,40
Всего 5000 100.00

Пример 2: Измерение размера частиц самоэмульгирующихся фармацевтических композиций изобретения

Измеряли размер частиц микроэмульсионных капель из составов I-VIII. Вкратце, 250 мл дистиллированной воды вливали в мини-сосуд для растворения и нагревали до 37°С. Как только температура достигала 37°С, в сосуд добавляли 0,25 мл тестируемого состава. Смесь перемешивали с помощью мешалки с лопастью при 100 об/мин в течение 10 минут. Через 10 минут около 1 мл смеси перемещали в кювету для исследования образцов и затем измеряли размер частиц микроэмульсионных капель с помощью Zetasizer (Zetasizer Nano-ZS, Malvern Inst, UK), следуя инструкциям от производителя. Таблица 9 показывает размеры частиц микроэмульсий, сформированных фармацевтическими композициями настоящего изобретения, как измерено.

Таблица 9
Размеры частиц каплей (Z-средний: d, нм)
Состав I 10,13
Состав II 9,57
Состав III 12,65
Состав IV 13,35
Состав V 16,15
Состав VI 64,58
Состав VII 89,45
Состав VIII 83,18

Пример 3: Составление сравнительного состава для инъекции

Гемцитабина гидрохлорид (53 мг) добавляли в физиологический раствор (4947 мг), и перемешивали до полного растворения с формированием сравнительного состава (5000 мг). Таблица 10 показывает композицию сравнительного состава.

Таблица 10
Компонент вес (мг) процент (%)
Сравнительный Состав Гемцитабин НСl 53 1,06%
(порошок, лекарственная Вода 4947 98,94%
форма для внутривенного Всего 5000 100,00%
введения)

Пример 4: Биологический анализ

Состав I (1 мг/кг), который был приготовлен в примере 1, вводили собаке породы бигль посредством питательной трубки; и сравнительный состав (1 мг/кг), который был приготовлен в примере 3, вводили другой собаке породы бигль путем внутривенного инъецирования. Кровь собак собирали через 5, 10, 15, 30 и 45 минут и через 1, 2, 4, 8 и 12 часов после введения соответственно. Собранную кровь добавляли в пробирки с терминатором реакции и антикоагулянтом и затем смесь центрифугировали с получением плазмы. Гемцитабин и его основной метаболит анализировали с помощью LC/MS/MS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия). Фигуры 1 и 2 и таблицы 11 и 12 показывают результаты биоанализа.

Таблица 11
Анализ фармакокинетических параметров плазменного гемцитабина с использованием бескамерной модели
Путь в/в инъекция оральное введение
Составы (1 мг/кг) Сравнительный состав Состав I
AUC0-t (мг*ч/л) 3,57 2,62
AUC0-∞ (мг*ч/л) 3,60 3,22
Сmах (мг/л) 1,92 1,62
Тmах (ч) 0,08 0,17
T1/2(ч) 1,79 1,71
Таблица 12
Анализ фармакокинетических параметров плазменного dFdU с использованием бескамерной модели
Путь в/в инъекция оральное введение
Составы (1 мг/кг) Сравнительный состав Состав I
AUC0-t (мг*ч/л) 7,26 9,43
AUC0-∞ (мг*ч/л) 12,81 17,08
Сmах (мг/л) 0,82 1,01
Тmах (ч) 4,00 4,00
T1/2(ч) 8,77 9,44

Результаты показывают, что гемцитабин может хорошо всасываться в организме животных при оральном введении самомикроэмульгирующейся фармацевтической композиции изобретения. Относительная биодоступность самомикроэмульгирующейся фармацевтической композиции изобретения составляет около 89% (3,22/3,60) по сравнению со сравнительным составом, вводимым посредством в/в инъекции. Также плазменный профиль dFdU самомикроэмульгирующейся фармацевтической композиции изобретения сходен с таковым сравнительного состава, что предполагает наименьшие предсистемные метаболические эффекты по сравнению с таковыми у других известных из уровня техники оральных составов, содержащих гемцитабин. Впервые настоящее изобретение обеспечивает самомикроэмульгирующуюся фармацевтическую композицию гемцитабина с биодоступностью, сравнимой с таковой традиционных, использующихся в уровне техники составов, вводимых посредством в/в инъекции.

Пример 4: Метод испытания стабильности

Составы I-VIII из примера 1 были подвергнуты испытанию стабильности, которое проводили с учетом традиционного метода, известного из уровня техники.

Вкратце, около 2 г состава добавляли в пробирку (4 мл), которую заполняли азотом и закупоривали тефлоновой перегородкой и алюминиевой крышкой. Затем закупоренные пробирки помещали в камеру для климатических испытаний (Constant Temperature and Humidity Chamber - 25°C 60% RH или 40°C 75% RH), по меньшей мере, на 30 дней. В определенные промежутки времени вынимали некоторые пробирки и образцы, находящиеся внутри, вливали в объемную колбу (100 мл). Остаточные образцы элюировали дистиллированной водой и также собирали в колбу. В конце колбу заполняли водой до объема 100 мл. Для определения количества (вес) гемцитабина в образцах, собранных в колбе, проводили анализ ВЭЖХ. Скорость распада (%) гемцитабина рассчитывали по следующей формуле:

1 - (количество гидрофильного лекарственного средства на 7, 14, 21 или 30 день / количество гидрофильного лекарственного средства на 0 день) × 100%.

Таблица 13
Результаты скорости распада составов I-VIII изобретения
Составы
I II III IV V VI VII VIII
(рН 1-2) (рН 1-2) (рН 1-2) (рН 5-6) (рН 5-6) (рН4-5) (рН6-7) (рН7-8)
Время Условие Скорость распада (%)
1 2,80% 3,73% 3,79% 4,09% 3,86% 6,12% 4,16% 4,75%
7 день
2 4,64% 5,39% 5,67% 4,60% 3,62% 4,11% 3,73% 4,97%
1 2,79% 1,48% 2,29% 3,61% 4,90% 5,21% 6,92% 5,73%
14 день
2 6,53% 7,59% 5,76% 4,02% 2,32% 4,77% 6,06% 6,24%
1 5,37% 6,76% 9,83% 4,35% 7,95% ND ND ND
21 день
2 14,80% 10,21% 12,71% 6,25% 8,76% ND ND ND
1 5,80% 5,82% 6,31% 4,48% 4,67% 5,51% 5,17% 4,75%
30 день
2 13,61% 12,39% 12,60% 5,19% 6,75% 5,96% 4,26% 6,56%

Условие 1 представляет собой 25°С и 60% относительной влажности.

Условие 2 представляет собой 40°С и 75% относительной влажности.

ND означает «не определено».

Согласно результатам составы I-VIII изобретения проявляют высокую стабильность при комнатной температуре (25°С) в течение, по меньшей мере, 30 дней (менее чем 10% скорости распада), и среди них Составы IV-VIII (рН выше 4) проявляют высокую стабильность при 40°С в течение, по меньшей мере, 30 дней (менее чем 10% скорости распада).

Все признаки, раскрытые в данном описании, можно комбинировать в любые комбинации. Каждый признак, раскрытый в данном описании, можно заменить на альтернативный признак, имеющий одинаковую, эквивалентную или аналогичную ценность. Такикм образом, если в прямой форме не установлено иное, каждый раскрытый признак является только примером определенных групп эквивалентных и аналогичных признаков. На основании вышеприведенного описания, специалист в данной области может осуществить различные изменения и модификации изобретения для адаптации его в применении при различных условиях и целях, не выходя за рамки объема и сущности изобретения. Следовательно, данное изобретение не ограничиваетя специфическими воплощениями, описанными здесь, и права сохраняются на иллюстрированные воплощения и все модификации, попадающие в объем следующей формулы изобретения.

1. Оральная самомикроэмульгирующаяся фармацевтическая композиция для орального введения, которая содержит:
(a) терапевтически эффективное количество гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически подходящей соли, которое выбрано из группы, состоящей из альбутерола, бендамустина, каптоприла, карбоплатина, ципрофлоксацина, гемцитабина, ибандроната, ламивудина, метформина, ниацина, оксикодона, ранитидина и суматриптана;
(b) один или несколько растворителей, способных растворять гидрофильное лекарственное средство или его фармацевтически подходящую соль с формированием раствора лекарственное средство-растворитель;
(c) сурфактант или систему нескольких сурфактантов, содержащую один или несколько сурфактантов, причем указанная смесь сурфактантов имеет значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), изменяющееся от около 8 до около 17; и
(d) один или несколько гидрофильных носителей, которые совместимы с указанным раствором лекарственное средство-растворитель и указанным сурфактантом или системой нескольких сурфактантов.

2. Оральная композиция по п.1, которая при контактировании с водной средой формирует эмульсию с размером частиц менее чем около 800 нм.

3. Оральная композиция по п.1, в которой гидрофильное лекарственное средство представляет собой альбутерол, бендамустин, каптоприл, гемцитабин или ранитидин.

4. Оральная композиция по п.1, в которой каждый из одного или нескольких растворителей способен растворять около 1 части данного гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически подходящей соли в менее чем 100 частях растворителей.

5. Оральная композиция по п.1, в которой один или несколько растворителей выбирают из группы, состоящей из воды, этанола, полиэтиленгликоля (PEG), изопропанола (IPA), 1,2-пропандиола (пропиленгликоля), глицерина, уксусной кислоты и любой их комбинации.

6. Оральная композиция по п.5, которая содержит воду в качестве растворителя.

7. Оральная самомикроэмульгирующаяся фармацевтическая композиция по п.1, в которой сурфактант или систему нескольких сурфактантов выбирают из группы, состоящей из полисорбата, полоксамеров, олеоил полиоксилглицеридов, линолеоил полиоксилглицеридов, каприлкапроил полиоксилглицеридов, производных полиоксиэтиленового эфира касторового масла, полиоксиэтиленовых алкиловых эфиров, эфиров сорбита и жирной кислоты, глицерил моноолеата, глицерил монолинолеата, среднецепочечных триглицеридов (МСТ), полиглицерил олеата, лауроил полиоксилглицерида, стеароил полиоксилглицеридов, пропиленгликоль дикаприлокапрата, пропиленгликоль лаурата, пропиленгликоль монолаурата, пропиленгликоль каприлата и пропиленгликоль монокаприлата и комбинаций из них.

8. Оральная композиция по п.7, которая содержит полисорбат и олеоил полиоксилглицериды в качестве сурфактантов.

9. Оральная композиция по п.1, в которой каждый из одного или нескольких гидрофильных носителей способен растворять около 1 части данного гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически подходящей соли в от около 10 до около 10000 частях гидрофильных носителей.

10. Оральная композиция по п.1, в которой один или несколько гидрофильных носителей выбирают из группы, состоящей из полисорбата, этанола, полиэтиленгликоля (PEG), глицерин 1,2-пропандиола (пропиленгликоля), пропиленкарбоната (PC), моноэтилового эфира диэтиленгликоля и комбинаций из них.

11. Оральная композиция по п.10, которая содержит глицерин и PEG в качестве гидрофильных носителей.

12. Оральная композиция по п.10, которая содержит пропиленгликоль и PEG в качестве гидрофильных носителей.

13. Оральная композиция по п.3, которая имеет pH выше 4,0.

14. Оральная композиция по п.1, которая содержит гемцитабин или его фармацевтически подходящую соль, воду, глицерин, PEG, полисорбат и олеоил полиоксилглицериды.

15. Оральная композиция по п.1, которая содержит гемцитабин или его фармацевтически подходящую соль, воду, пропиленгликоль, PEG, полисорбат и олеоил полиоксилглицериды.

16. Оральная композиция по п.1, которая содержит гемцитабин или его фармацевтически подходящую соль, воду, глицерин, PEG, полисорбат, олеоил полиоксилглицериды и D-α-токоферил-полиэтиленгликоль (TPGS).

17. Оральная композиция по п.1, которая содержит:
(i) от 0,20 до 15% (масс/масс) гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) от 2,5 до 60% (масс/масс) одного или более растворителей;
(iii) от 20 до 75% (масс/масс) сурфактанта или системы нескольких сурфактантов и
(iv) от 2,0 до 60% (масс/масс) одного или несколько гидрофильных носителей, в которой
% (масс/масс) рассчитан на основе общего веса этой фармацевтической композиции.

18. Оральная композиция по п.1, в которой отношение одного или более растворителей : одного или более носителей : сурфактанта или системы нескольких сурфактантов составляет 2:3:4,5 по весу.

19. Оральная композиция по п.1, которая формирует эмульсию, размер частиц в которой равен менее чем 200 нм при контактировании композиции с водной средой.

20. Способ приготовления оральной самомикроэмульгирующейся фармацевтической композиции по п.1, включающий смешивание вместе гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически подходящей соли, одного или нескольких растворителей, одного или нескольких гидрофильных носителей и сурфактанта или системы нескольких сурфактантов с формированием оральной самомикроэмульгирующейся фармацевтической композиции.

21. Способ по п.20, включающий смешивание гидрофильного лекарственного средства или его фармацевтически подходящей соли сначала с одним или несколькими растворителями и одним или несколькими гидрофильными носителями, а затем с сурфактантом или системой нескольких сурфактантов.



 

Похожие патенты:

Фармацевтическая эмульсия «масло-в-воде» содержит мометазон или фуроат мометазона, пропиленгликоль и воду. Концентрация пропиленгликоля составляет от 20 до приблизительно 45 мас.%.

Изобретение относится к травяному составу на основе наноэмульсии местного применения для лечения связанных с акне кожных расстройств. Указанный состав включает содержащую лекарственное средство водную фазу, включающую розовую воду и/или лимонный сок, масляную фазу, содержащую эфирное масло, неионное поверхностно-активное вещество и дополнительное поверхностно-активное вещество.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой состав перфторуглеродной кровезамещающей эмульсии для медико-биологических целей, включающий: перфторуглероды, эмульгирующие агенты и электролитный раствор, отличающийся тем, что содержит бинарную смесь в пропорции от 1,55 до 1,99 двух перфторуглеродов концентрацией 5 - 1000 г/л, при среднем размере частиц ПФОС 25 - 250 нм; бинарную смесь в пропорции от 1,55 до 1,99 двух эмульгаторов - неионогенных блок-сополимеров окиси этилена и окиси пропилена - проксанолов: проксанола-268/проксанола-168; проксанола-268 концентрацией 1 - 200 г/л с молекулярной массой 7 - 14 тыс.
Изобретение относится к средству наружной терапии для больных атопическим дерматитом. Средство включает цинк пиритона 0,2%, эмульгатор, эмолент - изопропилмиристат и растворитель.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой крем для наружного лечения синдрома Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассьюэра, включающий ланолин, масло персиковое, дистиллированную воду, отличающийся тем, что он дополнительно содержит хлорохин, причем компоненты в креме находятся в определенном соотношении в г%.
Изобретение относится к области косметологии, а именно к косметической композиции для перорального введения, содержащей в качестве единственного активного ингредиента комбинацию ликопина, витамина C, витамина E и не менее одного полифенольного соединения, получаемого из сосновой коры, в которой отношение массового содержания полифенольного соединения к сумме массовых содержаний ликопина, витамина C и витамина E составляет от 0,3 до 0,7.

Предложены: применение соли налбуфина в виде суппозиторий на гидрофильной эмульсионной основе для лечения болевого синдрома умеренной и высокой интенсивности, фармацевтическая композиция того же назначения в форме суппозиториев, включающая в качестве действующего вещества налбуфина гидрохлорид и гидрофильную эмульсионную основу при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции: налбуфина гидрохлорид 0,0125-5,00, гидрофильная эмульсионная основа до 100 г и способ ее получения.

Группа изобретений относится к области биотехнологии и иммунологии. Предложен способ получения вакцины с применением обратимого латекса.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для местного введения в форме непрозрачной эмульсии-геля. Композиция содержит 1,2-4 мас.% диэтиламмониевой соли диклофенака, насыщенный или ненасыщенный С10-С18жирный спирт, по меньшей мере, 40 мас.% воды, С2-С4алканол, гликолевый растворитель, гелеобразующий агент, жидкий липид, образующий масляную фазу эмульсии-геля, неионогенное поверхностно-активное вещество и агент с основными свойствами для доведения рН конечной композиции до значений 6-9.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения или профилактики СПИДа в пригодной для орального применения выпускной форме, содержащую: от 1 до 99% масс., по меньшей мере одного цеолита, монтмориллонита или их смеси в качестве компонента F; от 1 до 99% масс., по меньшей мере одной не подвергнутой обработке или высушенной сине-зеленой водоросли в качестве компонента G; от 0 до 50% масс., обычных фармацевтических вспомогательных веществ и добавок в качестве компонента Н; причем общее количество компонентов F, G и при необходимости Н составляет 100% масс., и причем массовое отношение компонентов F и G в расчете на сухую массу находится в интервале от 0,2:1 до 5:1.

Изобретение относится к стабильным фармацевтическим композициям для парентерального введения, содержащим агонисты допамина и агенты периферического действия, применяемым для лечения нарушений метаболизма.

Перорально доставляемая фармацевтическая композиция содержит соединение, ингибирующее белок семейства Bcl-2, в частности ABT-263, слаборастворимый в липидах антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из сульфитов, бисульфитов, метабисульфитов, тиосульфатов и их смесей, и по существу неводный липидный носитель, включающий фосфолипид, нефосфолипидное поверхностно-активное вещество и солюбилизирующий компонент, включающий один или более гликолей, гликолидов и/или глицеридных соединений, где указанное соединение АВТ-263 и указанный акнтиоксидант находятся в растворе в липидном носителе.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете II типа.
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, в частности к биологически активному средству для профилактики и лечения болезней мочеполовой системы у мужчин и женщин, поверхностных повреждений кожи, а также к средству интимной гигиены для профилактики заболеваний, передаваемых половым путем.
Изобретение относится к фармацевтике, а именно к составу для перорального трансмукозального введения, который содержит гиполипидемическое активное средство, выбранное из статинов, фибратов или эзетимиба; водно-спиртовой раствор, состоящий из воды и этанола с крепостью спирта от 30° до 70°, в котором указанное активное вещество присутствует в стабильном и полностью растворенном состоянии, причем pH состава находится в интервале от 5,0 до 8,0.

Изобретение относится к стабильной жидкой фармацевтической композиции, включающей 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат в количестве 0,1-50 мас.%, вспомогательные вещества в количестве 0,01-50 мас.% и воду.

Описано применение фармацевтической композиции в виде орально-дезинтегрируемой таблетки, содержащей в качестве действующего вещества 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат и в качестве дезинтегранта - кросповидон в соотношении 2:1 соответственно, в качестве стимулирующего двигательную активность и анорексигенного средства.

Фармацевтическая эмульсия «масло-в-воде» содержит мометазон или фуроат мометазона, пропиленгликоль и воду. Концентрация пропиленгликоля составляет от 20 до приблизительно 45 мас.%.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к носителю для лекарственных средств и биологически активных веществ для лечения и диагностики, представляющему наночастицу, имеющую ядро из диоксида циркония, покрытое оболочкой из оксидов железа, форму, близкую к сферической, и размер в пределах 15-100 нм, и способу получения носителя, при котором в раствор, содержащий катионы железа II, железа III и циркония IV, имеющий рН=7,5, добавляют аммонийную смесь до значения рН=8-9 со скоростью, обеспечивающей получение наночастиц заданного размера в пределах 15-100 нм, продукт отделяют центрифугированием, промывают и подвергают лиофильной сушке.
Изобретение относится к медицине и используется для лечения эндогенной интоксикации, вызываемой высокой концентрацией билирубина в плазме крови при различных патологиях.

Группа изобретений относится к способу лечения индивидуума, у которого был диагностирован локально рецидивирующий или метастазирующий рак молочной железы. Для этого индивидууму вводят эффективное количество химиотерапевтического средства и анти-VEGF антитела (бевацизумаб), где химиотерапевтическое средство представляет собой или (а) капецитабин, (b) доцетаксел или Abraxane, (с) или антрациклин, и где анти-VEGF антитело вводится при 15 мг/кг.

Изобретение относится к самомикроэмульгирующейся оральной фармацевтической композиции, включающей гидрофильное лекарственное средство или его фармацевтически подходящую соль, и способу ее приготовления. Гидрофильное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из альбутерола, бендамустина, каптоприла, карбоплатина, ципрофлоксацина, гемцитабина, ибадроната, ламивудина, метформина, ниацина, оксикодона, ранитидина и суматриптана. Композиция также включает растворитель, сурфактант и гидрофильный носитель. Указанный гидрофильный носитель совместим с раствором лекарственного средства и сурфактантом. Композиция по изобретению характеризуется хорошей стабильностью и проявляет биодоступность при оральном введении, сравнимую с биодоступностью инъекционных составов. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 ил., 13 табл., 4 пр.

Наверх