Применение бромида 1-β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (гипертрил) как активной основы лекарственных средств для коррекции нарушений функционирования нитроксидергической системы органов-мишеней при гомоцистеинемии и острых нарушениях мозгового кровообращения


 


Владельцы патента RU 2532394:

Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") (UA)

Изобретение относится к медицине, фармации и фармакологии. Предложено применение бромида 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (Гипертрил) как активной основы лекарственных средств для коррекции нарушений функционирования нитроксидергической системы органов-мишеней при гомоцистеинемии и острых нарушениях мозгового кровообращения. Технический результат: показано достижение заявленного назначения - нормализация работы нитроксидергической системы независимо от того, имеет место дефицит или гиперпродукция NO; при этом Гипертрил втрое эффективнее снижал образование гомоцистеина против известного препарата аналогичного действия L-аргинина и не оказывал побочного эффекта. 2 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к фармации и медицине и касается лекарственных средств, которые положительно влияют на состояние нитроксидергической системы.

На сегодняшний день патология сердечно-сосудистой системы является одной из основных причин заболеваемости и смертности среди населения во всем мире. Значительная распространенность сосудистых заболеваний головного мозга, острых нарушений мозгового кровообращения в том числе, высокая летальность и инвалидизация больных делает актуальной разработку эффективных средств для предупреждения и лечения таких состояний и для поддержания и возобновления функционирования органов-мишеней, пораженных при таких заболеваниях.

Относительно недавно к потенциальным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний стали относить гомоцистеинемию. Была достоверно установлена взаимосвязь между повышением концентрации гомоцистеина в плазме крови и увеличением риска сердечно-сосудистой патологии в первые 5 лет с момента диагностики заболевания. Обнаружена ассоциация гомоцистеинемии и дисфункции нитроксидергической системы органа-мишени сердца. Так, гомоцистеинемия приводит к ингибированию продукции NO, нарушению дилатации коронарных артерий, которое связано со снижением биодоступности этого трансмиттера, и депривации активности NO-синтазы под воздействием гомоцистеина (Сейсембеков Т.З., Искакова Б.К., Мукаров М.А. Кардиоваскулярная патология и гомоцистеин: обзор, информ. - Астана, 2004. - 34 с.).

На сегодняшний день в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, особенно на фоне гомоцистеинемии, перспективным считают использование препаратов, которые корректируют нитроксидергическую систему органа-мишени за счет нормализации синтеза NO и увеличения его биодоступности.

Известно биологически активное соединение бромид 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия, которое обладает кардиопротективным, противоишемическим, антигипертензивным, антиоксидантным, протеинсинтетическим и энерготропным действием (патент Российской Федерации №2404974, C07D 249/08 (2006.01), A61P 9/04 (2006.01), A61P 9/10 (2006.01), A61P 9/12 (2006.01), опубл. 27.11.2010).

Однако в доступной нам литературе не описано свойство указанного вещества корректировать нарушения нитроксидергической системы органов-мишеней, например головного мозга и сердца, при острых нарушениях мозгового кровообращения и гомоцистеинемии, а также не найдено упоминаний об использовании бромида 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия в схеме лечения указанных заболеваний и состояний для улучшения состояния органов-мишеней.

В основу изобретения поставлена задача получения средства, корректирующего нарушения функционирования нитроксидергической системы органов-мишеней при гомоцистеинемии и острых нарушениях мозгового кровообращения, которое имеет большую эффективность по сравнению с уже известными препаратами аналогичного действия и не оказывает побочного эффекта.

Поставленная задача решается тем, что как активную основу лекарственных средств для коррекции нарушений функционирования нитроксидергической системы органов-мишеней при гомоцистеинемии и острых нарушениях мозгового кровообращения используют бромид 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (коммерческое название - Гипертрил).

Согласно данным, которые мы получили при проведении наших исследований, Гипертрил проявляет модулирующее действие в отношении нитроксидергической системы, а именно при нарушениях, которые сопровождаются избытком или недостатком NO. Гипертрил приводит его показатель к нормальным физиологичным значениям, то есть он нормализует работу системы независимо от того, имеет место дефицит или же гиперпродукция NO.

NO-модулирующий эффект позволяет значительно расширить показания к применению Гипертрила с целью защиты органов-мишеней (сердца, головного мозга) при функциональных нарушениях нитроксидергической системы этих органов и систем организма, которые являются звеньями патогенеза нарушений мозгового кровообращения и гомоцистеинемии. Введение Гипертрила в схемы лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы повышает эффективность базовой медикаментозной терапии.

Суть изобретения поясняется примерами с результатами исследований.

Пример 1

В нижеследующей таблице 1 мы предоставляем данные, которые свидетельствуют о позитивном действии Гипертрила на нитроксидергическую систему органа-мишени (мозга) при остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК).

Как эталон сравнения мы взяли L-аргинин, который является модулятором системы оксида азота.

Таблица 1
Влияние Гипертрила на активность общей синтазы оксида азота (NOS), экспрессию индуцибельной (iNOS) и эндотелиальной (eNOS) синтазы оксида азота и содержание нитротирозина в головном мозге крыс на 4 сутки экспериментального ОНМК
Группы животных Плотность iNOS-положительных клеток Плотность eNOS-положительных клеток Нитротирозин нм/г белка Активность общей NOS, нм/г/мин
Интактная, n=10 137,6±27,11 332,5±18,6 9,86±0,73 23,4±1,73
Контроль (ОНМК), n=10 366,7±21,5 128,5±17,4 37,6±0,41 70,6±3,11
L-аргинин, n=10 360,5±17,0 121,5±7,8 30,6±0,21 64,7±31,55
Гипертрил, n=10 147,8±16,2*1 288,0±15,8*1 12,6±0,61*1 25,4±1,07*1
-148,1% +125% -66,5% -63,7%
* - p≤0,05 по отношению к контролю
1 - p≤0,05 по отношению к группе, которая получала L-аргинин

Исследование проведено на 40 белых крысах линии Вистар обоего пола, массой 160-180 граммов, которые содержались на стандартном рационе вивария. Экспериментальное ОНМК воспроизводили путем необратимой окклюзии общих сонных артерий [Доклиническое изучение специфической активности потенциальных нейропротективных препаратов / И.С. Чекман, Ю.И. Губский, И.Ф. Беленичев и др. - Методические рекомендации Государственного Фармакологического Центра МОЗ Украины, Киев, 2010. - 81 с.]. Экспериментальные животные были распределены на 4 группы по 10 животных в каждой: I - интактные; II - контрольные - животные с ОНМК; III - ОНМК + L-аргинин в дозе 250 мг/кг; IV-OHMK + Гипертрил в дозе 2,5 мг/кг. Гипертрил и L-аргинин вводили внутрижелудочно 1 раз в сутки в течение 4 дней, начиная с 1 дня после операции. На 4 сутки животных выводили из эксперимента путем декапитации. Функциональное состояние нитроксидергической системы миокарда оценивали по уровню нитротирозина и содержанию эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), активности общей синтазы оксида азота (NOS). Содержание нитротирозина определяли в миокарде методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов теста («HyCult biotechnology»). Концентрацию eNOS и iNOS в головном мозге определяли гистоиммунохимическим методом. Активность общей NOS определяли спектрофотометрически. Как видно из полученных результатов исследования, моделирование ОНМК приводит к стойким нарушениям нитроксидергической системы головного мозга и к формированию нитрозирующего стресса. Так, в головном мозге животных с ОНМК наблюдалось торможение экспрессии «полезной» eNOS на 61,3% и повышение экспрессии «вредной» iNOS на 166,5%, повышение активности общей NOS в 2 раза на фоне повышения маркера нитрозирующего стресса - нитротирозина (в 2,84 раза). Нитротирозин свидетельствует о превращении NO из «полезного» молекулярного мессенджера в цитотоксический продукт - пероксинитрит, который взаимодействует с белковыми структурами ионных каналов, рецепторов нейронов, снижает их функциональную активность и инициирует механизмы апоптоза. Введение Гипертрила животным с ОНМК приводило к достоверному повышению экспрессии eNOS на 125% в головном мозге на фоне снижения экспрессии iNOS на 148,1% и снижению активности общей NOS на 63,7% при снижении маркера нитрозирующего стресса нитротирозина на 66,5%, что подтверждает наличие NO-модулирующего действия Гипертрила, которое направлено на нормализацию продукции NO, что является экспериментальным обоснованием использования Гипертрила для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической системы, в данном случае органа-мишени - головного мозга при ОНМК.

Пример 2

Для оценки NO-миметической активности Гипертрила моделировали гомоцистеинемию (ГЦ) (с выраженным дефицитом NO) путем ежедневного внутрижелудочного введения метионина белым беспородным крысам массой 180-190 граммов один раз в сутки с помощью металлического зонда в дозе 24,6 г/кг в течение 6 недель [Sanjana D., Steven R. Lentz Murine. Models of hyperhomocysteinemia and their vascular Phenotypes // Arterioscler. thromb. vasc. biol. 2008. - Vol.28. - P.1596-1605]. Препараты, которые исследовались, вводили внутрижелудочно через 30 минут после введения метионина: L-аргинин (EUROBIOPHARM GMGH, Hamburg) в дозе 250 мг/кг в сутки, Гипертрил в дозе 3,5 мг/кг в сутки. На 43 сутки от начала введения метионина крыс выводили из эксперимента и у них для исследований забирали сердце.

В цитозольной фракции гомогената сердца определялись биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции - стабильные метаболиты NO и активность общей NO-синтазы. Уровень экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) определяли в цитозольной фракции гомогената сердца методом иммуноблотинга (см. Доклиническое изучение специфической активности потенциальных препаратов / И.С. Чекман, Ю.И. Губский, И.Ф. Беленичев. - Метод, рекоменд. ГФЦ МЗ Украины, Киев. - 2010. - 81 с.). Определение гомоцистеина проводили иммунофлуоресцентным методом, используя набор реактивов фирмы AXISTM (Axis-Shield, Великобритания). Принцип метода заключается в восстановлении всех форм гомоцистеина, которые содержатся в плазме крови, до свободного гомоцистеина и потом в ферментативном переводе его в S-аденозил-L-гомоцистеин.

Таблица 2
Влияние Гипертрила и референс-препарата на показатели системы NO в цитозольной фракции гомогената сердца крыс с экспериментальной гомоцистеинемией (ГЦ) при введении в течение 6 недель
Группа животных NOS, мкмоль НАДФ/мин/г белка Нитриты мкмоль/г ткани Концентрация eNOS у.е./г белка Гомоцистеин мкмоль/г ткани
Интактные (n=10) 12,4±0,63 18,5±0,77 15,7±0,65 14,1±2,7
ГЦ (контроль) (n=10) 3,45±0,51 4,11±0,62 2,7±0,23 138,2±21,6
ГЦ + Гипертрил (3,5 мг/кг)
(n=10)
13,7±0,83*1
(+297%)
14,7±1,51*1
(+258%)
8,7±1,22*1
(+223%)
54,7±7,7*1
(-60%)
ГЦ + L-аргинин (200 мг/кг) (n=10) 6,10±0,87*
(+77%)
6,72±0,77*
(+64%)
3,0±0,33
(+11%)
112,8±23,0*
(-18,4%)
Примечание:
* - изменения достоверны по отношению к животным контрольной группы (p<0,05);
1 - изменения достоверны по отношению к группе животных, которые получали L-аргинин (p<0,05)

В результате проведенных исследований нами было установлено, что моделирование гомоцистеинемии путем введения метионина приводит к дефициту NO, о чем свидетельствует достоверное снижение его стабильного метаболита - нитрит-аниона на 77% на фоне угнетения активности общей NOS на 72% и снижения экспрессии eNOS на 83%, и увеличение гомоцистеина в 9,8 раз в цитозоле миокарда (табл.2) в сравнении с интактными животными. Курсовое назначение Гипертрила животным с ГЦ в дозе 3,5 мг/кг в сутки приводило к повышению продукции NO в цитозоле миокарда на 258%. Гипертрил усиливал физиологичный путь синтеза NO, повышая активность эндотелиальной NO-синтазы. Так, в группе животных с ГЦ, которые получали Гипертрил, активность общей NO-синтазы в цитозоле выросла на 297%, также отмечалось увеличение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы на 223%. Гипертрил снижал образование гомоцистеина на 60% по сравнению с нелеченными животными. L-аргинин достоверно повышал активность NO-синтазы в миокарде на 77%, повышал образование NO, достоверно повышая уровень нитритов на 64%, и снижал образование гомоцистеина на 18%.

Таким образом, у известного средства - бромида 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (Гипертрил) - нами обнаружено новое свойство - проявлять корригирующий эффект по отношению к нитроксидергической системе мозга и сердца при острых нарушениях мозгового кровообращения и при гомоцистеинемии. По активности препарат Гипертрил достоверно превышает препарат сравнения - L-аргинин. По токсичности препарат Гипертрил относится к IV классу (малотоксичный). Использование предлагаемого изобретения позволяет создать высокоэффективные малотоксичные лекарственные средства, которые содержат как активное действующее вещество бромид 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (Гипертрил), для коррекции нарушений нитроксидергической системы органов-мишеней (сердца и головного мозга) при гомоцистеинемиии и острых нарушениях мозгового кровообращения.

Применение бромида 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (Гипертрил) как активной основы лекарственных средств для коррекции нарушений функционирования нитроксидергической системы органов-мишеней при гомоцистеинемии и острых нарушениях мозгового кровообращения.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения полимерного конъюгата индолокарбазольного соединения формулы (I), где R1, R2, R3, W1 и W2 представляют собой водород, Х представляет собой метокси-полиэтиленгликоль.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензоимидазола формулы (I), а также к их энантиомерам, диастереоизомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, где n равно от 2 до 4, каждый из заместителей R1 независимо выбирают из Н, галогена, -С1-4алкила, -С1-4пергалоалкила, трифтор-С1-4алкокси, -NO2, -CN, СО2Н, -ОС1-4алкила, -SC1-4алкила, -S(С1-4алкил)-Rc, -S(O)2(С1-4алкил)-Rc, -S(О)-С1-4алкила, -SO2-С1-4алкила, -S-Rc, -S(O)-Rc, -SO2-Rc, -SO2-NH-Rc, -O-Rc, -CH2-O-Rc, -С(O)NH-Rc, -NRaRb, бензилокси, фенила, необязательно замещенного одним-двумя Rd, цианобифенил-4-илметилсульфанила, цианобифенил-4-илметансульфонила, или -S-(СН2)2-морфолина и две смежные группы R1 могут соединяться с образованием ароматического 5-6-членного кольца, необязательно замещенного одной метильной группой или двумя атомами галогена, необязательно содержащего один или два S или N; Ra и Rb каждый независимо представляет собой Н, С1-4алкил, -C(O)C1-4алкил, -С(O)-Rc, -C(O)CH2-Re, C1-4алкил-Re, -SO2-Rc, -SO2-C1-4алкил, фенил, бензил; или же Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют моноциклическое 5-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно содержащее один гетероатом, выбранный из О; Rc представляет собой -C3-8циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним-двумя Rd, бензил, необязательно замещенный одним-тремя Rd; морфолин; Rd независимо представляет собой галоген, -OH, -C1-4алкил или -C1-4пергалогеналкил, трифтор C1-4алкокси, -OC1-4алкил, или -O-бензил, необязательно замещенный галогеном; Re представляет собой -C6гетероциклоалкил, необязательно содержащий один или два атомов O или N, необязательно замещенный метильной группой; R2 и R3 оба представляют собой H, -CF3 или C1-3алкил; каждый из Z представляет собой атом C или атом N, при условии что одновременно не более двух Z представляют собой N.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: цис-COOR-XCH-(СН2)a-СН=СН-(СН2)b-СН3, в которой (а) и (b) могут принимать любое значение от 0 до 14, (X) выбирают из: ОН, NH2, СН3, F, F3C, HS, O-СН3, PO4(СН2-СН3)2 и СН3СОО, и (R) представляет собой натрий (Na), применяемым для профилактики и/или терапевтического лечения ожирения, гипертензии и/или рака.
Изобретение относится к медицине, в частности к лечению сердечно-сосудистых заболеваний, и касается снижения уровня холестерина в плазме крови. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества первой композиции, содержащей кверцетин, витамин С и витамин В3, и эффективного количества второй композиции, содержащей статин.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии и кардиологии, и касается лечения или профилактики тромбоза. Для этого осуществляют введение этексилата дабигатрана в дозе от 150 до 300 мг дважды в сутки.
Изобретение относится к способу приготовления лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида модифицированного высвобождения. Согласно способу смешивают модификаторы высвобождения - Коллидон SR и гидроксипропилметилцеллюлозу, к смеси добавляют триметазидина дигидрохлорид, в отдельной емкости перемешивают микрокристаллическую целлюлозу с аэросилом и просеивают для получения однородной массы, две смеси смешивают друг с другом, опудривают скользящими веществами, полученную массу прессуют с последующим нанесением на ядра таблеток пленочного покрытия Opadry II, при этом берут 10-40% триметазидина дигидрохлорида, 10-70% указанного модификатора высвобождения, 10-80% указанного наполнителя, 0,1-1,0% скользящих веществ и 2-6% указанного пленочного покрытия от массы таблетки.

Изобретение относится к хиназолиноновым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, в которой n равно от 0 до 3 и R1 имеет определения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым ингибиторам поли(АДФ-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила общей формулы (I), (II), (III) и (IV). Ингибиторы поли(АDР-рибозо)полимераз-ферментов участвуют в репарации ДНК.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения трициклических производных имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I или галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия общей формулы II в качестве средства, обладающего кардиопротекторным действием с высокой эффективностью.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, реаниматологии и кардиологии, и касается предупреждающего обезболивания у больных осложненным инфарктом миокарда путем проведения спинально-эпидуральной аналгезии.

Изобретение относятся к спортивной медицине и может быть использовано для повышения работоспособности спортсменов. Для этого принимают галогенсодержащую гидрокарбонатно-хлоридную натриевую, щелочную, борную, с повышенным содержанием магния, йода и фтора природную минеральную воду «Лазаревская целебная» скважины №11-М месторождения «Солоники» и скважины №84-М Волконского месторождения курорта Сочи по следующей схеме: первый курс включает прием за 20-25 минут до еды мелкими глотками 6 раз в день, по 180-200 мл при температуре 23-24°C в течение 30 дней, ежедневно, с последующим перерывом 1-2 дня и повторением курса приема этой же минеральной воды за 15-20 минут до еды мелкими глотками 8 раз в день, по 150-170 мл при температуре 23-24°C в течение 30-35 дней.

Изобретение относится к экспериментальной биологии, медицине и может быть использовано для изучения вопросов профилактики кардиопатии. Для этого в первый день эксперимента моделируют кардиопатию однократным подкожным введением крысам равнодолевой смеси нативного яичного альбумина и полного адъюванта Фрейнда.

Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической композиции для стимуляции роста и репродукции клеток у человека и других животных, содержащей подходящие фармацевтические наполнители и также содержащей конъюгат пролекарства человеческого гормона роста, содержащий полиэтиленгликоль.
Изобретение относится к медицине, а именно к токсикологии, и касается профилактики вредных эффектов наносеребра в группах риска, охватывающих лиц, которые подвергаются воздействию этого наноматериала в условиях его производства и применения.

Настоящее изобретение относится к использованию эналаприлата, водорастворимого вещества на основе дипептида [L-аланил]-[L-пролин], в области медицины. Предложно применение эналаприлата в качестве средства для ингибирования образования цинк-зависимых димеров бета-амилоида.

Изобретение относится к новому производному N-ацилантраниловой кислоты, представленному следующей общей формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1, R2, R3, Х1, X2, X3, X4 и А определены в формуле изобретения.
Изобретение относится к нутритивной терапии и предназначено для лечения и/или предупреждения нарушения функции отсроченного припоминания у субъекта, который имеет 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE).
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано при лечении больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии. Для этого посредством лапароцентеза осуществляют удаление асцитической жидкости с ее последующим концентрированием и фильтрацией с помощью гемодиализного фильтра и плазмофильтра.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для лечения ран мягких тканей различной этиологии. Для этого назначают прием биологически активной добавки «Лавиокард+» перорально по 1 капсуле 2 раза в день во время еды в течение 21 дня.

Изобретение относится к хиназолиноновым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, в которой n равно от 0 до 3 и R1 имеет определения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы 1.0: где Q представляет собой тетрагидропиридинильное кольцо замещенное. R5, R1 выбирают из группы, состоящей из: (1) пиридила, замещенного заместителем, выбираемым из группы, состоящей из: -O-СН3, -O-C2H5, -O-СН(СН3)2, и -О-(СН2)2-O-СН3, R2 выбирают из группы, состоящей из: -ОСН3 и -SCH3; и R5 выбирают из группы, состоящей из: (a) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен одной или двумя алкильными группами, выбранными из группы, состоящей из: -С1-С4алкила, (b) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота -С1-С4алкилом, (c) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота -С2алкилен-O-С1-С2алкилом, (d) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота -С2-С4алкилен-O-СН3, и (e) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота гидрокси-замещенным -С1-С4алкилом, и где фенил необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, которые заявлены в качестве ингибиторов ERK.
Наверх