Би- и полициклические замещенные производные изохинолина и изохинолинона, полезные в качестве ингибиторов rho-киназы
Изобретение относится к би- и полициклическим замещенным изохинолину и изохинолинонам формулы (I), или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к его фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой ОН; R3, R4, R5 и R8 представляют собой Н; R7 представляет собой галоген или (C1-C6) алкил; R6 представляет собой один (С1-С4) алкилен, присоединенный к циклоалкильному кольцу, в котором (С1-С4)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы, где в бициклической кольцевой системе один атом углерода замещен группой, независимо выбираемой из О, S или SO2; или если m и s равны 2 или m равно 3 и s равно 1, R6 представляет собой группу СН2-СН-(СН2)2, которая через одну группу СН2 присоединена к циклоалкильному кольцу, а две другие группы СН2 присоединены к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, и если m равно 3 и s равно 3, R6 представляет собой две метиленовые группы, присоединенные к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, где метиленовые группы или группа СН2-СН-(СН2)2 присоединены к атомам углерода циклоалкильного кольца и образуют систему адамантана формулы ,
где L может быть присоединен к любому вторичному или третичному атому углерода, или R6 вместе с R11 и атомом N образуют (С5) гетероциклоалкил, который соединен с циклоалкильным остатком в виде спироциклической кольцевой системы, где бициклическая кольцевая система, или система адамантана, или содержащая (С5) гетероциклоалкил кольцевая система представляют собой незамещенные или необязательно замещенные заместителем R9; R9 представляет собой (C1-C6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С6)арил или циклопропил; R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (C1-C6)алкилен-(C6)арил; n равно 0 или 1; m равно 2 или 3; s равно 1, 2 или 3; L представляет собой О; его стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или его фармацевтически приемлемые соли. Также изобретение относится к применению соединения формулы (I). Технический результат: получены новые би- и полициклические производные изохинолина и изохинолинона, полезные в качестве ингибиторов Rho-киназы. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 22 пр.
Настоящее изобретение относится к би- и полициклическим замещенным производным изохинолина и изохинолинона, их получению, фармацевтическим средствам, содержащим эти производные, и их применению при лечении и/или профилактике заболеваний, связанных с ингибированием Rho-киназы и/или опосредованнового Rho-киназой фосфорилирования фосфатазы легких цепей миозина.
Активация малых GTPаз RhoA при стимуляции агониста приводит к превращению RhoA из неактивной GDP-связанной формы в активную GDP-связанную форму с последующими связыванием с Rho-киназой и активацией Rho-киназы. Известны две изоформы, Rho-киназа 1 и Rho-киназа 2. Rho-киназа 2 экспрессируется в сосудистых гладкомышечных клетках и эндотелиальных клетках. Активация Rho-киназы 2 активными GTP-связанными RhoA приводит к кальциевой сенсибилизации гладкомышечных клеток посредством опосредованного фосфорилированием ингибирования активности фосфатазы легких цепей миозина и тем самым повышения уровня регуляции активности регуляторной легкой цепи миозина (Uehata et al. Nature 1997, 389, 990-994).
Известно, что Rho-киназа вовлечена в вазоконстрикцию, включая развитие миогенного тонуса и гиперконтрактильность гладких мышц (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-1948), сокращение бронхиальных гладких мышц (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1999, 20, 1190-1200), астму (Setoguchi et al. Br. J. Pharmacol. 2001, 132, 111-118; Nakahara et al. Eur. J. Pharmac. 2000, 389, 103-106) и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD, Maruoka et al. Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-1987), гипертензию, легочную гипертензию (Fukumoto et al. Heart 2005, 91, 391-392, Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-994) и гипертензию глаза и регуляцию внутриглазного давления (Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), эндотелиальную дисфункцию (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), стенокардию (Masumoto et al. Circulation 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002, 40, 751-761), нефропатию, включая нефропатию, вызвываемую гипертензией, нефропатию, не вызвываемую гипертензией, и диабетическую нефропатию, почечную недостаточность и окклюзивное заболевание периферических артерий (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-643), инфаркт миокарда (Demiryurek et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 527, 129-140, Hattori et al. Circulation 2004, 109, 2234-2239), гипертрофию сердца и сердечную недостаточность (Yamakawa et al. Hypertension 2000, 35, 313-318; Liao et al. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C661-668; Kishi et al. Circulation 2005, 111, 2741-2747), ишемическую болезнь сердца, атеросклероз, рестеноз (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254; Retzer et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Negoro et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 262, 211-215), диабет, диабетические осложнения, утилизацию глюкозы и метаболический синдром (Sandu et al. Diabetes 2000, 49, 2178-2189; Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-129), сексуальную дисфункцию, например импотенцию (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), ретинопатию, воспаление, иммунные заболевания, СПИД (AIDS), остеопороз, эндокринные дисфункции, например гиперальдостеронизм, расстройства центральной нервной системы, такие как нейрональная дегенерация и повреждение спинного мозга (Hara et al. J. Neurosurg. 2000, 93, 94-101), ишемию головного мозга (Uehara et al. Nature 1997, 389, 990-994; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-1453; Hitomi et al. Life Sci. 2000, 67, 1929-1939; Yamamoto et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-211), спазм сосудов головного мозга (Sato et al. Circ. Res. 2000, 87, 195-200; Kim et al. Neurosurgery 2000, 46, 440-447), боль, например, невропатическую боль (Tatsumi et al. Neuroscience 2005, 131, 491-498; Inoue et al. Nature medicine 2004, 10, 712-718), инфекционные заболевания кишечного тракта, вызываемые бактериями (WO 98/06433), развитие и прогрессирование рака, неоплазию, где, как было показано, ингибирование Rho-киназы ингибирует рост и метастазирование опухолевых клеток (Itoh et al. Nature Medicine 1999, 5, 221-225; Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652-659), ангиогенез (Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640; Gingras et al. Biochem. J. 2000, 348, 273-280), пролиферацию и подвижность сосудистых гладкомышечных клеток (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), пролиферацию эндотелиальных клеток, ретракцию и подвижность эндотелиальных клеток (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), фиброобразование при стрессе (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), тромбические расстройства (Kikkawa et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672; Klages et al. J. Cell Biol. 1999, 144, 745-754; Retzer et al. Cell Signal 2000, 12, 645-648) и агрегацию лейкоцитов (Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208; Sanchez-Madrid et al. J. Immunol. 2003, 171, 1023-1034; Sanchez-Madrid, et al. J. Immunol. 2002, 168, 400-410) и ресорбцию кости (Chellaiah et al. J. Biol. Chem. 2003, 278, 29086-29097), активацию транспортной системы Na/H обмена (Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208), болезнь Альцгеймера (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), активацию аддуцина (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548), и в SREB (связывающий элемент стерольного ответа) сигналинг и его влияние на липидный обмен (Lin et al. Circ. Res. 2003, 92, 1296-304).
Вследствие этого, соединение, обладающее ингибирующим воздействием на Rho-киназу и/или на опосредованное Rho-киназой фосфорилирование фосфатазы легких цепей миозина, применимо для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых и несердечно-сосудистых заболеваний, в которые вовлечена Rho-киназа в качестве основной или второстепенной причины заболевания. Это такие заболевания, как гипертензия, легочная гипертензия, гипертензия глаза, ретинопатия и глаукома, расстройство периферийного кровообращения, окклюзивное заболевание периферических артерий (PAOD), ишемическая болезнь сердца, стенокардия, гипертрофия сердца, сердечная недостаточность, ишемические заболевания, недостаточность ишемических органов (повреждение концевых органов), пневмофиброз, фиброз печени, печеночная недостаточность, нефропатия, включая нефропатию, индуцированную гипертензией, не индуцированную гипертензией и диабетические нефропатии, почечная недостаточность, фиброз почки, почечный гломерулосклероз, гипертрофия органов, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром совершеннолетних, тромботические расстройства, инсульт, спазм сосудов головного мозга, ишемия головного мозга, боль, например невропатическая боль, нейрональная дегенерация, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, преждевременные роды, эректильная дисфункция, эндокринные дисфункции, артериосклероз, гипертрофия предстательной железы, диабет и осложнения диабета, метаболический синдром, рестеноз кровеносных сосудов, атеросклероз, воспаление, аутоиммунные заболевания, СПИД (AIDS), остеопатия, такая как остеопороз, инфекционные заболевания кишечного тракта, вызываемые бактериями, сепсис, развитие прогрессирования рака, например, рак молочной железы, толстой кишки, простаты, яичников, головного мозга и легкого и их метастазы.
В WO 2001/64238 описывают производные изохинолин-5-сульфонамида, необязательно замещенные -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- или гетероциклической группой, присоединенной через -(CH2)0-6-, применимые в качестве нейропротекторов.
В WO 2004/106325 (Schering AG) описывают фазудил, пролекарство ингибитора Rho-киназы, содержащее эфирную или сложноэфирную группу в положении 1 изохинолинового цикла.
В WO 2001/039726 в общем описывают -O-(C0-C10)алкилгетероарилзамещенные производные циклогексила, применимые для лечения микробных инфекций.
В JP 10087629 A описывают производные изохинолина, применимые для лечения заболеваний, вызываемых Heliobacter pylori, таких как, например, рак желудка или язва. Производные изохинолина могут быть замещены группой OH в положении 1 и, предпочтительно, замещены группой X-[(C1-C6)алкилен)]0-1-Y в положении 5, где Х может представлять собой кислород, а Y может быть арильной или гетероциклической группой.
Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) описывают 6-бензилоксиизохинолин для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых Heliobacter pylori.
В US 5480883 в общем раскрывают соединения формулы “ArI-Х-ArII”, где Х может представлять собой (CHR1)m-Z-(CHR1)n, например, Z-CH2, где Z может быть O; R1 представляет собой водород или алкил; ArI может представлять собой среди прочих необязательно замещенный изохинолон; а ArII может представлять собой среди прочих необязательно замещенную C3-7-моноциклическую насыщенную гетероциклическую систему, как ингибиторы EGF и/или PDGF рецепторов, применимые для ингибирования клеточной пролиферации.
В WO 2005/030791 (Merck & Co.) для лечения сердечной аритмии, инсульта, застойной сердечной недостаточности и так далее в общем описывают производные изохинолона как ингибиторы калиевых каналов, которые необязательно замещены в позиции 6 группой (CReRf)pOR43 где p может быть нолем, а R43 представляет собой, например, (C3-C10)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный NR51R52, где R51 и R52 могут представлять собой водород, (C1-C6)алкил и т.д.; или R43 представляет собой группу R81, определяемую как (4-6)-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома; а в позиции 4 замещены непосредственно присоединенным необязательно замещенным арильным или гетероарильным циклом.
В WO 2005/030130 (Merck & Co.) в общем описывают для лечения сердечной аритмии, инсульта, застойной сердечной недостаточности и так далее производные изохинолина как ингибиторы калиевых каналов, которые в позиции 1 могут быть замещены гидроксилом; а в позиции 6 необязательно замещены группой (CReRf)pOR43, где p может быть нолем, а R43 представляет собой, например, (C3-C10)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный группой NR51R52, в которой R51 и R52 могут представлять собой водород, (C1-C6)алкил и так далее; или R43 представляет собой группу R81, определяемую как (4-6)-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома; и в позиции 4 замещены непосредственно присоединенным необязательно замещенным арильным или гетероарильным циклом.
В WO2003/053330 (Ube) в общем описывают производные изохинолона формулы
как ингибиторы Rho-киназы
В WO2007/012422 (Sanofi-Aventis) в общем описывают производные изохинолина и изохинолона формулы
как ингибиторы Rho-киназы.
В WO2008/077555 и WO 2008/077556 (Sanofi-Aventis) также описывают 6-замещенные производные изохинолина и изохинолона как ингибиторы Rho-киназы.
В WO2007/039563 и WO 2008/020081 (Organon) описывают 6-замещенные производные изохинолина как ингибиторы Rho-киназы.
Хотя были описаны несколько ингибиторов Rho-киназы, все еще остается потребность в дополнительных соединениях, применимых для лечения заболеваний, опосредованных Rho-киназой.
Вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I)
где R1 представляет собой H, OH или NH2;
R3 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, OH, NH2 или NHR';
R4 представляет собой H, галоген, гидрокси, CN, (C1-C6)алкил, R' или (C1-C6)алкилен-R';
R5 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил или R';
R7 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, O-(C1-C6)алкил, R' или SO2-NH2;
R8 представляет собой H, галоген или (C1-C6)алкил;
R6 представляет собой один (C1-C4)алкилен, присоединенный к циклоалкильному кольцу, в котором (C1-C4)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы,
где в бициклической кольцевой системе один или два атома углерода замещены группой, независимо выбираемой из O, N-R13, S, SO или SO2;
или, если m и s равны 2, m равно 3 и s равно 1, или m равно 4 и s равно 0,
R6 представляет собой группу CH2-CH-(CH2)2, которая через одну группу CH2 соединена с циклоалкильным кольцом, а две другие группы CH2 присоединены к разным атомам углерода циклоалкильного кольца,
и если m равно 3 и s равно 3,
R6 представляет собой две метиленовые группы, присоединенные к разным углеродным атомам циклоалкильного кольца, где метиленовые группы или группа CH2-CH-(CH2)2 присоединены к углеродным атомам циклоалкильного кольца и образуют адамантановую систему формулы
где L может быть присоединена к любому вторичному или третичному атому углерода,
или R6 вместе с R11 и атомом N образуют (C3-C8)гетероциклоалкил, который образует с циклоалкильным остатком конденсированную систему или соединяется в виде спироциклической кольцевой системы, с образованием остатка формулы
где бициклическая кольцевая система или система адамантана, или содержащая (C3-C8)гетероциклоалкил кольцевая система представляет собой незамещенную или необязательно замещенную группой R9;
R9 представляет собой
R',
OH,
галоген,
(C1-C6)алкил,
O-(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-R',
(C2-C6)алкенил,
(C2-C6)алкинил,
(C1-C6)алкилен-O-R',
(C1-C6)алкилен-CH[R']2,
(C1-C6)алкилен-C(O)-R',
(C1-C6)алкилен-C(O)NH2,
(C1-C6)алкилен-C(O)NH-R',
(C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2,
(C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2;
(C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил,
COOH,
C(O)O-(C1-C6)алкил,
C(O)OR',
C(O)(C1-C6)алкил,
C(O)R',
CONH2,
C(O)-NH-(C2-C6)алкенил,
C(O)-NH-(C2-C6)алкинил,
C(O)-NH-(C1-C6)алкил,
C(O)NHR',
C(O)-NH(C1-C6)алкилен-R',
C(O)N[(C1-C6)алкил]R',
C(O)N[(C1-C6)алкил]2,
C(O)-(C1-C6)алкилен-R' или
C(O)O(C1-C6)алкилен-R';
R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой
H,
R',
(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-R',
(C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-O-R',
(C1-C6)алкилен-CH[R']2,
(C1-C6)алкилен-C(O)-R',
(C1-C6)алкилен-C(O)NH2,
(C1-C6)алкилен-C(O)NH-R',
(C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2,
(C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2,
(C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил,
C(O)O-(C1-C6)алкил,
C(O)OR',
C(O)(C1-C6)алкил,
C(O)R',
C(O)NH-(C1-C6)алкил,
C(O)NHR',
C(O)N[(C1-C6)алкил]R',
C(O)N[(C1-C6)алкил]2,
C(O)-(C1-C6)алкилен-R',
C(O)O(C1-C6)алкилен-R' или
R11 и R12, совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют (C3-C8)гетероциклоалкил;
R13 представляет собой H или (C1-C6)алкил;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
m равно 1, 2, 3 или 4;
s равно 0, 1, 2 или 3;
L представляет собой O(CH2)p, S(CH2)p, S(O)(CH2)p, SO2(CH2)p, NH(CH2)p, N(C1-C6)алкил-(CH2)p, N(C3-C6)циклоалкил-(CH2)p или N[(C1-C3)алкилен-R']-(CH2)p;
p равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R' представляет собой
(C3-C8)циклоалкил,
(C5-C10)гетероарил,
(C3-C8)гетероциклоалкил,
(C6-C10)арил;
где в остатках R3-R13 алкил или алкилен представляет собой незамещенный или необязательно один или несколько раз замещенный группой OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 или C(O)N(CH3)2;
где в остатках R3-R13 циклоалкил или гетероциклоалкил представляет собой незамещенный или необязательно один или несколько раз замещенный (C1-C6)алкилом, галогеном, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 или C(O)N(CH3)2;
где в остатках R3-R13 алкил или алкилен представляет собой незамещенный или необязательно один или несколько раз замещенный галогеном;
где в остатках R3-R13 (C6-C10)арил и (C5-C10)гетероарил представляют собой незамещенные или необязательно один или несколько раз замещенные группой, независимо выбираемой из галогена, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)алкила, C(O)-(C6-C10)арила, C(O)OH, C(O)O(C1-C6)алкила, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6)алкила, C(O)N[(C1-C6)алкила]2, (C3-C8)циклоалкила, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-NH(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-N[(C1-C6)алкила]2, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, O-(C1-C6)алкила, O-C(O)-(C1-C6)алкила, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)алкила, SO2N[(C1-C6)алкила]2, S-(C1-C6)алкила, SO-(C1-C6)алкила, SO2-(C1-C6)алкила, SO2-N=CH-N[(C1-C6)алкила]2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)алкила, N[(C1-C6)алкила]2, NH-C(O)-(C1-C6)алкила, NH-C(O)O-(C1-C6)алкила, NH-SO2-(C1-C6)алкила, NH-SO2-(C6-C10)арила, NH-SO2-(C5-C10)гетероарила, NH-SO2-(C3-C8)гетероциклоалкила, N(C1-C6)алкил-C(O)-(C1-C6)алкила, N(C1-C6)алкил-C(O)O-(C1-C6)алкила, N(C1-C6)алкил-C(O)-NH-(C1-C6)алкила, (C6-C10)арила, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, O-(C6-C10)арила, O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, (C5-C10)гетероарила, (C3-C8)гетероциклоалкила, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероарила, (C1-C6)алкилен-(C3-C8)гетероциклоалкила, O-(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероарила, O-(C1-C6)алкилен-(C3-C8)гетероциклоалкила,
где (C6-C10)арил, (C5-C10)гетероарил, (C3-C8)гетероциклоалкил или (C3-C8)циклоалкил могут быть от одного до трех раз замещены группой, независимо выбираемой из галогена, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкила, NH2, NH(C1-C6)алкила, N[(C1-C6)алкила]2, SO2CH3, C(O)OH, C(O)O-(C1-C6)алкила, C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-O-(C6-C10)арила или O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила;
или где (C6-C10)арил представляет собой вицинально замещенный группой O-(C1-C4)алкилен-O, вследствие чего вместе с атомами углерода, к которым присоединены атомы кислорода, образует (5-8)-членный цикл;
и где арильные заместители (C6-C10)арильной, (C5-C10)гетероарильной, (C3-C8)гетероциклоалкильной и (C3-C8)циклоалкильной группы не могут быть дополнительно замещены арил-, гетероарил-, гетероциклоалкил- или циклоалкилсодержащей группой;
их стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли для применения его в качестве лекарственного средства. Изобретение также относится к применению, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики опосредованных Rho-киназой заболеваний, таких как гипертензия, легочная гипертензия, гипертензия глаза, ретинопатия, глаукома, расстройство периферического кровообращения, окклюзивное заболевание периферических артерий (PAOD), ишемическая болезнь сердца, стенокардия, гипертрофия сердца, сердечная недостаточность, ишемические заболевания, недостаточность ишемических органов (повреждение концевых органов), пневмофиброз, фиброз печени, печоночная недостаточность, нефропатия, почечная недостаточность, фиброз почки, почечный гломерулосклероз, гипертрофия органов, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром совершеннолетних, тромботические расстройства, инсульт, спазм сосудов головного мозга, ишемия головного мозга, боль, нейрональная дегенерация, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, преждевременные роды, эректильная дисфункция, эндокринные дисфункции, артериосклероз, гипертрофия предстательной железы, диабет и осложнения диабета, метаболический синдром, рестеноз кровеносных сосудов, атеросклероз, воспаление, аутоиммунные заболевания, СПИД (AIDS), остеопатия, инфекционные заболевания кишечного тракта, вызываемые бактериями, развитие и прогрессирование сепсиса или рака. Изобретение, кроме того, относится к лекарственному средству, содержащему эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или его фармакологически приемлемой соли. Другой целью настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I).
Термин «алкил», используемый в выражениях (C1-C2)алкил, (C1-C4)алкил или (C1-C6)алкил и в соответствующих алкиленовых заместителях, понимают как углеводородный остаток, который может быть линейным, то есть представлять собой прямую или разветвленную цепь и содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, соответственно. Это также применимо к случаю, когда алкильная группа встречается как заместитель в другой группе, например в алкоксигруппе (O-алкил), S-алкильной или в группе -O(C1-C6)алкилен-O-, алкоксикарбонильной группе или арилалкильной группе. Примеры алкильных групп представляют собой метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил, н-изомеры всех этих групп, изопропил, изобутил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, втор-бутил, трет-бутил или трет-пентил. Алкильные или алкиленовые группы необязательно могут быть один или несколько раз галогенированными, например, алкильные группы могут быть фторированными, например перфторированными. Примеры галогенированных алкильных групп представляют собой CH2F, CHF2, CF3 и CH2CF3, OCF3, SCF3 или -O-(CF2)2-O-.
Термин «(C2-C6)алкенил» обозначает углеводородный остаток, имеющий неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, который содержит 2-6 атомов углерода и имеет, в зависимости от длины цепи, 1, 2 или 3 двойных связи, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил (= аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил или 1,3-пентадиенил. Двойная связь может там, где возможно, иметь E- или Z-ориентацию. Двойные связи могут быть как внутренними, так и концевыми.
(C2-C6)-алкинильные группы представляют собой углеводородный остаток с прямой или разветвленной углеродной цепью, который содержит 2-6 атомов углерода и имеет, в зависимости от длины цепи, 1 или 2 тройных связи, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (= пропаргил) или 2-бутинил. Тройные связи могут быть как внутренними, так и концевыми.
Термин «галоген» обозначает фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) или иод (I).
Термин «(C1-C8)гетероалкил или соответствующие (C1-C8)гетероалкиленовые заместители» понимают как (C1-C8)алкильную или (C1-C8)алкиленовую группы, в которых, по меньшей мере, один атом углерода, предпочтительно, один или два атома углерода и, более предпочтительно, один атом углерода представляет собой замещенный группой, выбираемой из O, NH или S, и где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены. Гетероатом может находиться в любой позиции в алкильной или алкиленовой группе. Примеры (C1-C8)гетероалкильных групп включают в себя -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-NH-CH2-CH3, -CH2-N(CH2-CH3)2, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-O-CH(CH3)2, -CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 или O-CH2-CH3.
(C3-C8)циклоалкильные группы представляют собой циклические алкильные группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 или 8 кольцевых атомов углерода, таких как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклооктил. Они также могут быть замещенными и/или могут содержать 1 или 2 двойные связи (ненасыщенные циклоалкильные группы), например циклопентенил или циклогексенил, которые могут быть соединены с любым атомом углерода.
Термин «(C6-C10)арильная группа» обозначает ароматическое кольцо или циклическую систему, которая содержит два ароматических кольца, которые представляют собой конденсированные или соединены иначе, или которая содержит два конденсированных ароматических кольца, где одно кольцо представляет собой насыщенное или частично насыщенное, то есть содержит, по меньшей мере, одну простую связь C-C, например, фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил, альфа- или бета-тетралон-, инданил- или индан-1-онильная группа. Предпочтительная (C6-C10)арильная группа представляет собой фенил.
Термин «(C3-C8)гетероциклоалкильная группа» обозначает насыщенную (не содержащую двойных связей) моноциклическую углеродную циклическую систему, содержащую 3, 4, 5, 6, 7 или 8 кольцевых атомов, в которой один или несколько атомов углерода могут быть замещены одним или несколькими гетероатомами, такими как, например, 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, или комбинация разных гетероатомов. Гетероциклоалкильные остатки могут быть соединены в любой позиции, например позиции 1, позиции 2, позиции 3, позиции 4, позиции 5, позиции 6, позиции 7 или позиции 8. Включенными являются также соответствующие N-оксиды, сульфоксиды или сульфоны этих соединений.
Примеры (C3-C8)гетероциклоалкильных групп представляют собой оксиранил, оксэтанил, азиридинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксоланил, например 1,3-диоксоланил, диоксанил, например, 1,4-диоксанил, пиперидинил, пирролидинил, имидазолидинил, триазолидинил, гексагидропиримидинил, пиперазинил, триазинанил, например, 1,3,5-триазинанил, 1,2,3-триазинанил или 1,2,4-триазинанил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, дитиоланил, например, 1,3-дитиоланил, дитианил, тиазолидинил, оксазолидинил, оксатиоланил, например, 1,3-оксатиоланил, морфолинил или тиоморфолинил, диазепанил, например, 1,4-диазепанил.
Предпочтительная (C3-C8)гетероциклоалкильная группа представляет собой морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, оксэтанил или тетрагидропиранил.
Термин «(C5-C10)гетероарил» обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, где один или несколько атомов углерода могут быть замещены одним или несколькими гетероатомами, такими, например, как 1, 2, 3 или 4 атомами азота, 1 или 2 атомами кислорода, 1 или 2 атоми серы или комбинациями разных гетероатомов. Гетероарильные остатки могут быть соединены по любой позиции, например по позиции 1, позиции 2, позиции 3, позиции 4, позиции 5, позиции 6, позиции 7 или позиции 8. (C5-C10)гетероарильные группы могут представлять собой (1) ароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему или (2) бициклическую кольцевую систему, где одно кольцо представляет собой ароматическое, а второе кольцо представляет собой, по меньшей мере, частично насыщенное.
Включенными являются также соответствующие N-оксиды, сульфоксиды или сульфоны этих соединений.
Пригодные (C5-C10)гетероарильные группы представляют собой бензимидазолил, бензофурил, бензотиенил, азаиндолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карболинил, циннолинил, хроманил, хроменил, нафтиридинил, фталазинил, пиридоимидазолил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, индолинил, индолицинил, индолил, фурил, фуразанил, тиенил, имидазолил, имидазолинил, 1H-индазолил, пиразолил, оксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксдиазолил, 1,2,5-оксдиазолил, 1,3,4-оксдиазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, триазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолинил, пирролил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил.
Термин «пиридил» обозначает как 2-, 3-, так и 4-пиридил. Термин «тиенил» обозначает как 2-, так и 3-тиенил. Термин «фурил» обозначает как 2-, так и 3-фурил. Включенными являются также соответствующие N-оксиды этих соединений, например 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил.
Замещения в (C5-C10)гетероарильных остатках могут происходить у свободных атомов углерода или у атомов азота.
Предпочтительные примеры (C5-C10)гетероарильных остатков представляют собой бензофурил, хинолинил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, триазолил, оксдиазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и тетразолил.
Предпочтительный (C5-C10)гетероарил представляет собой (C5-C6)гетероарильную группу. Предпочтительные (C5-C6)гетероарильные остатки представляет собой фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, триазолил, оксдиазолил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил. Предпочтительные примеры (C5-C6)гетероарильных остатков представляют собой 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2- или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил или пиразинил.
В остатках R3-R13 (C6-C10)арильные и (C5-C10)гетероарильные остатки представляют собой незамещенные или, если не указано иначе, необязательно представляют собой один или несколько раз замещенные, предпочтительно от одного до трех раз, группой, независимо выбираемой из
галогена, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)алкила, C(O)-(C6-C10)арила, C(O)OH, C(O)O(C1-C6)алкила, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6)алкила, C(O)N[(C1-C6)алкила]2, (C3-C8)циклоалкила, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-NH(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-N[(C1-C6)алкила]2, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, O-(C1-C6)алкила, O-C(O)-(C1-C6)алкила, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)алкила, SO2N[(C1-C6)алкила]2, S-(C1-C6)алкила, SO-(C1-C6)алкила, SO2-(C1-C6)алкила, SO2-N=CH-N[(C1-C6)алкила]2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)алкила, N[(C1-C6)алкила]2, NH-C(O)-(C1-C6)алкила, NH-C(O)O-(C1-C6)алкила, NH-SO2-(C1-C6)алкила, NH-SO2-(C6-C10)арила, NH-SO2-(C5-C10)гетероарила, NH-SO2-(C3-C8)гетероциклоалкила, N(C1-C6)алкил-C(O)-(C1-C6)алкила, N(C1-C6)алкил-C(O)O-(C1-C6)алкила, N(C1-C6)алкил-C(O)-NH-(C1-C6)алкила, (C6-C10)арила, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, O-(C6-C10)арила, O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, (C5-C10)гетероарила, (C3-C8)гетероциклоалкила, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероарила, (C1-C6)алкилен-(C3-C8)гетероциклоалкила, O-(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероарила, O-(C1-C6)алкилен-(C3-C8)гетероциклоалкила;
где указанные (C6-C10)арил или (C5-C10)гетероарил, (C3-C8)гетероциклоалкил или (C3-C8)циклоалкил могут быть от одного до трех раз замещены группой, независимо выбираемой из галогена, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкила, NH2, NH(C1-C6)алкила, N[(C1-C6)алкила]2, SO2CH3, C(O)OH, C(O)O-(C1-C6)алкила, C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-O-(C6-C10)арила или O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила;
или где (C6-C10)арил представляет собой вицинально замещенный группой O-(C1-C4)алкилен-O, тем самым образуя вместе с атомами углерода, к которым присоединены кислородные атомы, (5-8)-членное кольцо;
и где арильные заместители (C6-C10)арильной, (C5-C10)гетероарильной, (C3-C8)гетероциклоалкильной или (C3-C8)циклоалкильной групп не могут быть дополнительно замещены группой, содержащей арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил.
Предпочтительные заместители для (C6-C10)арильной и (C5-C10)гетероарильной групп представляют собой OH, (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил, O-фенил, фенил, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)OH, C(O)-(C1-C4)алкил, галоген, NO2, SO2NH2, CN, SO2-(C1-C4)алкил, SO2-N=CH-N[(C1-C6)алкил]2, NH-SO2-(C1-C4)алкил, NH2, NH-C(O)-(C1-C4)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкил-OH, C(O)N[(C1-C4)алкил]2, CONH(C1-C6)алкил, C(O)NH2, N[(C1-C4)алкил]2, (C1-C4)алкилен-N[(C1-C4)алкил]2, (C1-C4)алкилен-O-(C1-C4)алкил, (C5-C6)гетероарил, (C3-C8)гетероциклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, где (C6-C10)арил может быть дополнительно от одного до трех раз замещен, предпочтительно один раз, галогеном, (C1-C4)алкилом, O-(C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкилен-O-(C1-C6)алкилом, (C6-C10)арилом, O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арилом, или может быть вицинально замещен группой O-(C1-C4)алкилен-O, образуя тем самым вместе с атомами углерода, присоединенными к кислородным атомам, (5-8)-членный цикл.
Более предпочтительные заместители для (C6-C10)арила и (C5-C10)гетероарила представляют собой OH, галоген, CN, фенил, O-фенил, NH-C(O)-(C1-C4)алкил, C(O)-(C1-C4)алкил, C(O)-O(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил, CONH2, SO2-NH2, SO2-(C1-C4)алкил или SO2-N=CH-N[(C1-C4)алкил]2, (C1-C4)алкиленфенил, (C1-C4)алкилен-O-(C1-C4)алкил или (C5-C6)гетероарил, где фенил представляет собой незамещенный или необязательно от одного до трех раз замещенный, предпочтительно один раз, группой OH, галогеном, (C1-C4)алкилом или O-(C1-C4)алкилом.
Даже более предпочтительные заместители для (C6-C10)арила и (C5-C10)гетероарила представляют собой OH, галоген, CN, фенил, O-фенил, NH-C(O)-(C1-C4)алкил, особенно NH-C(O)-CH3; C(O)-(C1-C4)алкил, особенно C(O)-CH3; C(O)-O(C1-C4)алкил, особенно C(O)-OCH3; (C1-C4)алкил, особенно CH3 или CF3; O-(C1-C4)алкил, особенно O-CH3; CONH2, SO2-NH2, SO2-(C1-C4)алкил, особенно SO2-CH3 или SO2-CF3; или SO2-N=CH-N[(C1-C4)алкил]2, особенно SO2-N=CH-N[(CH3)2,
где фенил представляет собой незамещенный или от одного до трех раз необязательно замещенный, предпочтительно один раз, OH, галогеном, (C1-C4)алкилом или O-(C1-C4)алкилом.
Особенно предпочтительные заместители для (C6-C10)арильной и (C5-C10)гетероарильной групп представляют собой OH, CN, (C1-C4)алкил, особенно CH3 или CF3; O(C1-C4)алкил, особенно O-CH3; галоген или фенил; где фенил может быть дополнительно от одного до трех раз замещенным, предпочтительно один раз, OH, галогеном, (C1-C4)алкилом, особенно CH3 или CF3; или O-(C1-C4)алкилом, особенно O-CH3.
Наиболее предпочтительные заместители для (C6-C10)арильной и (C5-C10)гетероарильной групп представляют собой OH, CN, галоген, (C1-C4)алкил, особенно CH3 или CF3, O(C1-C4)алкил, особенно O-CH3 или галоген.
В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в позиции 2, позиции 3 или позиции 4, при этом позиция 3 и позиция 4 предпочтительны. Если фенильная группа имеет два заместителя, они могут находиться в положениях 2,3, положениях 2,4, положениях 2,5, положениях 2,6, положениях 3,4 или положениях 3,5. В фенильных группах, имеющих три заместителя, заместители могут находиться в положениях 2,3,4, положениях 2,3,5, положениях 2,3,6, положениях 2,4,5, положениях 2,4,6 или положениях 3,4,5.
Приведенные выше утверждения, относящиеся к фенильным группам, соответственно распространяются на двухвалентные группы, образованные из фенильных групп, то есть фениленовые группы, которые могут представлять собой незамещенный фенилен или замещенный 1,2-фенилен, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен. Приведенные выше утверждения также соответственно распространяются на арильные подгруппы в арилалкиленовых группах. Примеры арилалкиленовых групп, которые также могут быть незамещенными или замещенными по арильной подгруппе, а также по алкиленовой подгруппе, представляют собой бензил, 1-фенилэтилен, 2-фенилэтилен, 3-фенилпропилен, 4-фенилбутилен, 1-метил-3-фенилпропилен.
В остатках R3-R13 алкил или алкилен представляет собой незамещенный или, если не оговорено иначе, необязательно один или несколько раз замещенный галогеном. При замещении алкил или алкилен предпочтительно представляет собой от одного до трех раз замещенный галогеном, выбираемым из хлора или брома, но может быть один или несколько раз замещенный фтором, например, будучи перфторированным. Предпочтительно, когда галоген представляет собой фтор. Предпочтительно, когда алкилен представляет собой негалогенированный. Более предпочтительно, когда алкил или алкилен представляет собой негалогенированый.
В остатках R3-R13 алкил или алкилен представляет собой незамещенный или, если не оговорено иначе, необязательно один или несколько раз замещенный группой, независимо выбираемой из OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 или CON(CH3)2. При замещении число заместителей предпочтительно находится между 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно, составляет 1 или 2, при этом 1 представляет собой еще более предпочтительный. Предпочтительно, когда алкилен не представляет собой замещенный одной из этих групп. Более предпочтительно, когда алкил или алкилен не представляет собой замещенный одной из этих групп. Предпочтительно, когда алкил или алкилен в остатках R3, R4, R5, R7 и R8 не представляет собой замещенный. В следующем варианте осуществления изобретения алкил или алкилен в остатках R4, R5, R7 и R8-R14 не представляет собой замещенный одной из этих групп.
В остатках R3-R13 циклоалкил или гетероциклоалкил представляет собой незамещенный или, если не оговорено иначе, необязательно один или несколько раз замещенный (C1-C6)алкилом, галогеном, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 или CON(CH3)2.
При замещении число заместителей предпочтительно находится между 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно, составляет 1 или 2, при этом 1 даже более предпочтительно. Предпочтительно, когда циклоалкил или гетероциклоалкил в остатках R3, R4, R5, R7 и R9 не представляют собой замещенные. В следующем варианте осуществления изобретения циклоалкил или гетероциклоалкил в остатках R3-R13 не представляет собой замещенный. В предпочтительном варианте осуществления изобретения гетероциклоалкил не представляет собой замещенный. В еще одном варианте осуществления изобретения циклоалкил не представляет собой замещенный.
Обычные и предпочтительные заместители (C6-C10)арильной, (C5-C10)гетероарильной, (C3-C8)гетероциклоалкильной и (C3-C8)циклоалкильной групп, обозначенные ранее, можно сочетать с обычными и предпочтительными определениями для R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, n, s, m, p и L, описанными в нижеследующих вариантах воплощения соединения формулы (I).
Нижеследующие варианты воплощения соединения формулы (I) действительно характеризуют его дополнительно и представляют собой часть настоящего изобретения.
В одном варианте воплощения соединения формулы (I) R1 представляет собой H, и соединение определяет формула (II)
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой OH, и соединение описывает формула (IIIa)
Производное изохинолина формулы (I), где R1 представляет собой OH, включает соответствующее таутомерное производное 1-изохинолона, которое характеризуется формулой (IIIb)
Эта таутомерная форма также представляет собой вариант осуществления настоящего изобретения.
В следующем варианте осуществления изобретения R1 представляет собой NH2, и соединение характеризуется формулой (IV)
Нижеследующие дальнейшие варианты осуществления равным образом относятся к соединениям формул (I), (II), (IIIa), (IIIb) и (IV).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения R1 представляет собой H или OH; более предпочтительно, когда R1 представляет собой OH.
В одном варианте осуществления изобретения R3 предпочтительно представляет собой H, галоген, (C1-C6)алкил или NH-R'. В другом, более предпочтительном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой H, галоген, незамещенный или замещенный NH-(C5-C6)гетероарил, незамещенный или замещенный NH-(C3-C8)гетероциклоалкил или незамещенный или замещенный NH-фенил. В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой незамещенный или замещенный NH-(C5-C6)гетероарил, содержащий один или несколько атомов N, или незамещенный или замещенный NH-фенил. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой H.
Примеры заместителей NHR' в R3 представляют собой
Звездочкой (*) отмечают присоединение связи к C-атому кольца.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения R4 представляет собой H, галоген, (C1-C6)алкил или (C1-C2)-фенил. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения R4 представляет собой H, галоген или незамещенный или замещенный (C1-C4)алкил или (C1-C2)-фенил, предпочтительно незамещенный (C1-C4)алкил или (C1-C2)-фенил. Наиболее предпочтительно R4 представляет собой H.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения R5 представляет собой H, CN, галоген, незамещенный или замещенный (C1-C6)алкил, незамещенный или замещенный (C6-C10)арил или незамещенный или замещенный (C5-C10)гетероарил. Примеры R5 представляет собой водород, фтор, хлор, бром, иод, метил, этил, фенил, тиенил или пиридил, нитрил, (п-метокси)фенил, N-анилин, циклопропил, тетразол, 4-метоксианилин. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения (C1-C6)алкил, (C6-C10)арил или (C5-C10)гетероарил представляют собой незамещенные. В даже более предпочтительном варианте осуществления изобретения R5 представляет собой H, галоген, метил, этил, фенил, тиенил или пиридил, более конкретно, H, галоген, метил или этил. Наиболее предпочтительно, когда R5 представляет собой H.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения R7 представляет собой H, галоген, нитрил, незамещенный или замещенный (C1-C6)алкил, незамещенный или замещенный O-(C1-C6)алкил или незамещенный или замещенный R'. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения R7 представляет собой H, галоген, нитрил, незамещенный или замещенный (C1-C4)алкил, незамещенный или замещенный O-(C1-C4)алкил, незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный (C5-C6)гетероарил или незамещенный или замещенный (C3-C6)циклоалкил. Предпочтительно, когда (C1-C6)алкил, фенил или (C5-C6)гетероарил представляют собой незамещенные.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения R7 представляет собой H, фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси, фенил, нитрил, циклопропил или тиенил. Более предпочтительно, когда R7 представляет собой H, фтор, хлор, бром, метил или метокси, в частности, H или хлор. Наиболее предпочтительно, когда R7 представляет собой хлор.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения R8 представляет собой H, Cl, F, метил или этил. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения R8 представляет собой H.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения R9 представляет собой R', OH, галоген, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-R', (C2-C6)алкенил, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-R', (C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил, COOH, CONH2, C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)NHR', C(O)-NH-(C1-C6)алкинил, C(O)-NH(C1-C6)алкилен-R' или C(O)N[(C1-C6)алкил]2, где алкил, алкилен и R' представляют собой незамещенные или замещенные.
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения R9 представляет собой OH, галоген, (C1-C6)алкил, R', (C1-C6)алкилен-R', (C2-C6)алкенил, COOH, CONH2, C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)NHR' или C(O)N[(C1-C6)алкил]2, где алкил, алкилен и R' представляют собой незамещенные или замещенные.
Более предпочтительно, когда R9 представляет собой OH, галоген, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, COOH, CONH2, O-CH3, фенил, (C5-C6)гетероарил, (C3-C8)гетероциклоалкил, (C1-C2)алкиленфенил, (C3-C8)циклоалкил, где алкил, фенил, (C3-C8)циклоалкил, (C5-C6)гетероарил или (C3-C8)гетероциклоалкил представляют собой незамещенные или замещенные. Еще более предпочтительно, когда R9 представляет собой OH, галоген, (C1-C6)алкил, COOH, CONH2, O-CH3, фенил, (C1-C2)алкиленфенил, (C3-C8)циклоалкил, где алкил, фенил или (C3-C8)циклоалкил представляет собой незамещенный или замещенный.
Наиболее предпочтительно, когда R9 представляет собой аллил, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопропилметилен, изопропилоксиметилен, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, фенил или бензил.
R9 может быть присоединен к любому углеродному атому кольца, включая позицию присоединения линкерной группы L.
В качестве примеров этих вариантов осуществления изобретения R9 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, фенил, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
.
Звездочкой (*) отмечают присоединение связи к C-атому кольца.
В одном варианте воплощения соединения формулы (I) R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой
H,
R',
(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-R',
(C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-O-R',
C(O)NH-(C1-C6)алкил,
C(O)NHR',
C(O)N[(C1-C6)алкил]2,
где R', (C1-C6)алкил и (C1-C6)алкилен представляют собой незамещенные или замещенные.
В предпочтительном варианте воплощения соединения формулы (I) R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой
H,
(C1-C6)алкил,
(C3-C8)циклоалкил,
(C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил,
(C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероарил,
(C1-C4)алкилен-(C3-C8)гетероциклоалкил,
(C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил,
(C1-C4)алкилен-O-(C1-C6)алкил,
C(O)NH-(C1-C6)алкил, или
R11 и R12, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют (C3-C8)гетероциклоалкильную группу,
где (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен, (C5-C10)гетероарил, (C3-C8)гетероциклоалкил, (C6-C10)арил представляют собой незамещенные или замещенные.
Предпочтительно, когда образованная при R11 и R12 гетероциклильная группа представляет собой морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или пиперазинил. Более предпочтительно, когда гетероциклильная группа представляет собой морфолинил или пиперазинил.
В более предпочтительном варианте воплощения соединения формулы (I) R11 представляет собой H, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил или (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил; и
R12 представляет собой
H,
(C1-C6)алкил,
(C3-C8)циклоалкил,
(C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил,
(C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероарил,
(C1-C4)алкилен-(C3-C8)гетероциклоалкил,
(C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил,
(C1-C4)алкилен-O-(C1-C6)алкил или
C(O)NH-(C1-C6)алкил.
где (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен, (C3-C8)гетероциклоалкил, (C6-C10)арил представляют собой незамещенные или замещенные.
В еще более предпочтительном варианте воплощения соединения формулы (I)
R11 представляет собой H или (C1-C6)алкил, и
R12 представляет собой
H,
(C1-C6)алкил,
(C3-C8)циклоалкил,
(C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил,
(C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероарил,
(C1-C4)алкилен-(C3-C8)гетероциклоалкил,
(C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил или
(C1-C4)алкилен-O-(C1-C6)алкил,
где (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен, (C3-C8)гетероциклоалкил, (C6-C10)арил представляют собой незамещенные или замещенные.
Более предпочтительно, когда R11 представляет собой H, (C1-C6)алкил, и
R12 представляет собой H, (C1-C6)алкил или (C3-C8)циклоалкил, где (C1-C6)алкил или (C3-C8)циклоалкил представляют собой незамещенные или замещенные, предпочтительно представляют собой незамещенные.
В следующем варианте осуществления изобретения R11 представляет собой H, и
R12 представляет собой H, (C1-C6)алкил или (C3-C8)циклоалкил,
где (C1-C6)алкил или (C3-C8)циклоалкил представляют собой незамещенные.
Наиболее предпочтительно, когда R11 и R12 представляет собой H.
В качестве примеров для упоминаемых ранее вариантов осуществления изобретения R11 или R12 независимо друг от друга представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, 3-метилбутил, 2-метилпропил, бутил, пентил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил или заместитель, выбираемый из группы, состоящей из
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
.
Звездочкой (*) отмечают присоединение связи к N-атому амина.
В одном варианте осуществления изобретения R13 представляет собой H или (C1-C6)алкил, который представляет собой незамещенный или необязательно замещенный. Более предпочтительно, когда R13 представляет собой H или (C1-C4)алкил, наиболее предпочтительно, H. Предпочтительно, когда алкил представляет собой незамещенный.
В одном варианте воплощения соединения формулы (I) бицикл, образованный с R6, выбирают из группы
или 
которая представляет собой незамещенную или необязательно замещенную заместителем R9.
(пунктирная линия к атому N указывает положение остатка NR11R12)
В еще одном варианте воплощения соединения формулы (I) адамантан, образованный с R6, выбирают из группы
которая представляет собой незамещенную или необязательно замещенную остатками R9.
Предпочтительно, когда бицикл или адамантан представляет собой незамещенный (n равно 0).
В одном варианте осуществления изобретения образуемый адамантан имеет нижеследующую структуру:
, 
, 
, 
или 
которая представляет собой незамещенную или необязательно замещенную остатками R9.
Предпочтительный вариант воплощения адамантана, образуемого с R6, представляет собой остаток формулы
Конкретные варианты воплощения для этого остатка отвечают формуле
, 
или 
.
Цис- и транс-изомеры в адамантановых остатках, такие как, например, в структурах
и 
включены.
В еще одном варианте осуществления изобретения R6 вместе с R11 или R12 и атомом N образуют (C3-C8)гетероциклоалкил, который образует с циклоалкильным остатком конденсированную систему или соединяется в виде спироциклической кольцевой системы, с образованием остатка формулы
где указанная кольцевая система представляет собой незамещенную или необязательно замещенную остатками R9.
Примеры остатков, образованных с использованием R6 и R11, представляют собой
В одном варианте осуществления изобретения m равно 2 и s равно 2. В еще одном варианте осуществления изобретения m равно 3 и s равно 1.
В следующем варианте осуществления изобретения m равно 2 и s равно 1. В еще одном варианте осуществления изобретения m равно 3 и s равно 0. И в еще одном варианте осуществления изобретения m равно 4 и s равно 0.
В одном варианте воплощения соединения формулы (I) n равно 0, 1 или 2. Более предпочтительно, n равно 0 или 1. Наиболее предпочтительно, n равно 0.
В другом варианте осуществления изобретения L представляет собой O(CH2)p. В следующем варианте осуществления изобретения L представляет собой S(CH2)p, S(O)(CH2)p или SO2(CH2)p. В еще одном варианте осуществления изобретения L представляет собой NH(CH2)p, N[(C1-C6)алкил](CH2)p, N[(C3-C6)циклоалкил](CH2)p, N[(C1-C3)алкиленарил](CH2)p или N[(C1-C3)алкилен-(C5-C6)гетероарил](CH2)p, при этом NH(CH2)p, N(C1-C6)алкил-(CH2)p представляет собой более предпочтительные. Предпочтительный N(C1-C6)алкил представляет собой N(C1-C4)алкил, более предпочтительно, NCH3 или NCH2CH3, при этом NCH3 представляет собой более предпочтительный. В предпочтительном варианте осуществления изобретения L представляет собой O(CH2)p. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения L представляет собой S(CH2)p. В следующем варианте осуществления изобретения L представляет собой NH(CH2)p. Наиболее предпочтительно, L представляет собой атом O, S или NH, при этом атом O особенно предпочтителен.
Предпочтительно, p равно 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно, 0 или 1, при этом 0 наиболее предпочтителен.
Более предпочтительно, L представляет собой O, S или NH, предпочтительно, L представляет собой O.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), выбираемому из группы, состоящей из
6-(4-аминоадамантан-1-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-(4-аллил-4-аминоадамантан-1-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-(4-амино-4-пропиладамантан-1-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-(4-амино-4-метиладамантан-1-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-(4-амино-4-фениладамантан-1-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-(4-амино-4-циклопропиладамантан-1-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-(4-бензиламиноадамантан-1-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-(3-аминоадамантан-1-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-(5-аминоадамантан-2-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-(5-аминоадамантан-2-илокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-она,
6-{[(7-амино-3-оксабицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2H)-она,
6-{[(7-амино-3-тиабицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2H)-она,
3,3-диоксида 6-{[(7-амино-3-(диоксотиа)бицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2H)-она или
6-(1-азаспиро[4.5]дек-8-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
их стереоизомерных и/или таутомерных формы и/или их фармацевтически приемлемых солей.
В следующем варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) выбирают из группы, состоящей из
цис-6-(5-аминоадамантан-2-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
транс-6-(5-аминоадамантан-2-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-{[(7-эндо,9-анти)-7-амино-3-оксабицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2H)-она,
6-{[(7-эндо,9-син)-7-амино-3-оксабицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2H)-она,
6-{[(7-эндо,9-анти)-7-амино-3-тиабицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2H)-она,
6-{[(7-эндо,9-син)-7-амино-3-тиабицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2H)-она и
3,3-диоксида 6-{[(7-эндо,9-анти)-7-амино-3- (диоксотиа)бицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2H)-она,
их стереоизомерных и/или таутомерных форм и/или их фармацевтически приемлемых солей.
В любых вариантах осуществления настоящего изобретения одна или несколько, или все из групп, содержащихся в соединениях формулы (I), могут независимо друг от друга отвечать любым из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных определений групп, указанных выше; или отвечать любым или некоторым из конкретных смысловых значений групп, которые охватываются определениями групп и конкретизированы выше, всем комбинациям из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных определений групп и/или конкретных смысловых определений групп, являющихся предметом настоящего изобретения. В отношении всех предпочтительных вариантов осуществления изобретения изобретение также включает в себя соединения формулы (I) во всех стереоизомерных формах, смеси стереоизомерных форм во всех соотношениях, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Образец замещенного изохинолина пронумерован согласно правилам IUPAC:
Термины «изохинолон и изохинолинон» используют синонимично.
Все ссылки на “соединение(я) формулы (I)” здесь относятся соединению(ям) формулы (I), (II) (IIIa), (IIIb) и (IV), описанным выше, и их фармацевтически приемлемым солям и/или их стереоизомерным формам, полиморфам и сольватам. Производные, физиологически функциональные, описанные здесь, также включены.
Под фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) подразумевают их как органические, так и неорганические соли, описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985)). Для кислотных групп предпочтение отдают, среди прочих, солям натрия, калия, кальция и аммония, вследствие их физической и химической стабильности и растворимости. Для основных групп предпочтение отдают, среди прочих, солям малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, метилсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты; или солям карбоновых кислот или сульфоновых кислот, как например, гидрохлоридам, гидробромидам, фосфатам, сульфатам, метансульфонатам, ацетатам, лактатам, малеатам, фумаратам, малатам, глюконатам и солям аминокислот, природных оснований или карбоновых кислот. Получение фармацевтически приемлемых солей из соединений формулы (I), которые способны к образованию солей, включая их стереоизомерные формы, происходит, по сути, известным способом. Соединения формулы (I) образуют устойчивые соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или соли необязательно замещенного аммония с основными реагентами, такими как гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты, алкоголяты и аммиак или органические основания, например, триметил- или триэтиламин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, трометамол или другие основные аминокислоты, например лизин, орнитин или аргинин. В том случае, когда соединения формулы (I) имеют основные группы, тогда с сильными кислотами также можно получить устойчивые кислотно-аддитивные соли. Пригодными фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями соединений по изобретению являются соли таких неорганических кислот, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислота, и таких органических кислот как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликоливая, изэтионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфокислота и винная кислота. Предпочтительной солью является гидрохлоридная соль.
Соли с фармацевтически неприемлемымым анионом, такие как, например, трифторацетат, точно так же находятся в рамках изобретения как промежуточные соединения, применимые для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для применения в нелечебных, например, in vitro применениях.
Настоящее изобретение включает также производные соединения формулы (I), функциональные физиологически. Термин «производное, функциональное физиологически», используемый здесь, относится к любому физиологически допустимому производному соединения формулы (I) по изобретению, например N-оксиду, которое при введении млекопитающему, такому как, например, человек, способно образовать (непосредственно или косвенно) соединение формулы (I) или его активный метаболит.
Производные, функциональные физиологически, включают пролекарство соединения по изобретению, как описано, например, в H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Такое пролекарство может быть метаболизировано in vivo в соединение по изобретению. Эти пролекарства могут сами быть или не быть активными.
Изобретение относится к соединениям формулы (I) в виде их стереоизомерных форм, которые включают в себя рацематы, энантиомерно обогащенные смеси, чистые энантиомеры и диастереомеры, и их смеси в любых соотношениях.
Соединения по изобретению также могут находиться в различных полиморфных формах, например, в виде аморфной и кристаллической полиморфных форм. Все полиморфные формы соединений по изобретению находятся внутри рамок изобретения и представляют собой дополнительный аспект изобретения.
Если радикалы или заместители могут несколько раз встречаться в соединениях формулы (I), они все, независимо друг от друга, могут иметь заданное значение и быть идентичными или различными.
Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемым солям для применения их в качестве фармацевтических продуктов (или лекарственных средств). Оно относится к применению соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей при получении лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с Rho-киназой и/или с опосредованным Rho-киназой фосфорилированием фосфатазы миозиновых легких цепей, то есть для лечения и/или профилактики гипертензии, легочной гипертензии, гипертензии глаза, ретинопатии и глаукомы, расстройства периферического кровообращения, окклюзивного заболевания периферических артерий (PAOD), ишемической болезни сердца, стенокардии, гипертрофии сердца, сердечной недостаточности, ишемических заболеваний, недостаточности ишемических органов, повреждения концевых органов, пневмофиброза, фиброза печени, печеночной недостаточности, нефропатии, включая нефропатию, индуцированную гипертензией, нефропатию, не индуцированную гипертензией и диабетические нефропатии, почечной недостаточности, фиброза почки, почечного гломерулосклероза, гипертрофии органов, астмы, хронического обструктивного легочного заболевания (COPD), респираторного дистресс-синдрома совершеннолетних, тромботических расстройств, инсульта, спазма сосудов головного мозга, ишемии головного мозга, боли, например невропатической боли, нейрональной дегенерации, повреждения спинного мозга, болезни Альцгеймера, преждевременных родов, эректильной дисфункции, эндокринных дисфункций, артериосклероза, гипертрофии предстательной железы, диабета и осложнений диабета, метаболического синдрома, рестеноза кровеносных сосудов, атеросклероза, воспаления, аутоиммунных заболеваний, СПИДа, остеопатии, такой как остеопороз, инфекций кишечного тракта, вызванных бактериями, сепсиса, развития и прогрессирования рака, например рака молочной железы, толстой кишки, простаты, яичников, головного мозга и легкого и их метастазирования.
В следующем варианте осуществления изобретение относится также к применению соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики гипертензии, легочной гипертензии, фиброза печени, печеночной недостаточности, нефропатии, почечной недостаточности, хронического обструктивного легочного заболевания (COPD), спазма сосудов головного мозга, боли, повреждения спинного мозга, эректильной дисфункции, рестеноза кровеносных сосудов или развития и прогрессирования рака.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим средствам (или фармацевтическим композициям), которые содержат эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемого носителя, то есть одного или нескольких фармацевтически приемлемых веществ носителя (или наполнителей) и/или добавок (или наполнителей). Фармацевтические средства могут быть введены перорально, например в виде пилюль, таблеток, глазурированных таблеток, таблеток в оболочке, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей. Однако введение можно, кроме того, осуществлять ректально, например, в виде суппозиториев; или парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно, в виде растворов для инъекций или растворов для вливания, микрокапсул, имплантов или пластин; или чрескожно или местно, например, в виде мазей, растворов или тинктур; или другими путями, например в виде аэрозольных или назальных спреев.
Фармацевтические средства по изобретению получают, по сути, известным способом и знакомым специалисту в данной области техники, используя фармацевтически приемлемые инертные неорганические и/или органические вещества носителя и/или добавки, в дополнение к соединению(ям) формулы (I) и/или его (их) фармацевтически приемлемым солям и/или его (их) пролекарствам. Для получения пилюль, таблеток, таблеток в оболочке и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и так далее. Веществами носителя для мягких желатиновых капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, природные или отвержденные масла и так далее. Пригодными веществами носителя для получения эмульсий или сиропов или растворов, например растворов для инъекций, являются, например, вода, физиологический раствор, спирты, глицерин, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, растительные масла и так далее. Пригодными веществами носителя для микрокапсул, имплантов или пластин являются, например, сополимеры гликоливой кислоты и молочной кислоты. Фармацевтические средства обычно содержат от приблизительно 0,5 до приблизительно 90% по массе соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей, и/или их пролекарств. Количество активного ингредиента формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей, и/или его пролекарств в фармацевтических средствах обычно составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно, от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг.
В дополнение к активным ингредиентам формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемым солям и к веществам носителя фармацевтические средства могут содержать одну или несколько добавок, таких как, например, наполнители, дезинтеграторы, связующие вещества, смазочные вещества, увлажняющие агенты, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, подсластители, красящие вещества, вещества, изменяющие вкус и запах, ароматизаторы, загустители, разбавители, буферирующие вещества, растворители, солюбилизаторы, агенты, способствующие достижению депо-эффекта, соли, меняющие осмотическое давление, покрывающие агенты и антиоксиданты. Они также могут содержать два или более соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей. В случае, когда фармацевтическое средство содержит два или более соединений формулы (I), выбор отдельных соединений может иметь целью конкретный общий фармакологический профиль фармацевтического средства. Например, сильнодействующее соединение высокой эффективности с более короткой длительностью действия может быть объединено с соединением длительного действия меньшей эффективности. Допускаемая гибкость в отношении выбора заместителей в соединениях формулы (I) предоставляет большие возможности для регулирования биологических и физико-химических свойств соединений, и таким образом, позволяет выбор таких востребованных соединений. Более того, в дополнение, по меньшей мере, к одному соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемым солям, фармацевтические средства могут содержать также один или несколько других терапевтически или профилактически активных ингредиентов.
При применении соединений формулы (I) дозу можно варьировать в широких пределах. Как обычно и как известно врачу, она должна соответствовать конкретным условиям каждого индивидуального случая. Она зависит, например, от конкретного соединения, которое используют, от природы и тяжести заболевания, подлежащего лечению, от способа и графика введения, или от того, острое или хроническое состояние подвергают лечению, или осуществляют профилактику. Соответствующая дозировка может быть установлена, используя клинические показания к применению, хорошо известные в медицинской деятельности. Вообще говоря, дневная доза, необходимая для достижения желаемых результатов у совершеннолетних больных с массой тела в приблизительно 75 кг, составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг, предпочтительно, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг, в частности от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг, (в каждом случае имеют в виду количество мг лекарственного средства, приходящееся на 1 кг массы тела больного). В частности, в случае введения относительно больших количеств, дневная доза мажет быть разделена, на несколько, например, 2, 3 или 4, частей для введениий. Как обычно, в зависимости от индивидуального состояния больного, может оказаться необходимым отклониться от указанной дневной дозы в сторону увеличения или уменьшения.
Более того, соединения формулы (I) могут быть использованы как промежуточные соединения синтеза для получения других соединений, в частности других фармацевтически активных ингредиентов, которые можно получить из соединений формулы (I), например, посредством введения заместителей или модификации функциональных групп.
Соединения формулы (I) могут быть получены нижеследующим образом.
Соединения общей формулы (I) могут быть составлены из замещенной соответствующим образом изохинолиновой части и замещенной соответствующим образом циклоалкиламиновой части.
Изохинолины и изохинолоны, такие как структуры (i) или (ii), содержащие остаток, применимый для сочетания в позиции 6, могут быть получены, используя большое разнообразие способов, например, рассмотренных в работе Alvarez et al. Science of Synthesis 2005, 15, 661-838 и 839-906 и в ссылках, там цитируемых. Кроме того, изохинолины можно преобразовать в изохинолоны способами, описанными в литературе, например, в WO 2007/012421 или WO 2007/012422; такими как преобразование подходящего изохинолина в соответствующий N-оксид с помощью такого окислителя, как перекись водорода или метахлорпербензойная кислота; с последующим преобразованием в соответствующее 1-хлорпроизводное с помощью такого хлорирующего агента, как оксихлорид фосфора, с последующим замещением хлора спиртом в щелочных условиях, таких как метилат натрия в метаноле или преобразованием в соответствующий 2H-изохинолон, например обработкой ацетатом аммония в уксусной кислоте при повышенной температуре. Понятно, что гидроксильная группа в позиции 6 соединения (ii) может высвобождаться на соответствующей стадии синтеза, например обработкой соответствующего 6-метоксипроизводного кислотами Льюиса (lewis), такими как хлорид алюминия или трибромид бора. Тем более понятно, что 2H-изохинолоны можно превратить в соответствующим образом защищенные 1-алкоксиизохинолоны с помощью множества способов, например, обработкой соответствующих 2H-изохинолонов алкилирующими агентами, такими как бензилбромид или метилиодид, в присутствии пригодного основания, такого как карбонат серебра или триэтиламин, в пригодном растворителе, таком как толуол или ТГФ; или преобразованием указанных 2H-изохинолонов в их 1-хлорпроизводные посредством обработки хлорирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, с последующим замещением хлора спиртом, например, в щелочных условиях, таких как метилат натрия в метаноле. Понятно, что остатки R3, R4, R5, R7 и/или R8 или могут быть введены в исходные вещества для синтеза соответствующего изохинолина или изохинолона, или могут быть введены на соответствующей более поздней стадии, например, путем галогенирования, такого как бромирование или хлорирование, и последующим замещением указанного галогена способами, хорошо представленными в литературе, как например, сочетания Suzuki или Hartwig Buchwald, использующие соответствующие катализаторы и такие реагенты, участвующие в сочетаниях, как бороновые кислоты, амины или анилины.
В качестве иллюстрации ниже описан один возможный синтез изохинолинона (v), замещенного циклоалкиламином, который, однако, не вносит ограничений в настоящее изобретение. Изохинолиноны, замещенные циклоалкиламином (например, соединение v), могут быть синтезированы множеством способов. Нижеследующая общая схема 1 иллюстрирует некоторые из возможных путей получения изохинолинонов, но не вносит ограничений в настоящее изобретение.
6-фторизохинолоны (i), например, замещенные группами R3, R4, R5, R7 и/или R8, которые, например, будучи независимыми друг от друга заместителями, такими как водород, алкил, алкокси или галогенид, могут быть подвергнуты взаимодействию с подходящими R11/R12 замещенными аминоспиртами, где R11/R12 независимо друг от друга представляют собой, например, водород, алкил или защитную группу, такую как, например, Boc (трет-бутилоксикарбонил) или Cbz (бензилоксикарбонил), в присутствии основания, такого как DBU, карбонат цезия или гидрид натрия, при температурах, находящихся в интервале между температурой окружающей среды и 100°C, чтобы получить соответствующие производные (iv). Это преобразование, необязательно, можно выполнить уже на более ранних стадиях синтеза (например, взаимодействием соответствующего промежуточного соединения). Понятно, что в случае незащищенных изохинолонов, это может потребовать защиты атомов азота или кислорода изохинолоновой части с помощью подходящих способов, таких как взаимодействие с соответственно замещенными алкил- или бензилгалогенидами в присутствии основания.
Альтернативно, аминоспирты могут быть присоединены к 6-гидроксиизохинолонам, таким как (ii), при инверсии гидроксилсодержащего углеродного центра таких соединений, как (iii), или защищенных соответствующей защитной группой Q, или незащищенных, по реакции Мицунобу (Mitsunobu), используя трифенилфосфин и диалкилазодикарбоксилаты, такие как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат, в пригодном растворителе, таком как тетрагидрофуран, или толуол.
Затем такие продукты, как соединение типа (iv), получаемые этими способами, могут быть или выделены с получением соединений типа (v); или, при наличии соответствующей аминогруппы, подвергнуты взаимодействию с соответствующими альдегидами или кетонами в присутствии восстановителя, такого как натрийтриацетоксиборгидрид, натрийборгидрид или натрийцианоборгидрид, в пригодном растворителе и в присутствии удаляющего воду агента, такого как молекулярные сита или пригодный орто-эфир. Эта аминогруппа, возможно, должна быть удалена на начальной стадии, аналогично, например, кислотному удалению Boc-групп. Более того, аминогруппу можно ацилировть через ее взаимодействие с пригодным хлорангидридом кислоты в присутствии такого основания, как триэтиламин или основание Хюнига; или посредством ее взаимодействия с пригодной карбоновой кислотой в присутствии такого основания, как триэтиламин или основание Хюнига, и связующего реагента, такого как EDC, PyBOP или TOTU.
В случае использования защищенных изохинолонов, для выделения требуемого изохинолона (v) необходимо отщепление используемых защитных групп. Это выделение, однако, может быть осуществлено до или после стадии восстановительного аминирования, в зависимости от природы используемого альдегида/кетона и используемой защитной группы.
Производные изохинолона, такого как соединение (v), могут быть получены в форме свободных оснований или в виде различных солей, таких как, например, гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, трифторацетаты, сульфаты или фумараты. Полученные соли можно преобразовать в соответствующее свободное основание, или подвергая их ионообменной хроматографии, или, например, обработке водной щелочью с последующей экстракцией пригодными органическими растворителями, такими как, например, трет-бутилметиловый эфир, хлороформ, этилцетат или смеси изопропанол/дихлорметан, с последующиим выпариванием досуха.
Циклоалкиламиновые части, такие как, например, (iii) могут быть синтезированы множеством способов. Нижеследующие общие схемы иллюстрируют некоторые из возможных путей получения аминов, не ограничивая, однако, настоящее изобретение. В компетенции специалиста в данной области техники находится возможность заменить примерные соединения, показанные на схемах, и примерный реагент, приведенный в тексте, соответствующими альтернативными соединениями или реагентами, или, если это уместно, опустить или добавить некоторые стадии синтеза.
Синтез циклоалкиламиноспирта (iii) примерно описан на схеме 2, не ограничивая, однако, диапазона заместителей по настоящему изобретению.
Циклоалкиламиновая часть (iii) может, например, быть получена из соответствующего дикетона, который подвергают монокетализации, чтобы получить соединение (vi) путем обработки соответствующим диолом, таким как этиленгликоль, в присутствии такой кислоты, как п-толуолсульфокислота. Понятно, что соединение (vi) может, например, также быть получено посредством моноудаления защиты соответствующего дикеталя или окислением соответствующего спиртового предшественника до соответствующего кетона по реакции с соответствующим окислителем, таким как, например, манган или реагенты, содержащие хром, или реагенты, содержащие гипервалентный иод. Затем, соединение (iv) можно преобразовать, например, в амин типа (vii) взаимодействием с таким амином, как аммиак, бензиламин или этиламин, в присутствии восстановителя, такого как натрийцианоборгидрид или натрийборгидрид, возможно, в присутствии кислоты Льюиса. Кетон (viii) может быть получен, например, обработкой соединения (vii) в кислых условиях, таких как ацетон и хлористоводородная кислота, или водная уксусная кислота, при повышенной температуре. Затем кетон может быть преобразован в спирт (iii) взаимодействием с соответствующими восстановителями, такими как натрийборгидрид, в соответствующем растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ (THF).
Например, гидроксигруппу соединения (iii) можно по реакции Mitsunobu преобразовать в тиол, используя тиоацетат с последующим щелочным расщеплением с помощью подходящей щелочи, что приводит к аминовым частям типа (x). Затем эти тиолы после сочетания с соответствующими изохинолинонами в применимых реакционных условиях, например условиях, аналогичных показанным выше на схеме 1, описывающей сочетание соединения (iii)) можно использовать для получения соединения формулы (I) с линкерным звеном L=S; или необязательно можно окислить, используя способы, известные специалистам в данной области техники, до соответствующих сульфоксидов и сульфонов (для получения соединений формулы (I) с линкерным звеном L=SO и SO2). Соответствующие амины можно получать через стадию восстановительного аминирования, исходя из кетонов, таких как соединение (viii), используя пригодные амины, в присутствии восстановителя, такого как натрийтриацетоксиборгидрид, натрийборгидрид или натрийцианоборгидрид, в присутствии агента, удаляющего воду, такого как молекулярные сита или пригодный орто-эфир.
Один вариант введения остатков R9 в α-положение к амину представляет собой взаимодействие соответственным образом защищенного кетона, такого как соединение (vi), с источником аминов, таким как аммиак, и подходящим металлорганическим реагентом, таким как аллилбораны, в пригодном растворителе. Еще один вариант представляет собой взаимодействие защищенных спиртов (xii) с таким реагентом, как 2-метил-2-пропансульфинамид, до соответствующего сульфимина (xiii), который затем можно подвергнуть взаимодействию с пригодным металлорганическим реагентом, таким как ариллитий или реактивы Гриньяра, чтобы получить амины типа (xiv), которые затем могут быть преобразованы далее.
Другой вариант представляет собой конструирование производных бициклических или полициклических карбоциклических кислот, содержащих кеточасти или защищенные кеточасти, таких как соединение (xv), осуществляя реакцию Курциуса (Curtius); например, первоначально превращая кислоту в ацилазид обработкой хлорирующим агентом, таким как сульфонилхлорид или тионилхлорид, и последующим взаимодействием с источником азидов, таким как азид натрия, в пригодном растворителе, с последующим взаимодействием указанного хлорангидрида кислоты при повышенной температуре с получением соответствующего изоцианата, который можно улавливать с помощью пригодного спирта, такого как бензиловый спирт, чтобы получить соответствующий защищенный карбаматом амин. Затем соединение (xvi) может быть дополнительно преобразовано.
Вообще говоря, защитные группы, которые могут все еще присутствовать в продуктах, получаемых по реакциям сочетания, затем удаляют по стандартным методикам. Например, трет-бутильные защитные группы, в частности, трет-бутоксикарбонильная группа, которая представляет собой форму защиты аминогруппы, может быть удалена, то есть преобразована в аминогруппу, обработкой трифторуксусной кислотой. Как уже объясняли, после реакции сочетания функциональные группы также можно генерировать из пригодных групп предшественника. В дополнение, преобразование в фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы (I) можно затем осуществлять известными способами.
Вообще говоря, реакционную смесь, содержащую конечное соединение формулы (I) или промежуточное соединение, обрабатывают и затем, при желании, продукт очищают общепринятыми способами, известными специалистам в данной области техники. Например, синтезированное соединение можно очистить, используя хорошо известные способы, такие как кристаллизация, хроматография или высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой (ОФ-ВЭЖХ) (RP-HPLC), или другие способы разделения, основанные, например, на размере, заряде или гидрофобности соединения. Аналогично, хорошо известные способы, такие как ЯМР, ИК и масс-спекторометрия (МС) (MS), можно использовать для характеристики соединения по изобретению.
ПРИМЕРЫ
Нижеследующие примеры иллюстрируют различные варианты осуществления настоящего изобретения и представляют собой часть настоящего изобретения.
1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолин (1)
7-хлор-6-фтор-2H-изохинолин-1-он (получаемый, согласно WO 2007/012422, 52,2 г) растворяли в ТГФ (THF) (1 л). После добавления карбоната серебра (145,5 г) и бензилбромида (40,6 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще 6,2 мл бензилбромида, и смесь 2 часа перемешивали при 70ºC. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли, добавляя 1 л этилацетата, и фильтровали над целитом. Фильтровальный осадок тщательно промывали, органический слой упаривали и подвергали хроматографии на силикагеле (составом н-гептаны:метил-трет-бутиловый эфир), чтобы получить 27,8 г соединения 1, указанного в названии. Rt(время удерживания)=3,73 мин (способ 1). Определенная масса: 288,1 (M+H+).
1-бензилокси-6-фтор-7-метилизохинолин (2)
6-фтор-7-метил-2H-изохинолин-1-он (полученный как описано в WO2007012421, 13,2 г, ммоль) растворяли в тетрагидрофуранe (175 мл). После добавления карбоната серебра (41,2 г) по каплям добавляли бензилбромид (15,3 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь нагревали до 70ºC и добавляли еще 3 мл бензилбромида. Нагревание продолжали, пока не переставали наблюдать дальнейшее превращение. Смесь поглощали этилацетатом, фильтровали над целитом, упаривали и остаток поглощали малым количеством этилацетата. Образованный осадок отфильтровывали, чтобы получить 3,0 г соединения (2). Маточный раствор концентрировали и хроматографировали на силикагеле, чтобы получить на выходе еще 8,6 г соединения (2). Rt=4,00 мин (способ 2). Определенная масса: 268,1 (M+H+).
4-аллил-4-аминоадамантан-1-ол (3)
5-гидрокси-2-адамантанон (3,0 г, 18,1 ммоль) растворяли в растворе аммиака в метаноле (7 н., 26 мл, 180 ммоль, 10 экв.) и 15 мин перемешивали при комнатной температуре. Затем по каплям добавляли 2-аллил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (5,4 мл, 28,9 ммоль, 1,6 экв.). Реакционную смесь 16 часов перемешивали при комнатной температуре перед удалением летучих компонентов в вакууме. Остаток дважды поглощали метанолом и упаривали, затем осуществляли лиофилизацию из воды, чтобы получить 4-аллил-4-аминоадамантан-1-ол (3) в виде смеси диастереомеров. Rt=1,05 мин, 1,79 мин (способ 2). Определенная масса: 270,3 (M+H+).
4-пропил-4-аминоадамантан-1-ол (4)
Раствор 4-аллил-4-аминоадамантан-1-ола (3, 3,6 г, 17,4 ммоль) в метаноле (50 мл) обрабатывали 50 мг 10% палладия на активированном угле, смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали в вакууме, чтобы получить 2,8 г соединения, указанного в названии, в виде диастереомерной смеси (4). Rt=0,21 мин, 0,73 мин (способ 3). Определенная масса: 210,2 (M+H+).
[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)адамантан-(2E)-илиден]амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (5)
К раствору 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)адамантан-2-она (1,00 г, 3,57 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляли этилат титана(IV) (1,12 мл, 5,35 ммоль, 1,5 экв.) и 2-метил-2-пропансульфинамид (454 мг, 3,74 ммоль, 1,05 экв.). Получающуюся смесь перемешивали 6 часов при кипячении с обратным холодильником и 16 часов при комнатной температуре, перед тем как влить при быстром перемешивании в равный объем насыщенного водного раствора NaHCO3 и фильтровали через целит. Фильтровальный осадок промывали этилацетатом. Водный слой отделяли и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над МgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, чтобы получить 1,00 г соединения (5), указанного в названии. Rt=2,25 мин (способ 3). Определенная масса: 384,3 (M+H+).
[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-фениладамантан-2-ил]амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (6)
Раствор [5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)адамантан-(2E)-илиден]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (5, 1,50 г, 3,91 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) по каплям добавляли к 0,5 M раствору фенилмагнийхлорида в диэтиловом эфире (17,2 мл, 8,60 ммоль, 2,2 экв.), предварительно охлажденному до -78ºC. Реакционный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Еще добавляли эквивалент фенилмагнийхлорида (1,8 М в диэтиловом эфире, 2,2 мл) и реакционную смесь 2 часа дополнительно перемешивали. Реакционную смесь охлаждали до 0ºC, гасили, добавляя по каплям насыщенный водный раствор Na2SO4, сушили над МgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, чтобы получить 1,41 г соединения (6), указанного в названии, в виде диастереомерной смеси. Rt=5,19 мин (способ 4). Определенная масса: 462,2 (M+H+).
4-фенил-4-аминоадамантан-1-ол (7)
К раствору [5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-фениладамантан-2-ил]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (6) в 2-пропаноле (10 мл) добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре, пока не достигали полного превращения. Реакционную смесь промывали диэтиловым эфиром. Водную фазу концентрировали в вакууме и подвергали лиофилизации, чтобы получить 676 мг диастереомерной смеси 4-фенил-4-аминоадамантан-1-ола (7) в форме его гидрохлорида. Rt=0,33 мин, 0,85 мин (способ 3). Определенная масса: 227,2 (M-NH3+H+).
Нижеследующие продукты были синтезированы в виде смеси диастереомеров в форме их гидрохлоридов, как указано в описанании синтеза соединения 7, исходя из [5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)адамантан-(2E)-илиден]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (5) и соответствующих реактивов Гриньяра.
| Соединение № | Продукт | Химическое название | [M+H+] | Rt/[мин] | Способ |
| 8 |
|
4-метил-4-аминоадамантан-1-ол | 182 | 0,18, 0,52 | 3 |
| 9 |
|
4-циклопропил-4-аминоадамантан-1-ол | 191 [M-NH3+H+] | 0,19, 0,66 | 3 |
Синтез 5-аминоадамантан-2-ола (14)
a) Метиловый эфир 4-оксоадамантан-1-карбоновой кислоты (10)
В двугорлую колбу помещали 38 мл дымящей серной кислоты и нагревали до 60ºC. На протяжении 2 часов по каплям добавляли 1,5 г 5-гидрокси-2-адамантанона, растворенного в муравьиной кислоте (8,5 мл). Еще 9 мл муравьиной кислоты добавляли в течение 2 часов, и перемешивание продолжали в течение 1 часа при 60ºC и при комнатной температуре в течение ночи. В условиях охлаждения льдом реакционную смесь выливали на 100 мл сухого метанола, 2 часа перемешивали при комнатной температуре и затем выливали на 400 мл льда. Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха, чтобы получить 1,64 г требуемого продукта. Rt=1,75 мин (5). Определенная масса: 209,2 (M+H+).
b) 4-оксоадамантан-1-карбоновая кислота (11)
Растворяли 1,64 г метилового эфира 4-оксоадамантан-1-карбоновой кислоты (10) в 4 мл 2 М водной смеси LiOH/MeOH (1:1) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Дополнительно добавляли 5 мл смеси MeOH/LiOH и перемешивание продолжали до полного завершения превращения. Реакционную смесь подкисляли и три раза экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха, чтобы получить 1,4 г соединения (11) в виде твердого вещества. Rt=0,87 мин (способ 3). Определенная масса: 195,2 (M+H+).
c) Бензиловый эфир (4-оксоадамантан-1-ил)карбаминовой кислоты (12)
Дважды перегоняли совместно с толуолом 0,7 г 4-оксоадамантан-1-карбоновой кислоты (11) и растворяли в 5,5 мл сухого толуола. Добавляли 1,1 мл триэтиламина. При 0°C по каплям добавляли 0,9 мл дифенилфосфорилазида. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и затем смесь помещали в предварительно нагретую кювету при 90°C. Смесь нагревали до тех пор, пока не заканчивалось выделение газа (приблизительно 1,5 часа). Добавляли 1,9 мл бензилового спирта и продолжали перемешивание при 100°C. Когда реакция была завершена, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли этилацетат и смесь дважды экстрагировали 1 М водным раствором карбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали. Получающееся масло подвергали хроматографии на силикагеле (составом гептаны:этилацетат), чтобы получить 871 мг требуемого продукта. Rt=1,40 мин (способ 3). Определенная масса: 300,2 (M+H+).
d) Бензиловый эфир (4-гидроксиадамантан-1-ил)-карбаминовой кислоты (13)
Растворяли 865 мг бензилового эфира (4-оксоадамантан-1-ил)карбаминовой кислоты (12) в 15 мл ТГФ и при 0ºC добавляли 109 мг натрийборгидрида. Перемешивание продолжали 2 часа, затем реакционную смесь подкисляли, добавляя 2 М раствор HCl. Реакционную смесь три раза экстрагировали этилацетатом, и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали. Получающееся масло разделяли с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 463 мг требуемого продукта в виде цис/транс-смеси вместе с 119 мг цис-производного (13a) и 10 мг транс-производного (13b). 13a: Rt=1,37 мин (способ 3). Определенная масса: 302,3 (M+H+). 13b: Rt=1,39 мин (способ 3). Определенная масса: 302,3 (M+H+).
e) 5-аминоадамантан-2-ол (14)
113 мг продукта (13a) растворяли в 13,5 мл метанола и добавляли 15 мг 10% Pd на активированном угле. Перемешивание в атмосфере водорода продолжали в течение 3 часов, пока реакция не завершилась. Катализатор отфильтровывали, и получающийся органический слой упаривали, чтобы получить 63 мг требуемого продукта. Rt=0,36 мин (способ 3). Определенная масса: 168,2 (M+H+).
Аналогичным образом можно было удалить защиту у соединения (13b) и в цис/транс-смеси (13), чтобы получить соответствующие аминоспирты (14b и 14), используемые для сочетания.
Синтез 6-(4-аминоадамантан-1-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (пример 1 и пример 2)
a) 5-(1-бензилокси)-7-хлоризохинолин-6-илокси)адамантан-2-иламин (15)
К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 417 мг, 10,4 ммоль, 3 экв.) в диметилацетамиде (7 мл) добавляли раствор 4-аминоадамантан-1-ола (640 мг, 3,82 ммоль, 1,1 экв.) в диметилацетамиде (7 мл). После перемешивания в течение 60 мин при комнатной температуре, добавляли раствор 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолина (1, 1,0 г, 3,48 ммоль) в диметилацетамиде (7 мл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре до завершения реакции. Реакцию гасили, добавляя воду (15 мл) и реакционную смесь дважды экстрагировали смесью дихлорметана и 2-пропанола (3:1). Объединенные органические слои упаривали, добавляли воду и смесь подвергали лиофилизации, чтобы удалить остатки диметилацетамида. Полученный неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (SiO2, составом 0% → 30% метанол в дихлорметане), чтобы получить 473 мг соединения, указанного в названии, в виде диастереомерной смеси. Rt=1,35 мин, 1,55 мин (способ 3). Определенная масса: 435,2 (M+H+).
b) 6-(4-аминоадамантан-1-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (пример 1 и пример 2)
Раствор 5-(1-бензилокси)-7-хлоризохинолин-6-илокси)адамантан-2-иламина (15, 473 мг) в 2-пропаноле (4 мл) обрабатывали 1 н. водной хлористоводородной кислотой (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре, пока не наблюдали полного превращения. Реакционную смесь упаривали и дважды подвергали лиофилизации из воды, чтобы получить 385 мг неочищенного продукта. Очистка препаративной ВЭЖХ и лиофилизация из 1 н. HCl и воды давали 10 мг чистого диастереоизомера образца 1 и 11 мг образца 2 в виде их соответствующих гидрохлоридов вместе с дополнительным веществом в виде смеси изомеров. Пример 1: Rt=2,40 мин (способ 4). Определенная масса: 345,1 (M+H+). Пример 2: 2,38 мин (способ 2). Определенная масса: 345,1 (M+H+). Относительную стереохимию не устанавливали.
Нижеследующие образцы были синтезированы в виде гидрохлоридов из соответствующих аминоадамантанолов и 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолина (1), используя методику, аналогичную методике, описанной, например, в примере 1. Аминоадамантанолы представляли собой или коммерческие вещества (пример 13), синтез которых описан выше (примеры 3-11, 14 и 15), или описанные выше синтезированные вещества. В случае примера 16, 1-бензилокси-7-метил-6-фторизохинолин (2) использовали как изохинолиновый элемент структуры.
Если диастереоизомеры нельзя было разделить на более ранней стадии синтеза, продукты с удаленной защитой очищали препаративной ВЭЖХ и подвергали лиофилизации из 1 н. HCl и воды, соответственно. В случае примера 14 и примера 15 (синтезированного из цис/транс-смеси (13), можно было разделить цис/транс-изомеры после сочетания, осуществляемого на стадии a), посредством хроматографии на силикагеле (смесью дихлорметан/метанол) в виде O-бензилзащищенных изохинолинонов.
Для примеров 3-10 относительную стереохимию не устанавливали.
| Пример № | Продукт | Изомер | Химическое название | [M+H+] | Rt/[мин] | Способ |
| 3 |
|
1 | 6-(4-аллил-4-аминоадамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он | 385,2 | 1,10 | 1 |
| 4 |
|
2 | 6-(4-аллил-4-аминоадамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он | 385,2, 368,1 [M-NH3+H+] | 2,05 | 2 |
| 5 |
|
1 | 6-(4-амино-4-пропиладамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он | 370,1 [M-NH3+H+] | 2,59 | 4 |
| 6 |
|
2 | 6-(4-амино-4-пропиладамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он | 370,2 [M-NH3+H+] | 2,41 | 2 |
| 7 |
|
1 | 6-(4-амино-4-метиладамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он | 359,2, 342,1 [M-NH3+H+] | 2,17 | 2 |
| 8 |
|
2 | 6-(4-амино-4-метиладамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он | 342,1 [M-NH3+H+] | 2,23 | 2 |
| 9 |
|
1 | 6-(4-амино-4-фениладамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он | 404,2 [M-NH3+H+] | 2,41 | 2 |
| 10 |
|
2 | 6-(4-амино-4-фениладамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он | 421,2, 404,2 [M-NH3+H+] | 2,59 | 2 |
| 11 |
|
1+2 | 6-(4-амино-4-циклопропиладамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он | 368,2 [M-NH3+H+] | 0,94, 0,99 | 3 |
| 12 |
|
1+2 | 6-(4-бензиламиноадамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он | 435,2 | 2,45, 2,53 | 2 |
| 13 |
|
6-(3-аминоадамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он | 345,1 | 0,93 | 3 | |
| 14 |
|
1 | цис-6-(5-аминоадамантан-2-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он | 345,2 | 1,87 | 2 |
| 15 |
|
2 | транс-6-(5-аминоадамантан-2-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он | 345,2 | 1,92 | 2 |
| 16 |
|
1+2 | 6-(5-аминоадамантан-2-илокси)-7-метил-2Н-изохинолин-1-он | 325,2 | 1,87 | 2 |
Бензиловый эфир (9-оксо-3-тиабицикло[3.3.1]нон-7-ил)карбаминовой кислоты (16)
a) Смесь триэтиламина (10,1 мл, 72 ммоль) и 3,6-дигидро-4-(1-пирролидинил)-2H-тиопирана (12,9 г, 76 ммоль, полученного по методике, описанной в Tetrahedron Asymmetry 1997, 1811-1820) в безводном ацетонитриле (55 мл) нагревали до температуры образования флегмы, затем по каплям на протяжении 45 мин добавляли этил 3-бром-2-(бромметил)пропионат (14,6 г, 53 ммоль) в сухом ацетонитриле (42 мл). Получающуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником еще 1,5 часа, затем перед добавением 10% водного раствора уксусной кислоты (5,2 мл) охлаждали до комнатной температуры. Затем смесь 1 час кипятили с обратным холодильником и упаривали досуха. К остатку добавляли насыщенный солевой раствор, водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, чтобы получить этиловый эфир 9-оксо-3-тиабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоновой кислоты в виде коричневого масла (15,5 г).
b) К раствору этилового эфира 9-оксо-3-тиабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоновой кислоты (5 г, 22 ммоль) в смеси ТГФ (55 мл)/вода (30 мл) при 0°C по каплям добавляли 1 н. раствор гидроксида натрия (24 мл, 24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температура в течение ночи, затем до выпаривания ТГФ 1 час нагревали до 60°C. Остающийся водный слой промывали этилацетатом, подкисляли 1 н. HCl; получающийся осадок отфильтровывали и сушили, чтобы получить 9-оксо-3-тиабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоновую кислоту (2,22 г) в виде твердого вещества.
c) Смесь 9-оксо-3-тиабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоновой кислоты (2,22 г, 11 ммоль), триэтиламина (1,7 мл, 12 ммоль) и дифенилфосфорилазида (2,6 мл, 12 ммоль) в сухом толуоле (20 мл) 2 часа перемешивали при комнатной температура, затем еще 2 часа кипятили с обратным холодильником и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли бензиловый спирт (11,4 мл, 110 ммоль), раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи и упаривали досуха. К остатку добавляли воду, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (смесью циклогексан:этилацетат 1:1), чтобы получить неочищенный бензиловый эфир (9-оксо-3-тиабицикло[3.3.1]нон-7-ил)карбаминовой кислоты (16, 4,5 г). Rt=4,6 мин (способ 6), Определенная масса: 306,1 (M+H+).
(7-эндо)-7-амино-3-оксабицикло[3.3.1]нонан-9-ол (17)
a) К раствору бензилового эфира (9-оксо-3-тиабицикло[3.3.1]нон-7-ил)карбаминовой кислоты (16, 4,2 г, 13,7 ммоль) в этаноле (172 мл) порциями добавляли натрийборгидрид (0,78 г, 20,6 ммоль) при комнатной температуре. Раствор 1 час перемешивали перед добавлением натрийборгидрида (0,2 г, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 дня, добавляли дополнительную порцию натрийборгидрида (0,340 г, 9 ммоль), и перемешивание продолжали 4 часа. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли холодную воду, а также дихлорметан. После экстрагирования водной фазы дихлорметаном, объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан:этилацетат 40:60), чтобы получить бензиловый эфир 9-гидрокси-3-тиабицикло[3.3.1]нон-7-ил)карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (0,84 г).
b) Раствор бензилового эфира (9-гидрокси-3-тиабицикло[3.3.1]нон-7-ил)карбаминовой кислоты (0,19 г, 0,63 ммоль) в 6 н. HCl (0,3 мл, 1,8 ммоль) 1 час кипятили с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и совместно упаривали с толуолом, чтобы получить соединение, указанное в названии, в форме его гидрохлорида в виде бесцветного масла (110 мг). Определенная масса: 173 (m/z, EI (электронная ионизация)).
3,3-диоксид (7-эндо)-7-амино-3-оксабицикло[3.3.1]нонан-9-ола (18)
К раствору бензилового эфира 9-гидрокси-3-тиабицикло[3.3.1]нон-7-ил)карбаминовой кислоты (17, стадия a, 1,5 г, 4,47 ммоль) в безводном хлороформе (28 мл) добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (1,54 г, 8,9 ммоль). Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температура в течение ночи, затем 3 часа кипятили с обратным холодильником перед добавлением еще одной порции 3-хлорпербензойной кислоты (0,75 г, 4,3 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником еще 3 часа, затем выливали на воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали раствором сульфита натрия и водой перед высушиванием над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт, который использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. К 1,15 г полученного вещества в безводном метаноле (170 мл) добавляли гидроксид палладия (20% на активированном угле, 0,093 г). Реакционную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода (1 бар) в течение 4 часов перед ее фильтрованием. К фильтрату добавляли гидроксид палладия (0,47 г), и получающуюся суспензию один час перемешивали в атмосфере водорода (3 бар) перед проведением фильтрования. Фильтрат концентрировали в вакууме, чтобы получить 0,58 г соединения, указанного в названии, (18) в виде клейкого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Rt=0,40 мин (способ 7). Определенная масса: 206 (M+H+).
(7-эндо)-7-амино-3-оксабицикло[3.3.1]нонан-9-ол (19)
Исходя из 1-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пирролидина (полученного по методике, опубликованной в Tetrahedron Asymmetry 1997, 1811-1820), соединение, указанное в названии, получали, следуя аналогичной последовательности реакций, описанной для синтеза (7-эндо)-7-амино-3-оксабицикло[3.3.1]нонан-9-ола (17). Определенная масса: 157 (m/z, EI).
Нижеследующие образцы синтезировали в форме гидрохлоридов из соответствующих аминоадамантанолов и 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолина (1), используя методики, аналогичные описанным в примере 1. После сочетания, осуществляемого на стадии a), цис/транс-изомеры разделяли хроматографией на силикагеле (составом дихлорметан/метанол) в виде O-бензилзащищенных изохинолинонов.
| Пример № | Продукт | Химическое название | [M+H+] | Rt/[мин] | Способ |
| 17 |
|
6-{[(7-эндо,9-анти)-7-амино-3-оксабицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2Н)-он | 335 | 3,90 | 8 |
| 18 |
|
6-{[(7-эндо,9-син)-7-амино-3-оксабицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2Н)-он | 335 | 4,04 | 8 |
| 19 |
|
6-{[(7-эндо,9-анти)-7-амино-3-тиабицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2Н)-он | 351 | 2,82 | 8 |
| 20 |
|
6-{[(7-эндо,9-син)-7-амино-3-тиабицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7- хлоризохинолин-1(2Н)-он | 351 | 2,94 | 8 |
| 21 |
|
3,3-диоксид 6-{[(7-эндо,9-анти)-7-амино-3-(диоксотиа)бицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2Н)-она | 383,1 | 0,50 | 9 |
Транс-1-азаспиро[4.5]декан-8-ол (20)
Раствор 669 мг (1,62 ммоль) 9-бензил-11-иод-1,4-диокса-9-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекана (полученного, исходя из 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она, по методике, опубликованной в J. Bonjoch et al., Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8387) в метаноле (30 мл) обрабатывали 50 мг 20% гидроксида палладия на активированном угольном носителе, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм.). Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали в вакууме, чтобы получить неочищенный 9-бензил-1,4-диокса-9-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан, который сразу растворяли в смеси 1:1 ацетона и 6 н. водной хлористоводородной кислоты (10 мл), и перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали насыщенным солевым раствором и водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флеш хроматографией (SiO2, 0% → 100% этилацетатом в гептане) дала 180 мг (0,74 ммоль) 1-бензил-1-азаспиро[4.5]декан-8-она, который растворяли в этаноле (10 мл) и охлаждали до 0ºC. Затем добавляли натрийборгидрид (14 мг, 0,37 ммоль, 0,5 экв.). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и 2 часа перемешивали перед концентрированием и распределением между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь 15 мин энергично перемешивали, перед тем как разделить фазы. Водную фазу три раза экстрагировали дихлорметаном и дважды смесью дихлорметана и 2-пропанола (3:1). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, чтобы получить неочищенный транс-1-бензил-1-азаспиро[4.5]декан-8-ол. Спирт растворяли в этаноле (4 мл), содержащем уксусную кислоту (15 мкл), и обрабатывали 15 мг палладия на активированном угле (10%). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) до полного превращения. Катализатор отфильтровывали, и реакционную смесь упаривали досуха, затем последовательно подвергали лиофилизации из 1 н. HCl и воды, чтобы получить неочищенное соединение, указанное в названии, в форме его гидрохлорида. Rt=0,17 мин (способ 3). Определенная масса: 156,2 (M+H+).
6-(1-азаспиро[4.5]дек-8-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (пример 22)
6-(1-азаспиро[4.5]дек-8-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (пример 22) синтезировали в форме его гидрохлорида из транс-1- азаспиро[4.5]декан-8-ола (20) и 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолина (1), используя методику, описанную в примере 1. Rt=2,01 мин (способ 2). Определенная масса: 333,1 (M+H+).Способы
| Способ 1: | |
| Стационарная фаза: | Col YMC Jsphere 33×2 |
| Градиент: | ACN (ацетонитрил)+0,05% TFA (трифторуксусная кислота):H2O+0,05% TFA от 5:95 (0 мин) до 95:5 (2,5 мин), до 95:5 (3,0 мин) |
| Расход жидкости: | 1 мл/мин |
| Способ 2: | |
| Стационарная фаза: | Waters XBridge C18 |
| Градиент: | ACN+0,05% TFA:H2O+0,05% TFA от 5:95 (0 мин) до 5:95 (0,3 мин), до 95:5 (3,5 мин), до 95:5 (4 мин) |
| Расход жидкости: | 1,3 мл/мин |
| Способ 3: | |
| Стационарная фаза: | Col YMC Jsphere ODS H80 20×2 |
| Градиент: | ACN:H2O+0,05% TFA от 4:96 (0 мин) до 95:5 (2,0 мин), до 95:5 (2,4 мин) |
| Расход жидкости: | 1 мл/мин |
| Способ 4: | |
| Стационарная фаза: | Col YMC Jsphere 33×2,1 |
| Градиент: | ACN+0,05% TFA:H2O+0,05% TFA от 2:98 (0 мин) до 2:98 (1 мин), до 95:5 (5 мин), до 95:5 (6,25 мин) |
| Расход жидкости: | 1 мл/мин |
| Способ 5: | |
| Стационарная фаза: | Col YMC Pack Pro C18 RS 33×2,1 |
| Градиент: | H2O+0,1% FA (жирная кисолота):ACN+0,1% FA от 95:5 (0 мин) до 5:95 (2,5 мин), до 5:95 (3 мин) |
| Расход жидкости: | 1 мл/мин |
| Способ 6: | |
| Стационарная фаза: | Колонка Gemini C18, 30×4,6 мм |
| Градиент: | H2O+0,1% FA:ACN+0,1% FA от 95:5 (0 мин) до 95:5 (1 мин), до 0:100 (9 мин), до 0:100 (12 мин) |
| Расход жидкости: | 1 мл/мин |
| Способ 7: | |
| Стационарная фаза: | Колонка Kromasil C18, 50×2,1 мм, 3,5 мкм |
| Градиент: | H2O+NH4OAc (5 мМ)+3% ACN:ACN от 100:0 (0 мин) до 0:100 (5,5 мин), до 0:100 (7 мин) |
| Расход жидкости: | 0,8 мл/мин |
| Способ 8: | |
| Стационарная фаза: | Колонка Gemini C18,30×4,6 мм,3 мкм |
| Градиент: | H2O+0,1% FA:ACN+0,1% FA от 95:5 (0 мин) до 0:100 (5,5 мин), до 0:100 (7,5 мин) |
| Расход жидкости: | 1 мл/мин |
| Способ 9: | |
| Стационарная фаза: | Колонка AcquityBEH C18, 50×2,1 мм, 1,7 мкм |
| Градиент: | H2O+0,05% TFA:ACN+0,035% TFA от 98:2 (0 мин) до 0:100 (1,6 мин), до 0:100 (2,1 мин), до 98:2 (3 мин) |
| Расход жидкости: | 1 мл/мин |
Определение уровня ингибирования Rho-киназы
Чтобы оценить уровень ингибирования Rho-киназы, определяли величины IC50, согласно нижеследующему протоколу:
Активный человеческий рекомбинант ROCK II (остатки 11-552 His6-меченого N-конца человеческого рекомбинанта ROCK-II) приобретали у фирмы Millipore GmbH, Schwalbach, Германия. Пептидный субстрат, Fluorescein-AKRRRLSSLRA-COOH, получали от фирмы JPT Peptide Technologies, Берлин, Германия. Аденозин-5'-трифосфат (АТФ), бычий сывороточный альбумин (BSA), диметилсульфоксид (ДМСО), 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота (Hepes), Brij-35, дитиотрейтол (DTT) и Pluronic F-68 были приобретены у фирмы Sigma-Aldrich, Мюнхен, Германия. Tris (тригидроксиметиламинометан), хлорид магния, NaOH, 1 М HCl и ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) были приобретены у фирмы Merck Biosciences, Дармштадт, Германия. “Полный” ингибитор протеазы был получен от Roche Diagnostics, Мангейм, Германия.
Тестируемые соединения разбавляли до соответствующих концентраций в буфере 1 (25 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 5 мМ МgCl2, 2 мМ DTT, 0,02% (масс./об.) BSA, 0,01% Pluronic F-68 и 3% ДМСО). Фермент ROCK II разбавляли до концентрации 100 нг/мл в буфере 2 (25 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 5 мМ МgCl2, 2 мМ DTT и 0,02% (масс./об.) BSA). Пептидный субстрат и АТФ (ATP) разбавляли в буфере 2 до концентраций 3 мкМ и 120 мкМ, соответственно. Два мкл раствора соединения смешивали с 2 мкл разбавленного фермента в 384-ячейковом микротитрационном планшете малого объема (Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Германия) и, добавляя 2 мкл раствора, содержащего пептидный субстрат и АТФ, инициировали реакцию киназы. После 60 мин инкубирования при 32ºC реакцию останавливали, добавляя 20 мкл раствора, содержащего 100 мМ Hepes-NaOH, pH 7,4, 0,015% (об/об) Brij-35, 45 мМ ЭДТА и 0,227% реагента 1 для покрывания чипа (Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA). Затем фосфорилирование пептидного субстрата определяли на приборе модели Caliper 3000, по существу, согласно описанию авторов Pommereau et al (J. Biomol. Screening 2004, 9(5), 409-416). Условия разделения были нижеследующими: давление составляло 1,3 фунта на квадратный дюйм, максимальное напряжение составляло 1562 В, минимальное напряжение составляло 500 В, время удерживания определенного значения напряжения составляло 200 мс. Положительный контроль (буфер 1 вместо соединения) и отрицательный контроль (буфер 1, вместо соединения, и буфер 2, вместо ROCK II) проводили одновременно для каждого планшета.
Нижеследующие продукты/соединения тестировали в указанном анализе, используя соответствующую форму (соль или свободное основание), такую как полученные в примерах, описанных выше, и нижеследующие результаты измерения активностей были получены.
| Пример № | pIC50 |
| 1 | ++++++ |
| 2 | ++++++ |
| 3 | ++++++ |
| 4 | +++++ |
| 5 | ++++++ |
| 6 | +++++ |
| 7 | ++++++ |
| 8 | ++++++ |
| 9 | +++++ |
| 10 | +++++ |
| 11 | ++++++ |
| 12 | +++++ |
| 13 | +++++ |
| 14 | +++++++ |
| 15 | +++++++ |
| 16 | +++++++ |
| 17 | ++++++ |
| 18 | ++++++ |
| 19 | ++++++ |
| 20 | ++++++ |
| 21 | +++++ |
| 22 | ++++++ |
Приведенная активность выражена в виде отрицательного десятичного логарифма от величины IC50 (pIC50) следующим образом:
| +: | pIC50≤3,0 |
| ++: | 3,0≤pIC50<4,0 |
| +++: | 4,0≤pIC50<5,0 |
| ++++: | 5,0≤pIC50<6,0 |
| +++++: | 6,0≤pIC50<7,0 |
| ++++++: | 7,0≤pIC50<8,0 |
| +++++++: | 8,0≤pIC50 |
1. Соединение формулы (I)
где
R1 представляет собой ОН;
R3 представляет собой Н;
R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой Н;
R7 представляет собой галоген или (C1-C6) алкил;
R8 представляет собой Н;
R6 представляет собой один (С1-С4) алкилен, присоединенный к циклоалкильному кольцу, в котором (С1-С4)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы,
где в бициклической кольцевой системе один атом углерода замещен группой, независимо выбираемой из О, S или SO2;
или, если m и s равны 2 или m равно 3 и s равно 1,
R6 представляет собой группу СН2-СН-(СН2)2, которая через одну группу СН2 присоединена к циклоалкильному кольцу, а две другие группы СН2 присоединены к различным атомам углерода циклоалкильного кольца,
и, если m равно 3 и s равно 3,
R6 представляет собой две метиленовые группы, присоединенные к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, где метиленовые группы или группа СН2-СН-(СН2)2 присоединены к атомам углерода циклоалкильного кольца и образуют систему адамантана формулы
где L может быть присоединен к любому вторичному или третичному атому углерода,
или R6 вместе с R11 и атомом N образуют (С5) гетероциклоалкил, который соединен с циклоалкильным остатком в виде спироциклической кольцевой системы, где бициклическая кольцевая система или система адамантана, или содержащая (С5) гетероциклоалкил кольцевая система представляют собой незамещенные или необязательно замещенные заместителем R9;
R9 представляет собой
(C1-C6)алкил,
(С2-С6)алкенил,
(С6)арил
или
циклопропил;
R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой
Н или
(C1-C6)алкилен-(C6)арил;
n равно 0 или 1;
m равно 2 или 3;
s равно 1, 2 или 3;
L представляет собой О;
его стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R1 представляет собой ОН и которое отличается формулой (IIIa)
или формулой (IIIb)
3. Соединение по одному из пп.1-2, где R7 представляет собой галоген или (C1-C6) алкил.
4. Соединение по одному из пп.1-2, где R7 представляет собой хлор.
5. Соединение по одному из пп.1-2, где R9 представляет собой (C1-C6) алкил, фенил или (С3) циклоалкил.
6. Соединение по одному из пп.1-2, где R9 представляет собой аллил, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил или фенил.
7. Соединение по одному из пп.1-2, где R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой
Н или
(С1-С4)алкилен-(С6)арил.
8. Соединение по одному из пп.1-2, где
R11 представляет собой Н; и
R12 представляет собой
Н или
(С1-С4)алкилен-(С6)арил.
9. Соединение по одному из пп.1-2, где R11 и R12 представляют собой Н.
10. Соединение по одному из пп.1-2, где бициклы, образуемые с R6, выбирают из группы
или 
которая является незамещенной или необязательно замещенной R9.
11. Соединение по одному из пп.1-2, где адамантан, образуемый с R6, выбирают из соединений 
, 
,
или 
которые являются незамещенными или замещенными остатками R9.
12. Соединение по одному из пп.1-2, где R6 вместе с R11 и атомом N образуют (С5)гетероциклоалкил, который соединен с циклоалкильным остатком в виде спироциклической системы, где содержащая (С5)гетероциклоалкил кольцевая система является незамещенной или замещенной R9.
13. Соединение по одному из пп.1-2, где m равно 2 и s равно 2.
14. Соединение по одному из пп.1-2, где m равно 3 и s равно 1.
15. Соединение по одному из пп.1-2, где n равно 0.
16. Соединение по п.1, выбираемое из группы, состоящей из
6-(4-аминоадамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она,
6-(4-аллил-4-аминоадамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она,
6-(4-амино-4-пропиладамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она,
6-(4-амино-4-метиладамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она,
6-(4-амино-4-фениладамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она,
6-(4-амино-4-циклопропиладамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она,
6-(4-бензиламиноадамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она,
6-(3-аминоадамантан-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она,
6-(5-аминоадамантан-2-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она,
6-(5-аминоадамантан-2-илокси)-7-метил-2Н-изохинолин-1-она,
6-{[(7-амино-3-оксабицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2Н)-она,
6-{[(-7-амино-3-тиабицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2Н)-она
3,3-диоксида 6-{[(7-амино-3-(диоксотиа)бицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2Н)-она или
6-(1-азаспиро[4.5]дек-8-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она, их стереоизомерных и/или таутомерных форм и/или их фармацевтически приемлемых солей.
17. Соединение по п.1, выбираемое из группы, состоящей из цис-6-(5-аминоадамантан-2-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она,
транс-6-(5-аминоадамантан-2-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она,
6-{[(7-эндо,9-анти)-7-амино-3-оксабицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2Н)-она,
6-{[(7-эндо,9-син)-7-амино-3-оксабицикло[3.3.1]нон-9ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2Н)-она,
6-{[(7-эндо, 9-анти)-7-амино-3-тиабицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2Н)-она,
6-{[(7-эндо,9-син)-7-амино-3-тиабицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2Н)-она и
3,3-диоксида 6-{[(7-эндо, 9-анти)-7-амино-3-(диоксотиа)бицикло [3.3.1] нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1 (2Н)-она,
их стереоизомерных и/или таутомерных форм и/или их фармацевтически приемлемых солей.
18. Соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемая соль по одному из пп.1-2 для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с ингибированием Rho-киназы и/или опосредованнового Rho-киназой фосфорилирования фосфатазы легких цепей миозина.
19. Применение соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли по одному из пп.1-17 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с ингибированием Rho-киназы и/или опосредованнового Rho-киназой фосфорилирования фосфатазы легких цепей миозина.
20. Применение соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли по одному из пп.1-17 для лечения и/или профилактики гипертензии, легочной гипертензии, гипертензии глаза, ретинопатии, глаукомы, расстройства периферического кровообращения, окклюзивного заболевания периферических артерий (PAOD), ишемической болезни сердца, стенокардии, гипертрофии сердца, сердечной недостаточности, ишемических заболеваний, недостаточности ишемических органов разрушения (концевых органов), пневмофиброза, фиброза печени, печеночной недостаточности, нефропатии, почечной недостаточности, фиброза почки, почечного гломерулосклероза, гипертрофии органов, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), респираторного дистресс-синдрома совершеннолетних, тромботических расстройств, инсульта, спазма сосудов головного мозга, ишемии головного мозга, боли, нейрональной дегенерации, повреждения спинного мозга, болезни Альцгеймера, преждевременных родов, эректильной дисфункции, эндокринной дисфункции, артериосклероза, гипертрофии предстательной железы, диабета и осложнений диабета, метаболического синдрома, рестеноза кровеносных сосудов, атеросклероза, воспаления, аутоиммунных заболеваний, СПИДа (AIDS), остеопатии, инфекционных заболеваний кишечного тракта, вызванных бактериями, развития и прогрессирования сепсиса или рака.
21. Применение соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли по одному из пп.1-17 для лечения и/или профилактики гипертензии, легочной гипертензии, фиброза печени, печеночной недостаточности, нефропатии, почечной недостаточности, хронического обструктивного легочного заболевания (COPD), спазма сосудов головного мозга, боли, повреждения спинного мозга, эректильной дисфункции, рестеноза кровеносных сосудов или развития и прогрессирования рака.
22. Лекарственное средство, содержащее эффективное количество соединения формулы (I) и/или его фармакологически приемлемой соли по одному из пп.1-17, фармацевтически приемлемые наполнители и носители для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с ингибированием Rho-киназы и/или опосредованного Rho-киназой фосфорилирования фосфатазы легких цепей миозина.
