Способ получения 1,2-ди(1н-бензимидазолил-2)-1,3-диалкилгуанидинов

Авторы патента:

Кощиенко Юрий Владимирович (RU)

Кузьменко Татьяна Андреевна (RU)

Морковник Анатолий Савельевич (RU)

C07D235/14 - радикалы, замещенные атомами азота (с нитрогруппами C07D235/10)

C07C277/08 - замещенных гуанидинов

Владельцы патента RU 2532633:

федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный федеральный университет" (RU)

Изобретение относится к способу получения 1,2-ди(1H-бензимидазолил-2)-1,3-диалкилгуанидинов общей формулы I, где R = алкил C₁-C₆, заключающемуся во взаимодействии 3-алкил-1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазола с бутилмагнийбромидом в апротонном растворителе в инертной атмосфере. Технический результат: разработан способ получения производных гуанидина формулы I, которые могут найти применение в медицине. 1 н. и 2 з.п. ф-лы. 2 пр.

Изобретение относится к новому способу получения новых 1,2-дибензимидазолилзамещенных гуанидинов, а именно 1,2-ди(1H-бензимидазолил-2)-1,3-диалкилгуанидинам общей формулы I

где R = алкил C₁-C₆,

которые могут обладать биологической активностью и найти применение в медицине.

Известен способ получения 1,3-ди(1Н-бензимидазолил-2)-гуанидина (II), заключающийся в том, что 2-аминобензимидазол действием сероуглерода в пиридине переводят в N,N'-ди(бензимидазолил-2)тиомочевину, которая при обработке аммиаком в присутствии окиси ртути в хлороформе превращается в искомый гуанидин II (B.A. Blight, C.A. Hunter, D.A. Leigh, H. McNab, P.I.T. Thomson // Nature Chemistry, 2011, No 3, p.244-248)

Этим способом можно получить только 1,3-ди(1H-бензимидазолил-2)гуанидины, а 1,2-ди(1H-бензимидазолил-2)гуанидины получить нельзя.

Техническим результатом изобретения является способ получения новых 1,2-ди(1H-бензимидазолил-2)-1,3-дизамещенных гуанидинов общей формулы I, которые могут найти применение в медицине.

Технический результат достигается тем, что 3-замещенные 1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазолы (III) подвергают взаимодействию с бутилмагнийбромидом в апротонном растворителе, например тетрагидрофуране, в атмосфере инертного газа

Известно, что при действии бутиллития на 4-фенил-1,2,4-триазол происходит раскрытие триазольного кольца до фенилцианамида (R.A. Olofson, J.P. Pepe // Tetrahedron Lett, 1979, No 34, p.3129-3130).

Известно также, что при обработке 3-алкил-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7-онов метилатом магния раскрывается триазольное кольцо с образованием N-алкил-N(4-метил-5-нитро-6-оксопиримидин-2-ил)цианамида (Е.Н. Уломский, В.В. Воронин, В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин // Известия Академии наук. Серия хим., 2001, №4, С.655-661.).

R=C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉

В обоих случаях образуются цианамиды и образование гуанидинов не наблюдается.

Изобретение удовлетворяет критерию изобретательского уровня, так как не известно образование гуанидинов при действии металлорганических соединений на триазолы.

Исходные соединения III были получены способами, описанными в литературном источнике (В.В. Кузьменко, Т.А. Кузьменко, А.Ф. Пожарский, В.Н. Доронькин, Н.Л. Чикина, С.С. Пожарская // ХГС, 1989, №2, С.209-220).

Ниже приведены примеры получения соединений.

Пример 1. 1,2-Ди(1H-бензимидазолил-2)-1,3-диметилгуанидин(I, R=СН₃).

К бутилмагнийбромиду (6 ммоля), полученному из эквивалентных количеств магния и бромистого бутила в 5 мл тетрагидрофурана при кипячении в течение 1 часа, прикапывают в атмосфере аргона раствор 2 ммоля 3-метил-1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазола в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь кипятят 2 часа, охлаждают, обрабатывают насыщенным раствором хлористого аммония, органический слой отделяют. К нему добавляют раствор соляной кислоты, солянокислый слой отделяют и нейтрализуют концентрированным раствором аммиака. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Выход 82%. Бесцветные кристаллы из ацетонитрила с т.пл. 212-213°C.

Найдено, %: C 63.87, H 5.44, N 30.75. [М]⁺ 319.

Для C₁₇H₁₇N₇ вычислено, %: C 63.93, H 5.37, N 30.70. M 319.37.

ИК-спектр (в твердой фазе): 3396, 3049, 2914, 2750, 2708, 2365, 1923, 1633, 1593, 1558, 1538, 1512, 1483, 1450, 1429, 1415, 1397, 1382, 1307, 1237, 1227, 1145, 1131, 1973, 1030, 1018, 962, 913, 863, 844, 818, 804, 775, 762, 740, 711, 633, 620, 584 см^-1.

¹H ЯМР спектр, DMSO-d₆, δ, м.д.: 2.97 (3H, д, J=4.8 Гц, NHCH₃), 3.54 (3H, с, NCH₃), 6.97-7.03 (4H, м, C_Ar-H), 7.31 (4Н, с, C_Ar-H), 10.40 (1H, д, J=4.8 Гц, NHCH₃), 11.66 (2Н, уш. с, 2NH).

Пример 2. 1,2-Ди(1H-бензимидазолил-2)-1,3-диэтилгуанидин (I, R=C₂H₅).

Реакцию проводят по примеру 1 из 3-этил-1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазола. Выход 77%. Бесцветные кристаллы из ацетонитрила с т.пл. 199-200°C.

Найдено, %: C 65.59, H 6.15, N 28.31. [M]⁺ 347.

Для C₁₉H₂₁N₇ вычислено, %: C 65.69, H 6.09, N 28.22, M 347.43.

ИК-спектр (в твердой фазе): 3265, 3157, 3096, 3026, 2983, 2918, 2775, 2663, 2524, 1872, 1628, 1618, 1587, 1548, 1512, 1476, 1438, 1421, 1374, 1359, 1343, 1303, 1271, 1224, 1197, 1167, 1145, 1121, 1098, 1983, 1064, 1044, 1017, 1006, 973, 938, 916, 891, 864, 842, 816, 762, 740, 725, 698, 632, 619, 589, 576, 562 см^-1.

¹H ЯМР спектр, DMSO-d₆, δ, м.д.: 1.15 (3H, т, J=7.2 Гц, CH₂CH₃), 1.29 (3H, т, J=6.9 Гц, CH₂CH₃), 3.10 (2Н, кв, J=6.7 Гц, NHCH₂CH₃), 4.01 (2H, к, J=7.0 Гц, NCH₂CH₃), 7.01-7.06 (4Н, м, C_Ar-H), 7.34 (4H, с, C_Ar-H), 10.39 (1H, т, J=5.0 Гц, NHC₂H₅), 11.76 (2Н, уш. с, 2NH).

1. Способ получения 1,2-ди(1Н-бензимидазолил-2)-1,3-диалкилгуанидинов общей формулы I:

где R=алкил C₁-C₆,
отличающийся тем, что 3-алкил-1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазолы подвергают взаимодействию с бутилмагнийбромидом в апротонном растворителе в инертной атмосфере.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве 3-алкил-1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазолов используют 3-метил-1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазол или 3-этил-1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазол.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя используют тетрагидрофуран.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающие ингибирующими SNS свойствами. Соединения могут быть использованы для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики таких заболеваний, как невропатическая боль, ноцицептивная боль, расстройство мочеиспускания, рассеянный склероз и др.

Соли (1r*,2r*,4r*)-2-(2-{[3(4,7-диметокси-1н-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-иловой изомасляной кислоты // 2516247

Настоящее изобретение относится к кристаллической соли (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-диметокси-1H-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-илового эфира изомасляной кислоты.

1-омега-арилоксиалкил- и 1-бензилзамещенные 2-иминобензимидазолины и их фармакологически приемлемые соли, обладающие протистоцидной и антимикробной активностью // 2514196

Настоящее изобретение относится к новым 1-ω-арилоксиалкил- и бензилзамещенным 2-иминобензимидазолинам и их фармакологически приемлемым солям общей формулы 1, где R = СН=СН2, R1 = 2-ClC6H4OCH2 (1б); R = СН=СН2, R1 = 4-ClC6H4OCH2 (1в); R = СН=СН2, R1 = 4-BrC6H4OCH2 (1г); R = СН=СН2, R1 = 2,4-Cl2C6H3OCH2 (1д); R = СН=СН2, R1 = 3,4-Cl2C6H3 (1e); R = СН=СН2, R1 = 4-FC6H4OCH2CH2 (1ж); R = CH2N(C2H5)2, R1 = 4-C(CH3)3С6Н4ОСН2 (1з); R = CH2N(C2H5)2, R1 = 3,4-Cl2C6H3 (1к); R = R1 = 4-ОСН3С6Н4ОСН2 (1л); R = 4-BrC6H4, R1 = 4-ОСН3С6Н4ОСН2 (1м); R = 4-BrC6H4, R1 =2-ОСН3С6Н4ОСН2 (1н); R = 4-NO2C6H4, R1 = 4-ОСН3С6Н4ОСН2 (1o); R = 3,4-Cl2C6H3, R1 = 2-ОСН3С6Н4ОСН2 (1п); R = 3,4-Cl2C6H3, R1 = 4-ОСН3С6Н4ОСН2 (1p); R = С6Н5ОСН2, R1 = 4-ОСН3С6Н4ОСН2 (1c); R = 2-СН3С6Н4ОСН2, R1 = 2-ОСН3С6Н4ОСН2 (1т); R = 4-СН3С6Н4ОСН2, R1 = 2-OCH3C6H4OCH2 (1у); R = 4-С(СН3)3C6H4OCH2, R1 = 2-OCH3C6H4OCH2 (1ф); R = 2-OCH3C6H4OCH2, R1 = 4-BrC6H4OCH2 (1х), обладающим протистоцидной и антибактериальной активностью.

Производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью // 2513993

Настоящее изобретение относится к средству, обладающему антибактериальной и протистоцидной активностью, на основе гидрохлорида формулы (1а-л) , где R=C6H5OCH2 (a); 4-CH3C6H4OCH2 (б); 4-OCH3C6H4OCH2 (в); 2-OCH3C6H4OCH2 (г); 4-FC6H4OCH2 (д); 2-ClC6H4OCH2 (e); C10H7OCH2 (ж); 2,4-Cl2C6H3OCH2 (з); 4-BrC6H4OCH2 (и); 2-FC6H4 (к); 2-ClC6H4 (л).

Способ получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бензойной кислоты // 2506259

Настоящее изобретение относится к способу получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}-бензойной кислоты, включающий ацилирование 4,5-дихлор-2-нитроанилина уксусным ангидридом, нуклеофильное замещение атома хлора, при взаимодействии двух молекул N-ацетил-4,5-дихлор-2-нитроанилина друг с другом и с 4-гидроксибензойной кислотой в ДМСО в присутствии K2CO3, восстановление 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}бензойной кислоты, причем ацилирование 4,5-дихлор-2-нитроанилина проводят при температуре 90°C в течение 1 ч и мольном соотношении 4,5-дихлор-2-нитроанилин:уксусный ангидрид=1:2.0, нуклеофильное замещение атома хлора проводят в ДМСО в присутствии K2CO3 в течение 3 часов при температуре 110°C и мольном соотношении N-ацетил-4,5-дихлор-2-нитроанилин:4-гидроксибензойная кислота=2:1, восстановление 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}бензойной кислоты проводят SnCl2·2H2O при температуре 110°C в течение 1 ч в ледяной уксусной кислоте и мольном соотношении 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}-бензойная кислота: SnCl2·2H2O=1:6.5.

Мостиковые шестичленные циклические соединения // 2503663

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям формулы (I) или к фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где - Х представляет собой атом углерода, и R1a и R2a вместе образуют связь; или - Х представляет собой атом углерода, R1a и R2a вместе образуют связь, и R1 и R2 вместе образуют фрагмент , где звездочкой показана точка присоединения R2; или - Х представляет собой атом углерода, R1a представляет собой водород или (С1-4)алкокси, и R2a представляет собой водород; и R1 и R2, если не указано иное, независимо представляют собой водород; (С1-5)алкил; арил, где арил означает нафтил или фенил, где указанный арил является незамещенным или независимо моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-4)алкила, (C1-4)алкокси и галогена; или гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, оксазолила и тиазолила, где указанный гетероарил является незамещенным; при условии, что когда R2 представляет собой арил или гетероарил, то R1 не может представлять собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил независимо являются незамещенными или замещены как определено выше; R3 представляет собой водород или -CO-R31; R31 представляет собой (С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил или (С3-6)циклоалкил; n равно целому числу 1, 2, 3 или 4; В представляет собой группу -(СН2)m, где m равно целому числу от 1 до 3; А представляет собой -(CH2)р-, где р равно целому числу 2 или 3; R4 представляет собой (С1-5)алкил; W представляет собой , где R5 представляет собой водород или (C1-5)алкил; R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, галоген, (C1-5)алкил, гидрокси, (С1-5)алкокси, -O-СО-(С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил, (C1-3)фторалкокси, -СО-(С1-5)алкокси, (С1-2)алкокси-(С1-4)алкокси или -NH-CO-(С1-5)алкил.

Производные бензимидазола, полезные в качестве блокаторов t/l каналов // 2478095

Способ получения 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензимидазолов // 2453539

Улучшенный способ получения солей 4-(бензимидазолилметиламино)-бензамидов // 2425827

1,3-дизамещенные 2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальным действием // 2423355

Изобретение относится к медицинской химии и сельскому хозяйству, а именно к препаратам, используемым для борьбы с инфекционными заболеваниями людей, животных и растений.

Способы получения бикарбоната аргинина при низком давлении // 2528051

Изобретение относится к области химии, конкретно к способу получения бикарбоната аргинина. Способ включает контактирование углекислого газа, имеющего давление от 6895 Па (1 psi) до 68947 Па (10 psi), с исходной суспензией, содержащей аргинин, при температуре от 60 до 80°C и pH от 10 до 14 для образования суспензии или раствора, включающего аргинин и анион бикарбоната, в условиях турбулентности, которые создаются путем рециркуляции углекислого газа.

Способы производства высококонцентрированного раствора бикарбоната аргинина при высоком давлении // 2518901

Изобретение относится к способу производства бикарбоната аргинина. Согласно предлагаемому способу осуществляют контакт диоксида углерода, имеющего давление, по меньшей мере, 34474 Па (5 фунтов на кв.

Способ получения высокоочищенного дезинфицирующего средства // 2500667

Изобретение относится к способу получения высокоочищенного дезинфицирующего средства, которое может быть использовано в качестве эффективного дезинфицирующего средства, применяемого в медицине, ветеринарии, при очистке сточных вод, а также в отраслях народного хозяйства, где используются биоцидные препараты.

Способы получения соли // 2468003

Изобретение относится к области химии, конкретно к способу получения аргинина бикарбоната. .

Способ получения цвиттер-ионных акрилат- и метакрилатаминогуанидинов // 2466125

Изобретение относится к улучшенному способу получения водорастворимых цвиттер-ионогенных (катионотропных) аминогуанидинакрилатов, которые могут быть использованы в качестве флокулянтов в химической, нефтехимической отраслях промышленности и в ряде других крупномасштабных производств.

Способ получения 1-(3, 4-дихлорбензил)-5-октилбигуанида или его соли // 2440978

Изобретение относится к способу получения 1-(3,4-дихлорбензил)-5-октилбигуанида, представленного формулой (1), или его соли, заключающемуся во взаимодействии 1-циано-3-октилгуанидина или его соли с 3,4-дихлорбензиламином или его солью в сложноэфирном органическом растворителе.

Способ получения амидов креатина // 2428414

Изобретение относится к области фармацевтической химии, конкретно к способу получения амидов креатина, обладающих нейропротекторным действием, в виде солей. .

Цвиттер-ионные акрилат- и метакрилатгуанидины // 2409558

Изобретение относится к цвиттер-ионным органическим соединениям на основе аминогуанидина акриловой и метакриловой кислот следующей структурной формулы: которые могут использоваться в качестве биоцидных соединений.

Способ кристаллизации солей гуанидиния // 2374224

Изобретение относится к способу кристаллизации соединений формулы I или их кислото-аддитивных солей в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения.

Трисзамещенные производные аминогуанидина, используемые в качестве аналитических реагентов // 2372329

Изобретение относится к органической химии и описывает трисзамещенные производные аминогуанидина формулы где п/пR R5 I PhH II С3-Н7 HIII 4-ClPh CH3 IV2-ОН-5-OCH 3PhH V 4-OC2H5Ph HVI СНз CH3 VII4-Cl-Ph CH3 (основание) VIII PhCH3 IX 4-OCH3Ph CH3 Технический результат: расширение ассортимента аналитических реагентов, используемых для обнаружения катионов серебра, меди, висмута, и которые могут применяться в аналитической, фармацевтической и химико-токсикологической практике.

Способ получения амидов креатина // 2579120

Изобретение относится к области фармацевтической химии, конкретно к способу получения амидов креатина указанной ниже общей формулы, которые проявляют антиишемическую активность. В формуле R означает аминокислотный остаток аминокислоты; Y означает OR1, NR2R3, где R1 представляет собой Н, CH2Ph, алкил С1-С3, R2, R3 - Н, алкил С1-С4; X - низкомолекулярная С1-С4 органическая кислота или минеральная кислота, или вода. Способ заключается в обработке креатина пара-толуолсульфоновой кислотой в диметилформамиде с последующим взаимодействием полученного комплекса с производными аминокислот в присутствии конденсирующего агента и основания. В качестве конденсирующего агента используют хлорангидрид моноэфира муравьиной кислоты, причем конденсирующий агент и основание вводят одновременно. Затем к полученной смеси прибавляют ацетат щелочных металлов, отгоняют не менее 80% диметилформамида, экстрагируют активное начало полярным апротонным растворителем, содержащим не менее одного ингредиента из группы, в которую входят ацетон, тетрагидрофуран, метилэтилкетон и ацетонитрил. После этого растворитель отгоняют, остаток растворяют в полярном протонном растворителе, содержащем не менее одного ингредиента из группы, в которую входят вода, этиловый и изопропиловый спирт, муравьиная и уксусная кислоты, пара-толуолсульфоновую кислоту удаляют путем хроматографирования на анионообменном сорбенте. Растворитель отгоняют в присутствии низкомолекулярной С1-С4 органической кислоты или минеральной кислоты и спирта при pH не более 4,5, затем обрабатывают растворителем, содержащим не менее одного ингредиента из группы, в которую входят ацетон, тетрагидрофуран, метилэтилкетон, ацетонитрил и этилацетат. Активное начало экстрагируют растворителем, содержащим не менее одного ингредиента из группы, в которую входят этиловый и метиловый спирты, отгоняют не менее 70% растворителя и обрабатывают растворителем, содержащим не менее одного ингредиента из группы, в которую входят ацетон, тетрагидрофуран, метилэтилкетон, ацетонитрил и этилацетат. Предлагаемый способ позволяет повысить выход и чистоту целевого продукта. 21 з.п. ф-лы, 1 табл., 25 пр.