Способ прогнозирования эффекта терапии инфликсимабом у детей с болезнью крона

Изобретение относится к области медицины и предназначено для прогнозирования эффекта терапии инфликсимабом у детей с болезнью Крона. Проводят определение сывороточной концентрации фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), оценку относительного содержания Th17-лимфоцитов (%CD3+CD4+CD161+ от CD3+CD4+) и активности сукцинатдегидрогеназы в популяции регуляторных Т-клеток (CD3+CD4+CD127low) (SDH-Treg) до и на следующие сутки после введения инфликсимаба. Вычисляют прогностический коэффициент эффективности препарата К по формуле. При значении коэффициента К<0,5 прогнозируют минимальный терапевтический эффект инфликсимаба. При К=0,5-1,5 прогнозируют умеренный терапевтический эффект, требующий коррекции схемы введения препарата. При К от более 1,5 до 2,5 прогнозируют стойкий положительный эффект от введения инфликсимаба. Изобретение обеспечивает возможность прогнозирования долгосрочного, не менее 1 года, эффекта терапии инфликсимабом на любом этапе терапии. 4 ил., 2 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно иммунологии, педиатрии и гастроэнтерологии и касается способа прогнозирования эффективности терапии инфликсимабом у детей с болезнью Крона.

Болезнь Крона (БК) - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся трансмуральным гранулематозным воспалением с сегментарным поражением разных отделов пищеварительного тракта. Воспалительный процесс при БК локализуется преимущественно в подвздошной и толстой кишке, однако может поражаться любой отдел желудочно-кишечного тракта.

Известны различные способы прогнозирования эффективности биологической терапии у пациентов с болезнью Крона (БК), включающие анализ клинических, лабораторных, эндоскопических и фармакокинетических данных. Существующие подходы к разработке прогностических критериев условно делятся на две группы: ретроспективная оценка предполагаемых прогностических параметров и динамическое исследование клинико-лабораторных показателей. Ретроспективная оценка предполагаемых прогностических параметров проводится, как правило, до назначения антицитокиновой терапии и включает в себя детальное исследование клинико-анамнестических данных.

Известен способ прогнозирования эффективности инфликсимаба у детей с БК, включающий оценку длительности заболевания на момент начала терапии, согласно которому меньшая длительность заболевания является прогностически благоприятным фактором в отношении эффективности препарата (Vermeire S., Louis E., Carbonez A., Van Assche G., Noman M., Belaiche J. et al. (2002) Demographic and clinical parameters influencing the short-term outcome of anti-tumor necrosis factor (Infliximab) treatment in Crohn's disease. J Gastroenterol 97:2357-2363).

Способ позволяет лишь однократно составить прогноз эффективности терапии без учета индивидуальной реакции и переносимости препарата.

Известен ретроспективный способ прогнозирования эффективности и биологической терапии на основании данных хирургического анамнеза больного и при наличии у пациента хирургического вмешательства по поводу основного заболевания предполагают меньший терапевтический эффект от введения инфликсимаба по сравнению с больными, не оперированными по поводу БК (Orlando A., Colombo E., Kohn A., Biancone L., Rizzello F., Viscido A. et al. (2005) Infliximab in the treatment of Crohn's disease: predictors of response in an Italian multicentric open study. Dig Liver Dis 37:577-583).

Недостатком данного метода является невозможность использования его для оценки эффективности антицитокиновой терапии в динамике.

Известен способ прогнозирования эффекта инфликсимаба, включающий определение фенотипа БК и при диагностировании у больного стенозирующей формы патологии прогнозируют меньший эффект препарата по сравнению с пациентами с иным фенотипом болезни (Vermeire S., Louis Е., Carbonez A., Van Assche G., Noman M., Belaiche J. et al. (2002) Demographic and clinical parameters influencing the short-term outcome of anti-tumor necrosis factor (Infliximab) treatment in Crohn's disease. J Gastroenterol 97:2357-2363).

Недостатком данного способа является невозможность применения его у пациентов со смешанным фенотипом болезни и необходимость подтверждения стенозирующей формы патологии высокоинвазивным методом колоноскопии.

В прогнозировании эффективности блокаторов TNF-A имеет значение локализация воспалительного процесса (Arnott I.D., Mcneill G., Satsangi J. «An analysis of factors influencing short-term and sustained response to infliximab treatment for Crohn's disase» Aliment Pharmacol Ther. 200317:1451-1457). Согласно данным исследований у пациентов с изолированным колитом наблюдается большая эффективность инфликсимаба, чем у детей с другой локализацией воспалительного процесса.

Однако определение этого прогностического параметра подразумевает выполнение колоноскопии, что не позволяет использовать его в качестве скринингого метода оценки эффективности инфликсимаба.

Оценка роли наследственной предрасположенности в формировании терапевтического ответа на антицитокиновые препараты позволила разработать ряд прогностических критериев на основании генетического анализа.

Известен прогностический способ оценки эффективности инфликсимаба, включающий анализ полиморфизма апоптотических генов (Hiavaty Т., Pierik M., Henckaerts L., Ferrante M., Joossens S., Van Schuerbeek N. et al. «Polymorphisms in apoptosis genes predict response to infliximab therapy in luminal and fistulizing Crohn's disease». Aliment Pharmacol Ther 2005, 22:613-626). Способ включает определение апоптотического фармакогенетического индекса API, вычисляемого на основании выявления в генотипе пациента от одного до трех однонуклеотидных полиморфизмов - Fas ligand-843 С/Т: Fas-670G/A; Caapase 93 С/Т и при значении API≤1 предполагают минимальный терапевтический ответ на инфликсимаб, при API=2 прогнозируют умеренный ответ на антицитокиновую терапию, при API=3 ожидают стойкий положительный эффект от введения инфликсимаба.

Недостаток способа заключается в однократной оценке прогноза эффективности терапии, что не позволяет учитывать изменения чувствительности пациента к препарату.

Кроме того, авторы способа рекомендуют использовать апоптотический фармакогенетический индекс в комбинации с клиническими прогностическими параметрами.

Известен способ прогнозирования эффективности антицитокиновой терапии, включающий определение сывороточного содержания антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) методом непрямой иммунофлюоресценции и при выявлении у пациента атипичного варианта свечения АНЦА прогнозируют минимальный терапевтический ответ на терапию инфликсимабом (Taylor K.D., Plevy S.E., Yang H., Landers C.J., Barry M.J., Rolter J.I., Targan S.R., ANCA pattern and LTA haplotype relationship to clinical responses to anti-TNF antibody treatment in Crohn's disease. Gastroenterology.2001, 120(6): 1347-55).

Способ не позволяет определить динамические изменения прогноза эффективности инфликсимаба за короткое время в связи с длительной циркуляцией данных антител в системном кровотоке.

Известен способ мониторинга и прогнозирования эффективности инфликсимаба, включающий оценку фармакокинетических параметров, а именно остаточной концентрации инфликсимаба в сыворотке крови. Согласно данному способу у пациентов с БК, имеющих значение остаточной концентрации инфликсимаба более 1,40 мкг/мл, не ранее чем после 6 введений препарата прогнозируют стойкий положительный эффект от инфликсимаба (Maser E.A., Villela R., Silverberg M.S., Greenberg G.R. «Association of Trough Serum Infliximab to Clinical Outcome After Scheduled Maintenance Treatment for Crohn's Disease, Clinical Gastroenterology and Hepatology Volume 4, Issue 10, Pages 1248-1254, October 2006).

Недостатком данного способа является невозможность прогнозирования эффекта с первых введений препарата для своевременной коррекции терапии.

Наиболее близким к заявляемому является способ прогнозирования эффекта антицитокиновой терапии у взрослых с болезнью Крона, основанный на определении исходной сывороточной концентрации IL-17A, IL-23, IL-12 и при значительном увеличении содержания данных цитокинов до начала терапии прогнозируется неустойчивый эффект от введения инфликсимаба (Kotaro Ogawa' Takayuki Matsumoto, Motohiro Esaki, Takehiro Torisu, Mitsuo Iida - Profiles of circulating cytokines in patients with Crohn's disease under maintenance therapy with infliximab Volume 6, Issue 5, June 2012, Pages 529-535).

Недостатком способа является то, что он не включает исследование изменения концентрации цитокинов, играющих важную патогенетическую роль в развитии заболевания, в частности фактора некроза опухоли альфа - TNF-α, а также не позволяет оценить индивидуальную реакцию на введение препарата.

Способ выбран в качестве прототипа.

Задачей настоящего изобретения является разработка диагностического метода, позволяющего с высокой точностью прогнозировать долгосрочный эффект терапии инфликсимабом у детей с болезнью Крона.

Технический эффект осуществления поставленной задачи заключается в повышении достоверности прогнозирования эффективности терапии инфликсимабом у детей с болезнью Крона. Вычисление прогностического коэффициента эффективности позволяет проводить коррекцию схемы введения инфликсимаба.

Поставленная задача осуществляется с помощью комплексной диагностической оценки функционального состояния иммунной системы с последующим вычислением прогностического коэффициента эффективности К

К=[0,564+0,0076×(SDH-Treg)_до-0,0458×(Th17)_до+0,0031×(TNF-α)_до]+[0,564+0,0076×(SDH-Treg)_после-0,0458×(Th17)_после+0,0031×(TNF-α)_после]/2,

где (SDH-Treg)_{до/после} - активность сукцинатдегидрогеназы в регуляторных Т-лимфоцитах (CD3+CD4+CD127low) до / на следующие сутки после инфузии препарата, усл.ед.;

(Th17)_{до/после} - относительное количество Th17-лимфоцитов (%CD3+CD4+CD161+ от CD3+CD4+) до / на следующие сутки после инфузии препарата,%;

(TNF-α), _{до/после} - сывороточная концентрация TNF-α до/ на следующие сутки после инфузии препарата, пг/мл,

и при значении коэффициента К<0,5 прогнозируют минимальный терапевтический эффект инфликсимаба, при К=0,5-1,5 прогнозируют умеренный терапевтический эффект, требующий коррекции схемы введения препарата, при К от более 1,5 до 2,5 прогнозируют стойкий положительный эффект от введения инфликсимаба.

Способ реализуется следующим образом. У детей с болезнью Крона, имеющих клинико-эндоскопические показания к назначению антицитокиновой терапии или уже получающих инфликисмаб проводят определение сывороточной концентрации TNF-α, оценку относительного содержания Th17-лимфоцитов (%CD3+CD4+CD161+ от CD3+CD4+) и активности митохондриального фермента сукцинатдегидрогеназы (SDH) в популяции регуляторных Т-клеток (CD3+CD4+CD127low) до и на следующие сутки после введения инфликсимаба.

Определение сывороточной концентрации TNF-α осуществляют мультиплексным количественным методом с использованием наборов FlowCytomix human Th1/Th2 11 plex kits (Bender MedSystems, Austria) и проточного цитометра Beckman Coulter FC 500 (USA). Оценку относительного количества Th17-лимфоцитов (% от CD3+CD4+) проводят с использованием флюоресцентных моноклональных антител к поверхностным клеточным маркерам CD3, CD4, CD161, с помощью проточной цитофлуориметрии (проточный цитометр Beckman Coulter FC 500, USA). Измерение активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови проводят иммуноцитохимическим методом (Патент РФ №2302635). Метод иммуноцитохимии основан на образовании нерастворимых гранул формазана - продукта ферментативной реакции - в пермеабилизиронных клетках при их инкубации со специфическим субстратом - янтарно-кислым натрием - и красителем - п-нитротетразолием фиолетовым. Активность фермента оценивается по изменению коэффициента бокового светорассеяния после проведения ферментативной реакции, увеличение которого пропорционально количеству и плотности образовавшихся гранул. Иммуноцитохимический метод позволяет оценить функциональную активность митохондрий в различных популяциях лимфоцитов.

Исследование данных диагностических параметров проводилось у 70 детей с БК в возрасте от 10 до 18 лет, находящихся на лечении инфликсимабом. Все дети перед началом биологической терапии проходили комплексное обследование, включающее оценку клинической картины заболевания, лабораторных показателей (гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, тромбоциты, СОЭ, СРБ) и данных эндоскопических исследований. Критериями назначения инфликсимаба являлись высокая степень активности БК, неэффективность ранее проводимой терапии, наличие гормональной зависимости или резистентности. Измерение выбранных лабораторных показателей: сывороточной концентрации TNF-α, относительного содержания Th17-лимфоцитов (%CD3+CD4+CD161+ от CD3+CD4+) и активности SDH в популяции регуляторных Т-клеток (CD3+CD4+CD 127low) проводили у всех пациентов непосредственно перед инфузией и на следующие сутки после введения инфликсимаба. Количество проанализированных инфузий для каждого пациента варьировало от 2 до 23, у 50 детей оценку выбранных параметров проводили с первой инфузий препарата.

Эффективность инфликсимаба оценивали через год антицитокиновой терапии, либо раньше, в случаях вынужденного прекращения лечения. Терапевтический ответ считали минимальным в случае сохранения высокой активности заболевания по клинико-лабораторным данным: педиатрический индекс болезни Крона (PCDIA) - более 10 баллов и/или наличие эндоскопических признаков активного воспалительного процесса через год терапии инфликсимабом при стандартной схеме введения, а также при высокой вероятности вынужденного прекращения терапии в связи с угрозой безопасности жизни пациента, такими как острые аллергические реакции, инфекционные осложнения и др.

Умеренный терапевтический эффект констатировали при достижении клинико-лабораторной ремиссии (PCDIA<10) и отсутствии эндоскопических признаков активного воспаления через 1 год терапии после коррекции схемы введения инфликсимаба - увеличение дозы и/или сокращение интервалов между инфузиями препарата.

Стойкий положительный эффект от введения инфликсимаба соответствовал случаям эндоскопической и клинико-лабораторной ремиссии заболевания (PCDIA<10) не менее чем через 1 год после начала терапии инфликсимабом при стандартной схеме введения препарата. В соответствии с эффектом инфликсимаба все дети были условно поделены на 3 группы - пациенты с минимальным, умеренным и стойким положительным терапевтическим ответом на препарат. Средние значения цитохимических и иммунологических показателей для пациентов 3-х групп представлены в Таблице 1.

На основании цитохимических и иммунологнческих показателей методом множественной пошаговой регрессии было получено математическое уравнение для расчета прогностического коэффициента эффективности инфликсимаба:

K=[0,564+0,0076×(SDH-Treg) _до - 0,0458×(Th17)_до+0,0031×(TNF-α)_до]+[0,564+0,0076×(SDH-Treg)_после - 0,0458×(Th17)_после+0,0031×(TNF-α)_после]/2, где (SDH-Treg)_до/_после - активность сукцинатдегидрогеназы в регуляторных Т-лимфоцитах (CD3+CD4+CD127low) до / на следующие сутки после инфузии препарата, (Th17)_до/_после - относительное количество Th17-лимфоцитов (%CD3+CD4+CD161+ от CD3+CD4+) до / на следующие сутки после инфузии препарата, (TNF-α)_до/_после - сывороточная концентрация TNF-α до / на следующие сутки после инфузии препарата. Регрессионные коэффициенты и уровень достоверности для уравнения расчета прогностического коэффициента К представлены в таблице (Таблица 2).

Регрессионные коэффициенты и уровень достоверности для уравнения расчета прогностического коэффициента - К

На основании прогностического коэффициента эффективности инфликсимаба определяют предположительный эффект от антицитокиновой терапии.

При значениях К<0,5 прогнозируют минимальный терапевтический ответ: сохранение высокой активности заболевания по клинико-лабораторным данным (педиатрический индекс болезни Крона (PCDIA) - более 10 баллов) и/или наличие эндоскопических признаков активного воспалительного процесса через год терапии инфликсимабом при стандартной схеме введения, а также высокая вероятность вынужденного прекращения терапии в связи с угрозой безопасности жизни пациента (острые аллергические реакции, инфекционные осложнения и др.).

При значениях К=0,5-1,5 предполагают умеренный терапевтический эффект, а именно - достижение клинико-лабораторной ремиссии (PCDIA<10) и отсутствие эндоскопических признаков активного воспаления через 1 год терапии при коррекции схемы введения инфликсимаба - увеличение дозы и/или сокращение интервалов между инфузиями препарата.

При значениях К от более 1,5 до 2,5 прогнозируют стойкий положительный эффект от введения инфликсимаба - эндоскопическая и клинико-лабораторная ремиссия заболевания (PCDIA<10) не менее чем через 1 год после начала терапии инфликсимабом при стандартной схеме введения препарата.

Разделение пациентов по терапевтическому эффекту от применения инфликсимаба на основании рассчитанного и эмпирически выявленного коэффициента эффективности препарата: 0 - минимальный терапевтический эффект от инфликсимаба; 1 - умеренный терапевтический эффект от инфликсимаба, требующий коррекции схемы введения, и 2 - стойкий положительный эффект от инфликсимаба, представлено на Рис.1.

Примеры клинического осуществления способа.

Пример 1. Больной Г., 12 лет. Болезнь Крона, болен с ноября 2006 года.

С 2008 г. наблюдался в отделении гастроэнтерологии с диагнозом болезнь Крона, терминальный илеит, правосторонний колит, высокая степень активности, стадия обострения, педиатрический индекс активности болезни Крона (PCDIA) составлял 30 баллов. Принимая во внимание сохраняющуюся высокую активность на фоне противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии, формирование гормонозависимости, была начата антицитокиновая терапия химерными моноклональными антителами к фактору некроза опухолей (TNF-α) - инфликсимаб в дозе 5 мг/с (200 мг) по схеме 0-2-6-8 неделя. После начала антицитокиновой терапии ребенок отмечал значительное улучшение самочувствия и аппетита, прибавку в весе, отсутствие болей в животе и нормализацию стула. Объективно, в гематологических анализах, прослеживалась стабилизация нормальных показателей крови. По данным проведенной колоноскопии через год после начала антицитокиновой терапии визуализировался только рубцовый баугенит, а гистологическое исследование слизистой оболочки кишечника свидетельствовало об умеренно выраженном хроническом неспецифическом воспалении. На основании этих результатов можно говорить о формировании ремиссии болезни Крона через год после начала антицитокиновой терапии.

Прогностические коэффициенты эффективности инфликсимаба вычисляли для данного пациента при первой (К₁), второй (К₂), четвертой (К₄) инфузиях препарата и составили

Данные значения (К>1,5) соответствовали прогнозу стойкого положительного терапевтического ответа на инфликсимаб, что подтверждалось улучшению клинико-эндоскопических показателей.

Прогностический коэффициент эффективности более чем через год антицитокиновой терапии (девятая инфузия препарата) был равен К₉=[0,564+0,0076×184,53-0,0458×9,5+0,0031×27,37]+[0,564+0,0076×179,36-0,0458×8,5+0,0031×41,71]/2=1,63, что свидетельствовало о сохраняющемся прогнозе стойкого положительного эффекта от препарата. Динамика прогностического коэффициента эффективности инфликсимаба у данного пациента со стойким положительным эффектом представлена на Рис 2.

Пример 2. Больная Е., 14 лет. Болезнь Крона толстой и тонкой кишки, больна с осени 2009 г., госпитализирована в НЦЗД РАМП в апреле 2011 г. При поступлении в отделение состояние было расценено как тяжелое за счет кахексии, метаболических нарушений, симптомов интоксикации, выраженного депрессивного синдрома. С диагностической целью была выполнена колоноскопия и диагностированы язвенный илеит и проктит. PCDIA составлял более 40 баллов. Учитывая высокую воспалительную активность заболевания, формирование стероидзависимости, была начата антицитокиновая терапия инфликсимабом в дозе 5 мг/кг по схеме 0-2-6-8 недель. На фоне противовоспалительной терапии препаратом 5-АСК в дозе 50 мг/кг, цитостатической терапии азатиприном - 1 мг/кг на фоне проводимой биологической терапии состояние ребенка значительно улучшилось: прекратились боли в животе, нормализовался стул, уменьшились жалобы на слабость, девочка прибавила в весе (+6 кг), исчезли симптомы депрессии, снизилась лабораторная активности заболевания (уровень СРБ снизился до 2,93 мг/л). PCDIA снизился до 10 баллов. При очередной колоноскопии осмотренные отделы толстой кишки и терминальный отдел подвздошной кишки соответствовали эндоскопическому варианту нормы. Однако на 6-7 инфузиях у ребенка наблюдалось снижение чувствительности к инфликсимабу: ухудшения самочувствия, снижение веса, нарастание клинических и лабораторных признаков воспаления. Учитывая высокую степень активности БК, отсутствие эндоскопической ремиссии доза инфлискимаба была повышена до 10 мг/кг с сохранением прежнего интервала между инфузиями. На фоне коррекции терапии отмечалось улучшение состояния и снижение активности воспалительного процесса.

Прогностические коэффициенты эффективности инфликсимаба вычисляли для данного пациента при первой (К₁), второй (К₂), пятой инфузиях (К₅) препарата и составили

Значения (К=0,5-1,5) соответствовали прогнозу умеренного терапевтического ответа, требующего коррекции схемы введения препарата. Увеличение дозы инфликсимаба было проведено по клинико-эндоскопическим показаниям при седьмом введении препарата. Прогностический коэффициент эффективности к году антицитокиновой терапии (восьмая инфузия препарата) был равен К₈=[0,564+0,0076×209,64-0,0458×24,5+0,0031×38,77]+[0,564+0,0076×154,61-0,0458×20,30+0,0031×0,00]/2=0,98, что соответствовало сохраняющемуся прогнозу умеренной эффективности препарата.

Динамика прогностического коэффициента эффективности инфликсимаба у данного пациента, с умеренным эффектом от инфликсимаба, требующим коррекции дозы препарата, представлена на Рис 3.

Пример 3. Больная В., 15 лет. Болезнь Крона, высокая степень активности, панколит, свищевая форма: свищи аноректальной области, ректовагинальный свищ, непрерывно-рецидивирующее течение. Девочка больна с 2008 г., когда после проведенного обследования был выставлен диагноз: Болезнь Крона. В течение 4-х лет ребенок лечение не получал. Наблюдалась по месту жительства. В марте 2011 г. в связи с резким ухудшением состояния девочка была направлена в гастроэнтерологическое отделение с гепатологической группой ФГБУ «НЦЗД» РАМН. При поступлении состояние ребенка расценивалось как тяжелое за счет кишечного синдрома и симптомов интоксикации. При осмотре области промежности выявлена отечность, гиперемия по всей поверхности с переходом на большие половые губы, имеется деформация, расплавление, множественные вегетации, по задней промежности - кожный дефект, идущий к копчику. По данным колоноскопии диагностирован эрозивно-язвенный панколит. Учитывая высокий риск развития септического процесса, ребенку было выполнено оперативное вмешательство: формирование терминальной илеостомы, аппендэктомия. Учитывая высокую воспалительную активность, свищевую форму болезни Крона, назначена биологическая терапия моноклональными антителами к TNF-α - инфликсимаб в дозе 5 мг/с (150 мг) по схеме 0-2-6-8 неделя. Антицптокиновая терапия проводилась в сочетании с противовоспалительным препаратом 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) - пентаса в дозе 50 мг/кг и цитостатиком - азатиоприн 1,5 мг/кг. На фоне проведенного индукционного курса отмечалась умеренная положительная динамика в виде снижения лабораторной активности заболевания, нормализации стула, улучшения самочувствия и аппетита, прибавки в весе. Однако по результатом эндоскопического исследования у ребенка сохранялся эрозивно-язвенный панколит высокой степени активности. В связи с недостаточной эффективностью комбинированной противовоспалительной, иммуносупрессивной и антицитокиновой терапии препаратом химерных моноклональных антител к TNF-α -инфликсимаб в дозе 5 мг/кг доза препарата была повышена до 10 мг/кг (350 мг) по прежней схеме (каждые 8 недель). На фоне проводимой биологической терапии отмечалась хорошая положительная динамика, купирование воспалительных проявлений в области ануса, снижение лабораторной активности заболевания, однако полной ремиссии БК не наблюдалось. При контрольной госпитализации через 10 месяцев после начала антицитокиновой терапии у девочки наблюдалось ухудшение состояния: лихорадка, слабость, повторная рвота, жидкий стул. При обследовании у ребенка отмечалась высокая лабораторная и эндоскопическая активность болезни Крона. Учитывая неэффективность консервативной терапии, девочке была проведена операция: лапароскопически ассоциированная тотальная колэктомия.

Прогностические коэффициенты эффективности инфликсимаба вычислялись для данного пациента при первой (К₁), второй (К₂), третьей (К₃) инфузиях препарата и составили

Значения (К<0,5) соответствуют прогнозу минимального терапевтического ответа от введения инфликсимаба, что подтверждалось сохраняющейся высокой клинико-лабораторной и эндоскопической активностью воспалительного процесса. Увеличение дозы инфликсимаба было проведено по клинико-эндоскопическим показаниям при шестом введении препарата, однако улучшение клинического состояния и снижения воспалительной активности не наблюдалось. Прогностический коэффициент эффективности при шестом введении инфликсимаба составлял К₆=[0,564+0,0076×210,09-0,0458×47,5+0,0031×0,00]+[0,564+0,0076×159,01-0,0458×44,4+0,0031×0,00]/2=-0,15, что соответствовало прогнозу минимальной эффективности препарата. Через 10 месяцев антицитокиновой терапии (седьмая инфузия препарата) значение прогностического коэффициента эффективности инфликсимаба составило К₇=[0,564+0,0076×153,46-0,0458×43,7+0,0031×0,00]+[0,564+0,0076×181,19-0,0458×50,3+0,0031×0,00]/2=-0,33, что соответствовало прогнозу минимального терапевтического ответа на введение инфликсимаба. У ребенка наблюдались клинико-лабораторные и эндоскопическое признаки выраженного воспалительного процесса, что явилось показаниями к проведению планового хирургического вмешательства по поводу основного заболевания. Динамика прогностического коэффициента эффективности инфликсимаба у данного пациента с минимальным терапевтическим ответом от введения инфликсимаба, не поддающегося коррекции при изменении схемы введения препарата, представлена на Рис 4.

Использование способа прогнозирования эффективности инфликсимаба у детей с БК позволяет прогнозировать долгосрочный, не менее 1 года, эффект терапии инфликсимабом на любом этапе терапии, учитывает индивидуальную реакцию пациента на введение препарата и является особенно актуальным в случаях недостаточной эффективности антицитокиновой терапии, требующей коррекции схемы введения инфликсимаба.

Способ прогнозирования эффекта терапии инфликсимабом у детей с болезнью Крона, включающий определение иммунологических и цитохимических показателей, отличающийся тем, что проводят определение сывороточной концентрации фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), оценку относительного содержания Th17-лимфоцитов (%CD3+CD4+CD161+ от CD3+CD4+) и активности сукцинатдегидрогеназы в популяции регуляторных Т-клеток (CD3+CD4+CD127low) (SDH-Treg) до и на следующие сутки после введения инфликсимаба и вычисляют прогностический коэффициент эффективности препарата - К по формуле:
К=[0,564 + 0,0076 × (SDH-Treg)_до - 0,0458 × (Th17)_до + 0,0031 × (TNF-α)_до] + [0,564 + 0,0076 × (SDH-Treg)_после - 0,0458 × (Th17)_после + 0,0031 × (TNF-α)_после] / 2,
где (SDH-Treg)_до/_после - активность SDH-Treg до / на следующие сутки после инфузии препарата, усл.ед.; (Th17)_до/_после - относительное количество Th17-лимфоцитов (%CD3+CD4+CD161+от CD3+CD4+) до / на следующие сутки после инфузии препарата, %; (TNF-α)_до/_после - сывороточная концентрация TNF-α до/ на следующие сутки после инфузии препарата, пг/мл,
и при значении коэффициента К<0,5 прогнозируют минимальный терапевтический эффект инфликсимаба, при К=0,5-1,5 прогнозируют умеренный терапевтический эффект, требующий коррекции схемы введения препарата, при К от более 1,5 до 2,5 прогнозируют стойкий положительный эффект от введения инфликсимаба.