Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-r)-1н-пиразолов



Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-r)-1н-пиразолов
Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-r)-1н-пиразолов
Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-r)-1н-пиразолов
Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-r)-1н-пиразолов
Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-r)-1н-пиразолов
Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-r)-1н-пиразолов
Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-r)-1н-пиразолов
Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-r)-1н-пиразолов
Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-r)-1н-пиразолов
Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-r)-1н-пиразолов
Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-r)-1н-пиразолов
Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-r)-1н-пиразолов
Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-r)-1н-пиразолов
Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-r)-1н-пиразолов
Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-r)-1н-пиразолов
Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-r)-1н-пиразолов
Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-r)-1н-пиразолов

 


Владельцы патента RU 2533711:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) (RU)

Изобретение относиться к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-R)-1H-пиразолов общей формулы, приведенной ниже, нуклеофильным замещением с тиолами. Данные соединения могут являться исходными соединениями для синтеза терапевтически активных веществ. Предложенный способ заключается во взаимодействии 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола с тиолами, выбранными из ряда: этилмеркаптан, 4-бромтиофенол, в присутствии гидроксида натрия при мольным соотношении 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразол:тиол:гидроксид натрия, равном 1:1:1, в среде вода:ацетонитрил при объемном соотношении 1:3,3 соответственно, при температуре 25°C в течение 0,25 ч. Техническим результатом является расширение спектра получаемых целевых соединений с достаточно большим выходом. 2 пр.

 

Изобретение относиться к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-R)-1H-пиразолов общей формулы:

нуклеофильным замещением нитрогруппы тиолами. Полученные пиразолы потенциально являются исходными соединениями для синтеза терапевтически активных веществ.

Имеется большое число публикаций, подтверждающих различные виды биологической активности у соединений, содержащих в своей структуре пиразольный фрагмент.

В литературе описаны несколько содержащих адамантан производных пиразола, уже нашедших непосредственное применение.

К таким соединениям принадлежат SR 48692 (Meclinertant) и SR 192948A, антагонисты рецепторов нейротензина [Biochemical and pharmacological profile of a potent and selective nonpeptide antagonist of the neurotensin receptor. D. Gully, M. Canton, R. Boigegrain, F. Jeanjean, J.C. Molimard, M. Poncelet, C. Gueudet, M. Heaulme, R. Leyris, A. Brouard. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, January 1; 90 (1): 65-69].

Данные соединения активно исследуются как перспективные противоопухолевые препараты, нейролептики [Rebecca M. Myers, James W. Shearman, Matthew O. Kitching, Antonio Ramos-Montoya, David E. Neal, and Steven V. Ley. Cancer, Chemistry, and the Cell: Molecules that Interact with the Neurotensin Receptors. // ACS Chemical Biology, Vol.4, №.7, 503-525, 2009].

SR 142948A. Это селективный антагонист NTR1 (142948А) может рассматриваться как представитель второго поколения мощных избирательных непептидных антагонистов NTRs. Он имеет биодоступность, пересекает гематоэнцефалический барьер и имеет долгосрочные последствия от применения. Кроме того, в отличие от SR 48692 он препятствует переохлаждению и антиноцицептивным последствиям от централизованного введения NT (нейротензина), предполагают, что SR 142948A, возможно, взаимодействуют с NTR подтипами. SR 142948A является более мощным, чем SR 48692 в большинстве in vitro и в естественных моделях, в частности в пробах связывания с человеческими рецепторами. SR 142948A антагонизирует классическим vitroNT эффектам, т.е. образованию инозитол монофосфата в HT 29 клеток (IC50=3,9 им) или внутриклеточной мобилизации кальция в клетках яичников китайского хомяка, трансфицированных с человеческими рецепторами. Таким образом, SR 142948A сохраняет свойства соединения SR 48692 (нет существенной активности агонистов, биодоступности, длительность действия и хорошего доступа к мозгу), показывает более широкий спектр активности, чем SR 48692 (вероятно, из-за торможения NT подтипов рецепторов) [Gully, D., Labeeuw, B., Boigegrain, R., Oury-Donat, F., Bachy, A., Poncelet, M., Steinberg, R., Suaud-Chagny, M.F., Santucci, V., Vita, N., Peccu, F., Labbe '-Jullie', C., Kitagbi, P., Soubrie', Le Fur, G., Maffrand, J.-P. Biochemical and pharmacological activities of SR 142948A, a new potent neurotensin receptor anatagonist. // J. Pharm. Exp. Ther., 1996, 280, 802-812; Labeeuw Bernard, Gully Danielle, Jeanjean Francis, Molimard Jean-Charles, Boigegrain Robert. 1-Phenylpyrazole-3-carboxamides acting on neurotensin receptors. Patent WO 96/32382, 1996].

Описано применение соединений SR 48692 и SR 142948A как потенциальных антагонистов на нейротензин NT2 рецепторов. Оба соединения после связывания с рецептором нейротензин NT2 повышают образование инозитол фосфатов (IP) с последующей мобилизацией ионов [Ca2+], вызывают высвобождение арахидоновой кислоты, а также стимулируют активность митоген-активированной протеин киназы (МАРК). Данные виды активности антагонизируются нейротензином и левокабастином в зависимости от концентрации [Vita, N., Oury-Donat, F., Chalon, P., Guillemot, M., Kaghad, M., Bachy, A., Thurneyssen, О., Garci'a, S., Poinot-Chazel, C., Casellas, P., Keane, P., Le Fur, G., Maffrand, J.-P., Soubrie', P., Caput, D., Ferrara, P. Neurotensin is an antagonist of the human neurotensin NT2 receptor expressed in Chinese hamster ovary cells. // Eur. J. Pharmacol, 1998, 360, 265-272].

1-R1-3-R3-4-(1-Адамантилкарбамоил)-5-R2-пиразолы описаны как ингибиторы 11β-гидроксистероидной дегидрогеиазы [Kevin William Anderson, Nader Fotouhi, Paul Gillespie, Robert Alan Goodnow, Kevin Richard Guertin, Nancy-Ellen Haynes, Michael Paul Myers, Sherrie Lynn Pietranico-Cole, Lida Qi, Pamela Lorren Rossman, Nathan Robert Scott, Kshitij Chhabilbhai Thakkar, Jefferson Wright Tilley, Qiang Zhang. Adamantyl-pyrazole carboxamides as inhibitors of 11B-hydroxysteroid dehydrogenase. // US 20070225280 A1]

Подобным действием обладают препараты схожей структуры:

4-[4-(1-Адамантилкарбамоил)-5-трет-бутил-пиразол-1-ил]бензойная кислота и ее метиловый эфир исследуются как перспективные ингибиторы 11β-гидроксистероидной дегидрогеназы 1 типа энзима (11BHSD1) [Packer Martin, Scott James, Stocker Andrew, Whitamore Paul Robert Owen. 4-[4-(2-adamantylcarbamoyl)-5-tert-butyl-pyrazol-1-yl]benzoic acid - 465 // WO 2009/060232 A1].

Доказана противовирусная активность 5-(1-адамантил)-1H-пиразола на вирусах гриппа (FVP, strain A/rostock/34(H7N1)) и герпеса (type I(HSV-I, strain 1C)) [Бореко Е.И., Павлова Н.И., Макарова Н.B., Владыко Г.В., Моисеев И.К., Земцова M.Н. Николаева С.Н. Противовирусная активность адамантансодержащих гетероциклов // Химико-фармацевтический журнал, 2002. - №1. - С.5-7].

Описана активность адамант-1-илпиразолов против вируса гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) [Vladimir V. Zarubaev, Efim L. Golod, Pavel M. Anfimov, Anna A. Shtro, Victor V. Saraev, Alexey S. Gavrilov, Alexander V. Logvinov, Oleg I. Kiselev. Synthesis and anti-viral activity of azolo-adamantanes against influenza A virus. // Bioorg. Med. Chem, 2010, 18, 839-848].

Существуют несколько основных направлений в способах получения N-адамант-1-илсодержащих пиразолов.

Непосредственное взаимодействие N-незамещенного пиразола с галоген-, гидрокси- и другими производными адамантана.

Известен способ получения адамантилсодержащих производных пиразола окислительным алкилированием пиразолов 1-иодадамантаном в диоксане при 90°C, окислитель йодноватый ангидрид (I2O5). Выход N-адамантилпиразола составляет 11-18% [В.Г. Цыпин, М.С. Певзнер, Е.Л. Голод. Окислительное алкилирование азолов. VII. Адамантилирование азолов в условиях окислительного генерирования 1-адамантильных карбокатионов. // ЖОрХ. - 2001. - Т.37. - Вып №12. - с.1843-1847].

К недостаткам данного способа можно отнести: низкие выходы адамант-1-илсодержащих пиразолов, сильную зависимость реакции адамантилирования от основности исходного азола, высокую температуру реакции, необходимость применения окислителя; протекание двух параллельных реакций (в диоксане 1-йодадамантан реагирует с йодноватым ангидридом и в отсутствие гетероароматического субстрата - образуется смесь 1-адамантанола (выход 53%) и 1,1'-диадамантилового эфира (выход 9%)). По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.

Известен способ получения N-адамант-1-илсодержащих пиразолов взаимодействием 1H-пиразолов с 1-бромадамантаном при повышенной температуре [Pilar Cabildo, Rosa Maria Claramunt, Isabelle Forfary, Jose Elguero. Regioselective adamantylation of N-unsubstituted pyrazole derivatives // Tetrahedron Letters, 1994, Vol.35, No.1, pp. 183-184].

Основными недостатками этого способа являются высокая температура реакции 120-240°C, а также необходимость применение автоклава. По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.

Известен способ получения N-адаманит-1-илсодержащих пиразолов при взаимодействии 1-бромадамантана с 1-аминопиразолом при температуре 160-170°C в течение 2 ч, реакция приводит N- и C-адамантилсодержащим пиразолам: 1-(1-адамантил)-3(5)-амино-1H-пиразол (40%), 1,4-ди(1-адамантил)-3-амино-1H-пиразол (30%). Получаемый N-адамантилпиразол находится в виде двух изомеров 3(5)-положения аминогруппы с суммарным выходом 70% [Dionisia Sanz, Rosa Ma. Claramunt, Jose Elguero, Loreto Salazar, Modesta Espada. Rearrangement of 1-amino- and 1-alkylamino-pyrazoles to 5-aminopyrazoles. // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1990, p.809-810].

К недостаткам данного способа можно отнести необходимость применения достаточно высокой температуры 160-170°C, низкую селективность реакции, описано только использование в реакции 1-амино-1H-пиразола и получение из него 1-(1-адамантил)-3(5)-амино-1H-пиразола и 1-(1-адамантил)-3-амино-4-(1-адамантил)-1H-пиразола. По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.

Существует способ получения N-адамантилпиразола с применением в качестве адамантилирующего агента 1-адамантанола, подобная реакция является кислотно-катализируемой.

При применении в качестве катализатора 85%-ной H2SO4 в случае 3-карбокси-4-нитро-1H-пиразола ( p K B H + 4,8 ) (при 20-22°C через 72 ч образуется 1-(1-адамантил)-3-карбокси-4-нитро-1H-пиразол с выходом 60%, в случае 5-метил-3,4-динитро-1H-пиразола ( p K B H + 8,1 ) был получен с выходом 25% 1-(1-адамантил)-5-метил-3,4-динитро-1H-пиразола. Более основные пиразолы в этих условиях не реагируют. Выход 25-60%. Применение менее концентрированной серной кислоты 72% дает возможность протеканию реакции адамантилирования 4-нитропиразола ( p K B H + 2.0 ) и 3-метил-4-нитропиразола ( p K B H + 1,27 ) в течение 7 дней при 18-20°C со значительным выходом (реакция протекает не полностью). Представленные данные иллюстрируют возможность применения серной кислоты для адамантилирования азолов с p K B H + , ниже -2.0. Применение для проведения реакции системы H2PO4-AcOH при температуре 60°C за 3 ч в случае с 4-бром-3-карбокси-1H-пиразолом ( p K B H + 2,2 ) приводит к соответствующему N-адамантилзамещенному пиразолу с выходом 70%. Более основные 3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол ( p K B H + 0,45 ) и особенно 4-хлор-1H-пиразол ( p K B H + 0,45 ) реагируют значительно дольше - 4-8 ч с выходом N-адамантилпиразолов 60% и 47% соответственно. 3,5-Диметил-1H-пиразол ( p K B H + 4,06 ) с 1-адамантанолом вообще не реагирует. Авторами данной работы значения основности азолов были рассчитаны самостоятельно на основании внесения поправок на заместители в незамещенный 1H-пиразол [А.С. Гаврилов, Е.Л. Голод, В.В. Качала, Б.И. Уграк. Адамантилазолы. Кислотно-катализируемое адамантилирование пиразолов. // ЖОрХ., 2001, Т.37, №12, с.1822-1836].

К недостаткам данного способа можно отнести необходимость применения сильно кислых сред, большую продолжительность реакции, большие ограничения по основности исходных азолов (время реакция значительно возрастает и снижается выход либо реакции не протекает). По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.

Известен способ получения N-адамантилсодержащих пиразолов реакцией 1,3-дегидроадамантана с N-незамещенным 1H-пиразолом при нагревании до 100°C в массе исходных реагентов при соотношении 1:1 в течение 4,5-5 ч с выходом 70,3-90,2% [Пат. 2280032. Российская Федерация, МПК C07D 233/58, 2005].

К недостаткам данного способа следует отнести сравнительно более высокую температуру реакции, чем у заявляемого способа, что имеет значение в случае термически неустойчивых соединений (3,4,5-тринитро-1H-пиразол и его N-алкилзамещенные производные [P. Ravia, Girish M. Goreb, Arun K. Sikderb, Surya P. Tewaria. Thermal decomposition kinetics of 1-methyl-3,4,5-trinitropyrazole // Thermochimica Acta, Vol.528, 20 January 2012, p.53-57]), в случае галогензамещенных пиразолов более низкая температура препятствует отщеплению галогена. По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.

Вторым описываемым в литературе направлением получения N-адамантилпиразолов является - циклизация, по реакции гидразинов с 1,3-дикарбонильными и непредельными соединениями (алкенами).

Известен способ получения N-адамантилпиразола при взаимодействии 1-адамантилгидразина с нитрилом β-аминокротоновой кислоты в течение 12 ч в этаноле при кипячении, по которому был получен с выходом 40% 1-(1-адамантил)-5-амино-3-метил-1H-пиразол, а с метиловым эфиром фторсульфоновой кислоты в дихлорэтане за 48 ч при 20°C - с выходом 90% соль (1-(1-адамантил)-2-метил-1H-пиразолий фторсульфонат) [Р. Cabildo, R.M. Claramunt, J. Elquero. Synthesis and Reactivity of new 1-(1-adamantyl)pyrazoles. // J. Heterocyclic Chem., 1984, 21, 249-251].

К недостаткам данного способа можно отнести большую продолжительность реакции, многостадийность процесса, связанную с необходимостью получения 1-адамантилгидразина, труднодоступность исходных реагентов (нитрила β-аминокротоновой кислоты и метилового эфира фторсульфоновой кислоты). По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.

Известен способ получения N-адамантилпиразола при взаимодействии дигидрохлорида 1-адамантилгидразина с 1,3-дикетонами или 4,4-диметоксибутан-2-оном. В исходный дигидрохлорид адамантилгидразина в спирте добавляли раствор эквимолярного количества гидроксида калия в спирте, затем добавляли 2-гидроксиимино-1,3-дикетон в эквимолярном количестве относительно дигидрохлорида 1-адамантилгидразииа и реакционную массу выдерживали 12 ч (для соединения (3-(гидроксиимино)пептан-2,4-дион)) или 24 ч (для соединения (2-(гидроксиимино)-1-фенилбутан-1,3-дион)) при 24°C. Отфильтровали белый осадок хлористого калия, фильтрат упарили, охлаждали до 0°C, отфильтровали выпавший осадок. Соответственно были получены: 1-(1-Адамантил)-3,5-диметил-4-нитрозо-1H-пиразол с выходом 40% и 1-(1-Адамантил)-5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1H-пиразол с выходом 35%.

Взаимодействием дигидрохлорида 1-адамантилгидразина с 4,4-диметоксибутан-2-оном был получен 1-(1-Адамантил)-3-метил-4-нитрозо-1H-пиразол с выходом 69%. Эквимолярную смесь 4,4-диметоксибутан-2-она с 1 н. соляной кислотой перемешивали при 20°C 0,5 ч, охлаждали до 0°C и в течение 0,5 ч добавляли по каплям раствор нитрита натрия (в мольном соотношении 4,4-диметоксибутан-2-он: нитрит натрия 1:1,1) в воде. Затем из реакционной смеси отдували окислы азота в вакууме водоструйного насоса и добавляли раствор дигидрохлорида адамантилгидразина (в мольном соотношении 4,4-диметоксибутан-2-он: дигидрохлорид адамантилгидразина 1:0,75) в воде. Реакционную смесь перемешивали 10 мин при 20°C. Выпавший осадок отфильтровывали, растворяли в спирте и нагревали на водяной бане 3 ч. Спирт упаривали в вакууме, выпавший 1-(1-Адамантил)-3-метил-4-нитрозо-1H-пиразол отфильтровывали [Т.А. Фроленко, Е.С. Семиченко, М.Г. Мельникова, Н.A. Гаврилова, Г.А. Субоч. Синтез нитрозо- и амино-N-адамантилпиразолов. // Журнал сибирского федерального университета. Серия «Химия»., 2011, т.4, №3, 301-306].

К недостаткам данного способа можно отнести большую продолжительность реакции (в случае реакции дигидрохлорида адамантилгидразина с 1,3-дикетонами), многостадийность процесса, связанную с необходимостью получения 1-адамантилгидразина. По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.

Третьим описываемым в литературе направлением получения N-адамантилпиразолов является - непосредственное взаимодействие N-незамещенного пиразолина с галогенпроизводным адамантана.

Описан синтез N-адамантилпиразолов из пиразолинов с применением 1-хлорадамантана. Вначале исходный пиразолин обрабатывается дисилазаном (Me3SiNHSiMe3, получаемым из 1,1 эквивалента смеси триметилхлорсилана и триэтиламина 1:1) в течение 12 ч при комнатной температуре, затем к реакционной смеси добавляют 1-хлорадамантан и кислоту Льюиса (AlCl3) при 0°C в хлороформе. Таким образом, из 5-метилпиразолина была получена смесь 1(1-адамантил)-5-метилпиразолина с выходом 18% и продукта его дегидрирования - 1-(1-адамантил)-5-метилниразола с выходом 37% [Sasaki Т., Hakamashi A., Ohno M. Synthesis of Adamantane Derivatives. LVIII. Reaction of 1-Adamantyl Chloride with Some Heterocyclic Unsaturated Silanes. // Chem. Pharm. Bull., 1982, Vol.30, №6, pp.2051-2060].

К недостаткам данного способа можно отнести большую продолжительность реакции, неуниверсальность способа - в случае 4-метилпиразолина по данному способу был получен исключительно 1(1-адамантил)-4-метилпиразолин с выходом 60%, образование продукта его дегидрирования (1-адамантил)-4-метилпиразола отсутствовало. По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка универсального, технологичного, малостадийного метода синтеза 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-R)-1H-пиразолов, протекающего с высоким выходом целевого продукта.

Техническим результатом является расширение спектра получаемых целевых соединений с достаточно большим выходом.

Поставленный технический результат достигается в новом способе получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-R)-1H-пиразолов общей формулы:

заключающийся во взаимодействии 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола с тиолами, выбранными из ряда: этилмеркаптан, 4-бромтиофенол, в присутствии гидроксида натрия при мольном соотношении 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразол, тиол, гидроксид натрия, равном 1:1:1, в среде вода: ацетонитрила при объемном соотношении 1:3,3 соответственно, при температуре 25°C в течение 0,25 часа.

Сущностью метода является реакция нуклеофильного замещения в 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразоле 5-NO2-группы тиолом.

Реакция 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола с тиолами протекает при температуре 25°C исключительно по 5-NO2-группе.

Высокая реакционная способность 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола позволяет получать продукты реакции с высокими выходами в мягких условиях в одну стадию.

Преимуществами данного метода является достаточно высокий выход продукта (80-92,8%), небольшая продолжительность реакции (0,25 ч), а также возможность получения практически любых гомологов данного ряда, которые также являются исходными соединениями для синтеза терапевтически активных веществ.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола с тиолом в присутствии гидроксида натрия является ее осуществление при мольном соотношении 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразол, тиол, гидроксид натрия 1:1:1 соответственно. Увеличение избытка исходного тиола не влияло на выход целевых продуктов и является нецелесообразным. Оптимальное время выдерживания реакционной массы подбиралось в зависимости от тиола до полной конверсии исходных реагентов, определяемой методом ТСХ, и составило 0,25 ч.

Способ осуществляется следующим образом.

К раствору гидроксида натрия в H2O прибавляют тиол, перемешивают 10 мин. К полученному раствору прибавляют 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразол в ацетонитриле. Раствор перемешивают при температуре 25°C, выдерживают при этой температуре 0,25 ч.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(этилтио)-1H-пиразола (I).

К раствору 0,012 г (0,3 ммоль) NaOH в 3 мл H2O прибавляют 0,0184 г (0,3 ммоль) этилмеркаптана, перемешивают 10 мин, охлаждают до 0-5°C. К полученному раствору прибавляют 0,1 г (0,3 ммоль) 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола в 10 мл CH3CN. Реакционную смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, добавляют 5 мл H2O, подкисляют раствор 0,3 мл 2 н. HCl, добавляют 2 мл петролейного эфира, оставляют на 24 ч. Выпавший остаток отфильтровывают, сушат в вакууме над P2O5. Кристаллизуют из смеси MeOH-H2O. Выход 80%., т.пл. 84-86°C. Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 1.34 (т, 3H, CH3), 1.75 (с, 6H, Ad), 2.3 (с, 3H, Ad), 2.5 (с, 6H, Ad), 3.12 (кв, 2H, CH2, C2H5S-). Спектр ЯМР 13C (75 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 14,11 (с, C, CH3), 32,89 (с, C, CH2), 30,11 (т, γ-C, Ad), 35,68 (δ-C, Ad), 40,42 (β-C, Ad), 64,85 (α-C, Ad), 135,32 (с, C(5), Pz), 151,76 (C(3), Pz), (C(4), Pz) - не прописан. Масс-спектр, m/z (интенсивность, %): 352 (M+, 2%), 290 (4,3%), 244 (1,7%), 136 (21%), 135 (Ad+, 100%), 107 (13%), 93 (3%), 91 (15,5%), 79 (40%), 77 (15,5%), 67 (18%), 55 (15%), 41 (26%).

Пример 2. Синтез 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-((4-бромфенил)тио)-1H-пиразола (II).

К раствору 0,012 г (0,3 ммоль) NaOH в 3 мл Н2О прибавляют 0,056 г (0,3 ммоль) 4-бромтиофенола, перемешивают 10 мин, охлаждают до 0-5°C. К полученному раствору прибавляют 0,1 г (0,3 ммоль) 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола в 10 мл CH3CN. Реакционную смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат над P2O5 в вакууме. Из маточного раствора растворитель удаляют в вакууме, твердый остаток промывают водой. Кристаллизуют из смеси MeOH-H2O. Выход 92,8%., т.пл. 171-172°C. Спектр ЯМР 1H (300 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 1.68 (с, 6H, CH2, Ad), 2.19 (с, 3H, CH, Ad), 2.42 (с, 6H, CH2, Ad), 7.24 (д., 2H, CH-C(2) и C(6), Ph), 7.57 (д, 2H, CH-C(3) и C(5), Ph). Спектр ЯМР 13C (75 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 29,4 (с, γ-C, Ad), 35,81 (с, δ-C, Ad), 41 (с, β-C, Ad), 68,24 (α-C, Ad), 120,67 (с, C(4), Ph), 129,13 (д, C(2) и C(6), Ph), 131,48 (с, C(1), Ph), 132,57 (д, C(3) и C(5), Ph), 131,60 (с, C(4), Pz), 145 (с, C(5), Pz), (C(3), Pz) - не прописан. Масс-спектр, m/z (интенсивность, %): 480 (M+, 6%), 479 (M+, 6%), 307 (2%), 136 (11%), 135 (Ad+, 100%), 107 (7%), 93 (15,5%), 91 (7%), 79 (20,3%), 77 (8%), 67 (9,3%), 55 (7%), 41 (13,6%), 40 (5%).

Таким образом, разработан технологичный метод синтеза 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-R)-1H-пиразолов, получаемых с достаточно большим выходом (80-92,8%).

Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-R)-1H-пиразолов общей формулы:
,
заключающийся во взаимодействии 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола с тиолами, выбранными из ряда: этилмеркаптан, 4-бромтиофенол, в присутствии гидроксида натрия при мольном соотношении 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразол:тиол:гидроксид натрия, равном 1:1:1, в среде вода:ацетонитрил при объемном соотношении 1:3,3 соответственно, при температуре 25°C в течение 0,25 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, представляющему собой 4-[4-(2-адамантилкарбамоил)-5-трет-бутил-пиразол-1-ил]бензойную кислоту, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению формулы (II) или к его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой 2; R1 представляет собой водород или C1-6алкил; R2 представляет собой -SR5, галоген, галогенированный С1-6 алкил или т.п., R3 представляет собой группу, представленную формулой: -СН=CH-С(RaRb)-Rc-R d, или группу, представленную формулой: -(CRe Rf)m-С(RaRb)-R c-Rd, в которых радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения, R4 представляет собой -OR6, -CONR7R8, -NR 9CONR7R8, -(CR10R 11)pOH, -(CR10R11) pOCONR7R8, -NR9COR 12, -(CR10R11)pNR 9COR12, -С(=О)NR9OR12, -CONR9CONR7R8, -CN, галоген или NR9(С=O)OR12; R5 представляет собой С1-6алкил; R6 представляет собой водород или -CONR7R8; каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или т.п., R10 и R11 независимо представляет собой водород; R12 представляет собой C1-6алкил; каждый из m и р независимо представляет собой целое число от 1 до 3.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, в которой R1 представляет собой необязательно замещенный алкил или тому подобное, R2 представляет собой группу формулы: -Y-R5, где Y представляет собой -O- или S; R5 представляет собой замещенный алкил (заместитель представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или тому подобное), разветвленный алкил или тому подобное; R4 представляет собой водород или С1-10алкил; R 3 представляет собой группу формулы: -C(=O)-Z-R6 , где Z представляет собой -NR7- или -NR7 -W-; R6 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или тому подобное; R7 представляет собой водород или С1-10алкил, W представляет собой C 1-10алкилен; Х представляет собой =N- при условии, что исключаются соединения, в которых R2 представляет собой 2-(4-морфолино)этокси, 2-, 3- или 4-пиридилметокси, 1-метилпиперидинил-2-метокси, бензилокси или 4-замещенный бензилокси; и R3 представляет собой N-(1-адамантил)карбамоил, N-(2-адамантил)карбамоил и N-(3-норадамантил)карбамоил.

Изобретение относится к соединениям, имеющим строение согласно формуле I, где: Х атом азота или углерода; Аr представляет собой фенил или гетероароматический цикл, выбранный из пиразолила, фуранила, тиофенила и изоксазолила; R1 представляет собой водород, галоген, CN или (C1-С4)алкил; R2 представляет собой галоген или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (С1-С3)алкокси; R 3 и R5 независимо представляют собой водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4 )алкокси, (С1-С4)алкенил или гидроксилметил; R4 представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (C1-С4)алкокси или арил(С 1-С4)алкокси; R6 представляет собой водород, необязательно фторированный (С1-С4 )алкил; каждый R7 независимо представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (C1-С4 )алкил или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (C 1-С4)алкокси; или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Изобретение относится к соединению формулы I ,где А представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, В - бензольный или тиофеновый цикл, С - бензольный или алифатический углеводородный цикл, а значения остальных радикалов раскрыты в описании.

Изобретение относится к соединениям формулы (1), их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к новым гексафторизопропанолзамещенным производным циклогексана формулы (I), обладающим свойствами модулирования LXR - и/или LXR агонистов, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(O-R)-1H-пиразолов приведенной ниже общей формулы нуклеофильным замещением с фенолами и оксимами.

Изобретение относится к химии адамантилзамещенных пиразолов, а именно к способу получения 5-аминозамещенных 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-1H-пиразолов, представленных общей формулой (1), где R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C6 алкильную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, адамантилметильную группу, бензильную группу, которая может иметь в фенольном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена или C1-C6 алкила, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8 членный гетероцикл, который может дополнительно содержать еще один гетероатом, выбранный из N и О, этот гетероцикл дополнительно может быть замещен С1-С6 алкильной, С1-С6 алкоксикарбонильной и фенилкарбонильной группами.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(N-нитропиразолил)-1H-пиразолов нуклеофильным замещением с нитропиразолами, которые могут являться исходными соединениями для синтеза терапевтически активных веществ.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к способу получения 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола, приведенной ниже формулы, который может являться исходным соединением для синтеза терапевтически активных веществ.

Изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей ксантиноксидазу активностью.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных 2-амино-5-цианобензойной кислоты формулы (1), где R1 представляет собой NHR3; R2 представляет собой СН3 или Cl; и R3 представляет собой Н, С1-С4алкил, циклопропил, циклопропилциклопропил, циклопропилметил или метилциклопропил; включающий приведение в контакт (1) соединения формулы 2, где Х представляет собой Br или Cl; с (2) реагентом на основе цианида металла, включающим одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из цианида щелочного металла и цианида меди (I), (3) реагентом на основе соли меди (I), (4) реагентом на основе соли йодистоводородной кислоты и (5) по меньшей мере одним соединением формулы 3, где R5 представляет собой Н, фенил или бензил; или С1-С12алкил, необязательно замещенный NR9R10; каждый R6, R7 и R8 представляет собой независимо Н, С1-С12алкил, фенил или бензил; или R6 и R7 вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; и R9 и R10 вместе образуют -CH=N-CH=CH-, необязательно имеющий до 3 заместителей, независимо выбранных из С1-С12алкила; при условии, что когда Х представляет собой Cl, то R2 представляет собой метил.

Изобретение относится к N-циклоалкилбензилтиокарбоксамидным или N-циклоалкилбензил-N'-замещенным карбоксиимидамидным производным формулы (I): в которой А представляет собой карбосвязанную, ненасыщенную 5-членную гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила, пирроллила, триазолила и фуранила, и которая может быть замещена вплоть до четырех заместителей группами R; Т представляет собой S; Z1 представляет собой незамещенный С 3-С7-циклоалкил или С3-С7 -циклоалкил, замещенный вплоть до 2 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и которые могут быть выбраны из перечня, состоящего из C1-C8-алкильных групп; Z2 и Z3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или C1 -C8-алкил; X, который может быть одинаковым или различным, представляет собой атом галогена; C1-C8 -алкил; С1-С8-галогеналкил, содержащий вплоть до 3 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C1-C8-галогеналкокси, содержащий вплоть до 3 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С3-С7-циклоалкил; три(С 1-С8-алкил)силил; три(С1-С8 -алкил)силил-С1-С8-алкил; бензилокси, фенокси, который может быть замещен вплоть до 2 заместителей группами Q; фенил, который может быть замещен вплоть до 2 заместителей группами Q; или два заместителя Х вместе с последующими атомами углерода, к которым они присоединены, образуют метилендиоксо; n представляет собой 1, 2 или 3; R, который может быть одинаковым или различным, представляет собой атом водорода; атом галогена; C1-C8-алкил; C1-C8 -галогеналкил, содержащий вплоть до 3 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; Q, который может быть одинаковым или различным, представляет собой атом галогена; а также к его сельскохозяйственно приемлемым солям.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения диабета, ожирения или метаболического синдрома, которая включает терапевтически эффективное количество (5-гидроксиадамантан-2-ил)амида транс-2'-трет-бутил-2'H-[1,3']бипиразолил-4'-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемых солей, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к соединению формулы (II) или к его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой 2; R1 представляет собой водород или C1-6алкил; R2 представляет собой -SR5, галоген, галогенированный С1-6 алкил или т.п., R3 представляет собой группу, представленную формулой: -СН=CH-С(RaRb)-Rc-R d, или группу, представленную формулой: -(CRe Rf)m-С(RaRb)-R c-Rd, в которых радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения, R4 представляет собой -OR6, -CONR7R8, -NR 9CONR7R8, -(CR10R 11)pOH, -(CR10R11) pOCONR7R8, -NR9COR 12, -(CR10R11)pNR 9COR12, -С(=О)NR9OR12, -CONR9CONR7R8, -CN, галоген или NR9(С=O)OR12; R5 представляет собой С1-6алкил; R6 представляет собой водород или -CONR7R8; каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или т.п., R10 и R11 независимо представляет собой водород; R12 представляет собой C1-6алкил; каждый из m и р независимо представляет собой целое число от 1 до 3.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой присоединенную через атом углерода 5-членную гетероциклическую группу, выбранную из тиофенила, фуранила, пиразолила и пирролила, которая может быть замещена от одной до трех Ra - группами; Т представляет собой О, S; В является таким, как показано в формуле изобретения; Z1 представляет собой незамещенный циклопропил; Z2 представляет собой атом водорода, С1-С8алкил или С 1-С8алкоксикарбонил; Z3 независимо представляют собой атом водорода.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и к способу лечения заболеваний, при которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 48 пр.
Наверх