Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз

Авторы патента:


Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз
Абсорберы видимого света для материалов офтальмологических линз

 


Владельцы патента RU 2534127:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к абсорберам видимого света, в частности к новым мономерам азосоединений, в особенности применимым для использования в материалах для имплантируемых офтальмологических линз. Материал для офтальмологического устройства включает азосоединение, образующий устройство акриловый мономер и сшивающий агент. Офтальмологическое устройство получают из материала для офтальмологического устройства и оно представляет собой внутриглазные линзы, контактные линзы, кератопротезы и корнеальный имплантат или кольцо. Азосоединения подходят для применения в качестве мономеров, которые абсорбируют часть спектра видимого света (приблизительно 380-495 нм). 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к абсорберам видимого света. В частности, данное изобретение относится к новым мономерам азосоединений, в особенности применимым для использования в материалах для имплантируемых офтальмологических линз.

Предпосылки создания изобретения

В качестве ингредиентов для полимерных материалов, используемых для изготовления офтальмологических линз, известны абсорберы как УФ, так и видимого света, и подобные абсорберы могут быть использованы в комбинации друг с другом. Предпочтительно, подобные абсорберы не просто включены в данный материал, а ковалентно связаны с полимерной структурой материала линз для того, чтобы предотвратить их миграцию, разделение фаз или вытекание из материала линз. Подобная стабильность особенно важна в случае имплантируемых офтальмологических линз, в которых вытекание абсорбера может представлять собой как токсикологические проблемы, так и приводить к потере активности блокирования УФ/видимого света в имплантате.

Многие абсорберы содержат обычные олефиновые полимеризуемые группы, такие как метакрилатные, акрилатные, метакриламидные, акриламидные или стирольные группы. В результате сополимеризации с другими ингредиентами в материалах для линз, обычно в присутствии радикального инициатора, происходит внедрение абсорберов в образующуюся полимерную цепь. Включение дополнительных функциональных групп в абсорбер может оказать влияние на одно или более свойств светопоглощения, растворимости или реакционноспособности абсорбера. Если абсорбер не обладает достаточной растворимостью в остатке ингредиентов материала для офтальмологических линз или в полимерном материале для линз, абсорбер может коалесцировать в домены, которые могли бы взаимодействовать со светом и приводить к пониженной оптической прозрачности линз.

Примеры абсорберов видимого света, подходящих для использования во внутриглазных линзах, можно найти в патенте США № 5470932. Есть необходимость в дополнительных соединениях, абсорбирующих видимый свет, сополимеризуемых с другими ингредиентами в материалах имплантируемых линз, сравнительно недорогих в получении, и которые эффективны в абсорбции света с длиной волны в интервале 380-495 нм.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение представляет новые азосоединения, удовлетворяющие упомянутым выше задачам. Данные азосоединения особенно подходят для применения в качестве мономеров, которые абсорбируют часть спектра видимого света (приблизительно 380-495 нм). Данные абсорберы подходят для применения в офтальмологических линзах, включая контактные линзы. Они особенно применимы в имплантируемых линзах, таких как внутриглазные линзы (IOL).

Азосоединения настоящего изобретения содержат реакционноспособные группы, которые позволяют абсорберам ковалентно связываться с материалами глазных линз. Кроме того, абсорберы настоящего изобретения можно синтезировать приблизительно за 3-4 стадии из легкодоступных, недорогих исходных веществ, исключая необходимость использования колоночной хроматографии.

Настоящее изобретение также относится к материалам для офтальмологических устройств, содержащим подобные азосоединения.

Краткое описание чертежей

На фигурах 1-4 представлены кривые коэффициента прозрачности для соединений А-С при различных концентрациях.

На фигуре 5 представлена кривая коэффициента прозрачности для комбинации соединения А и абсорбера УФ («УФ-1»).

На фигуре 6 представлены результаты фотостабильности для препарата примера 11D после оптического экспонирования, эквивалентного 20 годам.

Подробное описание изобретения

Если не указано иначе, все количества ингредиентов, выраженные в процентных долях, представлены в виде % масс./масс.

Азосоединения настоящего изобретения имеют структуру

,

в которой

Х1, Х2 и Х3 независимо означают Н, С16 алкил, С16 алкокси, фенокси или бензилокси;

Y означает Н, F, Cl, Br, I или С16 алкил;

W отсутствует или означает -O-C(=O)NH-СН2СН2-; и

Z означает H, CH3, С2Н5 или СН2ОН.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых

Х1, Х2 и Х3 независимо означают Н, С14 алкил или С14 алкокси,

Y означает Н, Cl или С14 алкил;

W отсутствует, а

Z означает H или CH3.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются следующие три соединения: 2-гидрокси-3-((4-метоксифенил)диазенил)-5-метилбензилметакрилат («соединение А»); 2-гидрокси-5-метил-3-((3,4,5-триметоксифенил)диазенил)бензилметакрилат («соединение В»); и 5-хлор-2-гидрокси-3-((4-метоксифенил)диазенил)бензилметакрилат («соединение С»).

Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения А и В.

Репрезентативный синтез азосоединений формулы I является следующим.

1. На стадиях 1-2 получают соль диазония производного 2-нитроанилина, а затем вводят ее во взаимодействие с требуемым соединением фенола, получая азокраситель.

2. На стадии 3 свободную гидроксильную группу азокрасителя этерифицируют, получая полимеризуемый азокраситель, содержащий (мет)акрилатную группу. Затем данная (мет)акрилатная группа образует ковалентные связи при взаимодействии с виниловыми мономерами, сомономерами, макромерами, сшивающими агентами и другими компонентами, которые обычно используют при получении сополимерных веществ для глазных приспособлений, в частности, акриловых IOL.

Азосоединения настоящего изобретения подходят для применения в материалах для офтальмологических устройств, в частности IOL. Как правило, материалы для IOL будут содержать от 0,005 до 0,2% (масс./масс.) соединения формулы I. Предпочтительно, материалы для IOL будут содержать от 0,01 до 0,08% (масс./масс.) соединения настоящего изобретения. Наиболее предпочтительно, материалы для IOL будут содержать от 0,01 до 0,05% (масс./масс.) соединения настоящего изобретения. Материалы для подобных устройств получают сополимеризацией соединений формулы I с другими ингредиентами, такими как вещества, образующие устройства, сшивающими агентами. Материалы для IOL или других офтальмологических устройств, содержащие соединения формулы I, необязательно содержат абсорберы УФ и другие абсорберы видимого света.

В данной области известно много веществ, образующих устройства, и они включают, помимо прочего, как акриловые, так и кремнийсодержащие мономеры. См., например, патенты США № 7101949, 7067602, 7037954, 6872793, 6852793, 6846897, 6806337, 6528602 и 5693095. В случае IOL для применения в композициях настоящего изобретения подходит любой известный материал для IOL. Предпочтительно, материалы для офтальмологических устройств содержат акриловый или метакриловый мономер, образующий устройство. Более предпочтительно, образующие устройства мономеры содержат мономер формулы II:

,

где в формуле II:

А представляет собой Н, СН3, СН2СН3 или СН2ОН;

В представляет собой (СН2)m или [O(СН2)2]z;

C представляет собой (СН2)w,

m равно 2-6;

z равно 1-10;

Y отсутствует или представляет собой O, S или NR', при условии, что если Y является O, S или NR', то В представляет собой (СН2)m;

R' представляет собой Н, СН3, Cn'H2n'+1 (n'=1-10), изо-ОС3Н7, С6Н5 или СН2С6Н5;

w равно 0-6, при условии, что m+w≤8; и

D представляет собой Н, С14 алкил, С14 алкокси, С6Н5, СН2С6Н5 или галоген.

Предпочтительными мономерами формулы II являются мономеры, в которых А представляет собой Н или СН3, В представляет собой (СН2)m, m равно 2-5, Y отсутствует или представляет собой O, w равно 0-1, а D представляет собой Н. Наиболее предпочтительными являются 2-фенилэтилметакрилат, 4-фенилбутилметакрилат, 5-фенилпентилметакрилат, 2-бензилоксиэтилметакрилат и 3-бензилоксипропилметакрилат и их соответствующие акрилаты.

Мономеры формулы II известны и могут быть получены известными способами. Например, сопряженный спирт требуемого мономера можно соединить в реакционном сосуде с метилметакрилатом, тетрабутилтитанатом (катализатор) и ингибитором полимеризации, таким, как 4-бензилоксифенол. Затем данный сосуд можно нагреть для содействия реакции и отогнать побочные продукты реакции, чтобы довести реакцию до завершения. Альтернативные схемы синтеза включают прибавление метакриловой кислоты к сопряженному спирту и катализ карбодиимидом или смешивание сопряженного спирта с метакрилоилхлоридом и основанием, таким как пиридин или триэтиламин.

Материалы для устройств обычно содержат в целом по меньшей мере около 75%, предпочтительно по меньшей мере около 80%, мономеров, образующих устройство.

Помимо абсорбера настоящего изобретения и образующего устройство мономера, материалы для устройств настоящего изобретения обычно включают сшивающий агент. Сшивающий агент, используемый в материалах для устройств настоящего изобретения, может представлять собой любое терминально ненасыщенное по этиленовому типу соединение, содержащее более одной ненасыщенной группы. Подходящие сшивающие агенты включают, например, этиленгликольдиметакрилат, диэтиленгликольдиметакрилат, аллилметакрилат, 1,3-пропандиолдиметакрилат, 2,3-пропандиолдиметакрилат, 1,6-гександиолдиметакрилат, 1,4-бутандиолдиметакрилат, СН2=С(СН3)С(=О)О-(СН2СН2О)p-C(=O)C(CH3)=CH2, где р=1-50 и СН2=С(СН3)С(=О)О(СН2)tO-C(=O)C(CH3)=CH2, где t=3-20 и их соответствующие акрилаты. Предпочтительным сшивающим мономером является СН2=С(СН3)С(=О)О-(СН2СН2О)p-C(=O)C(CH3)=CH2, где р такой, что среднечисленная молекулярная масса составляет около 400, около 600 или около 1000.

В целом, общее количество сшивающего компонента составляет по меньшей мере 0,1% масс., и, в зависимости от идентичности и концентрации остальных компонентов и требуемых физических свойств, может изменяться до примерно 20% масс. Предпочтительный интервал концентрации сшивающего компонента составляет 1-5% для малых гидрофобных соединений с молекулярными массами, составляющими обычно менее 500 дальтон, и 5-17% (масс./масс.) для больших гидрофильных соединений с молекулярными массами обычно в интервале 500-5000 дальтон.

Подходящие инициаторы полимеризации для материалов устройств, содержащих абсорбер УФ/вид. настоящего изобретения, включают термические инициаторы и фотоинициаторы. Предпочтительные термические инициаторы включают пероксидные свободнорадикальные инициаторы, такие как трет-бутил(перокси-2-этил)гексаноат и ди(трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат (коммерчески доступный в виде Perkadox® 16 от Akzo Chemicals Inc. Chicago, Illinois). Обычно инициаторы присутствуют в количестве от около 5% (масс./масс), или менее. Поскольку свободнорадикальные инициаторы химически не становятся частью образующегося полимера, общее количество инициатора обычно не включают в определение количества прочих ингредиентов.

Материалы для устройств, содержащие азосоединение настоящего изобретения, также необязательно включают абсорбер УФ и/или другой абсорбер видимого света. Известно много реакционноспособных (сополимеризуемых) абсорберов УФ, которые подходят для использования в имплантируемых офтальмологических линзах и устройствах. Предпочтительные абсорберы УФ включают абсорберы, описанные в одной из двух совместно переданных, предварительных патентных заявок США с серийным номером 61/111204, одновременно находящихся на рассмотрении патентного ведомства, поданных 4 ноября 2008 года. Абсорберы УФ обычно присутствуют в материалах для внутриглазных линз.

Помимо азосоединения формулы I, образующего устройство мономера, сшивающего агента, и, необязательно, абсорбера УФ и/или другого абсорбера видимого света, материалы настоящего изобретения могут также включать другие ингредиенты для снижения клейкости и отблесков. Примерами агентов для уменьшения клейкости являются агенты, описанные в публикации США № 2009/0132039 А1 и 2009/0137745 А1. Примерами агентов для уменьшения отблесков являются агенты, описанные в публикации США № 2009/0093604 А1 и 2009/0088544 А1.

IOL, созданные из материалов настоящего изобретения, могут иметь любую конструкцию, которую можно свернуть или сложить до небольшого поперечного сечения, которое пройдет в сравнительно меньший разрез. Например, IOL могут представлять собой то, что известно как моноблочный или полиблочный дизайн, и включать оптические и тактильные компоненты. Оптика представляет собой ту часть, которая служит в качестве линзы. Тактильные компоненты связаны с оптикой и удерживают оптику в глазу на надлежащем месте. Оптический и тактильный(е) компоненты могут быть из одного и того же или из разного материала. Полиблочные линзы называются так потому, что оптический и тактильный(е) компоненты изготовлены отдельно, а затем тактильные компоненты связаны с оптическими. В моноблочных линзах оптический и тактильный компоненты получены из одной части материала. В зависимости от материала, тактильные компоненты затем отсекают, или стачивают с материала, получая IOL.

Помимо IOL, материалы настоящего изобретения также подходят для использования в других офтальмологических устройствах, таких как контактные линзы, кератопротезы и корнеальные имплантаты или кольца.

Далее изобретение будет иллюстрировано следующими примерами, которые предназначены для иллюстрации, но не ограничения.

Пример 1

Синтез 2-(гидроксиметил)-4-метил-6-((3,4,5-триметоксифенил)диазенил)фенола. В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 9,06 г (49,4 ммоль) 3,4,5-триметоксианилина (Aldrich, Milwaukee, WI), 21 мл концентрированной HCl (водн.) (J.T. Baker), 100 мл абсолютного этанола и 100 мл деионизированной воды. В течение 30 минут прибавляли по каплям нитрит натрия (3,63 г, 52,6 ммоль, Sigma-Aldrich) в 30 мл воды, поддерживая температуру реакционной смеси при -10°С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Прибавляли сульфаминовую кислоту (300 мг, Aldrich) и перемешивали смесь еще в течение 20 минут. Твердое вещество отфильтровывали, а холодный фильтрат оставляли. (2-Гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанол растворяли в 100 мл деионизированной воды. К раствору (2-гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанола прибавляли приблизительно одну четвертую объема раствора, содержащего 10,0 г (250 ммоль) NaOH в воде, и охлаждали смесь до 0°С. В течение 30-60 минут к смеси (2-гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанола одновременно прибавляли смесь диазония и оставшийся раствор NaOH, а затем перемешивали в течение 1 часа при 0°С и в течение 4 часов при температуре окружающей среды. Смесь выливали в 3 л деионизированной воды и подкисляли до рН 4 1N HCl. Твердое вещество отфильтровывали и промывали несколькими литрами воды и сушили в вакууме при 50°С, получая твердый продукт темного цвета.

lH ЯМР (CDCl3) дельта: 13,21 (с, 1H, Ar-OH), 7,71 (с, 1H, Ar-H), 7,21 (с, 1H, Ar-H), 7,15 (с, 2H, Ar-OH), 4,78 (с, 2H, Ar-CH2), 3,96 (с, 6H, Ar-OCH3), 3,94 (с, 3H, Ar-OCH3), 2,39 (с, 3H, Ar-CH3).

Данное соединение (и другие соединения, приведенные ниже) можно функционализировать боковыми (мет)акрилатными группами (согласно формуле I) при помощи различных способов этерификации. Например, данное соединение растворяют в безводном тетрагидрофуране, или хлористом метилене, содержащем MEHQ в качестве ингибитора и пиридин в качестве акцептора HCl. Прибавляли по каплям приблизительно 1-1,5 молярных эквивалента метакрилоилхлорида при -20-0°С. В процессе прибавления метакрилоилхлорида охлаждающую баню убирают и оставляют реакционную смесь перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Соли HCl выделяют фильтрованием, а органический слой промывают 0,5-1N HCl, сушат над MgSO4 или Na2SO4, а затем концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт, который перекристаллизовывают из метанола или этанола, получая требуемый продукт. Прочие стандартные способы этерификации, которые известны специалистам в данной области, включают способы с использованием метакрилового ангидрида и метилметакрилата.

Пример 2

Синтез 2-(гидроксиметил)-6-((4-метоксифенил)диазенил)-4-метилфенола. В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 8,91 г (72,4 ммоль) п-анизидина (Aldrich), 30 мл концентрированной HCl (водн.) (J.T. Baker), 150 мл абсолютного этанола и 150 мл деионизированной воды. В течение 30 минут прибавляли по каплям нитрит натрия (5,36 г, 77,6 ммоль), в 30 мл воды, поддерживая температуру реакционной смеси при -10°С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Прибавляли 300 мг сульфаминовой кислоты, а затем перемешивали еще в течение 20 минут. Твердое вещество отфильтровывали, а холодный раствор диазония оставляли. (2-Гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанол растворяли в 100 мл деионизированной воды. К раствору (2-гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанола прибавляли приблизительно одну четвертую объема раствора, содержащего 14,7 г (367 ммоль) NaOH в воде, и охлаждали смесь до 0°С. В течение 30-60 минут к смеси (2-гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанола одновременно прибавляли смесь диазония и оставшийся раствор NaOH, а затем перемешивали еще в течение 1 часа при 0°С и в течение 4 часов при температуре окружающей среды. Смесь выливали в 3 л деионизированной воды и подкисляли до рН 4 1N HCl. Твердое вещество отфильтровывали и промывали несколькими литрами воды и сушили в вакууме при 50°С, получая 15,9 г (81%) твердого вещества оранжевого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) дельта: 13,22 (с, 1H, Ar-OH), 7,85 (м, 2H, Ar-H), 7,66 (с, 1H, Ar-H), 7,17 (с, 1H, Ar-H), 7,03 (м, 2H, Ar-H), 4,77 (с, 2H, Ar-CH2), 3,89 (с, 3H, CH3O-Ar), 2,37 (с, 3H, Ar-СН3).

Пример 3

Синтез 2-метокси-3-((4-метоксифенил)диазенил)-5-метилбензилметакрилата («Соединение А»). В круглодонной колбе на 500 мл, снабженной магнитной мешалкой и вводом азота, растворяли 8,75 г (32,1 ммоль) 2-(гидроксиметил)-6-((4-метоксифенил)диазенил)-4-метилфенола в 300 мл безводного ТГФ. Прибавляли ~50 мг 4-метоксифенола (MEHQ), затем 16,5 г (209 ммоль) безводного пиридина. Реакционную смесь охлаждали до -20°С и прибавляли по каплям 4,91 г (47,0 ммоль) метакрилоилхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -20°С, а затем в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Осадок отфильтровывали и прибавляли к фильтрату диэтиловый эфир (200 мл) и этилацетат (200 мл). Органический слой промывали 0,5 N HCl, а затем сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а сырой продукт перекристаллизовывали из метанола, получая твердое вещество оранжевого цвета, которое промывали холодным этанолом, а затем сушили в течение 20 часов в вакууме (0,1 мм рт. ст.) при комнатной температуре, получая 7,0 г (64%).

1H ЯМР (CDCl3) дельта: 13,12 (с, 1H, Ar-OH), 7,84 (м, 2H, Ar-H), 7,68 (с, 1H, Ar-H), 7,23 (с, 1H, Ar-H), 7,02 (м, 2H, Ar-H), 6,16 (с, 1H, винильный-H), 5,58 (с, 1H, винильный-H), 5,31 (с, 2H, Ar-CH2), 3,89 (с, 3H, CH3O-Ar), 2,38 (с, 3H, Ar-CH3), 1,98 (с, 3H, C=C-CH3).

Пример 4

Синтез (5-хлор-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанола. В 1-литровой градуированной колбе, снабженной магнитной мешалкой, суспендировали 100,4 г (781 ммоль) 4-хлорфенола (99+%, Aldrich) в 500 мл воды. К реакционной смеси прибавляли по каплям раствор, содержащий 38,9 г (973 ммоль) NaOH в 100 мл, что приводило к тому, что суспензия становилась прозрачной. Прибавляли 168 г (2,07 моль) раствора формальдегида (37% в воде, Aldrich) и накрывали реакционную смесь алюминиевой фольгой и оставляли перемешиваться в течение 10 дней при температуре окружающей среды и еще на 3 дня без перемешивания. Смесь охлаждали до 0°С и фильтровали. Осадок суспендировали в ~800 мл воды и подкисляли 70 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь охлаждали до 0°С, фильтровали и суспендировали осадок в 500 мл воды, охлаждали до 0°С и фильтровали. Твердое вещество почти белого цвета сушили в вакууме, получая 43,8 г (30%).

1Н ЯМР (DMF-d7) дельта: 7,35 (с, 2Н, Ar-Н), 4,86 (с, 4Н, Ar-CH2).

Пример 5

Синтез 4-хлор-2-(гидроксиметил)-6-((4-метоксифенил)диазенил)фенола. В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 7,60 г (61,7 ммоль) п-анизидина, 26 мл концентрированной HCl (водн.), 150 мл абсолютного этанола и 150 мл деионизированной воды. В течение 30 минут прибавляли по каплям нитрит натрия (4,58 г, 66,3 ммоль) в 30 мл воды, поддерживая температуру реакционной смеси при -10°С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Прибавляли 300 мг сульфаминовой кислоты, а затем перемешивали еще в течение 20 минут. Твердое вещество отфильтровывали, а холодный раствор диазония оставляли. (5-Хлор-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанол из примера 3 растворяли в 100 мл деионизированной воды. К раствору (5-хлор-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанола прибавляли приблизительно одну четвертую объема раствора, содержащего 12,7 г (318 ммоль) NaOH в воде, и охлаждали реакционную смесь до 0°С. В течение 30-60 минут к смеси (5-хлор-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанола одновременно прибавляли смесь диазония и оставшийся раствор NaOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь выливали в 3 л деионизированной воды и подкисляли до рН 4 1N HCl. Твердое вещество отфильтровывали и промывали несколькими литрами воды и сушили в вакууме при 50°С, получая твердое вещество темного цвета.

Данное соединение можно этерифицировать в соответствии с известными способами (см. приведенный выше пример 1).

Пример 6

Синтез (5-бром-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанола. В 2-литровой градуированной колбе, снабженной магнитной мешалкой, суспендировали 101 г (585 ммоль) 4-бромфенола в 500 мл воды. К реакционной смеси прибавляли за один раз раствор, содержащий 28,9 г (723 ммоль) NaOH в 100 мл. Затем прибавляли 128 г (1,58 моль) раствора формальдегида (Aldrich, 37% в воде) и накрывали реакционную смесь алюминиевой фольгой и оставляли стоять в течение 45 дней при температуре окружающей среды. Для высаживания осадки прибавляли ледяную уксусную кислоту (60 мл, 1,0 моль). Данный осадок промывали ампульными количествами воды, а затем сушили в высоком вакууме (0,1 мм рт.ст.) в течение 20 часов при 50°С, получая 101,2 г (74%) твердого вещества светло-оранжевого цвета.

1H ЯМР (DMF-d7) дельта: 8,21 (с, 1H, фенольный-OH), 7,56 (с, 2H, Ar-H), 5,70 (с, 2H, OH), 4,90 (с, 4H, CH2).

Пример 7

Синтез 4-бром-2-(гидроксиметил)-6-(п-толилдиазенил)фенола. В круглодонную колбу на 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 10,6 г (98,9 ммоль) п-толуидина (Aldrich), 42 мл концентрированной HCl (водн.) (J.T. Baker), деионизированную воду (100 мл) и этанол (100 мл) и охлаждали реакционную смесь до 0°С. В течение 30 минут прибавляли по каплям нитрит натрия (7,21 г, 104 ммоль) в 50 мл воды, поддерживая температуру реакционной смеси при 0°С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Прибавляли 300 мг сульфаминовой кислоты для разложения избытка нитрита и перемешивали смесь еще в течение 20 минут. (5-Бром-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанол из примера 6 растворяли в 400 мл смеси 50/50 этанол/деионизированная вода. К раствору (5-бром-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанола прибавляли при 0°С приблизительно одну четвертую объема раствора, содержащего 21,3 г (533 ммоль) NaOH в 100 мл воды. В течение 60 минут к смеси (5-бром-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанола одновременно прибавляли смесь диазония и оставшийся раствор NaOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов при температуре окружающей среды, а затем выливали в 3,5 л деионизированной воды и подкисляли до рН 4-5 1N HCl. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ампульными количествами воды и сушили в вакууме (0,1 мм рт.ст.), получая 16,64 г (52%) твердого продукта темного цвета.

Как в случае примера 6, данное соединение можно этерифицировать в соответствии с известными способами (см. приведенный выше пример 1).

Пример 8

Синтез 2-(гидроксиметил)-4-метил-6-(п-толилдиазенил)фенола. В круглодонную колбу на 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 10,6 г (98,9 ммоль) п-толуидина (99%, Aldrich), 42 мл (500 ммоль) концентрированной HCl (водн.) (J.T. Baker), деионизированную воду (100 мл) и этанол (100 мл) и охлаждали реакционную смесь до 0°С. В течение 20 минут прибавляли при 0°С по каплям нитрит натрия (7,21 г, 105 ммоль) (Sigma-Aldrich) в 50 мл воды. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Прибавляли 300 мг сульфаминовой кислоты (Aldrich) для разложения избытка нитрита и перемешивали смесь еще в течение 20 минут. (2-Гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанол (95%, Aldrich) растворяли в 400 мл смеси 50/50 этанол/деионизированная вода. К раствору (2-гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанола прибавляли приблизительно одну четвертую объема водного раствора гидроксида натрия (>97%, Aldrich) (21,34 г/100 мл) и охлаждали до 0°С. В течение 60 минут к смеси (2-гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанола одновременно прибавляли смесь диазония и оставшийся раствор NaOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре, а затем выливали в 3,5 л деионизированной воды и подкисляли до рН 4-5 1N HCl. Твердое вещество отфильтровывали и сушили в высоком вакууме до постоянного веса, получая 17,8 г (70%) твердого вещества оранжевого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) дельта: 13,28 (с, 1H, Ar-OH), 7,76 (д, 2H, Ar-H), 7,68 (с, 1H, Ar-H), 7,31 (д, 2H, Ar-H), 7,19 (с, 1H, Ar-H), 4,77 (с, 2H, CH2), 2,44 (с, 3H, Ar-CH3), 2,38 (с, 3H, Ar-CH3).

Как в случае примера 6, данное соединение можно этерифицировать в соответствии с известными способами (см. приведенный выше пример 1).

Пример 9

Синтез 2-((2-гидрокси-3-((4-метоксифенил)диазенил)-5-метилбензилокси)карбониламино)этилметакрилата. В 3-горлой круглодонной колбе на 500 мл, снабженной магнитной мешалкой и вводом азота, растворяли 5,01 г (18,4 ммоль) 2-(гидроксиметил)-6-((4-метоксифенил)диазенил)-4-метилфенола из примера 2 в 300 мл безводного ТГФ. Прибавляли октоат олова (50 мг, Pfaltz & Bauer), затем 2-изоцианатоэтилметакрилат (3,14 г, 20,2 ммоль). Прибавляли MEHQ (100 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при 60°С, а затем выливали в 200 мл диэтилового эфира и промывали 0,5 N HCl и водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали на роторном испарителе, получая требуемый продукт, который перекристаллизовывали из этанола, получая 6,0 г (76%) твердого вещества оранжевого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) дельта: 13,22 (c, 1H, Ar-OH), 7,85 (м, 2H, Ar-H), 7,69 (с, 1H, Ar-H), 7,23 (с, 1H, Ar-HI), 7,03 (м, 2H, Ar-H), 6,09 (с, 1H, винильный-H), 5,57 (с, 1H, винильный-H), 5,24 (с, 2H, Ar-CH2), 5,02 (с, 1H, CONH), 4,24 (м, 2H, CH2OCO), 3,90 (с, 3H, Ar-OCH3), 3,53 (м, 2H, OCNHCH2), 2,38 (с, 3H, Ar-CH3), 1,92 (с, 3H, CH3-C=C).

Пример 10

Кривые прозрачности для соединений А-С получали при помощи УФ/вид. спектроскопии. Каждое соединение растворяли в хлороформе в указанной концентрации и проводили его оценку при помощи спектрометра PerkinElmer Lambda 35 UV/Vis. Результаты приведены на фигурах 1-4. Кроме того, кривую прозрачности для сочетания соединения А и абсорбера УФ 2-гидрокси-5-метокси-3-(5-(трифторметил)-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)бензилметакрилата («УФ-1», приведен ниже) получали по аналогичной методике. Результаты для данного сочетания приведены на фигуре 5.

Пример 11

Препараты акриловых IOL

Из соединений формулы I можно получить состав для материала для IOL, как показано в приведенных ниже таблицах 1-3. Все компоненты перемешивали при вращении в стеклянном сосуде на 30 мл, дегазировали азотом, а затем фильтровали при помощи шприца с использованием 0,2-микронного тефлонового фильтра в полипропиленовые матрицы. Образцы подвергали термической обработке при 70°С в течение 1 часа и при 110°С в течение 2 часов, а затем экстрагировали ацетоном при 50°С в течение 6 часов при замене растворителя на свежий каждые 90 минут.

Таблица 1
Пример
% (масс./масс.)
Компонент 11А 11В 11С 11D
Соединение А
УФ-1
0,0208
1,48
0,0200
1,49
0,0200
1,50
0,024
1,52
РЕА 73,1 73,9 0 73,6
РЕМА 20,9 20,0 0 19,3
BzA 0 0 94,0 0
Этилат вторичного спирта, эфир метакриловой кислоты 3,00 3,03 3,00 3,00
BDDA 1,53 1,49 1,50 1,53
PSMA 0 0 0 1,00
Perkadox 16S 0 0,99 1,0 1,01
AIBN 0,50 0 0 0
РЕА = 2-фенилэтилакрилат
РЕМА = 2-фенилэтилметакрилат
BzA = бензилакрилат
BDDA = 1,4-бутандиолдиакрилат
Этилат вторичного спирта, эфир метакриловой кислоты = эфир метакриловой кислоты и поверхностно-активного вещества Tergitol™ NP-70 (Dow/Union Carbide)
AIBN = 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил)
Perkadox 16S = ди(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат (AlzoNobel)
PSMA = раствор полистирола, терминированного метакрилатом (Aldrich, Mn~12000) (33% масс. в циклогексане), отфильтрованный и осажденный.
Таблица 2
Пример
(% масс./масс.)
Компонент 11D 11E 11F
Соединение А
УФ-1
0,0300
1,51
0,0202
1,46
0,025
1,50
РЕА 73,1 0 73,6
РЕМА 20,9 0 19,3
BzA 0 94,1 0
polyPEGMA 3,00 3,00 3,01
BDDA 1,53 1,45 1,53
PSMA 0 0 1,00
Perkadox 16S 0 1,04 0,99
AIBN 0,50 0 0
PolyPEGMA = макромономер метакрилата монометилового эфира поли(этиленгликоля) (М=550), Mn (SEC): 4100 Дальтон, Mn (ЯМР): 3200 Дальтон, PDI=1,50.
Таблица 3
Пример
% (масс./масс.)
Компонент 11G 11H 11I 11J
Соединение А
УФ-1
0,02
1,12
0,02
1,12
0,02
1,12
0,02
1,12
РЕА 0 74,1 73,3 74,3
РЕМА 0 19,9 20,0 20,0
BzA 94,3 0 0 0
polyPEGMA 0 0 0 3,00
polyPEGMA-2 3,02 3,25 3,06 0
BDDA 1,53 1,54 1,50 1,52
PSMA
Perkadox 16S
0
0
0
0
1,00
1,25
0
0
AIBN 0,50 0,50 0 0,50
PolyPEGMA-2 = макромономер метакрилата монометилового эфира поли(этиленгликоля) (М=475), Mn (SEC): 11000 Дальтон, PDI=1,2.

Пример 12

Фотостабильность

Образцы препарата 11D подвергали УФ облучению с длиной волны от 300 до 800 нм при помощи камеры для проведения испытаний Atlas Suntest CPS+ (Atlas Electric Devices Company, Chicago, Illinois) с использованием ксеноновой дуговой лампы с интенсивностью света приблизительно 8-10 мВ/см2 на верху тестируемого образца. Температура среды PBS составляла 35°С. Спектры УФ/вид. срезов образца толщиной 0,9 мм получали при помощи спектрометра PerkinElmer Lambda 35 UV/Vis. Результаты оптического экспонирования, эквивалентные 20 годам (пример 11D, N=3), приведены на фигуре 6.

Данное изобретение было описано со ссылкой на некоторые предпочтительные варианты осуществления, однако следует понимать, что оно может быть воплощено в других конкретных формах или их модификациях, не выходя за рамки его конкретных, или существенных характеристик. Поэтому описанные выше варианты осуществления во всех отношениях считаются иллюстративными и не ограничивающими, при этом рамки данного изобретения указаны приведенной формулой изобретения, а не предшествующим описанием.

1. Азосоединение формулы

где X1, X2 и X3 независимо представляют собой H, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, фенокси
или бензилокси;
Y представляет собой H, F, Cl, Br, I или C1-C6 алкил;
W отсутствует или представляет собой -O-С(=O)NH-CH2CH2-; и
Z представляет собой Н, СН3, C2H5 или CH2OH.

2. Азосоединение по п.1, где
X1, X2 и X3 независимо представляют собой Н, C1-C4 алкил или C1-C4 алкокси,
Y представляет собой Н, Cl или C1-C4 алкил;
W отсутствует, а
Z представляет собой Н или CH3.

3. Азосоединение по п.2, где соединение выбирают из группы, состоящей из 2-гидрокси-3-((4-метоксифенил)диазенил)-5-метилбензилметакрилата, 2-гидрокси-5-метил-3-((3,4,5-триметоксифенил)диазенил)бензилметакрилата и 5-хлор-2-гидрокси-3-((4-метоксифенил)диазенил)бензилметакрилата.

4. Азосоединение по п.3, где соединение представляет собой 2-гидрокси-3-((4-метоксифенил)диазенил)-5-метилбензилметакрилат.

5. Материал для офтальмологического устройства, включающий азосоединение по п.1, образующий устройство акриловый мономер и сшивающий агент.

6. Материал для офтальмологического устройства по п.5, содержащий от 0,005 до 0,2% (масс./масс.) азосоединения по п.1.

7. Материал для офтальмологического устройства по п.6, содержащий от 0,01 до 0,08% (масс./масс.) азосоединения по п.1.

8. Материал для офтальмологического устройства по п.7, содержащий от 0,01 до 0,05% (масс./масс.) азосоединения по п.1.

9. Материал для офтальмологического устройства по п.5, содержащий образующий устройство мономер формулы [II]:

где в формуле [II]:
А представляет собой Н, СН3, СН2СН3 или СН2ОН;
В представляет собой (СН2)m или [O(СН2)2]z;
С представляет собой (CH2)w,
m равно 2-6;
z равно 1-10;
Y отсутствует или представляет собой О, S или NR′, при условии, что если Y является О, S или NR′, то В представляет собой (СН2)m;
R′ представляет собой Н, СН3, Cn′H2n′+1 (n′=1-10), изо-ОС3Н7, C6H5 или СН2С6Н5;
w равно 0-6, при условии, что m+w≤8; и
D представляет собой Н, C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси, C6H5, CH2C6H5 или галоген.

10. Материал для офтальмологического устройства по п.9, где в формуле [II]:
А представляет собой Н или СН3;
В представляет собой (СН2)m;
m равно 2-5;
Y отсутствует или представляет собой О;
w равно 0-1; и
D представляет собой Н.

11. Материал для офтальмологического устройства по п.10, содержащий мономер, выбранный из группы, состоящей из 2-фенилэтилметакрилата, 4-фенилбутилметакрилата, 5-фенилпентилметакрилата, 2-бензилоксиэтилметакрилата и 3-бензилоксипропилметакрилата и их соответствующих акрилатов.

12. Материал для офтальмологического устройства по п.6, содержащий реакционноспособное соединение, поглощающее УФ-лучи.

13. Внутриглазные линзы, полученные из материала для офтальмологического устройства по любому из пп.5-12, содержащего азосоединение по п.1.

14. Внутриглазные линзы, полученные из материала для офтальмологического устройства по любому из пп.5-12, содержащего азосоединение по п.2.

15. Внутриглазные линзы, полученные из материала для офтальмологического устройства по любому из пп.5-12, содержащего азосоединение по п.3.

16. Офтальмологическое устройство, полученное из материала для офтальмологического устройства по п.5.

17. Офтальмологическое устройство по п.16, выбранное из группы, включающей внутриглазные линзы, контактные линзы, кератопротезы и корнеальный имплантат или кольцо.



 

Похожие патенты:

Офтальмологическая линза свободной формы содержит первый участок оптической зоны, содержащий множество вокселов полимеризованного способного к поперечной сшивке материала, содержащего фотопоглощающий компонент.

Изобретение относится к области получения слоистых материалов, используемых в тонкопленочных приборах и устройствах. Изобретение предлагает выравнивающую пленку, включающую выравнивающий слой, содержащий связующую полимерную смолу и неорганический наполнитель в качестве компонентов, по меньшей мере на одной стороне прозрачного полимерного основания.

Группа изобретений относится к производству монокристалла алюмотербиевого граната, который может быть использован в качестве фарадеевского вращателя для оптических изоляторов.

Изобретение относится к полимерам для получения ионных силиконовых гидрогелей, пригодным для изготовления офтальмологических устройств. Предложены полимеры, полученные из реакционно-способных компонентов, в состав которых входит по меньшей мере один силиконсодержащий компонент, включающий по меньшей мере одну триметилсилильную группу, и по меньшей мере один ионный компонент, в состав которого входит по меньшей мере одна анионная группа, представляющий собой содержащий карбоновую кислоту компонент.
Изобретение относится к офтальмологическим устройствам и способам их изготовления. Предложена мягкая силиконовая гидрогелевая контактная линза, которая обладает способностью доставлять гидрофобный обеспечивающий комфорт агент (фосфолипид, гликолипид, глицерогликолипид, сфинголипид, сфингогликолипид, жирный спирт, содержащий от 8 до 36 атомов углерода, или их смесь) в глаз пользователя, постепенно высвобождая его из полимерной матрицы, состоящей из гидрофобных звеньев, образованных из кремнийсодержащего мономера или макромера, и гидрофильных звеньев, образованных из гидрофильного мономера или макромера, во время ношения.

Устройство содержит основание и множество выпуклых или вогнутых структурных элементов, расположенных на поверхности основания с шагом, равным или меньше, чем длина волны видимого света.
Изобретение относится к технологии получения поликристаллических оптических материалов и может быть использовано при получении оптической керамики на основе оксидов, а также материалов на основе алюмомагниевой шпинели.

Описываются новые производные бензотриазола общей формулы где Х - C3-C4 алкенилен, C3-C4 алкилен, CH2CH2CH2SCH2CH2 или CH2CH2CH2SCH2CH2CH2; Y - водород, если Х - C3-C4 алкенилен, или Y - -O-C(=O)-C(R1)=CH2, если X - C3-C4 алкилен, CH2CH2CH2SCH2CH2 или CH2CH2CH2SCH2CH2CH2; R1- CH3 или CH2CH3; R2 - C1-C4 алкил, и R3- F, Cl, Br, I или CF3.
Изобретение относится к средствам отображения на жидких кристаллах. Электропроводный оптический прибор содержит базовый элемент и прозрачную электропроводную пленку, сформированную на базовом элементе.

Изобретение относится к космической технике и касается создания терморегулирующего материала для нанесения на поверхность космического объекта (КО). Терморегулирующий материал содержит подложку в виде оптически прозрачного стекла, высокоотражающий слой из серебра, защитный слой.

Изобретение относится к полимерным красителям, используемым в покровных композициях для защиты формирующего изображения слоя термографических офсетных печатных форм.
Изобретение относится к способу маркирования материалов кодированными микрочастицами. .

Изобретение относится к новым фотохромным мономерам Alk=СН3-С10 Н21Х=Cl, Br, I, F, NH 2, СН2ОН, CH2 Cl, CH2Br, CHO, СО2 Н, к способу их получения, к фотохромным полимерам-полиазометинам, которые являются обратимо фотоуправляемыми за счет введения в их структуру фотохромных фрагментов из класса дигетарилэтенов.

Изобретение относится к области биологически активных полимерных соединений, синтезируемых химическим путем, в частности сополимерам солей алкиленгуанидина, и может быть использовано в процессах выделки кожи и меха, а также при очистке и обеззараживании природных и сточных вод.
Изобретение относится к получению красящих синтанов, применяемых для обработки кожи и меха. .
Изобретение относится к производству дубителей, применяемых в производстве кожи и меха. .

Изобретение относится к органической химии и представляет собой новый полимер на основе 5,5'-метиленбиссалицилового альдегида и диамина флуорофора общей формулы: [=F=CH-C6H40-CH2-C6H40-CH=n, где n= 6-9, Заявляемое соединение наиболее эффективно может быть использовано в качестве люминесцентной добавки в жидкие и твердые сцинтилляторы и в качестве активного элемента в лазерной технике.

Изобретение относится к области химии красителей и может быть использовано для окраски натуральных и синтетических волокон. .
Наверх