Улучшенные способы и композиции для безопасного и эффективного лечения телеангиэктазии



Улучшенные способы и композиции для безопасного и эффективного лечения телеангиэктазии
Улучшенные способы и композиции для безопасного и эффективного лечения телеангиэктазии
Улучшенные способы и композиции для безопасного и эффективного лечения телеангиэктазии
Улучшенные способы и композиции для безопасного и эффективного лечения телеангиэктазии
Улучшенные способы и композиции для безопасного и эффективного лечения телеангиэктазии
Улучшенные способы и композиции для безопасного и эффективного лечения телеангиэктазии
Улучшенные способы и композиции для безопасного и эффективного лечения телеангиэктазии

 


Владельцы патента RU 2535008:

ГАЛДЕРМА РЕСЕРЧ ЭНД ДЕВЕЛОПМЕНТ (FR)

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к дерматологии, и касается лечения телеангиэктазии или связанных с ней симптомов. Для этого на пораженный участок кожи наносят композицию, содержащую от приблизительно 0,4% до приблизительно 0,6% по массе бримонидина, обеспечивающую его показатели в сыворотке или плазме крови Cmax около 54±28 пг/мл или меньше и AUC0-24ч около 568±277 пг·ч/мл или меньше. Это обеспечивает эффективное лечение телеангиэктазии или связанных с ней симптомов при отсутствии побочных эффектов местного и системного характера. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 6 ил., 6 табл.,3 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В соответствии с § 119(e) раздела 35 Свода федеральных законов США, настоящая заявка обладает правом на приоритет временной заявки на патент США № 61/282753, поданной 26 марта 2010 года, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Телеангиэктазии представляют собой чрезвычайно распространенные кожные заболевания. Телеангиэктазии представляют собой видимые маленькие, красные, фиолетовые или синие поверхностные кровеносные сосуды, которые могут быть расположены на лице, верхней части груди, шее или других частях тела. Телеангиэктатические кровеносные сосуды, которые могут включать разбухшие кровеносные сосуды, сосудистые звездочки, красные кожные пятна, фиолетовые кожные пятна или синие кожные пятна, атипичны и не несут в себе каких-либо жизненно важных функций в организме.

Телеангиэктатические кровеносные сосуды могут появляться независимо от, так же как и являться следствием или появляться одновременно с болезнью кожи или внутренней болезнью. Телеангиэктазии могут развиться в любом месте тела, но наиболее заметно они проявляются на коже. Телеангиэктазии включают телеангиэктазии неясной этиологии или первичные телеангиэктазии, которые включают растяжения кровеносных сосудов неясной этиологии. Генерализованные телеангиэктазии неясной этиологии (GET) характеризуются распространением сетчатого рисунка по всему телу. Другие первичные телеангиэктазии включают серпигинозную ангиому, атаксию-телеангиэктазию, варикозное расширение маленьких вен, таких как звездообразованные вены, ангиомы и паукообразные невусы. Некоторыми другими примерами состояний, синдромов, заболеваний и расстройств, которые может включать телеангиэктазия, являются синдром CREST (акроним из кальциноза (Calcinosis), синдрома Рейно (Raynaud's phenomenon), дисфункции пищевода (Esophageal dysfunction), склеродактилии (Sclerodactyly) и телеангиэктазии (Telangiextasis)), наследственная геморрагическая телеангиэктазия (болезнь Ослера-Вебера-Рандю), атаксия-телеангиэктазия, розацеа (также известная как акне розацеа), базально-клеточная карцинома, склеродермия, телеангиэктатический невус, односторонняя невоидная телеангиэктазия, врожденная телеангиэктатическая мраморная кожа, наследственная геморрагическая телеангиэктазия. Вторичная телеангиэктазия может возникнуть в результате фотохимического повреждения (такого как при эритродермии интерфолликулярной ткани на шее), лучевой терапии, а также стероидной терапии, включая продолжительное воздействие кортикостероидов. Хронические заболевания печени и коллагеновые сосудистые заболевания также могут вызывать телеангиэктазию.

Телеангиэктазия может быть симптомом розацеа. Тем не менее, розацеа также включает эритему и, таким образом, является синдромом, отличным от телеангиэктазии.

Используемые в настоящее время методы лечения, улучшающие внешний вид телеангиэктазий, включают лазеротерапию, фототерапию, включая ИВС импульсы высокоинтенсивного света, электрокоагуляцию и электрооптическую синергию (ЭЛОС), которая сочетает в себе интенсивную импульсную световую энергию и биполярную радиочастотную (РЧ) энергию в одном импульсе (Sadick, NS et al., J. Drugs Dermatolog. 4: 181-186, 2005).

Бримонидин, селективный α2-адренергический агонист, используется либо в монотерапии, либо в смежной терапии для снижения внутриглазного давления (ВГД) при лечении глаукомы и глазной гипертензии (ГГ) с момента утверждения его для лечения в 1996 году. Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с приемом бримонидина, являются сухость во рту, повышенная утомляемость/сонливость, головная боль, легкая гиперемия, затуманенное зрение и ощущение инородного тела. Гипертензия, сердцебиение и обмороки были зарегистрированы менее чем у 3% пациентов в клинических исследованиях, включающих офтальмологическое применение бримонидина. См. McGhie, Journal of the Pharmacy Society of Wisconsin, May/June 2001, во всемирной сети Интернет: pswi.org/professional/pharmaco/brimonidine.pdf, и приложенные ссылки. Результаты исследования с целью определения оптимальной дозы у пациентов с глаукомой или глазной гипертензией показали, что, несмотря на более высокую эффективность дозы 0,5% (м/м) на ранней стадии лечения, доза 0,5% (м/м) и 0,2% (м/м) была одинаково эффективна после двух недель лечения и что доза 0,5% (м/м) вызывала возникновение системных и глазных побочных эффектов в большей степени, чем доза 0,2% (м/м). См., например, Walters, Survey of Ophthalmology, 1996, 41: S19-S26. Офтальмологические препараты, содержащие 0,2% (м/м) бримонидина, применялись для длительного лечения глаукомы и глазной гипертензии, в то время как препараты, содержащие 0,5% (м/м) бримонидина, использовались только для кратковременной терапии в целях профилактики спайков послеоперационного внутриглазного давления. В целях сокращения различных глазных и системных побочных эффектов, связанных с офтальмологическим применением 0,2% (м/м) бримонидина, офтальмологические препараты, содержащие низкие концентрации бримонидина, например 0,15% (м/м) или 0,1% (м/м), впоследствии были разработаны и использовались для длительных офтальмологических применений.

Имелись сообщения о том, что бримонидин эффективен при лечении телеангиэктазий. См., например, патент US 7838563 (DeJovin et al.). Также сообщалось о том, что бримонидин был эффективен при лечении эритемы, вызванной розацеа. См., например, US 10/853585 (DeJovin et al.). Для обеспечения безопасности и во избежание нежелательных побочных эффектов в предыдущем клиническом исследовании использовали 0,2% (м/м) бримонидина тартрата в качестве "большей" дозы для лечения эритемы. См. US 2009/0061020 (Theobald et al.).

В настоящем изобретении было неожиданно обнаружено, что топическое введение бримонидина на пораженный участок кожи оказывает значительно меньшее системное воздействие, чем топическое глазное нанесение бримонидина. Было установлено, что хотя системное воздействие повышается с примененной дозой бримонидина, статистический анализ показал, что повышение системного воздействия (Cmax) не было пропорционально дозе, например увеличение в значении Cmax было намного меньше, чем увеличение дозы. Кроме того, было обнаружено, что, в отличие от глазного топического нанесения бримонидина, топическое применение выше чем 0,2% (м/м) бримонидина на области кожи, пострадавшей от телеангиэктазии или связанных симптомов, привело к повышению эффективности без заметных потерь эффективности с течением времени. При тестировании воздействия более высокой концентрации бримонидина неприемлемые нежелательные явления, связанные с приемом лекарственного средства, не наблюдались.

Таким образом, более высокая концентрация бримонидина, например от около 0,3% (м/м) до 10% (м/м), теперь может быть использована в более совершенных способах и композициях для безопасного и эффективного лечения телеангиэктазии или связанных с ней симптомов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном общем аспекте варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу осуществления безопасного и эффективного лечения телеангиэктазии или симптомов, связанных с ней, у пациента. Способ включает в себя топическое введение на участок кожи, пострадавший от телеангиэктазии или симптомов, топической композиции, содержащей от примерно 0,3% до примерно 10% по массе бримонидина и фармацевтически приемлемый носитель, где топическое введение приводит к показателям бримонидина в сыворотке или плазме со средним значением Cmax около 54±28 пг/мл или меньше и средним значением AUC0-24ч около 568±277 пг·ч/мл или меньше.

В другом общем аспекте варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу получения упакованного продукта для обеспечения безопасного и эффективного лечения телеангиэктазии или связанных с ней симптомов у пациента, включающему:

(1) получение топической композиции, содержащей от примерно 0,3% до примерно 10% по массе бримонидина и фармацевтически приемлемый носитель;

(2) разработку инструкций для топического введения топической композиции на область кожи, пострадавшей от телеангиэктазии или симптомов, для безопасного и эффективного лечения, и

(3) предоставление топической композиции и инструкции в едином пакете, в котором топическое введение приводит к показателям бримонидина в сыворотке или плазме со средним значением Cmax около 54±28 пг/мл или меньше и средним значением AUC0-24ч около 568±277 пг·ч/мл или меньше.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения топическая композиция, используемая или охватываемая вариантами осуществления настоящего изобретения, содержит от около 0,4% (м/м) до около 0,6% (м/м) бримонидина тартрата.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения телеангиэктазия является телеангиэктазией, вызванной розацеа.

Другие аспекты, особенности и преимущества изобретения будут очевидны из следующего описания, в том числе подробного описания изобретения и его предпочтительных вариантов осуществления и прилагаемой формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Вышеприведенное краткое изложение, а также следующее подробное описание изобретения будут более понятны, если их рассматривать в сочетании с прилагаемыми изображениями. С целью иллюстрирования изобретения на изображениях показаны варианты осуществления изобретения, которые являются предпочтительными на настоящий момент. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается изображениями.

На изображениях:

фиг.1 - снимок лица пациента, сделанный в соответствии с RBX Red™ предварительной обработкой, исходное состояние, оценка красноты всего лица составляла 126,29;

фиг.2 - снимок лица пациента с фиг.1, сделанный в соответствии с RBX Red™ через 30 минут после предварительной обработки с 0,5% (м/м) бримонидина тартрата, оценка красноты всего лица 88,15, на 30,20% понижалась по сравнению с исходным состоянием;

фиг.3 - снимок лица пациента с фиг.1, сделанный в соответствии с RBX Red™ через 3 часа после предварительной обработки 0,5% (м/м) бримонидином тартратом, оценка красноты всего лица 78,03, на 38,22% снижалась по сравнению с исходным состоянием;

фиг.4 - снимок лица пациента с фиг.1, сделанный в соответствии с RBX Red™ через 6 часов после предварительной обработки 0,5% (м/м) бримонидином тартратом, оценка красноты всего лица 84,90, на 32,77% снижалась по сравнению с исходным состоянием;

фиг.5 - снимок лица пациента с фиг.1, сделанный в соответствии с RBX Red™ через 9 часов после предварительной обработки 0,5% (м/м) бримонидином тартратом, оценка красноты всего лица 97,93, на 22,46% снижалась по сравнению с исходным состоянием; и

фиг.6 - снимок лица пациента с фиг.1, сделанный в соответствии с RBX Red™ через 12 часов после предварительной обработки 0,5% (м/м) бримонидином тартратом, оценка красноты всего лица 104,15, на 17,53% снижалась по сравнению с исходным состоянием.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Различные публикации, статьи и патенты приведены или описаны в уровне техники и в описании; каждая из этих ссылок полностью включена в настоящее описание посредством ссылки. Обсуждаемые документы, действия, материалы, приборы, статьи и т.п., которые были включены в настоящее описание, имеют целью обеспечение условий для осуществления настоящего изобретения. Такое обсуждение не является признанием того, что любой или все эти материалы составляют часть уровня техники в отношении любого раскрытого или заявленного изобретения.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такой же смысл, какой обычно понимается любым специалистом в данной области техники, к которой относится это изобретение. В иных случаях некоторые используемые здесь термины имеют значение, как указано в описании. Все патенты, опубликованные патентные заявки и публикации, приведенные в настоящем описании, включены посредством ссылки, как если бы они были изложены здесь полностью. Следует отметить, что используемые здесь и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают множественное число, если контекст явно не диктует иное.

В рамках изобретения "телеангиэктазия или связанные симптомы" относится к видимому стойкому постоянному патологическому расширению кровеносных сосудов, таких как артериолы и венулы. Видимый кровеносный сосуд представляет собой кровеносный сосуд в виде линии, визуально заметный для наблюдателя без помощи увеличительного оборудования (кроме очков, обычно используемых наблюдателем). Телеангиэктазии могут быть связаны с многочисленными состояниями, синдромами, заболеваниями и расстройствами. Например, телеангиэктазия лица может быть связана с возрастом, солнцем и употреблением алкоголя. Другие заболевания, расстройства, состояния и синдромы, связанные с телеангиэктазиями, включают без ограничений, например, следующие: склеродермию, наследственную геморрагическую телеангиэктазию (болезнь Рандю-Ослера-Вебера), атаксию-телеангиэктазию, паукообразную гемангиому, врожденную телеангиэктатическую мраморную кожу, синдром Блума, синдром Клиппеля-Треноне-Вебера, болезнь Стерджа-Вебера, пигментную ксеродерму, пламенеющий невус, генерализованные телеангиэктазии неясной этиологии (GET), серпигинозную ангиому, атаксию-телеангиэктазию, паукообразный невус, CREST-синдром, наследственную геморрагическую телеангиэктазию (болезнь Рандю-Бебера-Ослера), атаксию-телеангиэктазию, базоцеллюлярную эпителиому, склеродермию, одностороннюю невоидную телеангиэктазию и врожденную телеангиэктатическую мраморную кожу.

В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения термин "телеангиэктазия или связанные с ней симптомы" включает телеангиэктазию, связанную с или образованную в результате розацеа, т.е. телеангиэктазию или связанные с ней симптомы у пациентов с розацеа.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения термин "телеангиэктазия или связанные с ней симптомы" включает телеангиэктазию, вызванную солнцем/световым повреждением.

Термин "телеангиэктазия или связанные с ней симптомы" включает различные степени или классы телеангиэктазии или связанных с ней симптомов, от легкой до тяжелой. Такие степени или классы могут быть измерены с помощью известных в данной области методов, таких как измерение общей оценки телеангиэктазии (TGA).

В свете настоящего изобретения, пораженный телеангиэктазией участок кожи, или склонный к поражению телеангиэктазией, может быть определен с помощью любых диагностических признаков или средств, известных в данной области, и его можно лечить способами в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

Эффективность лечения может быть оценена с помощью способа, известного в данной области. Например, эффективность может быть оценена путем определения степени улучшений согласно оценке TGA и продолжительности улучшения.

Используемый здесь термин "бримонидин" относится к соединению (5-бром-хиноксалин-6-ил)-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-амин, имеющему структурную формулу (I):

Формула (I),

и любой фармацевтически приемлемой соли этого соединения, включая, но не ограничиваясь им, бримонидина тартрат.

Используемая в настоящем описании фраза "фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)" означает, что эти соли соединения соответствуют безопасности и эффективности для топического применения у млекопитающих и что они обладают нужной биологической активностью. Фармацевтически приемлемые соли включают соли кислотных или основных групп, присутствующих в указанных соединениях. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают, но не ограничиваются ими, следующие соли: гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, р-толуолсульфонат и памоат (например, 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Некоторые используемые в настоящем изобретении соединения могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами. Подходящие основные соли включают, но ими не ограничиваются, соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка и диэтаноламина. Для обзора фармацевтически приемлемых солей см. BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977), включенный посредством ссылки.

Используемый в настоящем описании термин "композиция для топического введения", "топическая композиция" или "топический состав" означает любой состав или композицию, которая является фармацевтически и/или косметически приемлемой для топической доставки указанных соединений в соответствии с вариантами осуществления изобретения. Примерные формы препарата, который может быть использован для топического применения в вариантах осуществления настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, спреи, аэрозоли, растворы, лосьоны, гели, крема, мази, пасты, мази, эмульсии и суспензии.

Используемый в настоящем описании термин "композиция для топического введения" включает в себя также вводимые локально и локально действующие составы, такие как составы, используемые с имплантатами, инъекциями или пластырями.

Выбор композиции для топического введения будет зависеть от нескольких факторов, включающих, но не ограничивающихся ими: характер симптомов для лечения или предотвращения, физико-химические характеристики конкретного вводимого соединения и других присутствующих наполнителей, их стабильность в смеси, эстетику любого предложенного состава, доступность производственного оборудования и ограничение на издержки.

Используемый в настоящем описании термин "композиция" предназначен для охвата продуктов, содержащих определенные компоненты в указанном количестве, а также включает в себя любой продукт, который получается, прямо или косвенно, от комбинации указанных ингредиентов в указанном количестве.

Используемый в настоящем описании термин "пациент" означает любое животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, которому вводят или введены соединения или топические составы в соответствии с вариантами осуществления изобретения. Предпочтительно, пациент нуждается в или был объектом наблюдения или эксперимента, лечения или профилактики телеангиэктазии или связанных с ней симптомов.

Используемый в настоящем описании термин "инструкции", когда используется в контексте упакованного продукта, включает публикации, записи, диаграммы или любые другие средства выражения, которые могут быть использованы для связи практической ценности упакованного продукта по его целевому назначению. Инструкции могут, например, быть прикреплены к или включены в контейнер для упакованного продукта.

Используемый в настоящем описании термин "лечение" или "лечить" относится к улучшению, профилактике или изменению телеангиэктазии или связанных с ней симптомов, например, путем уменьшения или задержки начала видимости маленьких, красных, фиолетовых или голубых поверхностных кровеносных сосудов на поверхности кожи, поврежденных в результате телеангиэктазии или симптомов.

Используемое в настоящем описании выражение "безопасное и эффективное количество бримонидина" означает количество бримонидина, являющееся эффективным для лечения телеангиэктазии или связанных с ней симптомов, не вызывающее недопустимых явлений, связанных с приемом лекарственного средства при введении пациенту.

Используемый в настоящем описании термин "недопустимые побочные явления, связанные с приемом препарата" и "недопустимая побочная лекарственная реакция" должен означать вред или нежелательные результаты, достигающие такой степени тяжести, что регулирующий орган сочтет препарат неприемлемым для предполагаемого использования.

В настоящем изобретении было обнаружено, что топическое нанесение безопасного и эффективного количества бримонидина, например, топической композицией, содержащей от примерно 0,3% до примерно 10% по массе бримонидина, на область кожи, пострадавшей от телеангиэктазии или связанных симптомов, обеспечивает эффективное лечение телеангиэктазии или связанных с ней симптомов, не вызывая недопустимой побочной лекарственной реакции. Например, было обнаружено, что топическое нанесение топической композиции, включающей увеличенную концентрацию бримонидина, на область кожи, пострадавшую от эритемы или связанных с ней симптомов, привело к отчетливому зависимому от дозировки возрастанию эффективности и повышению системного воздействия. Тем не менее, статистический анализ показал, что увеличение системного воздействия (Cmax) не было пропорциональным дозе, например увеличение значения Cmax было намного меньше, чем увеличение дозы. При воздействии более высокой концентрацией бримонидина неприемлемые побочные эффекты не наблюдались. Топическое воздействие на кожу со всеми концентрациями и режимами привело к значительному снижению системного воздействия бримонидина в сравнении с воздействием глазных капель, применяемых в соответствии с рекомендациями на этикетке офтальмологической продукции.

О таких превосходных клинических показателях более высоких концентраций бримонидина, например от около 0,3% до около 10% по массе, ранее не сообщалось. Настоящее открытие является удивительным и неожиданным, особенно в свете ранее изложенных показателей эффективности и безопасности бримонидина при офтальмологическом применении, где значительная потеря эффективности в течение долгого времени была замечена с 0,5% (м/м) составом бримонидина, и предпочтительно продолжительное использование значительно более низких концентраций бримонидина, например 0,1% или 0,15% по массе, так как более низкие концентрации обеспечивают улучшенную переносимость, сохраняя при этом эффективность снижения ВГД.

Таким образом, в одном общем аспекте варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу безопасного и эффективного лечения телеангиэктазии или связанных с ней симптомов у пациента, включающему топическое нанесение на участок кожи, пострадавший от телеангиэктазии или симптомов, топической композиции, содержащей от примерно 0,3% до примерно 10% по массе бримонидина и фармацевтически приемлемый носитель, где топическое нанесение приводит к показателям бримонидина в сыворотке или плазме со средним значением Cmax около 54±28 пг/мл или меньше и средним значением AUC0-24ч около 568±277 пг·ч/мл или меньше. Среднее значение Cmax и среднее значение AUC0-24ч соответствуют показателям бримонидина в сыворотке или плазме после офтальмологического лечения глазными каплями с 0,2% (м/м) бримонидина тартрата, в соответствии с рекомендациями на этикетке офтальмологической продукции.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция для топического нанесения содержит около 0,3%, 0,5%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5% или 10,0% по массе бримонидина, в частности бримонидина тартрата.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция для топического нанесения содержит приблизительно 0,4%, приблизительно 0,45%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,55% или приблизительно 0,6% по массе бримонидина, в частности бримонидина тартрата.

В предпочтительном варианте топическая композиция содержит приблизительно 0,5% по массе бримонидина, в частности приблизительно 0,5% по массе бримонидина тартрата.

Для лечения или профилактики телеангиэктазии или связанных с ней симптомов, в свете раскрытия настоящего изобретения, композиции для топического нанесения по изобретению могут быть топически нанесены непосредственно на пораженный участок кожи любым обычным способом, известным в данной области техники, например с помощью капельницы, аппликатора или ватного тампона, как мелкодисперсная аэрозоль, через аэрозольный аппликатор, с помощью интрадермальных или трансдермальных пластырей или простым нанесением состава по изобретению на пораженный участок пальцами, губкой, панелью или салфеткой. Обычно количество топического состава по изобретению наносят на пораженный участок кожи в диапазоне от приблизительно 0,0001 г/см2 поверхности кожи до около 0,05 г/см2, предпочтительно 0,002 г/см2 до приблизительно 0,005 г/см2 поверхности кожи.

В различных аспектах применение топической композиции может заметно улучшить телеангиэктазию в течение около 2 минут после нанесения, в течение 5 минут после нанесения или в течение 10 минут после нанесения. В некоторых аспектах композиция может быть максимально эффективной через приблизительно 30 минут после нанесения, и мелиоративный эффект может длиться до приблизительно 2 часов, до приблизительно 4 часов, до приблизительно 8 часов, до приблизительно 12 часов, до приблизительно 18 часов, до приблизительно 24 часов или дольше. Соответственно, в некоторых аспектах композиция может топически наноситься на участок кожи с симптомами телеангиэктазии один раз в день, два раза в день, три или более раз в день.

Способы согласно настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или несколькими другими способами воздействия и/или лечения с целью обеспечения более эффективного лечения телеангиэктазии. В некоторых аспектах топические составы могут быть использованы в комбинации со схемой лечения и обработкой лекарством для лечения дерматологических заболеваний, таких как описанные в THE MERCK MANUAL 811-830 (Keryn A. G. Lane et al. eds. 17th ed. 2001), который полностью включен в настоящую заявку посредством ссылки.

В одном из аспектов топические составы могут быть использованы в комбинации с системным введением антибиотиков или ретиноидов, включая, но не ограничиваясь ими, антибиотики для приема внутрь, такие как тетрациклин, миноцин, миноциклин, эритромицин, доксициклин, и ретиноиды для приема внутрь, такие как изотретиноин (например, Accutane или Roaccutance).

В других аспектах описанные здесь топические составы могут быть использованы в комбинации с другими топическими терапиями, включая, но не ограничиваясь ими, топические составы, состоящие из метронидазола, перекиси водорода, перекиси бензоила, липоевой кислоты и азелаиновой кислоты, и серные препараты; антибиотики топического нанесения, такие как метронидазол, клиндамицин и эритромицин; антипаразитарные, такие как перметрин и ивермектин; топические ретиноиды, такие как третиноин, адапален, тазаротен; или топические стероиды.

В других аспектах топические составы, описанные здесь, могут быть использованы в комбинации с другими видами лечения, такими как, например, лазерная терапия, такая как воздействие импульсным лазером на красителе; фототерапия, такая как пульс-терапия смешанным светом (photoderm), ИВС импульсы высокоинтенсивного света; фотодинамическая терапия; электрокоагуляция и оптико-электронные взаимодействия (ELOS); или электрохирургия.

Другие лекарственные средства или виды лечения могут быть введены пациенту одновременно или в определенной последовательности и в течение интервала времени нанесения бримонидина, например активные компоненты или агенты могут действовать сообща для лечения или профилактики телеангиэктазии и связанных с ней симптомов. Например, другое лекарственное средство или вид лечения и бримонидин можно вводить в том же или отдельном составе в то же или в разное время, то есть до или после. Любой подходящий способ введения может быть использован для доставки дополнительного вида лечения или лекарственного средства.

Еще один аспект изобретения относится к способу получения упакованного продукта для обеспечения безопасного и эффективного лечения телеангиэктазии или связанных с ней симптомов у пациента. Способ включает:

(1) получение топической композиции, содержащей от приблизительно 0,3% до приблизительно 10% по массе бримонидина и фармацевтически приемлемый носитель;

(2) разработку инструкций для топического введения топической композиции на область кожи, пострадавшую от телеангиэктазии или ее симптомов, для достижения безопасного и эффективного лечения, и

(3) помещение топической композиции и инструкций в единый пакет, в котором топическое введение приводит к показателям бримонидина в сыворотке или плазме со средним значением Cmax приблизительно 54±28 пг/мл или меньше и средним значением AUC0-24ч приблизительно 568±277 пг·ч/мл или меньше.

В одном из вариантов изобретения топическая композиция содержится в одной подходящей емкости, например капельнице, банке или тюбике с подходящим выходным отверстием небольшого размера, таком как тюбик с удлиненным носиком, изготовленный из любого фармацевтически подходящего материала. Топические составы в соответствии с вариантами осуществления изобретения могут быть залиты и упакованы в легкосжимаемый пластмассовый флакон или тюбик. Подходящие системы упаковки/укупорки для упаковки топических составов по изобретению являются коммерчески доступными, например от Wheaton Plastic Products, 1101 Wheaton Avenue, Millville, N.J. 08332. В некоторых случаях может быть предоставлен аппликатор в емкости, прикрепленный к ней или отдельно от нее.

В одном из вариантов осуществления изобретения инструкции представляют собой, например, брошюру или этикетку. Инструкции объясняют, как наносить топические составы по изобретению, в количестве и в течение периода времени, достаточного для обеспечения безопасного и эффективного лечения телеангиэктазии или связанных с ней симптомов. Предпочтительно, инструкции включают в себя, например, дозировку и инструкции по нанесению, состав топической композиции, клиническую фармакологию, лекарственную устойчивость, фармакокинетику, всасывание, биодоступность и противопоказания.

В одном из вариантов осуществления изобретения топической композицией является топическая композиция в виде геля, которая включает в себя:

от приблизительно 0,3% (м/м) до приблизительно 10,0% (м/м) бримонидина;

от приблизительно 0,20% (м/м) до приблизительно 4,0% (м/м) гелеобразующего агента; и

от приблизительно 5,0% (м/м) до приблизительно 30,0% (м/м) по меньшей мере одного полиола.

Композицию топического нанесения получают путем смешивания фармацевтически приемлемого носителя с безопасным и эффективным количеством бримонидина в соответствии с известными в данной области способами, например способами, предоставленными стандартными текстами ссылок, такими как REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997), каждая из которых включена в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения топическая композиция в виде геля содержит от приблизительно 0,4% до приблизительно 0,6% по массе бримонидина, более предпочтительно 0,5% по массе бримонидина тартрата.

Подходящие гелеобразующие агенты, известные в данной области, в том числе те, которые используются в гелях двухфазной или однофазной системы, могут быть использованы в настоящем изобретении. Некоторые примеры подходящих гелеобразующих агентов раскрыты в REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995), которая включена в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. Гелеобразующие агенты, используемые в вариантах осуществления настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, один или более гидрофильных и водно-спиртовых гелеобразующих агентов, используемых в косметической и фармацевтической промышленности. Предпочтительно, гидрофильный или водно-спиртовой гелеобразующий агент включает в себя "CARBOPOL®" (B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio), "HYPAN®" (Kingston Technologies, Dayton, N.J.), "NATROSOL®" (Aqualon, Wilmington, Del.), "KLUCEL®" (Aqualon, Wilmington, Del.) или "STABILEZE®" (ISP Technologies, Wayne, N.J.). Предпочтительный процентный диапазон веса композиции для "CARBOPOL®" составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 2%, в то время как предпочтительный процентный диапазон веса для "NATROLSOL®" и "KLUCEL®" составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 4%. Предпочтительный процентный диапазон веса композиции и для "HYPAN®", и для "STABILEZE®" составляет от 0,5% до приблизительно 4%. Другие предпочтительные гелеобразующие агенты включают гидроксиэтилцеллюлозу, целлюлозную камедь, MVE/MA декадиен кроссполимер, PVM/MA сополимер, глицерин полиакрилат или их комбинации.

Примеры карбомеров, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, Карбомер 910, 934P, 940, 941, 980 и 1342, и Carbopol® 974P и Carbopol® 980. Предпочтительно, карбомером является Карбомер 934P или Carbopol® 974P, и Carbopol® 980.

Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения, количество карбомера в композиции составляет приблизительно 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,85%, 0,95%, 1,05%, 1,15%, 1,25%, 1,35%, 1,45%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9% или 2,0% (м/м).

Композиции полиола в виде геля с различными растворенными в нем компонентами использовали для минимизации раздражения при нанесении на кожу пациента, обеспечивая при этом биодоступность активного вещества в препарате. См. Other III et al. "Gels and Jellies," pp. 1327-1344 of Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 3 (ed. by Swarbrick, et al., pub. by Marcel Dekker, 2002); или Pena, "Gel Dosage Forms: Theory, Formulation, and Processing", pp. 381-388 of Topical Drug Delivery Formulations (ed. by Osborne et al., pub. by Marcel Dekker, Inc., 1990). Полиолы в составах в виде геля могут служить одной или нескольким функциям, например в качестве солюбилизирующего агента, увлажнителя, смягчающего вещества, увлажнителя кожи, агента, проникающего через кожу, и т.д. Подходящие полиолы, которые могут быть использованы в вариантах осуществления настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, гексиленгликоль, бутиленгликоль и жидкие полиэтиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль 200-600.

Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения, общее количество полиолов в композиции составляет от приблизительно 5,0% до 30,0% (м/м), например приблизительно 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5%, 10,0%, 10,5%, 11,0%, 11,5%, 12,0%, 12,5%, 13,0%, 13,5%, 14,0%, 14,5%, 15,0%, 17%, 20%, 25% или 30% (м/м).

Предпочтительно, топические композиции в виде геля содержат первый полиол и второй полиол, такие как пропиленгликоль и глицерин соответственно.

Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения, количество каждого из первого и второго полиолов в композиции составляет независимо от приблизительно 4 до 15%, в частности от 4,5% до 6,5% (м/м), например 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0% и 6,5% (м/м).

Значение рН для топических композиций по изобретению предпочтительно в соответствии с физиологически приемлемым значением рН, например в диапазоне от 4 до 8, предпочтительно от приблизительно 6 до приблизительно 7,5 и более предпочтительно приблизительно от 4,5 до 6,5. Для стабилизации рН, предпочтительно, включают эффективное количество буфера. В одном варианте осуществления изобретения буферный агент присутствует в водной топической композиции в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 процента массы препарата.

Топическая композиция в виде геля согласно настоящему изобретению может включать один или несколько других компонентов, таких как защитное средство, косметическое средство, адсорбент, консервант, антиоксидант, поверхностно-активное вещество, агент, проникающий через кожу, местные анестетики, анальгетики и т.д.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения топическая композиция в виде геля в соответствии с вариантами осуществления изобретения дополнительно включает диспергируемые в воде формы диоксида титана (TiO2), предпочтительно в количестве, достаточном, чтобы скрыть цвет бримонидина или другой цвет компонента в составе, но не вызывая при этом раздражение на коже. TiO2 может вызвать легкое раздражение и покраснение глаз, таким образом, следует избегать попадания в глаза TiO2-содержащей композиции топического нанесения. Диоксид титана придает белизну композиции топического нанесения и способствует повышению непрозрачности и снижению прозрачности композиции. Диоксид титана поглощает, отражает или рассеивает свет (в том числе ультрафиолетовое излучение в свете), который может помочь защитить продукты от порчи. Диоксид титана может быть также использован в качестве солнцезащитного крема, чтобы защитить пользователя от вредного воздействия ультрафиолетового излучения, которое является частью солнечного света.

Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения, количество водно-дисперсной формы диоксида титана в композиции составляет приблизительно от 0,04 до 0,2%, в частности 0,04%, 0,0425%, 0,0525%, 0,0625%, 0,0725%, 0,0825%, 0,09%, 0,10%, 0,15% или 0,20% (м/м).

Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, соединения четвертичного аммония, такие как бензалкония хлорид, бензетония хлорид, цетримид, деквалиния хлорид и цетилпиридиния хлорид; спиртовые агенты, например хлорбутанол, фенилэтиловый спирт и бензиловый спирт; парабены, такие как метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен; антибактериальные эфиры, например эфиры гидроксибензойной кислоты; и другие антимикробные препараты, такие как хлоргексидин, хлоркрезол, бензойная кислота, полимиксин и феноксиэтанол. Предпочтительно, консервант выбран из группы, состоящей из бензоата натрия, феноксиэтанола, бензилового спирта, метилпарабена, имидазолидинилмочевины и диазолидинилмочевины.

В дополнение к бримонидину, композиция для топического нанесения в соответствии с вариантами осуществления изобретения может дополнительно включать один или более других фармацевтически активных компонентов, в том числе, но не ограничиваясь ими, медикаменты, применяемые для лечения основного заболевания, которое вызвано телеангиэктазией, антигистаминные препараты для контроля зуда, антибиотики, кортикостероиды, внутривенный иммуноглобулин, ацетаминофен и т.д.

Это изобретение будет более понятно со ссылкой на следующие неограничивающие примеры, при этом специалист в данной области легко поймет, что примеры являются лишь иллюстрацией изобретения, которое описано более подробно в формуле изобретения, следующей после них.

Пример 1

Топические составы в виде геля

Этот пример отображает топические составы в виде геля, которые могут быть использованы в настоящем изобретении.

Первая группа составов в виде геля описана ниже в таблице 1.

Таблица 1
Компоненты % (м/м) % (м/м) % (м/м)
Бримонидина тартрат 0,3-0,6% 0,6-3% 3-10%
Метилпарабен NF 0,15% 0,20% 0,10%
Пропилпарабен NF 0,03% 0,02% 0,04%
Гидроксиэтилцеллюлоза NF 1,0% 1,25% 1,5%
Бутиленгликоль 1,3 3,0% 6,0% 18,0%
Глицерин 2,0% 4,0% 12,0%
Динатрийэдетат USP 0,05% 0, 05% 0,05%
Очищенная вода, USP Достаточное количество Достаточное количество Достаточное количество
ИТОГО 100% 100% 100%

Значение рН состава доводят приблизительно до 4,5-7,0.

Вторая группа составов в виде геля описана ниже в таблице 2.

Таблица 2
Компоненты % (м/м) % (м/м) % (м/м)
Бримонидина тартрат 0,3-0,6% 0,6-3,0% 3,0-10%
Метилпарабен 0,20% 0,20% 0,20%
Пропилпарабен 0,05% 0,05% 0,05%
KLUCEL® 2,0% 2,5% 1,0%
Пропиленгликоль 3% 6% 15%
Глицерин, USP 3% 6% 15%
10% диоксида титана 0,5% 0,6% 0,7%
Очищенная вода, USP Достаточное количество Достаточное количество Достаточное количество
ИТОГО 100% 100% 100%

Ингредиенты смешивают и к смеси медленно добавляют водный раствор гидроксида натрия до достижения значения рН примерно от 4,5 до 6,5 и образования геля.

Третья группа составов в виде геля описана ниже в таблице 3.

Таблица 3
Компонент % (м/м) % (м/м) % (м/м)
Бримонидина тартрат 0,3-0,6% 0,6-3,0% 3,0-10%
Карбомер 934P 1,25% 1,0% 1,5%
Метилпарабен 0,2% 0,15% 0,20%
Феноксиэтанол 0,4% 0,35% 0,4%
Глицерин 5,5% 10% 15%
Kowet диоксида титана 0,0625% 0,0725% 0,0825%
Пропиленгликоль 5,5% 10% 15%
Дистиллированная вода Достаточное количество Достаточное количество Достаточное количество
ИТОГО 100% 100% 100%

Компоненты смешивают и к смеси медленно добавляют водный раствор гидроксида натрия до рН примерно от 4,5 до 6,5 и образования геля.

Четвертая группа составов в виде геля описана ниже в таблице 4.

Таблица 4
Компонент % (м/м) % (м/м) % (м/м)
Бримонидина тартрат 0,3-0,6% 0,6-3,0% 3,0-10%
Метилпарабен 0,15% 0,125% 0,1%
Пропилпарпбен 0,05% 0,05% 0,06%
Карбопол®980 1,0% 0,8% 1,5%
Глицерин 5,5% 10% 15%
10% диоксида титана 0,575% 0,675% 0,775%
Пропиленгликоль 4,5% 8% 12%
Вода Достаточное количество Достаточное количество Достаточное количество
ИТОГО 100% 100% 100%

Компоненты смешивают и перемешивают. Триэтаноламин добавляется до достижения рН приблизительно от 5,5 до 7,0.

Пример 2

Сравнительное исследование биодоступности и фармакокинетики композиций бримонидина

Это исследование было рандомизированным, проведенным с использованием слепого метода оценки, внутрииндивидуальным сравнительным фармакокинетическим исследованием, в котором бримонидин тартрат, офтальмологический раствор (0,2%) и топический гель (0,07%, 0,18% и 0,50%) применялись при условиях максимального использования в течение 29 дней у пациентов с умеренной и тяжелой формой эритемы, связанной с розацеа. Основные критерии входа включали клинический диагноз от умеренной до тяжелой эритемы лица, связанной с розацеа, CEA оценку ≥3 и уровень ВГД 11-21 мм рт. ст. Проводили интра-субъектное сравнение топического и офтальмологического воздействия после одного дня лечения 0,2% офтальмологическим раствором бримонидина тартрата.

В общей сложности было рандомизировано 102 пациента: 24, 26, 25 и 27 пациентов в 0,5% гель QD, 0,18% гель BID, 0,18% гель QD и 0,07% гель BID соответственно. На 1 день визита одну каплю 0,2% офтальмологического раствора бримонидина тартрата вводили в каждый глаз каждые 8 часов в течение 24-часового периода. После 2-дневного периода вымывания один грамм топического геля (0,07%, 0,18% или 0,50% бримонидина тартрата) наносили один раз (QD) или два раза (BID) в день на лица пациентов в течение 4 недель.

Образцы крови для полного профилирования PK были сделаны во время 24-часового глазного воздействия (день 1) и в первый день топического нанесения (день 4), на пятнадцатый день после топического нанесения (день 18) и после последнего топического нанесения до 72 часов после введения дозы (день 32). Дополнительные образцы крови были собраны перед нанесением (день 10, день 24). Концентрации бримонидина в плазме определяли с помощью метода определения LC-MS/MS с нижнего предела количественного определения (LOQ) от 10 пг/мл.

PK параметры для бримонидина были рассчитаны с использованием стандартного некомпартментного метода, и Cmax, AUC0-24ч статистически анализировали с использованием лог-преобразованных данных. Для обоих было осуществлено обратное экспоненциальное преобразование различий между временем нанесения и между экспериментальными группами, границ интервалов для получения 90% доверительных интервалов (90% CI) из соотношения геометрических значений на первоначальной шкале. Статистический анализ проводился с использованием всех Cmax (BLQ значения заменяются LOQ) и с использованием только количественных AUC0-24ч.

PK результаты показали, что:

(1) Глазное нанесение: нанесение 0,2% бримонидина тартрата офтальмологическим путем повлекло за собой воздействие, поддающееся количественному определению (>10 пг/мл) у всех пациентов, получивших лечение TID. Фармакокинетические (PK) параметры офтальмологического раствора имеют среднее значение Cmax от 54±28 пг/мл (диапазон: 16-134 пг/мл) и среднее значение AUC0-24ч 568±277 пг·ч/мл (диапазон: 124-1490 пг·ч/мл). Это было согласовано с известным из уровня техники 0,2% (м/м) офтальмологическим раствором бримонидина тартрата, например NDA:21-262, 0,2% бримонидина пурита многократной дозы, Cmax 65±38 пг/мл.

(2) Топические нанесения: ежедневное топическое применение геля бримонидина в течение 29 дней привело к количественному (>10 пг/мл) системному воздействию у 24%, 48%, 68% и 75% пациентов, получающих гель бримонидина 0,07% BID, 0,18% QD, 0,18% BID или 0,5% QD соответственно. В конце периода воздействия среднее (±SD) значение Cmax составляло 13±9 пг/мл, 17±20 пг/мл, 17±10 пг/мл, 25±24 пг/мл для геля бримонидина 0,07% BID, 0,18% QD, 0,18% BID или 0,5% QD соответственно. Определяемое количественно значение AUC0-24ч составляло 172±87 пг·ч/мл, 183±113 пг·ч/мл, 267±119 пг·ч/мл, 364±216 пг·ч/мл для геля бримонидина 0,07% BID, 0,18% QD, 0,18% BID или 0,5% QD соответственно.

Эффект нескольких доз геля бримонидина на фармакокинетические показатели (время действия: день 4/день 18/день 32) был оценен для каждой группы топического нанесения. Системные воздействия на первый день топического нанесения сопоставимы с теми, что наблюдаются через 29 дней топического нанесения во всех группах, что свидетельствует об отсутствии накопления препарата на протяжении всей продолжительности воздействия (т.е. 4 недели) независимо от дозы и режима дозирования. Независимо от дозы и мощности режима тестирования глазное/топическое соотношение, рассчитанное в течение всего периода топического воздействия (день 4, день 18 и день 32), составляло значительно меньше 1.

После топического нанесения геля бримонидина системное воздействие увеличивалось с добавлением дозы. Тем не менее, статистический анализ показал, что системное воздействие (Cmax) не пропорционально дозировке. Среднее значение Cmax увеличилось меньше, чем пропорциональность дозировки.

Топическое системное воздействие (выражается в Cmax или AUC0-24ч) на поверхность кожи сравнивали с показателями, полученными после глазного нанесения. См. таблицу 5.

Таблица 5
Статистическое сравнение глазного и топического воздействия
Параметр CD07805/47 Гель 0,5% QD Оценка (90% CI) CD07805/47 Гель 0,18% BID Оценка (90% CI) CD07805/47 Гель 0,18% QD Оценка (90% CI) CD07805/47 Гель 0,07% BID Оценка (90% CI)
Cmax
Соотношение между топическим введением в день визита и днем 1 (офтальмологическое введение)
День 4/день 1 0,3 (0,3, 0,3) 0,3 (0,2, 0,3) 0,2 (0,2, 0,3) 0,2 (0,2, 0,2)
День 18/день 1 0,6 (0,5, 0,7) 0,3 (0,3, 0,4) 0,2 (0,2, 0,3) 0,2 (0,2, 0,2)
День 32/день 1 0,4 (0,3, 0,4) 0,3 (0,3, 0,4) 0,3 (0,2, 0,3) 0,2 (0,2, 0,3)
Количественное AUC0-24ч
Соотношение между топическим введением в день визита и днем 1 (офтальмологическое введение)
День 4/день 1 0,6 (0,4, 0,7) 0,4 (0,3, 0,5) 0,3 (0,2, 0,4) 0,1 (0,1, 0,3)*
День 18/день 1 0,7 (0,6, 0,9) 0,5 (0,4, 0,6) 0,3 (0,2, 0,4) 0,5 (0,2, 0,8)*
День 32/день 1 0,5 (0,4, 0,7) 0,5 (0,4, 0,6) 0,3 (0,2, 0,4) 0,4 (0,3, 0,7)*
(a) следует принимать с осторожностью в связи с ограниченным числом количественных AUC0-24ч (от 2 до 6)
N.B.: день 4 → первое топическое нанесение; день 18 → 15ое топическое нанесение; день 32 → 29-е и последнее топическое нанесение.

Во всех тестируемых дозировках и режимах дозирования глазное/топическое соотношение, рассчитанное за весь период топического нанесения (день 4, день 18 и день 32), составляло значительно ниже чем 1. Среднее значение Cmax составляло 0,2 для 0,07% BID группы, в диапазоне от 0,2 до 0,3 для 0,18% QD и BID групп и в диапазоне от 0,3 до 0,6 для 0,5% QD группы. Для значения Cmax верхний предел 90% доверительного интервала не включает 0,8, независимо от тестируемой дозировки и режима дозирования. Самое высокое соотношение наблюдалось в 0,5% группе QD (средний коэффициент 0,6, 90% CI [0,5-0,7]) через 15 дней после нанесения, но не было подтверждено в конце 29-дневного топического воздействия (средний коэффициент 0,4, 90% CI [0,3-0,4]). Такая же тенденция наблюдалась с количественной AUC0-24ч. Результаты клинического исследования показали, что системное воздействие, полученное после топического нанесения всех концентраций и режимов тестирования в исследовании, было значительно ниже по сравнению с системным воздействием, полученным в результате применения глазных капель, использованных в соответствии с рекомендациями на этикетке офтальмологической продукции.

В заключение, исчисляемые фармакокинетические показатели (по меньшей мере Cmax) наблюдались во всех экспериментальных группах. Было установлено, что, несмотря на увеличение системного воздействия с применением дозы бримонидина, статистический анализ показал, что увеличение системного воздействия (Cmax) не пропорционально дозировке, например увеличение среднего значения Cmax было гораздо меньше, чем увеличение дозы. Никаких доказательств системного накопления не наблюдалось.

Все оцененные концентрации и схемы были хорошо переносимыми и безопасными. Не наблюдалось никаких клинически значимых снижений среднего значения ВГД, жизненно важных или рутинных лабораторных показателей ни в одной из групп, подвергшихся воздействию топическим гелем. Увеличение концентрации препарата или схемы испытания не оказывало влияния на частоту сердечных/сосудистых побочных эффектов. Связи между любыми фармакокинетическими параметрами и тяжестью каких-либо побочных эффектов, связанных с топическим гелем, не обнаружено. В период воздействия топическим гелем, нанесенным на кожу (день 4 до завершения исследования), не наблюдалось никаких серьезных нежелательных явлений (СНЯ). Два СНЯ были зарегистрированы во время периода воздействия офтальмологическим соединением (дни 1-3) у двух пациентов, одно СНЯ (острая гипотензия) считается связанным с офтальмологическим раствором. Оба пациента с СНЯ были исключены из исследования до начала любого воздействия топическим гелем.

Результаты исследования показали, что системное воздействие, полученное после топического нанесения на пораженные участки кожи во всех тестируемых концентрациях бримонидина и схемах испытания, значительно ниже по сравнению с системным воздействием, полученным от глазных капель (0,2% по массе бримонидина тартрата), применяемых в соответствии с рекомендациями на этикетке офтальмологической продукции.

Основываясь на данном сравнительном исследовании биодоступности и фармакокинетики, концентрации бримонидина выше 0,2% (м/м) могут быть использованы для топического нанесения на пораженный участок кожи для безопасного и эффективного лечения заболевания кожи.

Пример 3

Клиническое исследование композиции бримонидина в виде геля

Клиническое исследование

Однодозовое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование по установлению дозы, проведенное с использованием двойного слепого метода в параллельных группах, было проведено для оценки фармакодинамики и безопасности трех гелевых составов, содержащих три концентрации бримонидина тартрата, т.е. 0,07%, 0,18% и 0,50% по массе, у пациентов со стабильной, умеренной до тяжелой формой эритемы, связанной с эритемотозно-телеангиэктазийной розацеей.

В общей сложности 122 пациента были рандомизированы для нанесения одного из трех топических составов в виде геля (N=31, N=31, N=28 для 0,5%, 0,18%, 0,07% соответственно) или плацебо геля (N=32). Единичное нанесение осуществляли на лицо утром. После нанесения пациентов оставляли на месте исследования на обязательный 12-часовой период наблюдения после введения дозы. Все 122 пациента завершили исследование и были причислены к пациентам, принявшим хотя бы одну дозу, и к выборке для оценки безопасности. В общей сложности 117 пациентов (96%) были отнесены к выборке популяции.

Телеангиэктазии каждого пациента оценивали по шкале от 0 до 4 по общей системе оценки телеангиэктазии (TGA), где 0 означает, что нет никаких признаков телеангиэктазии, а 4 означает тяжелую форму телеангиэктазии, с наличием многих отчетливо видных телеангиэктазий. Оценка TGA записывалась при предварительной обработке или предварительной дозировке и в различные моменты времени после нанесения.

Изменения в оценке TGA были проанализированы с помощью анализа ковариационной модели (ANCOVA) с центром анализа, обработки как факторов и соответствующих базовых значений как ковариата.

Эффективность воздействия

В таблице 6 приводится сводка средних изменений и средних минимальных (min) и максимальных (max) изменений TGA от исходного состояния до введения в течение 12-часового интервала. Воздействие 0,5% (м/м) бримонидина привело к большему сокращению TGA по сравнению с плацебо или более низкой концентрацией бримонидина, например на 0,18% (м/м) или 0,07% (м/м).

Таблица 6
Средние изменения TGA от начала введения
0,5% бримонидина (N=31) 0,18% бримонидина (N=31) 0,07% бримонидина (N=28) Плацебо
(N=32)
Средняя величина изменения -0,28 -0,16 -0,21 0,03
Средние min, max изменения -2,4, 1,5 -1,7, 0,5 -1,7, 0,1 -1,7, 0,9

Кроме того, как показано на фиг.1-6, значительное снижение телеангиэктазии наблюдается при лечении 0,5% (м/м) бримонидином, например, 30 минут после нанесения, которое продолжалось даже через 12 часов после нанесения.

Более эффективное и длительное лечение телеангиэктазии 0,5% (м/м) бримонидином, наблюдаемое при клиническом исследовании, является неожиданным в свете офтальмологического применения бримонидина, где увеличение концентрации бримонидина не приводит к значительному повышению его эффективности, а снижение концентрации бримонидина, например до 0,1% (м/м), сохраняет свою эффективность снижения ВГД.

Безопасность нанесения

Внутриглазное давление (ВГД) было измерено до нанесения (T0) и на 12 час в день нанесения. Незначительное снижение наблюдалось во всех экспериментальных группах. Тем не менее, нет четкой картины, связанной с возможностью определения уровня дозировки бримонидином. Результаты показывают, что топическое нанесение повышенных до 0,5% (м/м) концентраций бримонидина на участок кожи, пораженный телеангиэктазией, не увеличит влияние на ВГД.

Никаких серьезных побочных эффектов (СПЭ) и никаких негативных явлений (НЯ), ведущих к прекращению исследования, не наблюдалось. Некоторые НЯ сопоставимы между группами. С увеличением уровня дозы увеличения количества НЯ не было. Нежелательные побочные эффекты, связанные с лекарственным средством, не наблюдались.

В отличие от офтальмологического применения бримонидина, где продолжительное использование низкой концентрации бримонидина, например 0,1% (м/м), обеспечивает улучшенную переносимость при сохранении эффективности снижения ВГД, в настоящем клиническом исследовании неожиданно обнаружили, что более высокие концентрации бримонидина обеспечивают значительно улучшенную клиническую эффективность при лечении телеангиэктазии или связанных с ней симптомов, не вызывая при этом никаких заметных изменений в области безопасности пациентов и переносимости, по сравнению с более низкими концентрациями бримонидина.

Специалистам в данной области будет понятно, что могут быть внесены изменения в описанные выше варианты без отклонения от широты изобретательского замысла. Понятно, что данное изобретение не ограничивается конкретными вариантами его осуществления, но оно предназначено для охвата модификаций в пределах сущности и объема настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения.

1. Способ безопасного и эффективного лечения телеангиэктазии или симптомов, связанных с ней, у пациента, включающий топическое введение на участок кожи, пострадавший от телеангиэктазии или симптома, топической композиции, содержащей от приблизительно 0,4% до приблизительно 0,6% по массе бримонидина и фармацевтически приемлемый носитель, где топическое введение приводит к показателям бримонидина в сыворотке или плазме со средним значением Cmax около 54±28 пг/мл или меньше и средним значением AUC0-24ч около 568±277 пг·ч/мл или меньше.

2. Способ по п.1, в котором телеангиэктазией является телеангиэктазия, связанная по меньшей мере с возрастом, солнцем, употреблением алкоголя, склеродермией, наследственной геморрагической телеангиэктазией (болезнью Рандю-Ослера-Вебера), атаксией-телеангиэктазией, паукообразной гемангиомой, врожденной телеангиэктатической мраморной кожей, синдромом Блума, синдромом Клиппеля-Треноне-Вебера, болезнью Стерджа-Вебера, пигментной ксеродермой, пламенеющим невусом, генерализованными телеангиэктазиями неясной этиологии (GET), серпигинозной ангиомой, атаксией-телеангиэктазией, паукообразным невусом, CREST-синдромом, наследственной геморрагической телеангиэктазией (болезнью Рандю-Вебера-Ослера), атаксией-телеангиэктазией, базоцеллюлярной эпителиомой, склеродермией, односторонней невоидной телеангиэктазией и врожденной телеангиэктатической мраморной кожей.

3. Способ по п.1, в котором телеангиэктазией является телеангиэктазия, образованная в результате розацеа.

4. Способ по п.1, в котором симптомы, связанные с телеангиэктазией, выбраны из группы, состоящей из распухших кровеносных сосудов, увеличенных, расширенных вен и/или видимых паукообразных вен и красных, фиолетовых или голубых участков кожи, образовавшихся в результате расширения кровеносных сосудов, связанного с телеангиэктазией.

5. Способ по п.1, при котором топическую композицию наносят на участок кожи ежедневно один раз в день.

6. Способ по п.1, который дополнительно включает нанесение пациенту по меньшей мере одного дополнительного лекарственного средства или активного агента для лечения телеангиэктазии или связанных с ней симптомов.

7. Способ по п.6, в котором дополнительный активный агент выбирают из группы, состоящей из азелаовой кислоты, бензоил пероксида, изотретиноина, антибиотика, их фармацевтически приемлемой соли и комбинации.

8. Способ по п.1, в котором топическая композиция дополнительно включает:
от приблизительно 0,20% (м/м) до приблизительно 4,0% (м/м) гелеобразующего агента; и
от приблизительно 5,0% (м/м) до приблизительно 30,0% (м/м) по меньшей мере одного полиола.

9. Способ по п.8, в котором топическая композиция содержит от приблизительно 0,4% до приблизительно 0,6% по массе бримонидина тартрата.

10. Способ по п.9, в котором топическая композиция содержит приблизительно 0,5% по массе бримонидина тартрата.

11. Способ по п.8, в котором топическая композиция содержит от приблизительно 0,50% (м/м) до приблизительно 2,0% (м/м) карбомера.

12. Способ по п.8, в котором топическая композиция дополнительно содержит от приблизительно 0,04% (м/м) до приблизительно 0,08% (м/м) диспергируемой в воде формы диоксида титана.

13. Способ по п.8, в котором топическая композиция дополнительно содержит консервант, выбранный из группы, состоящей из бензоата натрия, феноксиэтанола, бензилового спирта, метилпарабена, имидазолидинилмочевины и диазолидинилмочевины.

14. Способ по п.8, в котором топическая композиция содержит по меньшей мере один глицерин и пропиленгликоль.

15. Способ по п.8, в котором топическая композиция содержит по меньшей мере один глицерин и пропиленгликоль.

16. Способ получения упакованного продукта для обеспечения безопасного и эффективного лечения телеангиэктазии или связанных с ней симптомов у пациента, включающий:
(1) получение топической композиции, содержащей от примерно 0,4% до примерно 0,6% по массе бримонидина и фармацевтически приемлемый носитель;
(2) разработку инструкций для топического введения топической композиции на область кожи, пострадавшей от телеангиэктазии или симптомов, для получения безопасного и эффективного лечения, и
(3) помещение топической композиции и инструкции в единый пакет, в котором топическое введение приводит к показателям бримонидина в сыворотке или плазме со средним значением Cmax около 54±28 пг/мл или меньше и средним значением AUC0-24ч около 568±277 пг·ч/мл или меньше.

17. Способ по п.16, в котором топическая композиция содержит:
от приблизительно 0,4% (м/м) до приблизительно 0,6% (м/м) бримонидина;
от приблизительно 0,20% (м/м) до приблизительно 4,0% (м/м) гелеобразующего агента; и
от приблизительно 5,0% (м/м) до приблизительно 30,0% (м/м) по меньшей мере одного полиола.

18. Способ по п.17, в котором топическая композиция содержит от приблизительно 0,4% до приблизительно 0,6% по массе бримонидина тартрата.

19. Способ по п.17, в котором топическая композиция содержит приблизительно 0,5% по массе бримонидина тартрата.

20. Способ по п.17, в котором топическая композиция в виде геля содержит от приблизительно 0,50% (м/м) до приблизительно 2,0% (м/м) карбомера и по меньшей мере один глицерин и пропиленгликоль.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для лечения угревой сыпи, розацеа и гиперпигментации в виде геля, которая включает азелаиновую кислоту, гидрофобный компонент, неводный растворитель, эмульгатор, гелеобразующий полимер, консервант, регулятор рН и дополнительно метилпирролидон, причем азелаиновая кислота имеет размер частиц менее 100 мкм, а соотношение азелаиновой кислоты к метилпирролидону составляет от 1:0,025 до 1:4.

Данное изобретение относится к соединению Формулы (I), где Y представляет собой группу формулы -(CR9R10)-; X выбран из группы, состоящей из -C(=O)-, -OC(=O)-, -NHC(=O)-, -(CR11R12)- и -S(-O)2-; Z представляет собой группу формулы -(CR13R14)q-; R1 выбран из группы, состоящей из C1-C12алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из нафтила, индола и бифенила; C2-C12алкенила, замещенного заместителем, выбранным из тиенила, нафтила и фенила, причем указанный фенил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена, трифторалкила, C1-C6алкила, метокси и гидрокси; C3-C6циклоалкила; C6-C10арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из галогена, фенила, амино, фенокси, C1-C6алкила, метокси, гидрокси и карбокси; и C4-C9гетероарила, выбранного из индола, хинолина, хиноксалина, бензофуранила, бензотиофена, бензимидазола, бензотриазола, бензодиоксина, бензотиазола, пиразола, фурила и изоксазола, необязательно замещенного заместителем, выбранным из C1-C6алкила и фенила; R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H и C1-C12алкила; R4a выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила, необязательно замещенного фенилом; C2-C12алкенила, C3-C6циклоалкила, C6арила, C(=O)R15, C(=O)NR15R16, C(=O)OR15, SO2R15 и -C(=NR15)-NR16R17; R4d представляет собой водород или R4a и R4b, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический фрагмент, выбранный из пиперидина, морфолина, пирролидина и азетидина, где заместитель выбран из C1-C6алкила, гидрокси, галогена, карбокси и оксо; каждый R5a и R5b представляет собой H, или R6, R7 и R8 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила, C3-C6циклоалкила; C6-C10арила, необязательно замещенного галогеном, или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, два или более из R6, R7 и R8 образуют фрагмент, выбранный из группы, состоящей из C2-C12алкенила; C3-C6циклоалкила, необязательно замещенного C1-C6алкилом; C6арила, необязательно замещенного 2 заместителями, выбранными из галогена; каждый R9 и R10 представляет собой H или C1-C12алкил, замещенный нафтилом; каждый R11 и R12 представляет собой H; R13 и R14 представляют собой H, или каждый R15, R16 и R17 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила, C3-C6циклоалкила; C6арила, замещенного одним заместителем, выбранным из C1-C6алкила; и C5-гетероарила, дополнительно содержащего один атом азота, причем указанный гетероарил представляет собой пиридил; q представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 2, 3 и 4; r представляет собой 1; или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к медицине, а именно дерматологии, и может быть использовано для выбора лечения акне у женщин путем исследования биологических жидкостей и назначения препаратов в зависимости от результатов обследования.

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности представляет собой композицию для топического нанесения, включающей, в физиологически приемлемой среде по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент.

Изобретение относится к травяному составу на основе наноэмульсии местного применения для лечения связанных с акне кожных расстройств. Указанный состав включает содержащую лекарственное средство водную фазу, включающую розовую воду и/или лимонный сок, масляную фазу, содержащую эфирное масло, неионное поверхностно-активное вещество и дополнительное поверхностно-активное вещество.

Настоящее изобретение относится к соединениям следующей формулы (I), в которой n равно целому числу от 1 до 15, m равно 0, 1, 2 или 3, и R представляет собой углеводородную цепь полиненасыщенной жирной кислоты, выбранной из омега-3 и омега-6 полиненасыщенных жирных кислот, и к способу их получения.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где Y представляет собой группу формулы -(CR9R10)n-; Х представляет собой -C(=O)-; Z представляет собой группу формулы -(CR13R14)q-; R1 выбран из группы, состоящей из (a) C2-C12алкенила, замещенного 4-хлорфенилом; или (b) C6-C10арила, необязательно замещенного одним или двумя атомами галогена; R2 и R3 представляют собой Н; R4 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C12алкила, необязательно замещенного гидрокси, метокси или бензилокси, C3-C12циклоалкила, C6арила, необязательно замещенного аминогруппой или пиперидином, C-связанного C1-C18гетероарила, выбранного из пиридина и имидазола, C(=O)R15, C(=O)NR16R17 и ONR16C(=NR17)NR18R19; каждый R5a и R5b представляет собой Н, каждый R6, R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила и C6-C18арила, каждый R9 и R10 представляет собой H; каждый R13 и R14 представляет собой H; R15 представляет собой H, каждый R16, R17, R18, R19 и R20 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-С12алкила, C3-C12циклоалкила, C6арила и пиридила, или любые два из R16, R17, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклическую группу, содержащую 5 атомов углерода, или n равно 1; q представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5; r равно 1; или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции, обладающей иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами. Дерматологическая композиция, обладающая иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, содержит в качестве активного ингредиента экстракт надземной части/частей овса, собранных до начала колошения.

Изобретение относиться к косметической промышленности и представляет собой непенообразующую косметическую композицию типа эмульсия масло-в-воде, содержащую (i) ретинол, (ii) по меньшей мере один полярный умягчитель, выбранный из группы, состоящей из стеарилового эфира пропиленгликоля, изостеарата пропиленгликоля и их смесей, и (iii) по меньшей мере один неполярный умягчитель, выбранный из группы, состоящей из ароматических или линейных сложных эфиров, эфира Гербе, минерального масла, сквалана, изогексадекана, сквалена, жидкого парафина и их смесей, причем весовое соотношение упомянутого полярного умягчителя и упомянутого неполярного умягчителя находится в диапазоне от приблизительно 95 к 5 до приблизительно 40 к 60.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу лечения угревой болезни. Способ лечения угревой болезни реализуется путем назначения льняного масла по 10 мл 2 раза в сутки, натрия селенита 90 мкг 1 раз в сутки, токоферола ацетата 100 мг 2 раза в сутки в течение 1 месяца.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения диабета 2 типа, которая включает(R)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты метиловый эфир или его фармацевтически приемлемую соль, метформин или его соль и вспомогательные вещества.

Описываются новые соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R1 означает фенил, 1-2 раза замещенный С1-6 алкилом, С1-6 алкокси, галогеном или 5-6-членным гетероарилом; R2 - фенил, 1-2 раза замещенный С1-6 алкилом, С1-6 алкокси, галогеном, галоген-С1-6алкилом, галоген-С1-6алкокси, С1-6 алкилсульфонилом, нитрилом и др.

Изобретение относится к хиноксалиновым производным общей формулы I, фармацевтической композиции на их основе, их применению в качестве лекарственных средств, а также к лекарственному средству на их основе для лечения опухолевых заболеваний.

Представлена группа изобретений: способ лечения или предупреждения воспалительного заболевания кожи или признака и/или симптома, связанного с указанным заболеванием, у субъекта, композиция и набор.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)CE, где ″-----″ обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N, или ″-----″ обозначает связь, V представляет собой CR6 и U представляет собой СН, или также ″-----″ обозначает связь, V представляет собой N и U представляет собой СН, или ″-----″ отсутствует, V представляет собой СН и U представляет собой СН2, NH или NR9; R0 представляет собой Н или, в случае когда ″-----″ обозначает связь, может также представлять собой C1-3алкоксигруппу; R1 представляет собой Н, галоген, цианогруппу, С1-3алкил или этинил; R2 представляет собой Н, ацетил или группу формулы -CH2-R3; R3 представляет собой Н, C1-3алкил или C1-3гидроксиалкил; R4 представляет собой Н или, в случае когда n не равно 0 и R5 обозначает Н, может также представлять собой ОН; R5 представляет собой Н, С1-3алкил, С1-3гидроксиалкил, С1-3аминоалкил, С1-3алкоксиС1-3алкил, карбоксильную группу или С1-3алкоксикарбонил; R6 представляет собой C1-3гидроксиалкил, карбоксильную группу, C1-3алкоксикарбонил или группу -(CH2)q-NR7R8, где q равно 1, 2 или 3 и каждый из R7 и R8 независимо друг от друга представляет собой H или С1-3алкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное или пиперидинильное кольцо; R9 представляет собой C1-3алкил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил или 3-гидроксипропил; А представляет собой -(СН2)p-, -СН2СН2СН(ОН)- или -СОСН2СН(ОН)-; G представляет собой фенильную группу, которая является замещенной однократно или дважды в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из C1-4алкила, С1-3алкоксигруппы и галогена, или G обозначает группу одной из представленных ниже формул G1 и G2, где Q обозначает О или S и X обозначает СН или N; и Y1, Y2 и Y3 каждый представляет собой СН, или один из Y1 и Y3 представляет собой N, а другой представляет собой СН; и n равно 0, когда А представляет собой -СН2СН2СН(ОН)- или -СОСН2СН(ОН)-, и n равно 0, 1 или 2, когда А представляет собой (СН2)p, где p равно 1, 2, 3 или 4, при условии что сумма n и р равна тогда 2, 3 или 4; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

Изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям метилового эфира (R)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты, которые выбраны из группы, состоящей из фосфатной соли, гидрохлоридной соли, сульфатной соли, мезилатной соли, малеатной соли или малатной соли.

Изобретение относится к новым замещенным пиразино-хинолинам формулы: где значения R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, X и Y приведены в пункте один формулы, и к их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к медицине, онкологии, хирургии, физиотерапии и может быть использовано для лечения инфицированных ран и свищей у онкологических больных. После обработки раневой поверхности диоксидином не ранее чем через 5 суток после операции воздействуют инфракрасным лазерным излучением с постоянным магнитным полем.

Изобретение относится к антибактериальным соединениям формулы (I) где R1 представляет собой алкоксигруппу; R2 представляет собой Н или F; каждый из R3, R4, R5 и R6 представляет собой независимо друг от друга Н или D; V представляет собой СН и W представляет собой СН или N, или V представляет собой N и W представляет собой СН; Y представляет собой СН или N; Z представляет собой О, S или СН2 и А представляет собой СН2, СН2СН2 или CD2CD2; или соль такого соединения.

Изобретения относится к области органической химии, а именно к 1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1H)-хиноксалинилиден]-1-этанону формулы (1): . Технический результат: получено новое соединение с высоким выходом, обладающее выраженной анальгетической активностью, которое может найти применение в медицине.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой антимикробное средство для профилактики имплант-ассоциированной инфекции, содержащее гентамицина сульфат 0,96 г, диоксидин 1,0 г, среднемолекулярный коллидон медицинский (молекулярной массой 30000D) 10,0 г, воду дистиллированную до 100,0 мл. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств, предупреждающих развитие имплант-ассоциированной инфекции и обеспечивает сохранение антимикробной активности тканей, окружающих область установки импланта. 2 н.п. ф-лы, 1 пр., 3 табл.
Наверх