Противогрибковый лекарственный препарат в суппозиториях для детей
Владельцы патента RU 2535068:
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биомедицинских исследований Владикавказского научного центра РАН и правительства РСО-Алания (ИБМИ ВНЦ РАН и РСО-А) (RU)
Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и представляет собой противогрибковый препарат в суппозиториях для детей, включающий рекомбинантный человеческий интерферон 2α и флуконазол, в который дополнительно введены лизоцим, ликопид и димефосфон. Препарат обладает повышенной эффективностью лечения грибковых заболеваний у детей, что приводит к уменьшению сроков лечения и удлинению межрецидивных промежутков. 1 табл., 3 прим.
Изобретение относится к рецептурам новых лекарственных препаратов для лечения грибковых заболеваний у детей и может быть использовано в фармацевтике и медицине.
В последние десятилетия отмечается неуклонный рост у детей грибковых инфекций, среди которых одно из ведущих мест занимает кандидоз. В нашей стране частота заболеваемости этой патологией у детей за последние 20 лет достигла 15% в общей структуре гнойно-воспалительных заболеваний.
Нарастающее распространение среди детей грибов рода Candida объясняют усилением воздействия на организм ребенка различных факторов, снижающих как специфический иммунный ответ, так и неспецифическую резистентность организма и связанных, в первую очередь, с неблагоприятными факторами окружающей среды. Кроме того, важную роль в развитии иммунносупрессии играют длительное применение антибактериальных препаратов, гормональных средств, цитостатиков (см. Капустина О.А., Карташова О.Л., Чайникова И.Н. и др. Факторы персистенции грибов рода Candida, выделенных из разных биотопов. Проблемы медицинской микологии, 2010, т.12, №2, c.92).
В настоящее время для лечения грибковых инфекций с успехом используют различные противогрибковые препараты (см. Шевяков М.А. Кандидоз слизистых оболочек пищеварительного тракта. Клиническое значение и современные методы лечения. Фарматека, 2010, №2, с.83-87).
Однако сохраняющаяся тенденция роста заболеваемости и частое развитие рецидивов грибковых инфекций обусловливает поиск новых, удобных в педиатрической практике препаратов для лечения грибковой инфекции.
Известно лекарственное средство, обладающее противогрибковой активностью, содержащее в качестве активного вещества флуконазол (см. патент РФ №2397765, МПК9 A61K 31/4196, A61K 9/48, A61P 31/10, опубл. 27.08.2010 г.).
Недостатками данного аналога является то, что не учтена возможность дополнительного введения в препарат иммуномодулятора, т.к. флуконазол оказывает отрицательное влияние на иммунную систему, причем использование препарата в виде капсул не всегда удобно для детей.
Наиболее близким к заявляемому лекарственному препарату является лечебное средство, включающее рекомбинантный человеческий интерферон 2α и флуконазол (см. патент РФ №2283133, МПК7 A61K 38/21, A61K 31/497, A61K 31/4196, опубл. 10.09.2006 г.).
Недостатком прототипа являются наличие в препарате альбумина сывороточного человеческого (донорская кровь), что приводит к риску возникновения инфекционных заболеваний (гепатит, ВИЧ и др.).
В состав препарата входит также бутилокситолуол, при использовании которого возможны аллергические реакции, а опыт применения в детской практике не описан. В качестве антисептического средства в прототип включена бензойная кислота, которая на сегодняшний день рассматривается как малоэффективный препарат, побочным эффектом которого также могут быть аллергические реакции.
Кроме того, предложенные в различных вариантах прототипа дозировки составляющих компонентов не соответствуют правилам дозирования для детей.
Задачей предлагаемого технического решения является создание комбинированного высокоэффективного препарата для лечения грибковых заболеваний у детей разных возрастных групп.
Технический результат заключается в создании эффективного противогрибкового лекарственного препарата в суппозиториях для детей с хорошей проникающей способностью, применение которого приводит к повышению эффективности лечения и уменьшению сроков лечения; удлинению межрецидивных промежутков.
Указанный технический результат достигается тем, что в противогрибковый лекарственный препарат в суппозиториях для детей, включающий рекомбинантный человеческий интерферон 2α и флуконазол, согласно изобретению дополнительно введены лизоцим, ликопид и димефосфон при следующем соотношении компонентов для различных возрастных групп, г на одну дозу:
| Рекомбинантный человеческий | |
| интерферон 2α | 150000-1000000 ME |
| Флуконазол | 0,05-0,1 |
| Лизоцим | 0,05-0,15 |
| Ликопид | 0,001-0,0015 |
| Димефосфон | 0,45-0,6 |
| Жировая основа | 1,0-2,0 |
Данный противогрибковый лекарственный препарат позволит повысить эффективность лечения и уменьшить сроки лечения грибковых заболеваний у детей.
Для усиления противогрибкового эффекта в препарат дополнительно вводится лизоцим, который активен не только в отношении бактерий и вирусов, но и обладает выраженным противогрибковым действием. Кроме того, он оказывает иммуномодулирующее, противовоспалительное, антитоксическое действие, стимулирует процессы регенерации.
Для усиления защиты организма от грибковых инфекций дополнительно вводится ликопид. Ликопид является активатором врожденного и приобретенного иммунитета, повышает функциональную активность фагоцитов, усиливает презентацию ими антигенов, пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, повышает синтез специфических антител.
Димефосфон обладает антиоксидантными свойствами, ограничивает повреждающее действие перекисного окисления липидов, стабилизирует клеточные мембраны, повышая их резистентность к различным повреждающим агентам грибов. Также он усиливает действие интерферона.
В предлагаемом техническом решении впервые установлены новые свойства сочетания интерферона, флуконазола, лизоцима, ликопида и димефосфона, обусловливающие в организме превышение эффекта раздельного применения отдельных компонентов.
Сущность изобретения поясняется таблицей, в которой приводятся составы суппозиториев для различных возрастных групп.
Противогрибковый лекарственный препарат в суппозиториях для детей изготавливали следующим образом.
Для получения ректального суппозитория брали раствор флуконазола, добавляли последовательно растворы лизоцима и димефосфона, а затем - ликопид. Соединяли с расплавленной жировой основой (какао-масло) и добавляли альфа-рекомбинантный интерферон. Смесь выливали в формы для суппозиториев, остужали и упаковывали. Указанные компоненты брали в следующем соотношении на 1 дозу в зависимости от возраста детей (см. табл.1).
Полученный Противогрибковый лекарственный препарат имел вид мягкой формы.
В специально проведенных исследованиях было показано, что отклонение от заявленных для каждой возрастной группы значений компонентов противогрибкового лекарственного препарата в сторону снижения вызывало уменьшение специфической активности. Отклонение же в сторону увеличения не сопровождалось усилением специфической активности, однако увеличивался риск развития побочных реакций.
Эффективность противогрибкового лекарственного препарата в форме ректальных суппозиториев исследовалась клинически на базе Республиканской детской клинической больницы г. Владикавказа.
Под наблюдением находилось 60 больных детей от 3 до 18 лет с различными формами кандидоза (кандидоз кожи и слизистых, кандидоз кишечника). Пациенты были разделены на 2 группы с равномерным распределением по клиническим вариантам кандидоза. Дети 1 группы получали противогрибковый лекарственный препарат, дети 2 группы - комплексное лечение, включающее в себя противогрибковую и иммуномодулирующую терапию. Оптимальная доза препарата составила: детям до 7 лет - состав «1» (см. табл.1), после 7 лет - состав «2» и детям 14-18 лет - состав «3». Суппозитории вводились 1 раз в сутки. Курс лечения составлял 5-10 дней.
При поступлении в стационар и после окончания лечения проводился анализ анамнеза и клинических данных, были проведены микробиологические и иммунологические исследования.
Эффективность лечения оценивали по срокам клинического улучшения и исчезновения культуры грибков рода Candida из ротовой полости, из смывов из кожи, и из кала. Выводы об иммуномодулирующей активности заявленного лечебного средства делались на основании изучения иммунного статуса больных до и после лечения.
Пример 1. Ребенок Г., 3 года. Из анамнеза: ребенок болел острым бронхитом, получал курс антибиотиков. На 7-е сутки от начала лечения состояние ребенка ухудшилось, повысилась температура до 37,2°C, отмечалась потеря аппетита. В полости рта на гиперемированной слизистой оболочке щек, десен, твердого и мягкого неба, языка, внутренней поверхности губ определялись диффузно расположенные творожистые наложения белого цвета.
Также выявлено покраснение кожи в пахово-бедренных складках, с четкими контурами, с чешуйками по краям воспаленной бляшки. При лабораторном исследовании смывов со слизистых оболочек полости рта и кожи отмечался выраженный рост грибов рода Candida. Выставлен диагноз: Кандидоз кожи и слизистых оболочек (кандидозный стоматит, кандидозный дерматит). Назначены ректальные суппозитории, содержащие:
| Рекомбинантный человеческий | |
| интерферон 2α | 150000 ME |
| Флуконазол | 0,05 |
| Лизоцим | 0,05 |
| Ликопид | 0,001 |
| Димефосфон | 0.45 |
| Жировая основа | 1,0 |
Суппозитории вводились ректально 1 раз в сутки в течение 6 дней. На 2 сутки снизилась температура, улучшился аппетит, к 5 дню лечения практически полностью исчезли высыпания на коже и слизистых оболочках. Проведенное через 7 дней от начала применения противогрибкового лекарственного препарата культуральное исследование смывов со слизистых оболочек полости рта на наличие C.albicans дало отрицательный результат, с кожи - обнаружены лишь единичные колонии. Параллельно с этим у ребенка отмечалась нормализация показателей иммунной системы.
Пример 2. Больная Д., 10 лет. В анамнезе повторные курсы антибактериальной терапии по поводу частых воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей. Пациентка предъявляла жалобы на снижение аппетита, периодические боли в животе, вздутие живота, урчание по ходу кишечника. Стул частый, кашеобразный, с примесью слизи. При микроскопическом исследовании каловых масс обнаружены дрожжеподобные грибы и мицелий, при посевах - интенсивный рост грибов рода Candida. Диагноз: кандидозный энтероколит. Назначены ректальные свечи следующего состава:
| Рекомбинантный человеческий | |
| интерферон 2α | 500000 ME |
| Флуконазол | 0,08 |
| Лизоцим | 0,1 |
| Ликопид | 0,0015 |
| Димефосфон | 0,5 |
| Жировая основа | 1,5 |
Суппозитории вводились ректально 1 раз в день в течение 7 дней. На вторые сутки улучшился аппетит, исчезли боли в животе. На 3 сутки - живот не вздут, стул более оформленный, без патологических примесей. При культуральном исследовании кала на седьмой день от начала лечения - отсутствие роста грибов рода Candida. Также отмечалась нормализация иммуннологических показателей.
Пример 3. Больной А, 15 лет. Диагноз: Кандидоз слизистых оболочек, кандидозный дисбиоз кишечника. Назначены ректальные суппозитории следующего состава:
| Рекомбинантный человеческий | |
| интерферон 2 | 1000000 ME |
| Флуконазол | 0,1 |
| Лизоцим | 0,15 |
| Ликопид | 0,0015 |
| Димефосфон | 0,6 |
| Жировая основа | 2 |
Суппозитории вводились 1 раз в сутки 7 дней. Клиническая симптоматика исчезала постепенно уже со 2-х суток лечения. При лабораторном исследовании патологического материала на 7-е сутки лечения рост грибов рода Candida отсутствовал.
Представленные данные свидетельствуют о существенности количественного состава заявленного противогрибкового лекарственного препарата для различных возрастных групп детей.
У детей 2 группы, получающих комплексное лечение (противогрибковое и иммуномодулирующее), исчезновение клинической симптоматики и нормализация лабораторно-иммунологических показателей происходило в более поздние сроки.
Предложенный противогрибковый лекарственный препарат обладает более выраженными противогрибковым и иммуномодулирующим действием. Входящие в состав препарата лизоцим и ликопид усиливают антимикотический эффект флуконазола, а димефосфон - увеличивает резистентность клеток организма к различным повреждающим агентам грибов, усиливает действие интерферона.
Побочные действия при использовании предлагаемого противогрибкового лекарственного препарата в суппозиториях не отмечены.
Использование предлагаемого противогрибкового лекарственного препарата в суппозиториях для детей позволит по сравнению с прототипом повысить эффективность лечения и профилактики грибковых заболеваний у детей, сделать препарат физиологичным, безопасным лекарственным средством, обладающим выраженным противогрибковым и иммунокорригирующим действием.
| Таблица 1 | |||
| Составы суппозиториев для разных возрастных групп | |||
| Состав «1» 3-7 лет | Состав «2» 7-14 лет | Состав «3» 14-18 лет | |
| Рекомбинантный человеческий интерферон 2α | 150000 ME | 500000 МЕ | 1000000 МЕ |
| Флуконазол | 0,05 | 0,08 | 0,1 |
| Лизоцим | 0,05 | 0,1 | 0,15 |
| Ликопид | 0,001 | 0,0015 | 0,0015 |
| Димефосфон | 0,45 | 0,5 | 0,6 |
| Жировая основа: масло какао | 1,0 | 1,5 | 2,0 |
Противогрибковый лекарственный препарат в суппозиториях для детей, включающий рекомбинантный человеческий интерферон 2α и флуконазол, отличающийся тем, что в него дополнительно введены лизоцим, ликопид и димефосфон при следующем соотношении компонентов для детей различных возрастных групп, г на одну дозу:
| Рекомбинантный человеческий интерферон 2α | 150000-1000000 ME |
| Флуконазол | 0,05-0,1 |
| Лизоцим | 0,05-0,15 |
| Ликопид | 0,001-0,0015 |
| Димефосфон | 0,45-0,6 |
| Жировая основа | 1,0-2,0 |
