Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина



Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина
Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина

 


Владельцы патента RU 2535200:

ЭББВИ ДОЙЧЛАНД ГМБХ УНД КО. КГ (DE)
ЭББВИ ИНК. (US)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям N-фенил-(пиперазинил или гомопиперазинил)-бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), или к их физиологически приемлемым солям присоединения кислоты, описываемых общими формулами (I) и (I'), где X является химической связью или группой N-R4; R1 является водородом или метилом; R2 является водородом или метилом; R3 является водородом, С13алкилом, фтором, С12алкокси или фторированным С12алкокси; R4 является водородом, С14алкилом или С34циклоалкил-СН2-; R5 является водородом, фтором, хлором, С12алкилом, С12алкокси или фторированным С12алкокси; R6 является водородом и n является 1 или 2. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) или (I'). Технический результат: получены новые соединения, модулирующие активность 5НТ6 рецептора. 2 н. и 33 з.п. ф-лы, 2 табл., 105 пр.

 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к соединениям N-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), к содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии. Соединения обладают ценными терапевтическими свойствами и, в частности, могут применяться для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-HT6 серотонина.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT), моноаминный нейротрансмиттер и гормон местного действия, образуется в результате гидроксилирования и декарбоксилирования триптофана. Его самая высокая концентрация обнаруживается в клетках энтерохромаффиноцита желудочно-кишечного тракта, при этом остальное количество присутствует преимущественно в тромбоцитах и в центральной нервной системе (ЦНС). 5-HT вовлечен в обширное множество физиологических и патофизиологических путей. На периферии он сокращает ряд гладких мышц и индуцирует эндотелий-зависимую вазолидацию. Считается, что в ЦНС он связан с большим количеством функций, включая регуляцию аппетита, настроения, тревоги, галлюцинаций, сна, позывов рвоты и восприятия боли.

Нейроны, которые секретируют 5-HT, называют серотонинергическими. Функция 5-HT основана на его взаимодействии со специфическими (серотонинергическими) нейронами. К настоящему времени идентифицированы семь типов рецепторов 5-HT: 5-HT1 (с субтипами 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E и 5-HT1F), 5-HT2 (с субтипами 5-HT2A, 5-HT2B и 5-HT2C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5 (с субтипами 5-HT5A и 5-HT5B), 5-HT6 и 5-HT7. Большинство этих рецепторов связаны с G-белками, которые воздействуют на активности либо аденилатциклазы, либо фосфолипазы Cγ.

Несомненно, что рецепторы 5-HT6 человека связанны с аденилатциклазой. Они распределены в лимбической, стриарной и кортикальной областях мозга и проявляют высокую аффинность к нейролептикам.

Можно ожидать, что модулирование рецептора 5-HT6 с помощью подходящих веществ будет положительно влиять на определенные расстройства, включая когнитивные нарушения, такие как нарушение памяти, когнитивности и способности к обучению, в частности, связанные с болезнью Альцгеймера, старческие когнитивные нарушения и умеренные когнитивные нарушения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные нарушения, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожные и обсессивно-компульсивные расстройства, нарушение подвижности или двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушения суточного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженного кишечника, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как инсульт, травма позвоночника или головы и черепно-мозговые травмы, такие как гидроцефалия, заболевания, связанные с пагубной зависимостью, и ожирение (смотрите, например, публикацию A. Meneses, Drug News Perspect 14(7) (2001) pp. 396-400 и цитируемую в ней литературу; J. Pharmacol. Sci. Vol. 101 (Suppl. 1), 2006, p. 124). При предклинических и клинических исследованиях было обнаружено, что модуляторы рецептора 5-HT6, такие как PRX-07034 (Epix Pharmaceuticals), особенно подходят для лечения когнитивных расстройств, в частности, связанных с болезнью Альцгеймера или шизофренией, или для лечения ожирения (смотрите, например, информацию в интернете на сайте http://www.epixpharma.com/products/prx-07034.asp).

В патентных документах WO 98/027081, WO 99/02502, WO 00/12623, WO 00/12073, US 2003/0069233, WO 02/08179, WO 02/92585, WO 2006/010629 описаны некоторые соединения бензолсульфонанилидов, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора 5-HT6, и предложено применение этих соединений для лечения расстройств, которые восприимчивы к лечению с помощью антагонистов рецептора 5-HT6, таких как некоторые расстройства ЦНС, наркотическая зависимость, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, ожирение и диабет типа II. В патентных документах WO 2004/080986 и WO 03/014097 описаны некоторые соединения диарилсульфонов, при этом предлагается применение этих соединений для лечения расстройств, которые восприимчивы к лечению с помощью антагонистов рецептора 5-HT6, таких как некоторые расстройства ЦНС, наркотическая зависимость, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, ожирение и диабет типа II. В патентном документе WO 2008087123 предлагаются соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора 5-HT6, для предотвращения возникновения рецидива наркотической зависимости.

Тем не менее, все еще существует постоянная необходимость в разработке соединений, обладающих высокой аффинностью к рецептору 5-HT6 и проявляющих высокую селективность к этому рецептору. В частности, соединения должны иметь низкую аффинность к адренергическим рецепторам, таким как α1-адренергический рецептор, гистаминовым рецепторам, таким как H1-рецептор, и допаминовым рецепторам, таким как D2-рецептор, для того чтобы исключить или уменьшить значительные побочные эффекты, связанные с модулированием этих рецепторов, такие как постуральная гипотензия, рефлекторная тахикардия, потенциирование гипотензивного действия празозина, теразозина, доксазозина и лабеталола, или головокружение, связанное с блокадой α1-адренергического рецептора, увеличение веса, седативный эффект, сонливость, или потенциирование действия депрессантов ЦНС, связанное с блокадой H1-рецептора, или экстрапирамидное расстройство движения, такое как расстройство тонуса, паркинсонизм, акатизия, поздняя дискинезия или синдром кролика, или эндокринные эффекты, такие как повышение пролактина (галакторея, гинекомастия, менструальные изменения, сексуальная дисфункция у мужчин), связанные с блокадой D2-рецептора.

Одной задачей настоящего изобретения является разработка соединений, которые имеют высокую аффинность к рецептору 5-HT6. Еще одной задачей настоящего изобретения является разработка соединений, которые селективно связывают рецептор 5-HT6.

Кроме того, соединения должны также иметь хорошие фармакологические свойства, например высокую биодоступность и/или высокую метаболическую стабильность.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к N-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамидам или бензолсульфонилфенил(пиперазинам или гомопиперазинам) формулы (I) или (I')

где

X является химической связью или группой N-R4;

R1 является водородом или метилом;

R2 является водородом или метилом;

R3 является водородом, C1-C3алкилом (например, метилом), фтором, C1-C2алкокси (например, метокси) или фторированным C1-C2алкокси;

R4 является водородом, C1-C4алкилом (например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом), C3-C4циклоалкилом или -CH2-C3-C4циклоалкилом (например, циклопропилметилом);

R5 является водородом, фтором, хлором, C1-C2алкилом (например, метилом), фторированным C1-C2алкилом, C1-C2алкокси (например, метокси) или фторированным C1-C2алкокси;

R6 является водородом, фтором или хлором; и

n является 1 или 2,

и их физиологически приемлемым солям присоединения кислоты и их N-оксидам.

Указанные соединения, то есть N-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамиды или бензолсульфонилфенилпиперазины или -гомопиперазины и их физиологически приемлемые соли присоединения кислоты и их N-оксиды, проявляют, в поразительной и неожиданной степени, высокую аффинность к связыванию с рецептором 5-HT6, и поэтому они могут применяться в качестве лекарственных препаратов.

Поэтому, кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (I') для применения в терапии.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают соединения формулы (I) и (I') и, необязательно, физиологически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

В частности, указанные соединения, то есть N-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамиды или бензолсульфонилфенил(пиперазины или гомопиперазины) и их физиологически приемлемые соли присоединения кислоты и их N-оксиды, являются модуляторами рецептора 5-HT6.

Поэтому, кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (I') для применения для модулирования рецептора 5-HT6.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) или (I') при получении лекарственного препарата для модулирования рецептора 5-HT6 и соответствующим способам модулирования рецептора 5-HT6.

Известно, что модуляторы рецептора 5-HT6 и, в частности, антагонисты рецептора 5-HT6, применяются для лечения ряда расстройств.

Поэтому, кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (I') для применения для лечения указанных расстройств.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) или (I') при получении лекарственного препарата для лечения указанных расстройств и соответствующим способам лечения указанных расстройств.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Расстройства и заболевания, которые восприимчивы к лечению с помощью соединения формулы (I) или (I'), включают, например, расстройства и заболевания центральной нервной системы, в частности когнитивные нарушения, такие как нарушение памяти, когнитивности и способности к обучению, в частности, связанные с болезнью Альцгеймера, старческие когнитивные нарушения и умеренные когнитивные нарушения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные нарушения, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожные и обсессивно-компульсивные расстройства, нарушение подвижности или двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушения суточного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженного кишечника, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как инсульт, травма позвоночника или головы и черепно-мозговые травмы, такие как гидроцефалия, заболевания, связанные с пагубной зависимостью, и ожирение.

Предлагаемые соединения формулы (I) или (I') данной структуры могут существовать в различных пространственных расположениях, например, если они обладают одним или более центрами асимметрии, полизамещенными кольцами или двойными связями, или в виде различных таутомеров, то изобретение также относится к энантиомерным смесям, в частности рацематам, диастереомерным смесям и таутомерным смесям, но, предпочтительно, к соответствующим практически чистым энантиомерам (энантиомерно чистым), диастереомерам и таутомерам соединений формулы (I) или (I') и/или их солей и/или их N-оксидов.

Изобретение также относится к физиологически приемлемым солям соединений формулы (I) или (I'), в частности к солям присоединения кислоты с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами подходящих физиологически приемлемых органических и неорганических кислот являются хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, C1-C4-алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, ароматические сульфоновые кислоты, такие как бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, адипиновая кислота и бензойная кислота. Другие используемые кислоты описаны в публикации Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.

Изобретение также относится к N-оксидам соединений формулы (I) или (I'), при условии, что эти соединения содержат основной атом азота, такой как атом азота пиперазинового фрагмента.

Органические фрагменты, упомянутые в приведенных выше определениях переменных, являются, также как термин галоген, собирательными терминами для индивидуальных перечислений индивидуальных членов группы. Префикс Cn-Cm указывает в каждом случае возможное число углеродных атомов в группе.

Используемый в описании настоящего изобретения C1-C4алкил является линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1, 2, 3 или 4 углеродных атома. Примеры такой группы включают метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, 1-метилпропил (=2-бутил), 2-метилпропил (=изобутил) и 1,1-диметилэтил (=трет-бутил).

Используемый в описании настоящего изобретения фторированный C1-C2алкил является линейной алкильной группой, имеющей 1 или 2 углеродных атома, в которой, по меньшей мере, один атом водорода, например 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода, замещены с помощью фтора. Примеры такой группы включают фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил и 1,1,2,2,2-пентафторэтил.

Используемый в описании настоящего изобретения C1-C2алкокси является линейной алкильной группой, имеющей 1 или 2 углеродных атома, которая связана с остальной частью молекулы через атом кислорода, то есть метокси и этокси.

Используемый в описании настоящего изобретения фторированный C1-C2алкокси является определенной выше алкоксильной группой, в которой, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода замещены атомами фтора. Примерами такой группы являются фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси и 1,1,2,2-тетрафторэтокси.

Используемый в описании настоящего изобретения C3-C4-циклоалкил является циклоалифатическим радикалом, имеющим от 3 до 4 углеродных атомов, то есть циклопропилом и циклобутилом.

С точки зрения способности соединений модулировать рецептор 5-HT6, предпочтительно, чтобы переменные X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и n имели следующие значения, которые, по отдельности или в комбинации, представляют конкретные варианты осуществления соединений формулы (I) или (I').

X является химической связью или группой N-R4. Первый предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и к их N-оксидам, где X является группой N-R4.

R1 является водородом или метилом. Второй предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и к их N-оксидам, где R1 является водородом. Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и к их N-оксидам, где R1 является метилом.

R2 является водородом или метилом. Третий предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и к их N-оксидам, где R2 является водородом.

Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', где R2 является метилом. Если R2 является метилом, то углеродный атом, который несет R2, создает центр хиральности. Поэтому особый вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и к их N-оксидам, где R2 является метилом и где углеродный атом, который несет R2, имеет S-конфигурацию. Другой особый вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и к их N-оксидам, где R2 является метилом и где углеродный атом, который несет R2, имеет R-конфигурацию.

Аналогичным образом, предпочтительными являются смеси соединений настоящего изобретения, где углеродный атом, который несет R2, имеет S-конфигурацию или R-конфигурацию, соответственно. Эти смеси могут содержать одинаковые количества или неодинаковые количества соединения I или одинаковые количества или неодинаковые количества соединения I', соответственно, которые имеют R-конфигурацию относительно фрагмента CH-R2, и соединения I или I', которые имеют S-конфигурацию относительно CH-R2.

Термин "энантиомерно чистый" означает, что смесь содержит соответствующее соединение в энантиомерном избытке, составляющем, по меньшей мере, 80%, в частности, по меньшей мере, 90% (ee).

R3 является водородом, C1-C3алкилом (например, метилом), фтором, C1-C2алкокси (например, метокси) или фторированным C1-C2алкокси.

Предпочтение отдается соединениям формулы I или I', их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где R3 является метилом или метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности, метилом или метокси, и наиболее предпочтительно, метилом. Изобретение также относится к соединениям формулы I или I', их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где R3 является водородом или фтором, в частности водородом.

R4 является водородом, C1-C4алкилом (например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом), C3-C4циклоалкилом или C3-C4циклоалкил-CH2- (например, циклопропилметилом).

Предпочтение отдается соединениям формулы I или I', их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где R4 является водородом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или циклопропилметилом. Большее предпочтение отдается соединениям настоящего изобретения, где R4 является водородом.

R5 является водородом, фтором, C1-C2алкилом (например, метилом), фторированным C1-C2алкилом, C1-C2алкокси (например, метокси) или фторированным C1-C2алкокси.

Предпочтительно, чтобы R5 выбирали из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, трифторметила, метокси, дифторметокси и трифторметокси, и более предпочтительно, из водорода, метокси и дифторметокси. Аналогичным образом, предпочтение отдается соединениям формулы I или I', где R5 является хлором. В особом предпочтительном варианте осуществления изобретения R5 является водородом. В другом особом предпочтительном варианте осуществления изобретения, R5 выбирают из фтора, метила, трифторметила, метокси, дифторметокси и трифторметокси, и более предпочтительно, из метила, метокси и дифторметокси. Аналогичным образом, большее предпочтение отдается соединениям формулы I или I', где R5 является фтором. Аналогичным образом, большее предпочтение отдается соединениям формулы I или I', где R5 является хлором.

R6 является водородом, фтором или хлором, предпочтительно, водородом или фтором. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения R6 является водородом. В другом особом варианте осуществления изобретения R6 не является водородом, в частности, является фтором. Если R6 не является водородом, то предпочтительно, чтобы R6 располагался в 5- или 6-положении бензольного кольца.

Предпочтение отдается тем соединениям формулы I или I', их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где R3 является метилом или метокси и R6 является водородом, или R3 является метилом или метокси и R6 является фтором, расположенным в 5- или 6-положении бензольного кольца, или оба R3 и R6 являются водородом, или R3 является водородом и R6 является фтором, расположенным в 5- или 6-положении бензольного кольца.

Согласно дополнительному особенному варианту осуществления R5 и R6 являются водородом, R3 выбирают из группы, состоящей из C1-C2алкила (например, метила) и C1-C2алкокси (например, метокси), и R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила (например, метила, этила, н-пропила, изопропила) или циклопропилметила.

n является 1 или 2, в результате образуя фрагмент пиперазина или гомопиперазина. Предпочтение отдается n, равному 1, то есть соединениям, имеющим фрагмент пиперазина.

Особо предпочтительный вариант осуществления Ia изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R1 является водородом;

R2 является водородом;

R3 является метилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности метилом или метокси; и

R4 является водородом.

Дополнительный особо предпочтительный вариант осуществления Ib изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R1 является водородом;

R2 является водородом;

R3 является метилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности метилом или метокси; и

R4 является метилом.

Дополнительный особо предпочтительный вариант осуществления Ic изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R1 является метилом;

R2 является водородом;

R3 является метилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности метилом или метокси; и

R4 является водородом.

Дополнительный особо предпочтительный вариант осуществления Id изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R1 является метилом;

R2 является водородом;

R3 является метилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности метилом или метокси; и

R4 является метилом.

Особо предпочтительный вариант осуществления Ie изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R1 является водородом;

R2 является водородом;

R3 является водородом или фтором, в частности водородом; и

R4 является водородом.

Дополнительный особо предпочтительный вариант осуществления If изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R1 является водородом;

R2 является водородом;

R3 является водородом или фтором, в частности водородом; и

R4 является метилом.

Дополнительный особо предпочтительный вариант осуществления Ig изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R1 является метилом;

R2 является водородом;

R3 является водородом или фтором, в частности водородом; и

R4 является водородом.

Дополнительный особо предпочтительный вариант осуществления Ih изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R1 является метилом;

R2 является водородом;

R3 является водородом или фтором, в частности водородом; и

R4 является метилом.

Среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih, предпочтение отдается тем, в которых радикалы R5 и R6 в формуле I являются оба водородом.

Аналогичным образом, среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih предпочтение отдается тем, в которых радикал R5 в формуле I является водородом и в которых радикал R6 в формуле I является фтором, который расположен в 5- или 6-положении бензольного кольца.

Аналогичным образом, среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih предпочтение отдается тем, в которых радикал R5 в формуле I является метокси и в которых радикал R6 в формуле I является водородом.

Аналогичным образом, среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih предпочтение отдается тем, в которых радикал R5 в формуле I является метокси и в которых радикал R6 в формуле I является фтором, который расположен в 5- или 6-положении бензольного кольца.

Аналогичным образом, среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih предпочтение отдается тем, в которых радикал R5 в формуле I является дифторметокси и в которых радикал R6 в формуле I является водородом.

Аналогичным образом, среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih предпочтение отдается тем, в которых радикал R5 в формуле I является дифторметокси и в которых радикал R6 в формуле I является фтором, который расположен в 5- или 6-положении бензольного кольца.

Аналогичным образом, среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih предпочтение отдается тем, в которых радикал R5 в формуле I является хлором и в которых радикал R6 в формуле I является водородом.

Аналогичным образом, среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih предпочтение отдается тем, в которых радикал R5 в формуле I является фтором и в которых радикал R6 в формуле I является водородом.

Аналогичным образом, среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih предпочтение отдается тем, в которых радикал R5 в формуле I является дифторметокси и в которых радикал R6 в формуле I является водородом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления I'a изобретения относится к соединениям формулы I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R1 является водородом;

R2 является водородом;

R3 является метилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности метилом или метокси; и

R4 является водородом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления I'b изобретения относится к соединениям формулы I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R1 является водородом;

R2 является метилом;

R3 является метилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности метилом или метокси; и

R4 является водородом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления I'c изобретения относится к соединениям формулы I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R1 является водородом;

R2 является водородом;

R3 является метилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности метилом или метокси; и

R4 является метилом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления I'd изобретения относится к соединениям формулы I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R1 является водородом;

R2 является метилом;

R3 является метилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности метилом или метокси; и

R4 является метилом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления I'e изобретения относится к соединениям формулы I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R1 является водородом;

R2 является водородом;

R3 является водородом или фтором, в частности водородом; и

R4 является водородом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления I'f изобретения относится к соединениям формулы I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R1 является водородом;

R2 является метилом;

R3 является водородом или фтором, в частности водородом; и

R4 является водородом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления I'g изобретения относится к соединениям формулы I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R1 является водородом;

R2 является водородом;

R3 является водородом или фтором, в частности водородом; и

R4 является метилом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления I'h изобретения относится к соединениям формулы I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R1 является водородом;

R2 является метилом;

R3 является водородом или фтором, в частности водородом; и

R4 является метилом.

Среди соединений вариантов осуществления I'a, I'b, I'c, I'd, I'e, I'f, I'g и I'h предпочтение отдается тем, в которых радикалы R5 и R6 в формуле I' являются оба водородом.

Аналогичным образом, среди соединений вариантов осуществления I'a, I'b, I'c, I'd, I'e, I'f, I'g и I'h предпочтение отдается тем, в которых радикал R5 в формуле I является водородом и в которых радикал R6 в формуле I' является фтором, который расположен в 5- или 6-положении бензольного кольца.

Среди соединений формулы I, в частности среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih, особое предпочтение отдается тем, в которых OCHF2-радикал расположен на бензольном кольце в мета-положении относительно X. Среди этих соединений особое предпочтение отдается тем соединениям формулы I, в которых R5 является водородом. Аналогичным образом, среди этих соединений предпочтение отдается тем соединениям формулы I, в которых R5 не является водородом, и в частности, его выбирают из фтора, хлора, метила, трифторметила, метокси, дифторметокси и трифторметокси и, более предпочтительно, из метила, метокси и дифторметокси, и он расположен в пара-положении относительно X или в пара-положении относительно OCHF2-радикала.

Аналогичным образом, среди соединений формулы I, в частности среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih, особое предпочтение отдается тем, в которых OCHF2-радикал расположен на бензольном кольце в орто-положении относительно X. Среди этих соединений особое предпочтение отдается тем соединениям формулы I, в которых R5 является водородом. Аналогичным образом, среди этих соединений предпочтение отдается тем соединениям формулы I, в которых R5 не является водородом и, в частности, его выбирают из фтора, хлора, метила, трифторметила, метокси, дифторметокси и трифторметокси и, более предпочтительно, из метила, метокси и дифторметокси, и он расположен в пара-положении относительно X, или в пара-положении относительно OCHF2-радикала.

Аналогичным образом, среди соединений формулы I, в частности среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih, особое предпочтение отдается тем, в которых OCHF2-радикал расположен на бензольном кольце в пара-положении относительно X. Среди этих соединений особое предпочтение отдается тем соединениям формулы I, в которых R5 является водородом. Аналогичным образом, среди этих соединений предпочтение отдается тем соединениям формулы I, в которых R5 не является водородом и, в частности, его выбирают из фтора, хлора, метила, трифторметила, метокси, дифторметокси и трифторметокси и, более предпочтительно, из метила, метокси и дифторметокси, и он расположен в мета-положении относительно X.

Среди соединений формулы I', в частности среди соединений вариантов осуществления I'a, I'b, I'c, I'd, I'e, I'f и I'g, особое предпочтение отдается тем, в которых X присоединен к бензольному кольцу в α-положении относительно 1,3-диоксольного кольца. Среди этих соединений особое предпочтение отдается тем соединениям формулы I', в которых R5 является водородом.

Среди соединений формулы I', в частности среди соединений вариантов осуществления I'a, I'b, I'c, I'd, I'e, I'f и I'g, особое предпочтение отдается тем, в которых X присоединен к бензольному кольцу в β-положении относительно 1,3-диоксольного кольца. Среди этих соединений особое предпочтение отдается тем соединениям формулы I', в которых R5 является водородом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

X является химической связью или группой N-R4;

R1 является водородом или метилом;

R2 является водородом или метилом, в частности водородом;

R3 является водородом, C1-C2алкилом, фтором, C1-C2алкокси или фторированным C1-C2алкокси, предпочтительно, водородом, метилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности водородом, метилом или метокси;

R4 является водородом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или циклопропилметилом;

R5 является водородом, фтором, хлором, метилом, трифторметилом, метокси, дифторметокси и трифторметокси, и более предпочтительно, водородом, метилом или метокси;

R6 является водородом или фтором, который расположен в 5- или 6-положении бензольного кольца; и

n является 1 или 2.

Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

X является химической связью или группой N-R4;

R1 является водородом или метилом, предпочтительно водородом;

R2 является водородом;

R3 является водородом, C1-C2алкилом или C1-C2алкокси, предпочтительно, водородом, метилом или метокси, в частности метилом или метокси;

R4 является водородом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или циклопропилметилом, предпочтительно водородом;

R5 является водородом, хлором, фтором, дифторметокси, метилом или метокси, предпочтительно водородом, метилом или метокси, в частности водородом;

R6 является водородом; и

n является 1 или 2, предпочтительно 1.

Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

X является группой N-R4;

R1 является водородом;

R2 является водородом;

R3 является C1-C2алкилом или C1-C2алкокси, предпочтительно метилом или метокси;

R4 является водородом;

R5 является водородом;

R6 является водородом; и

n является 1.

Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

X является группой N-R4;

R1 является водородом;

R2 является водородом;

R3 является C1-C2алкилом или C1-C2алкокси, предпочтительно метилом или метокси;

R4 является водородом;

R5 является хлором;

R6 является водородом; и

n является 1.

Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

X является группой N-R4;

R1 является водородом;

R2 является водородом;

R3 является C1-C2алкилом или C1-C2алкокси, предпочтительно метилом или метокси;

R4 является водородом;

R5 является фтором;

R6 является водородом; и

n является 1.

Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

X является группой N-R4;

R1 является водородом;

R2 является водородом;

R3 является C1-C2алкилом или C1-C2алкокси, предпочтительно метилом или метокси;

R4 является водородом;

R5 является дифторметокси;

R6 является водородом; и

n является 1.

Примерами соединений согласно настоящему изобретению являются соединения формулы I, их фармакологически приемлемые соли и их N-оксиды, где R6 является водородом, и значения X, R1, R2, R3, R4 и R5 и положение R5 и фрагмента OCHF2 на бензольном кольце приводятся в следующей таблице A:

Таблица A
n R1 R2 R3 X OCHF2* R5
1. 1 H H OCH3 NH орто H
2. 1 H H OCH3 NH мета H
3. 1 H H OCH3 NH пара H
4. 1 H H OCH3 NH орто CH3 (пара относительно NH)
5. 1 H H OCH3 NH орто CH3 (пара относительно OCHF2)
6. 1 H H OCH3 NH мета OCH3 (пара относительно NH)
7. 1 H H OCH3 NH мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
8. 1 H H OCH3 NH мета CH3 (пара относительно NH)
9. 1 H H OCH3 NH орто Cl (пара относительно NH)
10. 1 H H OCH3 NH орто Cl (пара относительно OCHF2)
11. 1 H H OCH3 NH орто F (пара относительно NH)
12. 1 H H OCH3 NH орто F (пара относительно OCHF2)
13. 1 H H OCH3 NH мета OCHF2 (пара относительно NH)
14. 1 CH3 H OCH3 NH орто H
15. 1 CH3 H OCH3 NH мета H
16. 1 CH3 H OCH3 NH пара H
17. 1 CH3 H OCH3 NH орто CH3 (пара относительно NH)
18. 1 CH3 H OCH3 NH орто CH3 (пара относительно OCHF2)
19. 1 CH3 H OCH3 NH мета OCH3 (пара относительно NH)
20. 1 CH3 H OCH3 NH мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
21. 1 CH3 H OCH3 NH мета CH3 (пара относительно NH)
22. 1 CH3 H OCH3 NH орто Cl (пара относительно NH)
23. 1 CH3 H OCH3 NH орто Cl (пара относительно OCHF2)
24. 1 CH3 H OCH3 NH орто F (пара относительно NH)
25. 1 CH3 H OCH3 NH орто F (пара относительно OCHF2)
26. 1 CH3 H OCH3 NH мета OCHF2 (пара относительно NH)
27. 1 H H OCH3 NCH3 орто H
28. 1 H H OCH3 NCH3 мета H
29. 1 H H OCH3 NCH3 пара H
30. 1 H H OCH3 NCH3 орто CH3 (пара относительно X)
31. 1 H H OCH3 NCH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
32. 1 H H OCH3 NCH3 мета OCH3 (пара относительно X)
33. 1 H H OCH3 NCH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
34. 1 H H OCH3 NCH3 мета CH3 (пара относительно X)
35. 1 H H OCH3 NCH3 орто Cl (пара относительно X)
36. 1 H H OCH3 NCH3 орто Cl (пара относительно OCHF2)
37. 1 H H OCH3 NCH3 орто F (пара относительно X)
38. 1 H H OCH3 NCH3 орто F (пара относительно OCHF2)
39. 1 H H OCH3 NCH3 мета OCHF2 (пара относительно X)
40. 1 CH3 H OCH3 NCH3 орто H
41. 1 CH3 H OCH3 NCH3 мета H
42. 1 CH3 H OCH3 NCH3 пара H
43. 1 CH3 H OCH3 NCH3 орто CH3 (пара относительно X)
44. 1 CH3 H OCH3 NCH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
45. 1 CH3 H OCH3 NCH3 мета OCH3 (пара относительно X)
46. 1 CH3 H OCH3 NCH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
47. 1 CH3 H OCH3 NCH3 мета CH3 (пара относительно X)
48. 1 CH3 H OCH3 NCH3 орто Cl (пара относительно X)
49. 1 CH3 H OCH3 NCH3 орто Cl (пара относительно OCHF2)
50. 1 CH3 H OCH3 NCH3 орто F (пара относительно X)
51. 1 CH3 H OCH3 NCH3 орто F (пара относительно OCHF2)
52. 1 CH3 H OCH3 NCH3 мета OCHF2 (пара относительно X)
53. 1 H H OCH3 NCH2CH3 орто H
54. 1 H H OCH3 NCH2CH3 мета H
55. 1 H H OCH3 NCH2CH3 пара H
56. 1 H H OCH3 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
57. 1 H H OCH3 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
58. 1 H H OCH3 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
59. 1 H H OCH3 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
60. 1 H H OCH3 NCH2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
61. 1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 орто H
62. 1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 мета H
63. 1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 пара H
64. 1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
65. 1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
66. 1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
67. 1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
68. 1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
69. 1 H H OCH3 N(CH2)2CH3 орто H
70. 1 H H OCH3 N(CH2)2CH3 мета H
71. 1 H H OCH3 N(CH2)2CH3 пара H
72. 1 H H OCH3 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
73. 1 H H OCH3 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
74. 1 H H OCH3 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
75. 1 H H OCH3 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
76. 1 H H OCH3 N(CH2)2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
77. 1 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 орто H
78. 1 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 мета H
79. 1 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 пара H
80. 1 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
81. 1 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
82. 1 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
83. 1 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
84. 1 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
85. 1 H H OCH3 N(CH2)-циклопропил орто H
86. 1 H H OCH3 N(CH2)-циклопропил мета H
87. 1 H H OCH3 N(CH2)-циклопропил пара H
88. 1 H H OCH3 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно X)
89. 1 H H OCH3 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно OCHF2)
90. 1 H H OCH3 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно X)
91. 1 H H OCH3 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
92. 1 H H OCH3 N(CH2)-циклопропил мета CH3 (пара относительно X)
93. 1 CH3 H OCH3 N(CH2)-циклопропил орто H
94. 1 CH3 H OCH3 N(CH2)-циклопропил мета H
95. 1 CH3 H OCH3 N(CH2)-циклопропил пара H
96. 1 CH3 H OCH3 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно X)
97. 1 CH3 H OCH3 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно OCHF2)
98. 1 CH3 H OCH3 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно X)
99. 1 CH3 H OCH3 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
100. 1 CH3 H OCH3 N(CH2)-циклопропил мета CH3 (пара относительно X)
101. 1 H H OCH3 химическая связь орто H
102. 1 H H OCH3 химическая связь мета H
103. 1 H H OCH3 химическая связь пара H
104. 1 H H OCH3 химическая связь орто CH3 (пара относительно X)
105. 1 H H OCH3 химическая связь орто CH3 (пара относительно OCHF2)
106. 1 H H OCH3 химическая связь мета OCH3 (пара относительно X)
107. 1 H H OCH3 химическая связь мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
108. 1 H H OCH3 химическая связь мета CH3 (пара относительно X)
109. 1 CH3 H OCH3 химическая связь орто H
110. 1 CH3 H OCH3 химическая связь мета H
111. 1 CH3 H OCH3 химическая связь пара H
112. 1 CH3 H OCH3 химическая связь орто CH3 (пара относительно X)
113. 1 CH3 H OCH3 химическая связь орто CH3 (пара относительно OCHF2)
114. 1 CH3 H OCH3 химическая связь мета OCH3 (пара относительно X)
115. 1 CH3 H OCH3 химическая связь мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
116. 1 CH3 H OCH3 химическая связь мета CH3 (пара относительно X)
117. 2 H H OCH3 NH орто H
118. 2 H H OCH3 NH мета H
119. 2 H H OCH3 NH пара H
120. 2 H H OCH3 NH орто CH3 (пара относительно NH)
121. 2 H H OCH3 NH орто CH3 (пара относительно OCHF2)
122. 2 H H OCH3 NH мета OCH3 (пара относительно NH)
123. 2 H H OCH3 NH мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
124. 2 H H OCH3 NH мета CH3 (пара относительно NH)
125. 2 H H OCH3 NH орто Cl (пара относительно NH)
126. 2 H H OCH3 NH орто Cl (пара относительно OCHF2)
127. 2 H H OCH3 NH орто F (пара относительно NH)
128. 2 H H OCH3 NH орто F (пара относительно OCHF2)
129. 2 H H OCH3 NH мета OCHF2 (пара относительно NH)
130. 2 CH3 H OCH3 NH орто H
131. 2 CH3 H OCH3 NH мета H
132. 2 CH3 H OCH3 NH пара H
133. 2 CH3 H OCH3 NH орто CH3 (пара относительно NH)
134. 2 CH3 H OCH3 NH орто CH3 (пара относительно OCHF2)
135. 2 CH3 H OCH3 NH мета OCH3 (пара относительно NH)
136. 2 CH3 H OCH3 NH мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
137. 2 CH3 H OCH3 NH мета CH3 (пара относительно NH)
138. 2 CH3 H OCH3 NH орто Cl (пара относительно NH)
139. 2 CH3 H OCH3 NH орто Cl (пара относительно OCHF2)
140. 2 CH3 H OCH3 NH орто F (пара относительно NH)
141. 2 CH3 H OCH3 NH орто F (пара относительно OCHF2)
142. 2 CH3 H OCH3 NH мета OCHF2 (пара относительно NH)
143. 2 H H OCH3 NCH3 орто H
144. 2 H H OCH3 NCH3 мета H
145. 2 H H OCH3 NCH3 пара H
146. 2 H H OCH3 NCH3 орто CH3 (пара относительно X)
147. 2 H H OCH3 NCH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
148. 2 H H OCH3 NCH3 мета OCH3 (пара относительно X)
149. 2 H H OCH3 NCH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
150. 2 H H OCH3 NCH3 мета CH3 (пара относительно X)
151. 2 H H OCH3 NCH3 орто Cl (пара относительно X)
152. 2 H H OCH3 NCH3 орто Cl (пара относительно OCHF2)
153. 2 H H OCH3 NCH3 орто F (пара относительно X)
154. 2 H H OCH3 NCH3 орто F (пара относительно OCHF2)
155. 2 H H OCH3 NCH3 мета OCHF2 (пара относительно X)
156. 2 CH3 H OCH3 NCH3 орто H
157. 2 CH3 H OCH3 NCH3 мета H
158. 2 CH3 H OCH3 NCH3 пара H
159. 2 CH3 H OCH3 NCH3 орто CH3 (пара относительно X)
160. 2 CH3 H OCH3 NCH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
161. 2 CH3 H OCH3 NCH3 мета OCH3 (пара относительно X)
162. 2 CH3 H OCH3 NCH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
163. 2 CH3 H OCH3 NCH3 мета CH3 (пара относительно X)
164. 2 CH3 H OCH3 NCH3 орто Cl (пара относительно X)
165. 2 CH3 H OCH3 NCH3 орто Cl (пара относительно OCHF2)
166. 2 CH3 H OCH3 NCH3 орто F (пара относительно X)
167. 2 CH3 H OCH3 NCH3 орто F (пара относительно OCHF2)
168. 2 CH3 H OCH3 NCH3 мета OCHF2 (пара относительно X)
169. 2 H H OCH3 NCH2CH3 орто H
170. 2 H H OCH3 NCH2CH3 мета H
171. 2 H H OCH3 NCH2CH3 пара H
172. 2 H H OCH3 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
173. 2 H H OCH3 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
174. 2 H H OCH3 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
175. 2 H H OCH3 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
176. 2 H H OCH3 NCH2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
177. 2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 орто H
178. 2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 мета H
179. 2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 пара H
180. 2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
181. 2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
182. 2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
183. 2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
184. 2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
185. 2 H H OCH3 N(CH2)2CH3 орто H
186. 2 H H OCH3 N(CH2)2CH3 мета H
187. 2 H H OCH3 N(CH2)2CH3 пара H
188. 2 H H OCH3 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
189. 2 H H OCH3 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
190. 2 H H OCH3 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
191. 2 H H OCH3 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
192. 2 H H OCH3 N(CH2)2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
193. 2 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 орто H
194. 2 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 мета H
195. 2 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 пара H
196. 2 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
197. 2 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
198. 2 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
199. 2 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
200. 2 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
201. 2 H H OCH3 N(CH2)-циклопропил орто H
202. 2 H H OCH3 N(CH2)-циклопропил мета H
203. 2 H H OCH3 N(CH2)-циклопропил пара H
204. 2 H H OCH3 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно X)
205. 2 H H OCH3 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно OCHF2)
206. 2 H H OCH3 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно X)
207. 2 H H OCH3 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
208. 2 H H OCH3 N(CH2)-циклопропил мета CH3 (пара относительно X)
209. 2 CH3 H OCH3 N(CH2)-циклопропил орто H
210. 2 CH3 H OCH3 N(CH2)-циклопропил мета H
211. 2 CH3 H OCH3 N(CH2)-циклопропил пара H
212. 2 CH3 H OCH3 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно X)
213. 2 CH3 H OCH3 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно OCHF2)
214. 2 CH3 H OCH3 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно X)
215. 2 CH3 H OCH3 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
216. 2 CH3 H OCH3 N(CH2)-циклопропил мета CH3 (пара относительно X)
217. 2 H H OCH3 химическая связь орто H
218. 2 H H OCH3 химическая связь мета H
219. 2 H H OCH3 химическая связь пара H
220. 2 H H OCH3 химическая связь орто CH3 (пара относительно X)
221. 2 H H OCH3 химическая связь орто CH3 (пара относительно OCHF2)
222. 2 H H OCH3 химическая связь мета OCH3 (пара относительно X)
223. 2 H H OCH3 химическая связь мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
224. 2 H H OCH3 химическая связь мета CH3 (пара относительно X)
225. 2 CH3 H OCH3 химическая связь орто H
226. 2 CH3 H OCH3 химическая связь мета H
227. 2 CH3 H OCH3 химическая связь пара H
228. 2 CH3 H OCH3 химическая связь орто CH3 (пара относительно X)
229. 2 CH3 H OCH3 химическая связь орто CH3 (пара относительно OCHF2)
230. 2 CH3 H OCH3 химическая связь мета OCH3 (пара относительно X)
231. 2 CH3 H OCH3 химическая связь мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
232. 2 CH3 H OCH3 химическая связь мета CH3 (пара относительно X)
233. 1 H H OCHF2 NH орто H
234. 1 H H OCHF2 NH мета H
235. 1 H H OCHF2 NH пара H
236. 1 H H OCHF2 NH орто CH3 (пара относительно NH)
237. 1 H H OCHF2 NH орто CH3 (пара относительно OCHF2)
238. 1 H H OCHF2 NH мета OCH3 (пара относительно NH)
239. 1 H H OCHF2 NH мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
240. 1 H H OCHF2 NH мета CH3 (пара относительно NH)
241. 1 H H OCHF2 NH орто Cl (пара относительно NH)
242. 1 H H OCHF2 NH орто Cl (пара относительно OCHF2)
243. 1 H H OCHF2 NH орто F (пара относительно NH)
244. 1 H H OCHF2 NH орто F (пара относительно OCHF2)
245. 1 H H OCHF2 NH мета OCHF2 (пара относительно NH)
246. 1 CH3 H OCHF2 NH орто H
247. 1 CH3 H OCHF2 NH мета H
248. 1 CH3 H OCHF2 NH пара H
249. 1 CH3 H OCHF2 NH орто CH3 (пара относительно NH)
250. 1 CH3 H OCHF2 NH орто CH3 (пара относительно OCHF2)
251. 1 CH3 H OCHF2 NH мета OCH3 (пара относительно NH)
252. 1 CH3 H OCHF2 NH мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
253. 1 CH3 H OCHF2 NH мета CH3 (пара относительно NH)
254. 1 CH3 H OCHF2 NH орто Cl (пара относительно NH)
255. 1 CH3 H OCHF2 NH орто Cl (пара относительно OCHF2)
256. 1 CH3 H OCHF2 NH орто F (пара относительно NH)
257. 1 CH3 H OCHF2 NH орто F (пара относительно OCHF2)
258. 1 CH3 H OCHF2 NH мета OCHF2 (пара относительно NH)
259. 1 H H OCHF2 NCH3 орто H
260. 1 H H OCHF2 NCH3 мета H
261. 1 H H OCHF2 NCH3 пара H
262. 1 H H OCHF2 NCH3 орто CH3 (пара относительно X)
263. 1 H H OCHF2 NCH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
264. 1 H H OCHF2 NCH3 мета OCH3 (пара относительно X)
265. 1 H H OCHF2 NCH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
266. 1 H H OCHF2 NCH3 мета CH3 (пара относительно X)
267. 1 H H OCHF2 NCH3 орто Cl (пара относительно X)
268. 1 H H OCHF2 NCH3 орто Cl (пара относительно OCHF2)
269. 1 H H OCHF2 NCH3 орто F (пара относительно X)
270. 1 H H OCHF2 NCH3 орто F (пара относительно OCHF2)
271. 1 H H OCHF2 NCH3 мета OCHF2 (пара относительно X)
272. 1 CH3 H OCHF2 NCH3 орто H
273. 1 CH3 H OCHF2 NCH3 мета H
274. 1 CH3 H OCHF2 NCH3 пара H
275. 1 CH3 H OCHF2 NCH3 орто CH3 (пара относительно X)
276. 1 CH3 H OCHF2 NCH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
277. 1 CH3 H OCHF2 NCH3 мета OCH3 (пара относительно X)
278. 1 CH3 H OCHF2 NCH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
279. 1 CH3 H OCHF2 NCH3 мета CH3 (пара относительно X)
280. 1 CH3 H OCHF2 NCH3 орто Cl (пара относительно X)
281. 1 CH3 H OCHF2 NCH3 орто Cl (пара относительно OCHF2)
282. 1 CH3 H OCHF2 NCH3 орто F (пара относительно X)
283. 1 CH3 H OCHF2 NCH3 орто F (пара относительно OCHF2)
284. 1 CH3 H OCHF2 NCH3 мета OCHF2 (пара относительно X)
285. 1 H H OCHF2 NCH2CH3 орто H
286. 1 H H OCHF2 NCH2CH3 мета H
287. 1 H H OCHF2 NCH2CH3 пара H
288. 1 H H OCHF2 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
289. 1 H H OCHF2 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
290. 1 H H OCHF2 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
291. 1 H H OCHF2 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
292. 1 H H OCHF2 NCH2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
293. 1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 орто H
294. 1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 мета H
295. 1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 пара H
296. 1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
297. 1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
298. 1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
299. 1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
300. 1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
301. 1 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 орто H
302. 1 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 мета H
303. 1 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 пара H
304. 1 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
305. 1 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
306. 1 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
307. 1 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
308. 1 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
309. 1 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 орто H
310. 1 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 мета H
311. 1 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 пара H
312. 1 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
313. 1 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
314. 1 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
315. 1 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
316. 1 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
317. 1 H H OCHF2 N(CH2)-циклопропил орто H
318. 1 H H OCHF2 N(CH2)-циклопропил мета H
319. 1 H H OCHF2 N(CH2)-циклопропил пара H
320. 1 H H OCHF2 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно X)
321. 1 H H OCHF2 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно OCHF2)
322. 1 H H OCHF2 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно X)
323. 1 H H OCHF2 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
324. 1 H H OCHF2 N(CH2)-циклопропил мета CH3 (пара относительно X)
325. 1 CH3 H OCHF2 N(CH2)-циклопропил орто H
326. 1 CH3 H OCHF2 N(CH2)-циклопропил мета H
327. 1 CH3 H OCHF2 N(CH2)-циклопропил пара H
328. 1 CH3 H OCHF2 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно X)
329. 1 CH3 H OCHF2 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно OCHF2)
330. 1 CH3 H OCHF2 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно X)
331. 1 CH3 H OCHF2 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
332. 1 CH3 H OCHF2 N(CH2)-циклопропил мета CH3 (пара относительно X)
333. 1 H H OCHF2 химическая связь орто H
334. 1 H H OCHF2 химическая связь мета H
335. 1 H H OCHF2 химическая связь пара H
336. 1 H H OCHF2 химическая связь орто CH3 (пара относительно X)
337. 1 H H OCHF2 химическая связь орто CH3 (пара относительно OCHF2)
338. 1 H H OCHF2 химическая связь мета OCH3 (пара относительно X)
339. 1 H H OCHF2 химическая связь мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
340. 1 H H OCHF2 химическая связь мета CH3 (пара относительно X)
341. 1 CH3 H OCHF2 химическая связь орто H
342. 1 CH3 H OCHF2 химическая связь мета H
343. 1 CH3 H OCHF2 химическая связь пара H
344. 1 CH3 H OCHF2 химическая связь орто CH3 (пара относительно X)
345. 1 CH3 H OCHF2 химическая связь орто CH3 (пара относительно OCHF2)
346. 1 CH3 H OCHF2 химическая связь мета OCH3 (пара относительно X)
347. 1 CH3 H OCHF2 химическая связь мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
348. 1 CH3 H OCHF2 химическая связь мета CH3 (пара относительно X)
349. 2 H H OCHF2 NH орто H
350. 2 H H OCHF2 NH мета H
351. 2 H H OCHF2 NH пара H
352. 2 H H OCHF2 NH орто CH3 (пара относительно NH)
353. 2 H H OCHF2 NH орто CH3 (пара относительно OCHF2)
354. 2 H H OCHF2 NH мета OCH3 (пара относительно NH)
355. 2 H H OCHF2 NH мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
356. 2 H H OCHF2 NH мета CH3 (пара относительно NH)
357. 2 H H OCHF2 NH орто Cl (пара относительно NH)
358. 2 H H OCHF2 NH орто Cl (пара относительно OCHF2)
359. 2 H H OCHF2 NH орто F (пара относительно NH)
360. 2 H H OCHF2 NH орто F (пара относительно OCHF2)
361. 2 H H OCHF2 NH мета OCHF2 (пара относительно NH)
362. 2 CH3 H OCHF2 NH орто H
363. 2 CH3 H OCHF2 NH мета H
364. 2 CH3 H OCHF2 NH пара H
365. 2 CH3 H OCHF2 NH орто CH3 (пара относительно NH)
366. 2 CH3 H OCHF2 NH орто CH3 (пара относительно OCHF2)
367. 2 CH3 H OCHF2 NH мета OCH3 (пара относительно NH)
368. 2 CH3 H OCHF2 NH мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
369. 2 CH3 H OCHF2 NH мета CH3 (пара относительно NH)
370. 2 CH3 H OCHF2 NH орто Cl (пара относительно NH)
371. 2 CH3 H OCHF2 NH орто Cl (пара относительно OCHF2)
372. 2 CH3 H OCHF2 NH орто F (пара относительно NH)
373. 2 CH3 H OCHF2 NH орто F (пара относительно OCHF2)
374. 2 CH3 H OCHF2 NH мета OCHF2 (пара относительно NH)
375. 2 H H OCHF2 NCH3 орто H
376. 2 H H OCHF2 NCH3 мета H
377. 2 H H OCHF2 NCH3 пара H
378. 2 H H OCHF2 NCH3 орто CH3 (пара относительно X)
379. 2 H H OCHF2 NCH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
380. 2 H H OCHF2 NCH3 мета OCH3 (пара относительно X)
381. 2 H H OCHF2 NCH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
382. 2 H H OCHF2 NCH3 мета CH3 (пара относительно X)
383. 2 H H OCHF2 NCH3 орто Cl (пара относительно X)
384. 2 H H OCHF2 NCH3 орто Cl (пара относительно OCHF2)
385. 2 H H OCHF2 NCH3 орто F (пара относительно X)
386. 2 H H OCHF2 NCH3 орто F (пара относительно OCHF2)
387. 2 H H OCHF2 NCH3 мета OCHF2 (пара относительно X)
388. 2 CH3 H OCHF2 NCH3 орто H
389. 2 CH3 H OCHF2 NCH3 мета H
390. 2 CH3 H OCHF2 NCH3 пара H
391. 2 CH3 H OCHF2 NCH3 орто CH3 (пара относительно X)
392. 2 CH3 H OCHF2 NCH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
393. 2 CH3 H OCHF2 NCH3 мета OCH3 (пара относительно X)
394. 2 CH3 H OCHF2 NCH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
395. 2 CH3 H OCHF2 NCH3 мета CH3 (пара относительно X)
396. 2 CH3 H OCHF2 NCH3 орто Cl (пара относительно X)
397. 2 CH3 H OCHF2 NCH3 орто Cl (пара относительно OCHF2)
398. 2 CH3 H OCHF2 NCH3 орто F (пара относительно X)
399. 2 CH3 H OCHF2 NCH3 орто F (пара относительно OCHF2)
400. 2 CH3 H OCHF2 NCH3 мета OCHF2 (пара относительно X)
401. 2 H H OCHF2 NCH2CH3 орто H
402. 2 H H OCHF2 NCH2CH3 мета H
403. 2 H H OCHF2 NCH2CH3 пара H
404. 2 H H OCHF2 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
405. 2 H H OCHF2 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
406. 2 H H OCHF2 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
407. 2 H H OCHF2 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
408. 2 H H OCHF2 NCH2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
409. 2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 орто H
410. 2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 мета H
411. 2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 пара H
412. 2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
413. 2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
414. 2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
415. 2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
416. 2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
417. 2 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 орто H
418. 2 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 мета H
419. 2 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 пара H
420. 2 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
421. 2 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
422. 2 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
423. 2 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
424. 2 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
425. 2 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 орто H
426. 2 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 мета H
427. 2 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 пара H
428. 2 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
429. 2 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
430. 2 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
431. 2 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
432. 2 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
433. 2 H H OCHF2 N(CH2)-циклопропил орто H
434. 2 H H OCHF2 N(CH2)-циклопропил мета H
435. 2 H H OCHF2 N(CH2)-циклопропил пара H
436. 2 H H OCHF2 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно X)
437. 2 H H OCHF2 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно OCHF2)
438. 2 H H OCHF2 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно X)
439. 2 H H OCHF2 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
440. 2 H H OCHF2 N(CH2)-циклопропил мета CH3 (пара относительно X)
441. 2 CH3 H OCHF2 N(CH2)-циклопропил орто H
442. 2 CH3 H OCHF2 N(CH2)-циклопропил мета H
443. 2 CH3 H OCHF2 N(CH2)-циклопропил пара H
444. 2 CH3 H OCHF2 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно X)
445. 2 CH3 H OCHF2 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно OCHF2)
446. 2 CH3 H OCHF2 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно X)
447. 2 CH3 H OCHF2 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
448. 2 CH3 H OCHF2 N(CH2)-циклопропил мета CH3 (пара относительно X)
449. 2 H H OCHF2 химическая связь орто H
450. 2 H H OCHF2 химическая связь мета H
451. 2 H H OCHF2 химическая связь пара H
452. 2 H H OCHF2 химическая связь орто CH3 (пара относительно X)
453. 2 H H OCHF2 химическая связь орто CH3 (пара относительно OCHF2)
454. 2 H H OCHF2 химическая связь мета OCH3 (пара относительно X)
455. 2 H H OCHF2 химическая связь мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
456. 2 H H OCHF2 химическая связь мета CH3 (пара относительно X)
457. 2 CH3 H OCHF2 химическая связь орто H
458. 2 CH3 H OCHF2 химическая связь мета H
459. 2 CH3 H OCHF2 химическая связь пара H
460. 2 CH3 H OCHF2 химическая связь орто CH3 (пара относительно X)
461. 2 CH3 H OCHF2 химическая связь орто CH3 (пара относительно OCHF2)
462. 2 CH3 H OCHF2 химическая связь мета OCH3 (пара относительно X)
463. 2 CH3 H OCHF2 химическая связь мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
464. 2 CH3 H OCHF2 химическая связь мета CH3 (пара относительно X)
465. 1 H H CH3 NH орто H
466. 1 H H CH3 NH мета H
467. 1 H H CH3 NH пара H
468. 1 H H CH3 NH орто CH3 (пара относительно NH)
469. 1 H H CH3 NH орто CH3 (пара относительно OCHF2)
470. 1 H H CH3 NH мета OCH3 (пара относительно NH)
471. 1 H H CH3 NH мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
472. 1 H H CH3 NH мета CH3 (пара относительно NH)
473. 1 H H CH3 NH орто Cl (пара относительно NH)
474. 1 H H CH3 NH орто Cl (пара относительно OCHF2)
475. 1 H H CH3 NH орто F (пара относительно NH)
476. 1 H H CH3 NH орто F (пара относительно OCHF2)
477. 1 H H CH3 NH мета OCHF2 (пара относительно NH)
478. 1 CH3 H CH3 NH орто H
479. 1 CH3 H CH3 NH мета H
480. 1 CH3 H CH3 NH пара H
481. 1 CH3 H CH3 NH орто CH3 (пара относительно NH)
482. 1 CH3 H CH3 NH орто CH3 (пара относительно OCHF2)
483. 1 CH3 H CH3 NH мета OCH3 (пара относительно NH)
484. 1 CH3 H CH3 NH мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
485. 1 CH3 H CH3 NH мета CH3 (пара относительно NH)
486. 1 CH3 H CH3 NH орто Cl (пара относительно NH)
487. 1 CH3 H CH3 NH орто Cl (пара относительно OCHF2)
488. 1 CH3 H CH3 NH орто F (пара относительно NH)
489. 1 CH3 H CH3 NH орто F (пара относительно OCHF2)
490. 1 CH3 H CH3 NH мета OCHF2 (пара относительно NH)
491. 1 H H CH3 NCH3 орто H
492. 1 H H CH3 NCH3 мета H
493. 1 H H CH3 NCH3 пара H
494. 1 H H CH3 NCH3 орто CH3 (пара относительно X)
495. 1 H H CH3 NCH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
496. 1 H H CH3 NCH3 мета OCH3 (пара относительно X)
497. 1 H H CH3 NCH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
498. 1 H H CH3 NCH3 мета CH3 (пара относительно X)
499. 1 H H CH3 NCH3 орто Cl (пара относительно X)
500. 1 H H CH3 NCH3 орто Cl (пара относительно OCHF2)
501. 1 H H CH3 NCH3 орто F (пара относительно X)
502. 1 H H CH3 NCH3 орто F (пара относительно OCHF2)
503. 1 H H CH3 NCH3 мета OCHF2 (пара относительно X)
504. 1 CH3 H CH3 NCH3 орто H
505. 1 CH3 H CH3 NCH3 мета H
506. 1 CH3 H CH3 NCH3 пара H
507. 1 CH3 H CH3 NCH3 орто CH3 (пара относительно X)
508. 1 CH3 H CH3 NCH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
509. 1 CH3 H CH3 NCH3 мета OCH3 (пара относительно X)
510. 1 CH3 H CH3 NCH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
511. 1 CH3 H CH3 NCH3 мета CH3 (пара относительно X)
512. 1 CH3 H CH3 NCH3 орто Cl (пара относительно X)
513. 1 CH3 H CH3 NCH3 орто Cl (пара относительно OCHF2)
514. 1 CH3 H CH3 NCH3 орто F (пара относительно X)
515. 1 CH3 H CH3 NCH3 орто F (пара относительно OCHF2)
516. 1 CH3 H CH3 NCH3 мета OCHF2 (пара относительно X)
517. 1 H H CH3 NCH2CH3 орто H
518. 1 H H CH3 NCH2CH3 мета H
519. 1 H H CH3 NCH2CH3 пара H
520. 1 H H CH3 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
521. 1 H H CH3 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
522. 1 H H CH3 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
523. 1 H H CH3 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
524. 1 H H CH3 NCH2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
525. 1 CH3 H CH3 NCH2CH3 орто H
526. 1 CH3 H CH3 NCH2CH3 мета H
527. 1 CH3 H CH3 NCH2CH3 пара H
528. 1 CH3 H CH3 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
529. 1 CH3 H CH3 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
530. 1 CH3 H CH3 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
531. 1 CH3 H CH3 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
532. 1 CH3 H CH3 NCH2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
533. 1 H H CH3 N(CH2)2CH3 орто H
534. 1 H H CH3 N(CH2)2CH3 мета H
535. 1 H H CH3 N(CH2)2CH3 пара H
536. 1 H H CH3 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
537. 1 H H CH3 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
538. 1 H H CH3 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
539. 1 H H CH3 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
540. 1 H H CH3 N(CH2)2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
541. 1 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 орто H
542. 1 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 мета H
543. 1 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 пара H
544. 1 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
545. 1 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
546. 1 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
547. 1 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
548. 1 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
549. 1 H H CH3 N(CH2)-циклопропил орто H
550. 1 H H CH3 N(CH2)-циклопропил мета H
551. 1 H H CH3 N(CH2)-циклопропил пара H
552. 1 H H CH3 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно X)
553. 1 H H CH3 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно OCHF2)
554. 1 H H CH3 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно X)
555. 1 H H CH3 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
556. 1 H H CH3 N(CH2)-циклопропил мета CH3 (пара относительно X)
557. 1 CH3 H CH3 N(CH2)-циклопропил орто H
558. 1 CH3 H CH3 N(CH2)-циклопропил мета H
559. 1 CH3 H CH3 N(CH2)-циклопропил пара H
560. 1 CH3 H CH3 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно X)
561. 1 CH3 H CH3 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно OCHF2)
562. 1 CH3 H CH3 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно X)
563. 1 CH3 H CH3 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
564. 1 CH3 H CH3 N(CH2)-циклопропил мета CH3 (пара относительно X)
565. 1 H H CH3 химическая связь орто H
566. 1 H H CH3 химическая связь мета H
567. 1 H H CH3 химическая связь пара H
568. 1 H H CH3 химическая связь орто CH3 (пара относительно X)
569. 1 H H CH3 химическая связь орто CH3 (пара относительно OCHF2)
570. 1 H H CH3 химическая связь мета OCH3 (пара относительно X)
571. 1 H H CH3 химическая связь мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
572. 1 H H CH3 химическая связь мета CH3 (пара относительно X)
573. 1 CH3 H CH3 химическая связь орто H
574. 1 CH3 H CH3 химическая связь мета H
575. 1 CH3 H CH3 химическая связь пара H
576. 1 CH3 H CH3 химическая связь орто CH3 (пара относительно X)
577. 1 CH3 H CH3 химическая связь орто CH3 (пара относительно OCHF2)
578. 1 CH3 H CH3 химическая связь мета OCH3 (пара относительно X)
579. 1 CH3 H CH3 химическая связь мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
580. 1 CH3 H CH3 химическая связь мета CH3 (пара относительно X)
581. 2 H H CH3 NH орто H
582. 2 H H CH3 NH мета H
583. 2 H H CH3 NH пара H
584. 2 H H CH3 NH орто CH3 (пара относительно NH)
585. 2 H H CH3 NH орто CH3 (пара относительно OCHF2)
586. 2 H H CH3 NH мета OCH3 (пара относительно NH)
587. 2 H H CH3 NH мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
588. 2 H H CH3 NH мета CH3 (пара относительно NH)
589. 2 H H CH3 NH орто Cl (пара относительно NH)
590. 2 H H CH3 NH орто Cl (пара относительно OCHF2)
591. 2 H H CH3 NH орто F (пара относительно NH)
592. 2 H H CH3 NH орто F (пара относительно OCHF2)
593. 2 H H CH3 NH мета OCHF2 (пара относительно NH)
594. 2 CH3 H CH3 NH орто H
595. 2 CH3 H CH3 NH мета H
596. 2 CH3 H CH3 NH пара H
597. 2 CH3 H CH3 NH орто CH3 (пара относительно NH)
598. 2 CH3 H CH3 NH орто CH3 (пара относительно OCHF2)
599. 2 CH3 H CH3 NH мета OCH3 (пара относительно NH)
600. 2 CH3 H CH3 NH мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
601. 2 CH3 H CH3 NH мета CH3 (пара относительно NH)
602. 2 CH3 H CH3 NH орто Cl (пара относительно NH)
603. 2 CH3 H CH3 NH орто Cl (пара относительно OCHF2)
604. 2 CH3 H CH3 NH орто F (пара относительно NH)
605. 2 CH3 H CH3 NH орто F (пара относительно OCHF2)
606. 2 CH3 H CH3 NH мета OCHF2 (пара относительно NH)
607. 2 H H CH3 NCH3 орто H
608. 2 H H CH3 NCH3 мета H
609. 2 H H CH3 NCH3 пара H
610. 2 H H CH3 NCH3 орто CH3 (пара относительно X)
611. 2 H H CH3 NCH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
612. 2 H H CH3 NCH3 мета OCH3 (пара относительно X)
613. 2 H H CH3 NCH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
614. 2 H H CH3 NCH3 мета CH3 (пара относительно X)
615. 2 H H CH3 NCH3 орто Cl (пара относительно X)
616. 2 H H CH3 NCH3 орто Cl (пара относительно OCHF2)
617. 2 H H CH3 NCH3 орто F (пара относительно X)
618. 2 H H CH3 NCH3 орто F (пара относительно OCHF2)
619. 2 H H CH3 NCH3 мета OCHF2 (пара относительно X)
620. 2 CH3 H CH3 NCH3 орто H
621. 2 CH3 H CH3 NCH3 мета H
622. 2 CH3 H CH3 NCH3 пара H
623. 2 CH3 H CH3 NCH3 орто CH3 (пара относительно X)
624. 2 CH3 H CH3 NCH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
625. 2 CH3 H CH3 NCH3 мета OCH3 (пара относительно X)
626. 2 CH3 H CH3 NCH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
627. 2 CH3 H CH3 NCH3 мета CH3 (пара относительно X)
628. 2 CH3 H CH3 NCH3 орто Cl (пара относительно X)
629. 2 CH3 H CH3 NCH3 орто Cl (пара относительно OCHF2)
630. 2 CH3 H CH3 NCH3 орто F (пара относительно X)
631. 2 CH3 H CH3 NCH3 орто F (пара относительно OCHF2)
632. 2 CH3 H CH3 NCH3 мета OCHF2 (пара относительно X)
633. 2 H H CH3 NCH2CH3 орто H
634. 2 H H CH3 NCH2CH3 мета H
635. 2 H H CH3 NCH2CH3 пара H
636. 2 H H CH3 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
637. 2 H H CH3 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
638. 2 H H CH3 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
639. 2 H H CH3 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
640. 2 H H CH3 NCH2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
641. 2 CH3 H CH3 NCH2CH3 орто H
642. 2 CH3 H CH3 NCH2CH3 мета H
643. 2 CH3 H CH3 NCH2CH3 пара H
644. 2 CH3 H CH3 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
645. 2 CH3 H CH3 NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
646. 2 CH3 H CH3 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
647. 2 CH3 H CH3 NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
648. 2 CH3 H CH3 NCH2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
649. 2 H H CH3 N(CH2)2CH3 орто H
650. 2 H H CH3 N(CH2)2CH3 мета H
651. 2 H H CH3 N(CH2)2CH3 пара H
652. 2 H H CH3 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
653. 2 H H CH3 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
654. 2 H H CH3 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
655. 2 H H CH3 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
656. 2 H H CH3 N(CH2)2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
657. 2 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 орто H
658. 2 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 мета H
659. 2 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 пара H
660. 2 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
661. 2 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
662. 2 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
663. 2 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
664. 2 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
665. 2 H H CH3 N(CH2)-циклопропил орто H
666. 2 H H CH3 N(CH2)-циклопропил мета H
667. 2 H H CH3 N(CH2)-циклопропил пара H
668. 2 H H CH3 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно X)
669. 2 H H CH3 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно OCHF2)
670. 2 H H CH3 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно X)
671. 2 H H CH3 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
672. 2 H H CH3 N(CH2)-циклопропил мета CH3 (пара относительно X)
673. 2 CH3 H CH3 N(CH2)-циклопропил орто H
674. 2 CH3 H CH3 N(CH2)-циклопропил мета H
675. 2 CH3 H CH3 N(CH2)-циклопропил пара H
676. 2 CH3 H CH3 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно X)
677. 2 CH3 H CH3 N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно OCHF2)
678. 2 CH3 H CH3 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно X)
679. 2 CH3 H CH3 N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
680. 2 CH3 H CH3 N(CH2)-циклопропил мета CH3 (пара относительно X)
681. 2 H H CH3 химическая связь орто H
682. 2 H H CH3 химическая связь мета H
683. 2 H H CH3 химическая связь пара H
684. 2 H H CH3 химическая связь орто CH3 (пара относительно X)
685. 2 H H CH3 химическая связь орто CH3 (пара относительно OCHF2)
686. 2 H H CH3 химическая связь мета OCH3 (пара относительно X)
687. 2 H H CH3 химическая связь мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
688. 2 H H CH3 химическая связь мета CH3 (пара относительно X)
689. 2 CH3 H CH3 химическая связь орто H
690. 2 CH3 H CH3 химическая связь мета H
691. 2 CH3 H CH3 химическая связь пара H
692. 2 CH3 H CH3 химическая связь орто CH3 (пара относительно X)
693. 2 CH3 H CH3 химическая связь орто CH3 (пара относительно OCHF2)
694. 2 CH3 H CH3 химическая связь мета OCH3 (пара относительно X)
695. 2 CH3 H CH3 химическая связь мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
696. 2 CH3 H CH3 химическая связь мета CH3 (пара относительно X)
697. 1 H H F NH орто H
698. 1 H H F NH мета H
699. 1 H H F NH пара H
700. 1 H H F NH орто CH3 (пара относительно NH)
701. 1 H H F NH орто CH3 (пара относительно OCHF2)
702. 1 H H F NH мета OCH3 (пара относительно NH)
703. 1 H H F NH мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
704. 1 H H F NH мета CH3 (пара относительно NH)
705. 1 H H F NH орто Cl (пара относительно NH)
706. 1 H H F NH орто Cl (пара относительно OCHF2)
707. 1 H H F NH орто F (пара относительно NH)
708. 1 H H F NH орто F (пара относительно OCHF2)
709. 1 H H F NH мета OCHF2 (пара относительно NH)
710. 1 CH3 H F NH орто H
711. 1 CH3 H F NH мета H
712. 1 CH3 H F NH пара H
713. 1 CH3 H F NH орто CH3 (пара относительно NH)
714. 1 CH3 H F NH орто CH3 (пара относительно OCHF2)
715. 1 CH3 H F NH мета OCH3 (пара относительно NH)
716. 1 CH3 H F NH мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
717. 1 CH3 H F NH мета CH3 (пара относительно NH)
718. 1 CH3 H F NH орто Cl (пара относительно NH)
719. 1 CH3 H F NH орто Cl (пара относительно OCHF2)
720. 1 CH3 H F NH орто F (пара относительно NH)
721. 1 CH3 H F NH орто F (пара относительно OCHF2)
722. 1 CH3 H F NH мета OCHF2 (пара относительно NH)
723. 1 H H F NCH3 орто H
724. 1 H H F NCH3 мета H
725. 1 H H F NCH3 пара H
726. 1 H H F NCH3 орто CH3 (пара относительно X)
727. 1 H H F NCH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
728. 1 H H F NCH3 мета OCH3 (пара относительно X)
729. 1 H H F NCH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
730. 1 H H F NCH3 мета CH3 (пара относительно X)
731. 1 H H F NCH3 орто Cl (пара относительно X)
732. 1 H H F NCH3 орто Cl (пара относительно OCHF2)
733. 1 H H F NCH3 орто F (пара относительно X)
734. 1 H H F NCH3 орто F (пара относительно OCHF2)
735. 1 H H F NCH3 мета OCHF2 (пара относительно X)
736. 1 CH3 H F NCH3 орто H
737. 1 CH3 H F NCH3 мета H
738. 1 CH3 H F NCH3 пара H
739. 1 CH3 H F NCH3 орто CH3 (пара относительно X)
740. 1 CH3 H F NCH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
741. 1 CH3 H F NCH3 мета OCH3 (пара относительно X)
742. 1 CH3 H F NCH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
743. 1 CH3 H F NCH3 мета CH3 (пара относительно X)
744. 1 CH3 H F NCH3 орто Cl (пара относительно X)
745. 1 CH3 H F NCH3 орто Cl (пара относительно OCHF2)
746. 1 CH3 H F NCH3 орто F (пара относительно X)
747. 1 CH3 H F NCH3 орто F (пара относительно OCHF2)
748. 1 CH3 H F NCH3 мета OCHF2 (пара относительно X)
749. 1 H H F NCH2CH3 орто H
750. 1 H H F NCH2CH3 мета H
751. 1 H H F NCH2CH3 пара H
752. 1 H H F NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
753. 1 H H F NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
754. 1 H H F NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
755. 1 H H F NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
756. 1 H H F NCH2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
757. 1 CH3 H F NCH2CH3 орто H
758. 1 CH3 H F NCH2CH3 мета H
759. 1 CH3 H F NCH2CH3 пара H
760. 1 CH3 H F NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
761. 1 CH3 H F NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
762. 1 CH3 H F NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
763. 1 CH3 H F NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
764. 1 CH3 H F NCH2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
765. 1 H H F N(CH2)2CH3 орто H
766. 1 H H F N(CH2)2CH3 мета H
767. 1 H H F N(CH2)2CH3 пара H
768. 1 H H F N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
769. 1 H H F N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
770. 1 H H F N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
771. 1 H H F N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
772. 1 H H F N(CH2)2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
773. 1 CH3 H F N(CH2)2CH3 орто H
774. 1 CH3 H F N(CH2)2CH3 мета H
775. 1 CH3 H F N(CH2)2CH3 пара H
776. 1 CH3 H F N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
777. 1 CH3 H F N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
778. 1 CH3 H F N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
779. 1 CH3 H F N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
780. 1 CH3 H F N(CH2)2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
781. 1 H H F N(CH2)-циклопропил орто H
782. 1 H H F N(CH2)-циклопропил мета H
783. 1 H H F N(CH2)-циклопропил пара H
784. 1 H H F N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно X)
785. 1 H H F N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно OCHF2)
786. 1 H H F N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно X)
787. 1 H H F N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
788. 1 H H F N(CH2)-циклопропил мета CH3 (пара относительно X)
789. 1 CH3 H F N(CH2)-циклопропил орто H
790. 1 CH3 H F N(CH2)-циклопропил мета H
791. 1 CH3 H F N(CH2)-циклопропил пара H
792. 1 CH3 H F N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно X)
793. 1 CH3 H F N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно OCHF2)
794. 1 CH3 H F N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно X)
795. 1 CH3 H F N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
796. 1 CH3 H F N(CH2)-циклопропил мета CH3 (пара относительно X)
797. 1 H H F химическая связь орто H
798. 1 H H F химическая связь мета H
799. 1 H H F химическая связь пара H
800. 1 H H F химическая связь орто CH3 (пара относительно X)
801. 1 H H F химическая связь орто CH3 (пара относительно OCHF2)
802. 1 H H F химическая связь мета OCH3 (пара относительно X)
803. 1 H H F химическая связь мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
804. 1 H H F химическая связь мета CH3 (пара относительно X)
805. 1 CH3 H F химическая связь орто H
806. 1 CH3 H F химическая связь мета H
807. 1 CH3 H F химическая связь пара H
808. 1 CH3 H F химическая связь орто CH3 (пара относительно X)
809. 1 CH3 H F химическая связь орто CH3 (пара относительно OCHF2)
810. 1 CH3 H F химическая связь мета OCH3 (пара относительно X)
811. 1 CH3 H F химическая связь мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
812. 1 CH3 H F химическая связь мета CH3 (пара относительно X)
813. 2 H H F NH орто H
814. 2 H H F NH мета H
815. 2 H H F NH пара H
816. 2 H H F NH орто CH3 (пара относительно NH)
817. 2 H H F NH орто CH3 (пара относительно OCHF2)
818. 2 H H F NH мета OCH3 (пара относительно NH)
819. 2 H H F NH мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
820. 2 H H F NH мета CH3 (пара относительно NH)
821. 2 H H F NH орто Cl (пара относительно NH)
822. 2 H H F NH орто Cl (пара относительно OCHF2)
823. 2 H H F NH орто F (пара относительно NH)
824. 2 H H F NH орто F (пара относительно OCHF2)
825. 2 H H F NH мета OCHF2 (пара относительно NH)
826. 2 CH3 H F NH орто H
827. 2 CH3 H F NH мета H
828. 2 CH3 H F NH пара H
829. 2 CH3 H F NH орто CH3 (пара относительно NH)
830. 2 CH3 H F NH орто CH3 (пара относительно OCHF2)
831. 2 CH3 H F NH мета OCH3 (пара относительно NH)
832. 2 CH3 H F NH мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
833. 2 CH3 H F NH мета CH3 (пара относительно NH)
834. 2 CH3 H F NH орто Cl (пара относительно NH)
835. 2 CH3 H F NH орто Cl (пара относительно OCHF2)
836. 2 CH3 H F NH орто F (пара относительно NH)
837. 2 CH3 H F NH орто F (пара относительно OCHF2)
838. 2 CH3 H F NH мета OCHF2 (пара относительно NH)
839. 2 H H F NCH3 орто H
840. 2 H H F NCH3 мета H
841. 2 H H F NCH3 пара H
842. 2 H H F NCH3 орто CH3 (пара относительно X)
843. 2 H H F NCH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
844. 2 H H F NCH3 мета OCH3 (пара относительно X)
845. 2 H H F NCH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
846. 2 H H F NCH3 мета CH3 (пара относительно X)
847. 2 H H F NCH3 орто Cl (пара относительно X)
848. 2 H H F NCH3 орто Cl (пара относительно OCHF2)
849. 2 H H F NCH3 орто F (пара относительно X)
850. 2 H H F NCH3 орто F (пара относительно OCHF2)
851. 2 H H F NCH3 мета OCHF2 (пара относительно X)
852. 2 CH3 H F NCH3 орто H
853. 2 CH3 H F NCH3 мета H
854. 2 CH3 H F NCH3 пара H
855. 2 CH3 H F NCH3 орто CH3 (пара относительно X)
856. 2 CH3 H F NCH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
857. 2 CH3 H F NCH3 мета OCH3 (пара относительно X)
858. 2 CH3 H F NCH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
859. 2 CH3 H F NCH3 мета CH3 (пара относительно X)
860. 2 CH3 H F NH орто Cl (пара относительно X)
861. 2 CH3 H F NH орто Cl (пара относительно OCHF2)
862. 2 CH3 H F NH орто F (пара относительно X)
863. 2 CH3 H F NH орто F (пара относительно OCHF2)
864. 2 CH3 H F NH мета OCHF2 (пара относительно X)
865. 2 H H F NCH2CH3 орто H
866. 2 H H F NCH2CH3 мета H
867. 2 H H F NCH2CH3 пара H
868. 2 H H F NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
869. 2 H H F NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
870. 2 H H F NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
871. 2 H H F NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
872. 2 H H F NCH2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
873. 2 CH3 H F NCH2CH3 орто H
874. 2 CH3 H F NCH2CH3 мета H
875. 2 CH3 H F NCH2CH3 пара H
876. 2 CH3 H F NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
877. 2 CH3 H F NCH2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
878. 2 CH3 H F NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
879. 2 CH3 H F NCH2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
880. 2 CH3 H F NCH2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
881. 2 H H F N(CH2)2CH3 орто H
882. 2 H H F N(CH2)2CH3 мета H
883. 2 H H F N(CH2)2CH3 пара H
884. 2 H H F N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
885. 2 H H F N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
886. 2 H H F N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
887. 2 H H F N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
888. 2 H H F N(CH2)2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
889. 2 CH3 H F N(CH2)2CH3 орто H
890. 2 CH3 H F N(CH2)2CH3 мета H
891. 2 CH3 H F N(CH2)2CH3 пара H
892. 2 CH3 H F N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно X)
893. 2 CH3 H F N(CH2)2CH3 орто CH3 (пара относительно OCHF2)
894. 2 CH3 H F N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно X)
895. 2 CH3 H F N(CH2)2CH3 мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
896. 2 CH3 H F N(CH2)2CH3 мета CH3 (пара относительно X)
897. 2 H H F N(CH2)-циклопропил орто H
898. 2 H H F N(CH2)-циклопропил мета H
899. 2 H H F N(CH2)-циклопропил пара H
900. 2 H H F N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно X)
901. 2 H H F N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно OCHF2)
902. 2 H H F N(CH2)-циклопропил Мета OCH3 (пара относительно X)
903. 2 H H F N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
904. 2 H H F N(CH2)-циклопропил мета CH3 (пара относительно X)
905. 2 CH3 H F N(CH2)-циклопропил орто H
906. 2 CH3 H F N(CH2)-циклопропил мета H
907. 2 CH3 H F N(CH2)-циклопропил пара H
908. 2 CH3 H F N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно X)
909. 2 CH3 H F N(CH2)-циклопропил орто CH3 (пара относительно OCHF2)
910. 2 CH3 H F N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно X)
911. 2 CH3 H F N(CH2)-циклопропил мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
912. 2 CH3 H F N(CH2)-циклопропил мета CH3 (пара относительно X)
913. 2 H H F химическая связь орто H
914. 2 H H F химическая связь мета H
915. 2 H H F химическая связь пара H
916. 2 H H F химическая связь орто CH3 (пара относительно X)
917. 2 H H F химическая связь орто CH3 (пара относительно OCHF2)
918. 2 H H F химическая связь мета OCH3 (пара относительно X)
919. 2 H H F химическая связь мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
920. 2 H H F химическая связь мета CH3 (пара относительно X)
921. 2 CH3 H F химическая связь орто H
922. 2 CH3 H F химическая связь мета H
923. 2 CH3 H F химическая связь пара H
924. 2 CH3 H F химическая связь орто CH3 (пара относительно X)
925. 2 CH3 H F химическая связь орто CH3 (пара относительно OCHF2)
926. 2 CH3 H F химическая связь мета OCH3 (пара относительно X)
927. 2 CH3 H F химическая связь мета OCH3 (пара относительно OCHF2)
928. 2 CH3 H F химическая связь мета CH3 (пара относительно X)
* Положение OCHF2 относительно X

Примерами соединений согласно настоящему изобретению являются соединения формулы I', их фармакологически приемлемые соли и их N-оксиды, в которых R5 и R6 являются водородом, и значения X, R1, R2, R3, R4 и n и положение X приведены в следующей таблице B:

Таблица B
n R1 R2 R3 X Положение X относительно дифтордиоксолана
929. 1 H H OCH3 NH орто
930. 1 H H OCH3 NH мета
931. 1 CH3 H OCH3 NH орто
932. 1 CH3 H OCH3 NH мета
933. 2 H H OCH3 NH орто
934. 2 H H OCH3 NH мета
935. 2 CH3 H OCH3 NH орто
936. 2 CH3 H OCH3 NH мета
937. 1 H H OCH3 NCH3 орто
938. 1 H H OCH3 NCH3 мета
939. 1 CH3 H OCH3 NCH3 орто
940. 1 CH3 H OCH3 NCH3 мета
941. 2 H H OCH3 NCH3 орто
942. 2 H H OCH3 NCH3 мета
943. 2 CH3 H OCH3 NCH3 орто
944. 2 CH3 H OCH3 NCH3 мета
945. 1 H H OCH3 NCH2CH3 орто
946. 1 H H OCH3 NCH2CH3 мета
947. 1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 орто
948. 1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 мета
949. 2 H H OCH3 NCH2CH3 орто
950. 2 H H OCH3 NCH2CH3 мета
951. 2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 орто
952. 2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 мета
953. 1 H H OCH3 NCH2CH2CH3 орто
954. 1 H H OCH3 NCH2CH2CH3 мета
955. 1 CH3 H OCH3 NCH2CH2CH3 орто
956. 1 CH3 H OCH3 NCH2CH2CH3 мета
957. 2 H H OCH3 NCH2CH2CH3 орто
958. 2 H H OCH3 NCH2CH2CH3 мета
959. 2 CH3 H OCH3 NCH2CH2CH3 орто
960. 2 CH3 H OCH3 NCH2CH2CH3 мета
961. 1 H H OCH3 Химическая связь мета
962. 1 CH3 H OCH3 Химическая связь орто
963. 1 CH3 H OCH3 Химическая связь мета
964. 2 H H OCH3 Химическая связь орто
965. 2 H H OCH3 Химическая связь мета
966. 2 CH3 H OCH3 Химическая связь орто
967. 2 CH3 H OCH3 Химическая связь мета
968. 1 H H OCHF2 NCH3 орто
969. 1 H H OCHF2 NCH3 мета
970. 1 CH3 H OCHF2 NCH3 орто
971. 1 CH3 H OCHF2 NCH3 мета
972. 2 H H OCHF2 NCH3 орто
973. 2 H H OCHF2 NCH3 мета
974. 2 CH3 H OCHF2 NCH3 орто
975. 2 CH3 H OCHF2 NCH3 мета
976. 1 H H OCHF2 NCH2CH3 орто
977. 1 H H OCHF2 NCH2CH3 мета
978. 1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 орто
979. 1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 мета
980. 2 H H OCHF2 NCH2CH3 орто
981. 2 H H OCHF2 NCH2CH3 мета
982. 2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 орто
983. 2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 мета
984. 1 H H OCHF2 NCH2CH2CH3 орто
985. 1 H H OCHF2 NCH2CH2CH3 мета
986. 1 CH3 H OCHF2 NCH2CH2CH3 орто
987. 1 CH3 H OCHF2 NCH2CH2CH3 мета
988. 2 H H OCHF2 NCH2CH2CH3 орто
989. 2 H H OCHF2 NCH2CH2CH3 мета
990. 2 CH3 H OCHF2 NCH2CH2CH3 орто
991. 2 CH3 H OCHF2 NCH2CH2CH3 мета
992. 1 H H OCHF2 Химическая связь мета
993. 1 CH3 H OCHF2 Химическая связь орто
994. 1 CH3 H OCHF2 Химическая связь мета
995. 2 H H OCHF2 Химическая связь орто
996. 2 H H OCHF2 Химическая связь мета
997. 2 CH3 H OCHF2 Химическая связь орто
998. 2 CH3 H OCHF2 Химическая связь мета
999. 1 H H CH3 NCH3 орто
1000. 1 H H CH3 NCH3 мета
1001. 1 CH3 H CH3 NCH3 орто
1002. 1 CH3 H CH3 NCH3 мета
1003. 2 H H CH3 NCH3 орто
1004. 2 H H CH3 NCH3 мета
1005. 2 CH3 H CH3 NCH3 орто
1006. 2 CH3 H CH3 NCH3 мета
1007. 1 H H CH3 NCH2CH3 орто
1008. 1 H H CH3 NCH2CH3 мета
1009. 1 CH3 H CH3 NCH2CH3 орто
1010. 1 CH3 H CH3 NCH2CH3 мета
1011. 2 H H CH3 NCH2CH3 орто
1012. 2 H H CH3 NCH2CH3 мета
1013. 2 CH3 H CH3 NCH2CH3 орто
1014. 2 CH3 H CH3 NCH2CH3 мета
1015. 1 H H CH3 NCH2CH2CH3 орто
1016. 1 H H CH3 NCH2CH2CH3 мета
1017. 1 CH3 H CH3 NCH2CH2CH3 орто
1018. 1 CH3 H CH3 NCH2CH2CH3 мета
1019. 2 H H CH3 NCH2CH2CH3 орто
1020. 2 H H CH3 NCH2CH2CH3 мета
1021. 2 CH3 H CH3 NCH2CH2CH3 орто
1022. 2 CH3 H CH3 NCH2CH2CH3 мета
1023. 1 H H CH3 Химическая связь мета
1024. 1 CH3 H CH3 Химическая связь орто
1025. 1 CH3 H CH3 Химическая связь мета
1026. 2 H H CH3 Химическая связь орто
1027. 2 H H CH3 Химическая связь мета
1028. 2 CH3 H CH3 Химическая связь орто
1029. 2 CH3 H CH3 Химическая связь мета
1030. 1 H H F NCH3 орто
1031. 1 H H F NCH3 мета
1032. 1 CH3 H F NCH3 орто
1033. 1 CH3 H F NCH3 мета
1034. 2 H H F NCH3 орто
1035. 2 H H F NCH3 мета
1036. 2 CH3 H F NCH3 орто
1037. 2 CH3 H F NCH3 мета
1038. 1 H H F NCH2CH3 орто
1039. 1 H H F NCH2CH3 мета
1040. 1 CH3 H F NCH2CH3 орто
1041. 1 CH3 H F NCH2CH3 мета
1042. 2 H H F NCH2CH3 орто
1043. 2 H H F NCH2CH3 мета
1044. 2 CH3 H F NCH2CH3 орто
1045. 2 CH3 H F NCH2CH3 мета
1046. 1 H H F NCH2CH2CH3 орто
1047. 1 H H F NCH2CH2CH3 мета
1048. 1 CH3 H F NCH2CH2CH3 орто
1049. 1 CH3 H F NCH2CH2CH3 мета
1050. 2 H H F NCH2CH2CH3 орто
1051. 2 H H F NCH2CH2CH3 мета
1052. 2 CH3 H F NCH2CH2CH3 орто
1053. 2 CH3 H F NCH2CH2CH3 мета
1054. 1 H H F Химическая связь мета
1055. 1 CH3 H F Химическая связь орто
1056. 1 CH3 H F Химическая связь мета
1057. 2 H H F Химическая связь орто
1058. 2 H H F Химическая связь мета
1059. 2 CH3 H F Химическая связь орто
1060. 2 CH3 H F Химическая связь мета

Таблица C:

Дополнительными примерами являются соединения формулы I, в которых R6 является водородом, n, R1, R3, X и R5 определены в строках таблицы A, где R2 является метилом вместо водорода (соединения 1061 и 1988), и их физиологически приемлемые соли присоединения кислоты или их N-оксиды.

Таблица D:

Дополнительными примерами являются соединения формулы I', в которых R5 и R6 являются водородом, n, R1, R3 и X определены в строках таблицы B, где R2 является метилом вместо водорода (соединения 1989-2120), и их физиологически приемлемые соли присоединения кислоты или их N-оксиды.

Соединения I и I' согласно изобретению получают по аналогии с методами, известными из литературы. Важным подходом при синтезе соединений согласно изобретению является реакция соединения II 1-(пиперазин-1-ила) или 1-(гомопиперазин-1-ила), где R3 является, например, метилом или метокси, с хлорсульфоновой кислотой, и последующая реакция промежуточного соединения сульфонилхлорида с производным анилина IV, как показано на схеме 1, или с производным 2,2-дифторбензо[1,3]диоксолана IVa, как показано на схеме 1a.

Схема 1

Схема 1a

На схемах 1 и 1a n, R2 и R3 определены выше. Ra является защитной группой для азота или метилом. Подходящие защитные группы для азота описаны, например, в монографии P.J. Kocienski "Protecting Groups", 2nd ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2000, pp. 186-237 и цитируемой в ней литературе. Предпочтительными примерами защитных групп для азота являются, например, оксикарбонильные группы, такие как C1-C6-алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил и Boc (трет-бутоксикарбонил), и другие оксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz), аллилоксикарбонил, 9-флуоренил-метоксикарбонил (Fmoc) и 2-триметилсилилэтоксикарбонил (Teoc) или 2-пропенил (аллил). Особенно предпочтительной для введения сульфонилхлоридной группы является трифторацетильная группа в качестве защитной группы для азота пиперазина или гомопиперазина. X1 является нуклеофильно замещаемой уходящей группой, в частности атомом галогена, и, особенно, хлором или бромом.

Сульфоновые соединения настоящего изобретения, где X является химической связью, могут быть получены согласно схемам 2 и 3, либо из соединений VII (которые сами могут быть получены из соединений анилина VI, где группу NH2 превращают в группу X2, которой может быть или, например, йод, или бром, с помощью реакции Зандмейера) в результате реакции с тиофенольным соединением VIIIa и последующего окисления сульфида (схема 2) с помощью подходящих окислителей, таких как оксон или перкислоты, или путем реакции соединения VII с солью производного сульфиновой кислоты VIIIb (обычно натриевой солью) без необходимости проведения последующей стадии окисления (схема 3; например, Synlett, 2003, 361 Cacchi et al.).

На схемах 2 и 3 n, R2 и R3 определены выше. Ra является защитной группой для азота или метилом.

Схема 2

Схема 3

Соединения формулы (IX) могут быть получены с помощью катализируемой палладием реакции соли сульфиновой кислоты VIIIb с соединениями VII, где X2 является бромом или йодом. Подходящим палладиевым катализатором является трис(дибензилиденацетон)-дипалладий(0) (Pd2(dba)3). Сульфон (IX) обычно получают в присутствии ксантфоса, жесткого бидентатного лиганда. Реакцию также обычно проводят в присутствии хлорида н-тетрабутиламмония.

Сульфинатные соединения VIIIb либо производятся в промышленности, или могут, например, быть получены из соответствующих сульфонилхлорида в результате реакции с сульфитом натрия в щелочных условиях.

Соединения VIIa, где R3 определен выше, могут также быть получены из подходящих соединений анилина в результате реакции с соответствующим образом защищенным бис(2-хлорэтил)амином, где Ra может, например, являться п-толилсульфонильной группой.

Соединения формул V и Va, где Ra является защитной группой для азота, в частности трифторацетилом, C1-C6-алкоксикарбонильной группой, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил и Boc(трет-бутоксикарбонил), являются новыми и поэтому составляют часть настоящего изобретения.

Соединения формулы V, где Ra является метилом, соответствуют соединениям I, где R1 является метилом. Соединения формулы Va, где Ra является метилом, соответствуют соединениям I', где R1 является метилом.

Реакция, изображенная на схемах 1 и 1a, происходит при реакционных условиях, которые являются общепринятыми при получении арилсульфонамидных соединений или сложных арилсульфоновых эфиров, соответственно, и которые описаны, например, в монографии J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p. 444 и цитируемой в ней литературе, в публикациях European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838 и Synthesis 2000 (1), pp. 103-108.

Реакцию обычно проводят в инертном растворителе, например в эфире, таком как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил- трет-бутиловый эфир или тетрагидрофуран, в галогенуглеводороде, таком как дихлорметан, в алифатическом или циклоалифатическом углеводороде, таком как пентан, гексан или циклогексан, или в ароматическом углеводороде, таком как толуол, ксилол, кумол и другие подобные растворители, или в смесях упомянутых выше растворителей. Реакцию соединения III с соединением IV (или соединением IVa) обычно проводят в присутствии вспомогательного основания. Подходящими основаниями являются неорганические основания, такие как карбонат натрия или карбонат калия или бикарбонат натрия или бикарбонат калия, и органические основания, например триалкиламины, такие как триэтиламин, или соединения пиридина, такие как пиридин, лутидин, 4-диметиламинопиридин и другие подобные соединения. Последние соединения могут одновременно служить в качестве растворителей.

Вспомогательное основание обычно используют, по меньшей мере, в эквимолярных количествах по отношению к соединению амина II.

Реакция соединения III с соединением IV или IVa, соответственно, дает соединение V или Va, соответственно, с которого, в случае, если Ra является защитной группой для азота, снимают защиту с получением соединения общей формулы I или I', где R1 является водородом. Снятие защиты с соединения V или Va, соответственно, может быть достигнуто с помощью стандартных методов, например с помощью методов, описанных в монографии P.J. Kocienski "Protecting Groups", 2nd ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2000, pp. 186-237 и в цитируемой в ней литературе.

Затем могут быть использованы традиционные методы взаимодействия этих соединений с метилирующим реагентом, таким как метилйодид или диметилсульфат, с получением в результате соединения формулы I или I', соответственно, в котором R1 является метилом. Реакционные условия, которые требуются для этой реакции метилирования, описаны, например, в патентном документе WO 02/083652, публикациях Tetrahedron 2000, 56(38) pp. 7553-7560 и Synlett. 2000 (4), pp. 475-480.

Аналогичным образом, для получения соединения формулы I или I', соответственно, в котором R1 является метилом, может быть подвергнуто известной реакции восстановительного аминирования соединение I или I', в котором R1 является водородом, с формальдегидом в присутствии восстановителя. Подходящими восстановителями являются боргидриды, такие как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или боранпиридин. Восстановительное аминирование обычно проводят в органическом растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран или ацетонитрил.

Реакция соединения V или Va с алкилирующим реагентом дает соединение формулы V' или V'a, соответственно, где n, Ra, R2 и R3 определены выше. В соединении формулы V' или V'a, соответственно, водород в сульфонамиде замещают на C1-C4алкил, C3-C4циклоалкил или C3-C4циклоалкил-CH2-.

Можно подвергнуть реакции соединение V или Va с метилирующим реагентом, таким как метилйодид или диметилсульфат, с получением соединения формулы Vc или Vd, соответственно, где n, Ra, R2 и R3 определены выше.

Если Ra в формулах Vc или Vd является защитной группой для азота, то с соединения Vc или Vd, соответственно, снимают защиту с получением соединения общей формулы I, где R1 является водородом. Снятие защиты с соединения Vc или Vd может быть достигнуто стандартными методами, например методами, описанными в монографии P.J. Kocienski "Protecting Groups", 2nd ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2000, pp. 186-237 и в цитируемой в ней литературе.

Соединения V и IX, где Ra является метилом, лучше всего получать путем реакции соединений V и IX, где Ra является водородом, с формальдегидом при описанных выше восстановительных условиях.

Соединения общей формулы VI являются по существу известными, или они могут быть получены с помощью способа, показанного на схеме 4.

Схема 4

На схеме 4 n, Ra, R2 и R3 определены выше.

На стадии i) схемы 4 соединение X подвергают реакции нитрования при стандартных условиях с получением в результате соединения XI. Реакционные условия могут быть взяты, например, из патентного документа US 6599904 или из демонстрационных примеров настоящей заявки.

На стадии ii) схемы 4 защищают NH-группу соединения XI либо с помощью описанной выше традиционной защитной группой для азота, либо путем введения метильной группы с помощью метилирующего реагента, такого как метилбромид, метилйодид или диметилсульфат. Введение защитной группы для азота в соединение XI может быть достигнуто стандартными методами, например методами, описанными в монографии P.J. Kocienski "Protecting Groups", 2nd ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2000, pp. 186-237 и в цитируемой в ней литературе. Аналогичным образом, метилирование соединения XI осуществляют стандартными методами органической химии.

На стадии iii) нитрогруппу в соединении XII восстанавливают до NH2 группы с получением соединения VI. Реакционные условия, которые требуются для проведения стадии iii), соответствуют традиционным условиям для восстановления ароматических нитрогрупп, которые широко описаны в литературе (смотрите, например, монографию J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183 и цитируемую в ней литературу). Восстановление может быть достигнуто, например, в результате реакции нитросоединения XII с металлом, таким как железо, цинк или олово, в кислотных реакционных условиях, то есть используя водород в момент выделения или используя сложный гидрид, такой как алюмогидрид лития или боргидрид натрия, предпочтительно, в присутствии соединений переходных металлов никеля или кобальта, таких как NiCl2(P(фенил)3)2 или CoCl2, (смотрите публикацию Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480), или используя NaBH2S3 (смотрите публикацию Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p. 2990), при этом можно проводить эти реакции восстановления, в зависимости от данного реагента, в сущности, или в растворителе или разбавителе. В качестве варианта восстановление соединения XII в соединение VI может быть проведено с помощью водорода в присутствии катализатора из переходного металла, например, с помощью водорода в присутствии катализаторов на основе платины, палладия, никеля, рутения или родия. Катализаторы могут содержать переходный металл в элементарной форме или в форме комплексного соединения соли или оксида переходного металла, при этом можно с целью модификации активности использовать традиционные лиганды, например органические фосфиновые соединения, такие как трифенилфосфин, трициклогексилфосфин или три-н-бутилфосфины или фосфиты. Катализатор обычно используют в количествах от 0,001 до 1 моля на моль соединения XII в расчете на металл катализатора. В предпочтительном варианте восстановление осуществляют с помощью хлорида олова(II) по аналогии с методами, описанными в публикациях Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 и J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688. Реакцию соединения XII с хлоридом олова(II) предпочтительно проводить в инертном органическом растворителе, предпочтительно, спирте, таком как метанол, этанол, изопропанол или бутанол.

Если не указано иначе, описанные выше реакции обычно проводят в растворителе при температурах от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя. В качестве варианта, энергия активации, которая необходима для осуществления реакции, может быть подведена к реакционной смеси с помощью микроволнового излучения, что является важным, в частности, в случае реакций, катализируемых переходными металлами (по поводу осуществления реакций с помощью микроволнового излучения смотрите публикацию Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff., а также относительно общих вопросов монографию "Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002.

Соли присоединения кислоты соединений I и I' получают традиционным способом путем смешения свободного основания с соответствующей кислотой, когда это целесообразно в растворе в органическом растворителе, например ацетонитриле, низшем спирте, таком как метанол, этанол или пропанол, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир или диизопропиловый эфир, кетоне, таком как ацетон или метилэтилкетон, сложном эфире, таком как этилацетат, их смесях, а также в их смесях с водой.

Соединения настоящего изобретения могут являться агонистом рецептора 5-HT6, включая частичную агонистическую активность, или антагонистом рецептора 5-HT6, включая обратную агонистическую активность.

Соединения формул I и I' согласно настоящему изобретению, а также их соли и их N-оксиды, обладают удивительно высокой аффинностью в отношении рецепторов 5-HT6. Высокая аффинность соединений согласно изобретению в отношении рецепторов 5-HT6 отражается в очень низких константах связывания рецептора in-vitro (значениях Ki(5-HT6)), составляющих, как правило, менее чем 500, 100 или 50 нМ (нмоль/л), предпочтительно, менее чем 10 нМ и, в частности, менее чем 5 нМ. Вытеснение 3H-LSD может, например, быть использовано в исследованиях по связыванию рецептора для определения аффинностей связывания с рецепторами 5-HT6.

Кроме того, соединения формул I и I', а также их соли и их N-оксиды, являются высокоселективными лигандами рецептора 5-HT6, которые, вследствие их низкой аффинности в отношении других рецепторов, таких как допаминовые рецепторы, адренергические рецепторы, мускариновые рецепторы, гистаминовые рецепторы, опиатные рецепторы, в частности, допаминовые D2, α1-адренергические и гистаминовые H1 рецепторы, дают меньше побочных эффектов, чем другие, менее селективные 5-HT6 лиганды.

Например, селективности соединений согласно настоящему изобретению 5-HT6/D2, 5-HT61-адренергический или 5-HT6/H1, то есть отношения констант связывания рецептора Ki(D2)/Ki(5-HT6), Ki1-адренергический)/Ki(5-HT6) или Ki(H1)/Ki(5-HT6), составляют, как правило, по меньшей мере, 25, предпочтительно, по меньшей мере, 50, еще лучше, по меньшей мере, 100.

Вытеснение [3H]SCH23390 или [125I]спиперона может быть использовано, например, для проведения исследований по связыванию рецептора в случае D1, D2 и D4 рецепторов.

Кроме того, соединения настоящего изобретения, вследствие их структурных особенностей, характеризуются повышенной склонностью к проникновению в мозг по сравнению с другими известными лигандами рецептора 5-HT6.

Вследствие их характеристик связывания, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения заболеваний, которые реагируют на лиганды рецептора 5-HT6 (или которые восприимчивы к лечению с помощью лиганда рецептора 5-HT6), то есть они являются эффективными для лечения тех медицинских расстройств или заболеваний, при которых оказание влияния (модулирующего) на рецепторы 5-HT6 приводит к улучшению клинической картины или заболевания, подвергаемого лечению. Примерами этих заболеваний являются расстройства и заболевания центральной нервной системы.

Под расстройствами или заболеваниями центральной нервной системы подразумевают расстройства, которые поражают спинной мозг и, в частности, мозг. Применительно к изобретению термин "расстройство" обозначает нарушения и/или аномалии, которые, как правило, рассматриваются в качестве патологических состояний или функций и которые могут проявляться в форме специфических признаков, симптомов и/или дисфункций. Несмотря на то, что лечение согласно изобретению может быть направлено на индивидуальные расстройства, то есть аномалии или патологические состояния, тем не менее, можно также объединять в комбинации нескольких казуитивно связанных друг с другом аномалий, то есть в синдромы, которые могут подвергаться лечению в соответствии с изобретением.

Расстройствами, которые могут быть подвергнуты лечению в соответствии с изобретением, являются, в частности, расстройства, которые восприимчивы к модулированию рецептора 5-HT6. Они включают когнитивные нарушения, такие как нарушение памяти, когнитивности и способности к обучению, в частности, связанные с болезнью Альцгеймера, старческие когнитивные нарушения и умеренные когнитивные нарушения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные нарушения, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожные и обсессивно-компульсивные расстройства, нарушение подвижности или двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушения суточного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженного кишечника, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как инсульт, травма позвоночника или головы и черепно-мозговые травмы, такие как гидроцефалия, заболевания, связанные с пагубной зависимостью, и ожирение.

Заболевания, связанные с пагубной зависимостью, включают психические расстройства и поведенческие нарушения, которые вызваны неправильным применением психотропных веществ, включая некоторые лекарственные средства, такие как седативные, анксиолитические, снотворные или наркотические (в дальнейшем в этом описании заявки также называют наркотической зависимостью), а также другие заболевания, связанные с пагубной зависимостью, такие как пристрастие к играм (азартные игры; расстройства контроля над побуждениями не относят к каким-либо другим расстройствам). Примерами веществ, вызывающих привыкание, являются: опиоиды (например, морфий, героин и кодеин), кокаин; никотин; алкоголь; вещества, которые взаимодействуют с канальным комплексом хлорида гамма-аминобутановой кислоты, седативные средства, снотворные средства и транквилизаторы, например бензодиазепины; ЛСД; каннабиноиды; психомоторные стимуляторы, такие как 3,4-метилендиокси-N-метиламфетамин (экстази); амфетамин и амфетаминподобные вещества, такие как метилфенидат и другие стимуляторы, включая кофеин. Веществами, вызывающими привыкание, которые особенно следует отметить, являются опиоиды, кокаин, амфетамин или амфетаминподобные вещества, галлюциногены, антагонисты рецептора N-метил-D-аспартата, такие как фенциклидин и родственные циклидины, декстрометорфан, декстрорфан, ибогаин, кетимин и тилетамин, конопля, никотин и алкоголь. Другие заболевания, связанные с пагубной зависимостью, включают пристрастие к играм (азартным играм), включая игорную зависимость (компульсивное влечение к азартным играм, лудоманию), зависимость от компьютерных и видеоигр и зависимость от Интернета.

Что касается лечения заболеваний, связанных с пагубной зависимостью, то особое предпочтение отдается тем соединениям согласно настоящему изобретению, которые сами по себе не обладают никаким психотропным действием. Это может быть обнаружено при проведении испытания на крысах, у которых, после введения им соединений, которые могут применяться в соответствии с изобретением, снижался неконтролируемый прием психотропных веществ, например кокаина или алкоголя.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, соединения согласно изобретению могут применяться для лечения расстройств, причины которых могут, по меньшей мере, частично, быть отнесены за счет аномальной активности рецепторов 5-HT6.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, лечение направлено, в частности, на те расстройства, на которые можно влиять, при надлежащем медицинском лечении, путем связывания рецепторов 5-HT6, предпочтительно, с помощью экзогенно вводимых связывающих партнеров (лигандов).

Заболевания, которые могут быть подвергнуты лечению с помощью соединений согласно изобретению, часто характеризуются прогрессирующим развитием, то есть описанные выше состояния изменяются с течением времени; как правило, тяжесть состояния возрастает, и состояния могут, вероятно, сливаться друг с другом, или другие состояния могут возникать помимо тех, которые уже существуют.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения большого числа признаков, симптомов и/или дисфункций, которые связаны с расстройствами центральной нервной системы и, в частности, упомянутых выше состояний. Эти признаки, симптомы и/или дисфункции включают, например, искаженное восприятие действительности, недостаток адекватной самооценки и способности соблюдать традиционные нормы общественного поведения или выдвигаемые жизнью требования, изменения темперамента, изменения влечений, таких как голод, сон, жажда и так далее, и настроения, нарушения способности наблюдать и объединять, изменения личности, в частности эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушения функций эго, смятение, амбивалентность, аутизм, деперсонализацию и ложные восприятия, бредовые идеи, речь нараспев, отсутствие синкинезии, походку с коротким шагом, изогнутое положение тела и конечностей, тремор, скудность выражения лица, монотонную речь, депрессии, апатию, заторможенные непроизвольные действия и решительность, низкую способность к ассоциативному мышлению, беспокойство, нервное возбуждение, заикание, социофобию, расстройства панического типа, абстинентные синдромы на фоне зависимости, синдромы мегаломании, состояния возбуждения и спутанного мышления, дисфорию, дискинетические синдромы и тиковые расстройства, например хорею Гентингтона и синдром Жиля де ла Туретта, синдромы головокружения, например периферическое позиционное, ротационное и колебательное головокружение, меланхолию, истерию, ипохондрию и другие подобные расстройства.

По смыслу изобретения, лечение также включает профилактическое лечение (профилактику), в частности, в виде профилактики рецидивов или фазовой профилактики, а также лечение острых или хронических признаков, симптомов и/или дисфункций. Лечение может быть ориентировано симптоматически, например в виде подавления симптомов. Оно может проводиться в течение короткого периода времени, может быть ориентировано на средний срок или может являться длительным лечением, например в контексте поддерживающей терапии.

Соединения согласно изобретению могут предпочтительно применяться для лечения заболеваний центральной нервной системы, более предпочтительно, для лечения когнитивных нарушений и, в частности, для лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией или с болезнью Альцгеймера.

Согласно другому аспекту изобретения, соединения настоящего изобретения особенно подходят для лечения заболеваний, связанных с пагубной зависимостью, вызванных, например, неправильным употреблением психотропных веществ, таких как лекарственные средства, наркотики, никотин или алкоголь, включая связанные с ними психические расстройства и поведенческие нарушения. Аналогичным образом, соединения настоящего изобретения особенно подходят для лечения заболеваний, связанных с пагубной зависимостью, которые не вызваны неправильным употреблением психотропных веществ, таких как пристрастие к играм (азартным играм), включая игорную зависимость (компульсивное влечение к азартным играм, лудоманию), зависимость от компьютерных и видеоигр и зависимость от Интернета. В отношении заболеваний, связанных с пагубной зависимостью, соединение настоящего изобретения может быть использовано для терапии во время нахождения в состоянии зависимости, а также для предотвращения рецидива возникновения состояния зависимости.

Согласно другому аспекту изобретения, соединения формул (I) и (I)', их соли и их N-оксиды особенно подходят для лечения нарушения питания, такого как ожирения, а также связанных с ним заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, расстройства пищеварения, респираторные заболевания, рак или диабет типа 2.

В контексте лечения применение согласно изобретению описанных соединений включает в себя способ. В этом способе эффективное количество одного или более соединений, как правило, приготовленное в виде лекарственной формы в соответствии с нормами фармацевтики и ветеринарии, вводят подвергаемому лечению индивидууму, предпочтительно, млекопитающему, в частности человеку, продуктивному животному или домашнему животному. Необходимо ли такое лечение и в какой форме его следует проводить, зависит от конкретного случая и является предметом для медицинской оценки (диагноза), которая принимает во внимание признаки, симптомы и/или дисфункции, которые присутствуют, риски развития особых признаков, симптомов и/или дисфункций и другие факторы.

Как правило, лечение осуществляют путем ежедневного однократного и повторяющегося введения, когда это целесообразно вместе, или с чередованием, с другими активными соединениями или препаратами, содержащими активное соединение, так чтобы подвергаемому лечению индивидууму вводили суточную дозу, составляющую предпочтительно примерно от 0,1 до 1000 мг/кг массы тела, в случае перорального введения, или примерно от 0,1 до 100 мг/кг массы тела, в случаи парентерального введения.

Изобретение также относится к получению фармацевтических композиций для лечения индивидуума, предпочтительно, млекопитающего, в частности человека, продуктивного животного или домашнего животного. Поэтому соединения формул I или I', их соли и/или их N-оксиды обычно вводят в форме фармацевтических композиций, которые включают фармацевтически приемлемый наполнитель вместе, по меньшей мере, с одним соединением согласно изобретению и, когда это целесообразно, с другими активными соединениями. Эти композиции могут, например, быть введены перорально, ректально, трансдермально, подкожно, внутривенно, внутримышечно или интраназально.

Примерами подходящих фармацевтических составов являются твердые лекарственные формы, такие как порошки, гранулы, таблетки, в частности таблетки с пленочным покрытием, пастилки, пакетики, облатки, таблетки с сахарным покрытием, капсулы, такие как твердые желатиновые капсулы и мягкие желатиновые капсулы, суппозитории или вагинальные лекарственные формы, полутвердые лекарственные формы, такие как мази, кремы, гидрогели, пасты или пластыри, а также жидкие лекарственные формы, такие как растворы, эмульсии, в частности эмульсии типа масло в воде, суспензии, например лосьоны, препараты для инъекций и препараты для инфузий и глазные капли и ушные капли. Имплантируемые устройства для высвобождения лекарственного средства могут также быть использованы для введения ингибиторов согласно изобретению. Кроме того, также возможно использование липосом или микросфер.

При получении композиций соединения согласно изобретению необязательно смешивают или разбавляют с одним или более наполнителями. Наполнители могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими материалами, которые служат в качестве основ, носителей или среды для активного соединения.

Подходящие наполнители описаны в соответствующих медицинских монографиях. Кроме того, формы могут включать фармацевтически приемлемые носители или традиционные вспомогательные вещества, такие как вещества, способствующие скольжению; увлажняющие средства; эмульгаторы и суспедирующие средства; консерванты; антиоксиданты; вещества против раздражения; хелатообразующие реагенты; вспомогательные вещества для образования покрытия; стабилизаторы эмульсий; пленкообразователи; гелеобразователи; реагенты, маскирующие запах; вещества, корригирующие вкус; смолу; гидроколлоиды; растворители; солюбилизаторы; нейтрализирующий реагент; ускорители диффузии; пигменты; соединения четвертичного аммония; обезжиривающие и пережиривающие реагенты; основы для мазей, кремов или масел; производные кремния; вещества, способствующие распределению; стабилизаторы; стерилизующие средства; основы суппозиториев; вспомогательные вещества для таблеток, такие как связующие, наполнители, вещества, способствующие скольжению, разрыхлители или покрытия; пропелленты; осушители; замутнители; загустители; воски; пластификаторы и светлые минеральные масла. При этом приготовление лекарственной формы основано на профессиональных подходах, описанных, например, в энциклопедии Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.

Следующие примеры служат для разъяснения настоящего изобретения без ограничения его объема.

Соединения характеризовали или с помощью протонного ЯМР в d6-диметилсульфоксиде или d-хлороформе на приборе ЯМР при 400 МГц или 500 МГц (Bruker AVANCE), или с помощью масс-спектрометрии, обычно регистрируя с помощью ВЭЖХ-МС с быстрым градиентом на C18-материале (режим ионизации электрораспылением (ESI)), или с помощью температуры плавления.

Спектры ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) относят к химическим сдвигам (δ), выражаемым в частях на миллион (м.д.). Относительная площадь сдвигов в спектре 1H-ЯМР соответствует числу атомов водорода для конкретного функционального типа в молекуле. Характер сдвига, с точки зрения мультиплетности, обозначается как синглет (с), широкий синглет (с.шир.), дуплет (д), широкий дуплет (д.шир.), триплет (т), широкий триплет (т.шир.), квартет (кв.), квинтет (квинт.) и мультиплет (м).

I. Получение промежуточных соединений V и IX

I.1 Получение промежуточных соединений V

ПРИМЕР СИНТЕЗА 1: N-(3-дифторметоксифенил)-4-метил-3-[4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил]бензолсульфонамид

1.1 2,2,2-Трифтор-1-(4-o-толилпиперазин-1-ил)этанон

29,9 г 2,2,2-трифторуксусного альдегида (104 ммоль) растворяли в 150 мл дихлорметана, охлаждали до -20°C и добавляли по каплям 20 г хлорида 1-o-толилпиперазин-1,4-диия (80 ммоль), растворенного в 150 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре добавляли 400 мл ледяной воды, органическую фазу отделяли, промывали дважды водой и корректировали pH до нейтральной величины с помощью 1% водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 21,5 г продукта, который выкристаллизовывали при охлаждении.

1.2 4-Метил-3-[4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил]бензолсульфонила хлорид

К раствору 2 г 2,2,2-трифтор-1-(4-o-толилпиперазин-1-ил)-этанона (7,35 ммоль) в 5 мл дихлорметана при -5°C медленно добавляли 19,7 г хлорсульфоновой кислоты (169 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при -5°C реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 16 часов и затем медленно подогревали до комнатной температуры. После охлаждения до 0°C реакционную смесь медленно добавляли к смеси вода/лед. Водную фазу экстрагировали пять раз дихлорметаном, объединенные органические фазы промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 2,2 г продукта в виде белого твердого вещества.

1.3 N-(3-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-[4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил]бензолсульфонамид

0,429 г 3-(дифторметокси)анилина (2,7 ммоль) растворяли в 5 мл пиридина. Медленно добавляли при комнатной температуре 1 г 4-метил-3-[4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил]бензолсульфонилхлорида (2,7 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре реакционную смесь выпаривали несколько раз после добавления толуола. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали несколько раз 5% водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметан/метанол (0-5%) с получением 0,63 г продукта.

Для получения промежуточных соединений V' или V'a, соответственно, то есть соединений формулы V или V', соответственно, где сульфонамидный водород (R4 = H) замещен с помощью C1-C4алкила, C3-C4циклоалкила или C3-C4циклоалкил-CH2-(соединения V или V', соответственно, с R4 = C1-C4алкил, C3-C4циклоалкил или C3-C4циклоалкил-CH2-), где R4 является, например, метильной группой, соответствующая трифторацетильная группа должна быть удалена в результате реакции в основных условиях, затем осуществлена повторная защита с помощью трет-бутилдикарбоната, проведена реакция этого Boc-защищенного промежуточного соединения V с гидридом натрия и алкилирующим реагентом, например, в случае, когда R4 является метилом, с метилйодидом. Затем с N-метилированного производного может быть снята защита на пиперазиновом или гомопиперазиновом фрагменте в стандартных кислотных условиях с получением конечных продуктов.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 2: N-(3-дифторметоксифенил)-4-метил-3-[4-(2,2,2-трифторацетил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензолсульфонамид

Соединение может быть получено таким же образом, как описано в примере синтеза 1, исходя из выпускаемого в промышленности 1-o-толил-[1,4]диазепана.

1.2 Получение промежуточных соединений IX

ПРИМЕР СИНТЕЗА 3: 1-[5-(3-дифторметоксибензолсульфонил)-2-метилфенил]-4-(толуол-4-сульфонил)пиперазин

3.1 1-(5-Йод-2-метилфенил)-4-(толуол-4-сульфонил)пиперазин

9,97 г N,N-бис(2-хлорэтил)-4-метилбензолсульфонамида (30,3 ммоль) и 5,03 г йодида калия (30,3 ммоль) в 75 мл циклогексанола перемешивали в течение 1 часа при 80°C. После добавления 7,7 г карбоната натрия (72,7 ммоль) и 5,65 г 5-йод-2-метиланилина (24,2 ммоль) перемешивание продолжали в течение 8 часов при 160°C. Смесь фильтровали при комнатной температуре, промывали дихлорметаном и фильтрат выпаривали досуха. Остаток растворяли в дихлорметане, фильтровали и растворитель выпаривали. Оставшийся остаток растирали с н-гептаном и кристаллический продукт отфильтровывали, промывали несколько раз н-гептаном и сушили в вакууме с получением 10,7 г продукта.

3.2 1-[5-(3-дифторметоксибензолсульфонил)-2-метилфенил]-4-(толуол-4-сульфонил)пиперазин

0,521 г 1-(5-йод-2-метилфенил)-4-(толуол-4-сульфонил)пиперазина (1,14 ммоль), 0,315 г 3-(дифторметокси)бензолсульфината натрия (1,37 ммоль), 0,558 г карбоната цезия (1,713 ммоль), 0,026 г Pd(dba)3 (0,029 ммоль), 0,033 г ксантфоса (0,059 ммоль) и 0,381 г хлорида тетрабутиламмония (1,37 ммоль) перемешивали в течение 8 часов в 10 мл толуола. Реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием толуол/метанол 20:1 (2,5% триэтиламин), фракции, содержащие продукт, объединяли и растворители выпаривали с получением 0,386 г продукта.

II. Получение соединений I

Пример 1

N-(3-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

0,63 г N-(3-дифторметоксифенил)-4-метил-3-[4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил]бензолсульфонамида (1,28 ммоль) растворяли в 90 мл метанола, добавляли 2,77 мл 6 н. водного раствора гидроксида натрия (16,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 67°C в течение 10 минут. Добавляли 150 мл воды, водный слой экстрагировали этилацетатом и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток превращали в гидрохлоридную соль путем добавления HCl в диэтиловом эфире. Испарение досуха и затем растворение оставшегося белого твердого вещества в воде и лиофилизация водной фазы давали 0,535 г продукта.

ESI-MS: 398,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,45 (с, 1Н), 9,0 (широкий, 2H), 7,3-7,45 (м, 3H), 7,25 (м, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 3,25 (широкий, 4H), 3,0 (широкий, 4H), 2,25 (с, 3H).

Пример 2

3-[1,4]Диазепан-1-ил-N-(3-дифторметоксифенил)-4-метилбензолсульфонамида гидрохлорид

Продукт получали таким же способом, как описано в примере 1, путем реакции N-(3-дифторметоксифенил)-4-метил-3-[4-(2,2,2-трифторацетил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензолсульфонамида с водным раствором гидроксида натрия.

ESI-MS: 412,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,5 (с, 1Н), 9,55 (с, широкий, 2H), 7,45 (с, 1Н), 7,0-7,4 (несколько м, 4H), 7,0 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 4,0 (с, широкий, 2H), 3,2 (широкий, 6H), 3,0 (м, 2H), 2,25 (с, 3H).

Пример 3

1-[5-(3-Дифторметоксибензолсульфонил)-2-метилфенил]пиперазина гидрохлорид

Смешивали 0,75 г 4-гидроксибензойной кислоты (7,06 ммоль) и 2,485 мл 32% HBr в уксусной кислоте (72,4 ммоль) при перемешивании и суспензию охлаждали до 0°C. Добавляли 0,379 г 1-[5-(3-дифторметоксибензолсульфонил)-2-метилфенил]-4-(толуол-4-сульфонил)пиперазина (0,706 ммоль), растворенного в 5 мл уксусной кислоты, и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Добавляли еще 30 эквивалентов HBr в уксусной кислоте, перемешивали в течение 18 часов и реакционную смесь медленно добавляли в ледяную воду. Корректировали pH до нейтральной величины путем добавления водного раствора аммиака, водный слой экстрагировали три раза дихлорметаном, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием толуол/метанол 5:1 (2,5% триэтиламин), растворители выпаривали и остаток повторно растворяли в небольшом количестве этилацетата. Гидрохлорид осаждали путем добавления 2 н. хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире с получением 0,059 г продукта.

ESI-MS: 383,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,5 (с, широкий, 2H), 7,8 (д, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,5 (м, 2H), 7,45 (д, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 3,2 (широкий, 4H), 3,1 (широкий, 4H), 2,3 (с, 3H).

Соединения примеров 4-49 могут быть получены так же, как в описанных выше синтезах.

Пример 4

N-(2-Дифторметоксифенил)-N-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 412,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 6,9-7,5 (несколько м, 9H), 3,5 (широкий, 8H), 3,1 (с, 3H), 2,75 (с, 3H).

Пример 5

N-(2-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 412,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 11,4 (широкий, 1Н), 9,9 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,05-7,35 (несколько м, 6H), 6,95 (т, 1Н), 3,45 (широкий, 2H), 3,2 (широкий, 2H), 3,1 (широкий, 4H), 2,8 (с, 3H), 2,3 (с, 3H).

Пример 6

N-(3-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 412,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,7 (широкий, 3H), 7,45 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 3,2 (широкий, 4H), 3,0 (широкий, 4H), 2,25 (с, 3H), 2,05 (с, 3H).

Пример 7

N-(4-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 398,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,35 (широкий, 1Н), 9,55 (широкий, 2H), 7,25-7,45 (несколько м, 3H), 7,15 (т, 1Н), 7,15 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 3,2 (широкий, 4H), 3,05 (широкий, 4H), 2,25 (с, 3H).

Пример 8

N-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 412,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,6 (широкий, 1Н), 7,25-7,45 (несколько м, 3H), 7,2 (д, 1Н), 7,1 (м, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 3,2 (широкий, 4H), 3,05 (широкий, 4H), 2,3 (широкий, 3H).

Пример 9

N-Циклопропилметил-N-(2-дифторметоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 452,2 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,55 (широкий, 2H), 7,05-7,5 (несколько м, 7H), 7,1 (т, 1Н), 3,35 (м, 2H), 3,2 (широкий, 4H), 3,05 (широкий, 4H), 2,3 (широкий, 3H), 0,75 (м, 1Н), 0,3 (м, 2H), -0,05 (м, 2H).

Пример 10

N-Циклопропилметил-N-(3-дифторметоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 452,2 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,6 (широкий, 2H), 6,8-7,55 (несколько м, 8H), 3,4 (м широкий, 2H), 3,2 (широкий, 4H), 3,05 (широкий, 4H), 2,35 (широкий, 3H), 0,75 (м широкий, 1Н), 0,35 (м широкий, 2H), 0,0 (м широкий, 2H).

Пример 11

N-(2-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-ил-N-пропилбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 440,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,55 (широкий, 2H), 7,4 (м, 2H), 7,3 (д, 1Н), 7,25 (д, 2H), 7,1 (т, 1Н), 7,1 (м, 2H), 3,4 (м, 2H), 3,2 (широкий, 4H), 3,05 (широкий, 4H), 2,3 (с, 3H), 1,3 (м, 2H), 0,8 (т, 3H).

Пример 12

N-(3-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-ил-N-пропилбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 440,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,4 (широкий, 2H), 7,4 (м, 2H), 7,3 (т, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 3,45 (т, 2H), 3,2 (широкий, 4H), 3,0 (широкий, 4H), 2,35 (с, 3H), 1,3 (м, 2H), 0,8 (т, 3H).

Пример 13

N-(3-Дифторметоксифенил)-N-этил-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 426,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,35 (широкий, 2H), 7,4 (м, 2H), 7,25 (т, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 3,55 (м, 2H), 3,2 (широкий, 4H), 3,0 (широкий, 4H), 2,35 (с, 3H), 0,95 (т, 3H).

Пример 14

N-(3-Дифторметоксифенил)-4,N-диметил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 412,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,5 (широкий, 2H), 7,4 (м, 2H), 7,3 (т, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 3,55 (м, 2H), 3,2 (широкий, 4H), 3,1 (с, 3H), 2,95 (широкий, 4H), 2,35 (с, 3H).

Пример 15

N-(2-Дифторметоксифенил)-N-этил-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 426,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,55 (широкий, 2H), 7,4 (м, 2H), 7,35 (д, 1Н), 7,25 (м, 2H), 7,15 (т, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 3,5 (м, 2H), 3,2 (широкий, 4H), 3,05 (широкий, 4H), 2,35 (с, 3H), 0,95 (т, 3H).

Пример 16

N-(2-Дифторметоксифенил)-N-метил-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 412,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,7 (широкий, 2H), 7,4 (м, 2H), 7,3 (д, 1Н), 7,2 (м, 2H), 7,1 (т, 1Н), 7,1 (м, 2H), 3,2 (широкий, 4H), 3,05 (широкий, 4H), 3,05 (с, 3H), 2,3 (с, 3H).

Пример 17

N-(2-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 398,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,85 (с, 1Н), 9,1 (широкий, 2H), 7,3-7,4 (м, 3H), 7,25 (д, 1Н), 7,1-7,2 (м, 3H), 6,9 (т, 1Н), 3,25 (широкий, 4H), 3,0 (широкий, 4H), 2,3 (с, 3H).

Пример 18

N-(3-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 428,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 7,3 (д, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 6,8-7,2 (т, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 3,8 (с, 3H), 2,8 (с, 8H, 2,1 (с, 3H).

Пример 19

N-(4-Дифторметоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 414,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,25 (с, 1Н), 9,5 (широкий, 2H), 7,35 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,15 (д, 2H), 7,15 (т, 1Н), 7,05 (м, 3H), 3,8 (с, 3H), 3,2 (широкий, 8H).

Пример 20

3-[1,4]Диазепан-1-ил-N-(2-дифторметоксифенил)-4-метилбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 412,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,8 (с, 1Н), 9,4 (c широкий, 2H), 7,4 (с, 1Н), 7,2-7,3 (м, 3H), 7,1-7,2 (м, 3H), 6,9 (т, 1Н), 3,25 (м, 6H), 3,0 (м, 2H), 2,3 (с, 3H), 2,0 (м, 2H).

Пример 21

3-[1,4]Диазепан-1-ил-N-(3-дифторметокси-4-метилфенил)-4-метилбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 426,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,3 (с, 1Н), 9,4 (c широкий, 2H), 7,4 (с, 1Н), 7,3 (м, 2H), 7,15 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 3,2-3,3 (м, 6H), 3,0 (м, 2H), 2,3 (с, 3H), 2,1 (с, 3H), 2,05 (м, 2H).

Пример 22

N-(2-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 412,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,6 (широкий, 3H), 7,4 (с, 1Н), 7,3 (м, 2H), 7,1 (д, 1Н), 6,9-7,0 (м, 2H), 6,9 (т, 1Н), 3,2 (широкий, 4H), 3,05 (широкий, 4H), 2,3 (с, 3H), 2,25 (с, 3H).

Пример 23

N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 412,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,4-9,9 (широкий, 3H), 7,4 (с, 1Н), 7,3 (м, 2H), 7,1 (с, 1Н), 6,9-7,0 (м, 2H), 6,85 (т, 1Н), 3,2 (широкий, 4H), 3,05 (широкий, 4H), 2,3 (с, 3H), 2,2 (с, 3H).

Пример 24

N-(3-Дифторметоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 414,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,5 (с, 1Н), 9,6 (c широкий, 2H), 7,4 (д, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 3,8 (с, 3H), 3,1-3,2 (широкий, 8H).

Пример 25

N-(3-Дифторметокси-4-метоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 444,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,05 (с, 1Н), 9,3 (c широкий, 2H), 7,35 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,8-7,1 (несколько м, 5H), 3,8 (с, 1Н), 3,7 (с, 3H), 3,2 (c широкий, 4H), 3,15 (c широкий, 4H).

Пример 26

N-(2-Дифторметоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 414,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,8 (с, 1Н), 9,7 (c широкий, 2H), 7,35 (д, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,1-7,2 (несколько м, 3H), 7,05 (д, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 3,8 (с, 3H), 3,2 (широкий, 8H).

Пример 27

N-(2-Дифторметоксифенил)-4-метокси-N-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

27.1 трет-Бутил 4-(5-(N-(2-(дифторметокси)фенил)сульфамоил)-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксилат

1 г N-(2-(дифторметокси)фенил)-4-метокси-3-(пиперазин-1-ил)бензолсульфонамида (2,419 ммоль) растворяли в 15 мл тетрагидрофурана. Добавляли 0,674 мл триэтиламина (4,84 ммоль), затем добавляли 0,528 г ди-трет-бутилдикарбоната (2,419 ммоль) в 2 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После испарения растворителя остаток растворяли в дихлорметане, промывали 5% водным раствором лимонной кислоты. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт, содержащий примерно 25% бис-boc производного, использовали без дополнительной очистки на следующей стадии (1,2 г).

27.2 трет-Бутил 4-(5-(N-(2-(дифторметокси)фенил)метилсульфамоил)-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксилат

0,15 г трет-бутил 4-(5-(N-(2-(дифторметокси)фенил)-сульфамоил)-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,219 ммоль) растворяли в 5 мл диметилформамида. Добавляли 11,4 мг гидрида натрия (0,285 ммоль, 60%) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 20 минут. Добавляли при комнатной температуре 0,018 мл метилйодида (0,285 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 16 часов при комнатной температуре, затем добавляли еще 0,018 мл метилйодида и перемешивали в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (Redisep NP-картридж) с помощью циклогексан/этилацетат (0-50%) давала 0,104 г названного соединения.

ESI-MS: 528,2 [M+H]+

27.3 N-(2-Дифторметоксифенил)-4-метокси-N-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

0,104 г трет-бутил 4-(5-(N-(2-(дифторметокси)фенил)метилсульфамоил)-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,197 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана. Добавляли при комнатной температуре 0,296 мл 2 н. водного раствора хлористоводородной кислоты (0,591 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов и в течение 2 часов при 35°C. После добавления метанола перемешивание продолжали в течение 1 часа, затем растворители выпаривали и остаток несколько раз совместно отгоняли с диэтиловым эфиром для удаления остаточной хлористоводородной кислоты. Оставшееся твердое вещество растворяли в воде (pH 4), экстрагировали несколько раз дихлорметаном и водный слой лиофилизировали с получением 0,08 г названного соединения.

ESI-MS: 428,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,3 (с широкий, 2H), 7,45 (м, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,25 (м, 2H), 7,2 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,1 (т, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 3,9 (с, 3H), 3,2 (c широкий, 4H), 3,15 (c широкий, 4H), 3,05 (с, 3H).

Соединения примеров 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 36, 39 и 43 получали таким же способом, как это описано в примере 27, используя в качестве алкилирующих реагентов или метилйодид, этилйодид, пропилбромид, изопропилбромид или циклопропилметиленбромид.

Пример 28

N-(3-Дифторметокси-4-метоксифенил)-4-метокси-N-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 458,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,7 (c широкий, 2H), 9,05 (c широкий, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,25 (м, 2H), 7,05 (т, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 3,9 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,2 (широкий, 8H), 3,05 (с, 3H).

Пример 29

N-(3-Дифторметоксифенил)-N-этил-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 442,2 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,5 (c широкий, 2H), 7,4 (м, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,1-7,2 (несколько м, 2H), 6,9 (д, 1Н), 6,8 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,5 (м, 2H), 3,2 (c широкий, 4H), 3,15 (c широкий, 4H), 0,9 (т, 3H).

Пример 30

N-(3-Дифторметокси-4-метоксифенил)-N-этил-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 472,2 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,3 (c широкий, 2H), 7,25 (д, 1Н), 7,1-7,2 (м, 2H), 7,0 (т, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 3,9 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,5 (м, 2H), 3,2 (c широкий, 4H), 3,15 (c широкий, 4H), 0,95 (т, 3H).

Пример 31

N-(2-Дифторметоксифенил)-N-этил-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 442,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,5 (с, широкий, 2H), 7,45 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,2-7,3 (м, 2H), 7,2 (м, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 3,9 (с, 3H), 3,5 (м, 2H), 3,1-3,25 (c широкий, 8H), 0,95 (т, 3H).

Пример 32

N-(3-Дифторметоксифенил)-4-метокси-N-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 428,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,6 (c широкий, 2H), 9,0 (с, широкий, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,3 (т, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,1-7,2 (м, 2H), 7,0 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,7 (с, 1Н), 3,9 (с, 3H), 3,2 (c широкий, 4H), 3,1 (c широкий, 4H), 2,5 (м, 3H).

Пример 33

N-(3-Дифторметокси-4-метоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-ил-N-пропилбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 486,2 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,3 (c широкий, 2H), 7,25 (д, 1Н), 7,15 (м, 2H), 7,0 (т, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 3,9 (с, 3H), 3,8 (с, 3H), 3,4 (т, 2H), 3,2 (широкий, 4H), 3,1 (широкий, 4H), 1,8 (м, 2H), 0,8 (т, 3H).

Пример 34

N-(3-Дифторметоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-ил-N-пропилбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 456,2 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,55 (c широкий, 2H), 7,4 (м, 1Н), 7,25 (д, 2H), 7,15 (м, 2H), 6,95 (д, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 3,85 (с, 3H), 3,45 (т, 2H), 3,2 (широкий, 4H), 3,1 (широкий, 4H), 1,8 (м, 2H), 0,8 (т, 3H).

Пример 35

N-(3-Дифторметоксифенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 428,1 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 Гц): δ [м.д.] 7,45 (д, 1Н), 7,2 (м, 2H), 6,8-7,0 (несколько м, 4H), 6,45 (т, 1Н), 3,9 (с, 3H), 3,0 (с, 4H), 2,6 (с, 4H), 2,35 (с, 3H).

Пример 36

N-(2-Дифторметоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-ил-N-пропилбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 456,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,0 (широкий, 2H), 7,45 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 6,9-7,3 (несколько м, 6H), 3,9 (с, 3H), 3,4 (т, 2H), 3,2 (широкий, 4H), 3,15 (широкий, 4H), 1,3 (м, 2H), 0,8 (т, 3H).

Пример 37

N-(2-Дифторметоксифенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 428,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,5 (c широкий, 1Н), 9,7 (с, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,3 (м, 2H), 7,05-7,2 (несколько м, 4H), 6,95 (т, 1Н), 3,85 (с, 3H), 3,45 (м, 4H), 3,2 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 2,8 (д, 3H).

Пример 38

N-(3-Дифторметокси-4-метоксифенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 458,1 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 Гц): δ [м.д.] 7,35 (м, 2H), 7,0 (м, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 6,8 (м, 2H), 6,5 (т, 1Н), 3,9 (с, 3H), 3,8 (с, 3H), 3,2 (широкий, 4H), 2,8 (широкий, 4H), 2,5 (с, широкий, 3H).

Пример 39

N-(2-Дифторметоксифенил)-N-изопропил-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 440,2 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,6 (c широкий, 2H), 6,95-7,55 (несколько м, 8H), 4,3 (м, 1Н), 3,2 (широкий, 4H), 3,1 (широкий, 4H), 2,3 (с, 3H), 1,0 (д, 3H), 0,9 (д, 3H).

Пример 40

N-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 428,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,4 (с, 1Н), 9,6 (c широкий, 2H), 7,35 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,1 (м, 2H), 6,9 (д, 1Н), 3,85 (с, 3H), 3,2 (широкий, 8H).

Пример 41

N-(2-Дифторметоксифенил)-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 384,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,9 (с, 1Н), 9,75 (c широкий, 2H), 7,4 (м, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,1-7,2 (м, 4H), 6,95 (т, 1Н), 3,4 (широкий, 4H), 3,15 (широкий, 4H).

Пример 42

N-(2-Дифторметоксифенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 398,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 11,45 (c широкий, 1Н), 9,9 (c широкий, 1Н), 7,35-7,45 (м, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,1-7,2 (м, 4H), 7,0 (т, 1Н), 3,0-3,9 (широкий, 8H), 2,75 (с, 3H).

Пример 43

N-(2-Дифторметоксифенил)-N-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 398,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,5 (c широкий, 2H), 7,5 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,3 (м, 1Н), 7,2 (м, 2H), 7,1 (м, 3H), 7,05 (т, 1Н), 3,4 (широкий, 4H), 3,2 (широкий, 4H), 3,1 (с, 3H).

Пример 44

N-(2-Дифторметоксифенил)-N-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 412,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 11,5 (широкий, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,25 (м, 2H), 7,05-7,2 (несколько м, 4H), 3,4 (широкий, 8H), 3,1 (с, 3H), 2,8 (с, 3H).

Пример 45

1-[3-(3-Дифторметоксибензолсульфонил)фенил]пиперазина гидрохлорид

ESI-MS: 369,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,6 (c широкий, 2H), 7,85 (д, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 7,45-7,55 (несколько м, 3H), 7,4 (т, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,3 (м, 1Н), 3,5 (c широкий, 4H), 3,15 (c широкий, 4H).

Пример 46

1-[3-(3-Дифторметоксибензолсульфонил)фенил]-4-метилпиперазина гидрохлорид

ESI-MS: 383,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 7,85 (д, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 7,45-7,55 (несколько м, 3H), 7,4 (д, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 3,95 (д, 2H), 3,65 (д, 2H), 3,25 (м, 2H), 3,15 (м, 2H), 2,8 (д, 3H).

Пример 47

1-[5-(3-Дифторметоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазина гидрохлорид

ESI-MS: 399,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,5 (c широкий, 2H), 7,8 (д, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,65 (м, 2H), 7,45 (д, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 3,85 (с, 3H), 3,25 (c широкий, 4H), 3,2 (c широкий, 4H).

Пример 48

1-[5-(3-Дифторметоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-4-метилпиперазина гидрохлорид

ESI-MS: 413,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 7,8 (д, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,65 (м, 2H), 7,5 (д, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 3,85 (с, 3H), 3,55 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,05-3,2 (м, 4H), 2,8 (с, 3H).

Пример 49

1-[5-(3-Дифторметокси-4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазина гидрохлорид

ESI-MS: 429,2 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,55 (c широкий, 2H), 7,85 (д, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,3 (м, 2H), 7,2 (т, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 3,9 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,25 (c широкий, 4H), 3,2 (c широкий, 4H).

Пример 50

N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-этокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 442,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,7 (широкий, 1Н), 9,0 (широкий, 2H), 7,35 (д, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,95 (м, 2H), 6,85 (т, 1Н), 4,1 (кв, 2H), 3,2 (широкий, 4H), 3,15 (широкий, 4H), 2,2 (с, 3H), 1,35 (т, 3H).

Пример 51

N-(3,4-Бис-дифторметоксифенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 494 [M+H]+

Пример 52

N-(3,4-Бис-дифторметоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамид

ESI-MS: 464,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,6 (широкий, 1Н), 9,6 (широкий, 2H), 7,3-7,45 (м, 3H), 6,9-7,3 (несколько м, 5H), 3,2 (широкий, 4H), 3,05 (широкий, 2H), 2,3.

Пример 53

N-(5-Хлор-2-дифторметоксифенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 462 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,5 (широкий, 1Н), 10,05 (широкий, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 3,85 (с, 3H), 3,5 (широкий, 4H), 3,2 (широкий, 2H), 3,0 (широкий, 2H), 2,8 (с, 3H).

Пример 54

N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-этил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамид

ESI-MS: 440,1 [M+H]+

Пример 55

N-(5-Дифторметокси-2-метилфенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 442,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,6 (широкий, 1Н), 9,6 (широкий, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,05-7,25 (несколько м, 4H), 6,9 (д, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 3,85 (с, 3H), 3,1-3,7 (широкий, 8H), 3,4 (с, 3H), 2,0 (с, 3H).

Пример 56

N-(5-Хлор-2-дифторметоксифенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 446,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,4 (очень широкий, 2H), 7,48 (с, 1Н), 7,4 (м, 2H), 7,33 (с, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 2,95-3,7 (широкий, 8H), 2,9 (с, 3H), 2,3 (с, 3H).

Пример 57

N-(5-Хлор-2-дифторметоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 448,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,05 (с, 1Н), 9,1 (широкий, 2H), 7,4 (д, 1Н), 7,32 (м, 2H), 7,22 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 3,85 (с, 3H), 3,2 (широкий, 4H), 3,15 (широкий, 4H).

Пример 58

N-(5-Дифторметокси-2-метилфенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 412,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 7,2-7,4 (несколько м, 3H), 7,15 (д, 1Н), 7,1 (т, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 3,1 (широкий, 4H), 2,9 (широкий, 4H), 2,3 (с, 3H), 1,95 (с, 3H).

Пример 59

N-(5-Дифторметокси-2-метилфенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 428,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,65-9,8 (широкий, 3H), 7,3 (д, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 3,8 (с, 3H),3,15 (широкий, 8H), 1,95 (с, 3H).

Пример 60

N-(3,4-Бис-дифторметоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 480,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,55 (с, 1Н), 9,5 (с, 2H), 7,43 (д, 1Н), 7,25 (м, 2H), 6,9-7,15 (м, 5H), 3,9 (с, 3H), 3,2 (широкий, 8H).

Пример 61

N-(5-Хлор-2-дифторметоксифенил)-4-этил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 446 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,25 (широкий, 1Н), 9,55 (широкий, 2H), 7,5 (с, 1Н), 7,4 (м, 2H), 7,3 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 3,25 (широкий, 4H), 3,05 (широкий, 4H), 2,7 (кв, 2H), 1,2 (т, 3H).

Пример 62

N-(2-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-этил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 426,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,5 (широкий, 2H), 7,3-7,4 (м, 3H), 7,1 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,9 (т, 1Н), 3,2 (широкий, 4H), 3,0 (широкий, 4H), 2,68 (кв, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,18 (т, 3H).

Пример 63

N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-метил-3-((R)-3-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 426,2 [M+H]+

1H-ЯМР (метанол-d4, 400 Гц): δ [м.д.] 7,3-7,45 (м, 4H), 6,9-7,05 (м, 2H), 6,4 (т, 1Н), 2,7-3,7 (несколько м, 7H), 2,4 (с, 3H), 2,3 (с, 3H), 1,4 (д, 3H).

Пример 64

N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-метил-3-((S)-3-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 426,2 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,85 (с, 1Н), 9,65 (широкий, 1Н), 9,4 (широкий, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,35 (с, 2H), 7,1 (с, 1Н), 6,95-7,0 (м, 2H), 7,0 (т, 1Н), 3,4 (широкий, 3H), 3,1 (м, 2H), 2,95 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 2,3 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,3 (д, 3H).

Пример 65

N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-этил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 426,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,85 (широкий, 1Н), 9,6 (широкий, 2H), 7,45 (с, 1Н), 7,4 (м, 2H), 7,1 (с, 1Н), 6,95-7,0 (м, 2H), 6,85 (т, 1Н), 3,22 (широкий, 4H), 3,02 (широкий, 4H), 2,68 (кв, 2H), 2,2 (с, 3H), 1,15 (т, 3H).

Пример 66

N-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 442,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,1 (широкий, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,08-7,15 (м, 2H), 7,05 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 3,8 (с, 3H), 2,9 (широкий, 4H), 2,45 (широкий, 4H), 2,2 (с, 3H).

Пример 67

N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

0,429 г N-(2-(дифторметокси)-5-метилфенил)-4-метокси-3-(пиперазин-1-ил)бензолсульфонамида (1,004 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана. Добавляли 0,086 мл уксусной кислоты (1,505 ммоль) и 0,319 г триацетоксиборгидрида натрия (3,01 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут добавляли 0,083 мл водного раствора формальдегида (3,01 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре. Растворители выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной хроматографии на силикагеле (Super Flash картридж (Interchim)), используя в качестве элюента градиент из дихлорметана (+0,1% триэтиламин) и метанола. Фракции, содержащие продукт, объединяли, растворители выпаривали и продукт превращали в гидрохлоридную соль путем добавления хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире и затем выпаривали досуха (выход продукта 0,169 г).

ESI-MS: 442,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,6 (широкий, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 6,9-7,05 (несколько м, 3H), 6,8 (т, 1Н), 3,8 (с, 3H), 2,9 (широкий, 4H), 2,45 (широкий, 4H), 2,2 (два с, 6H).

Пример 68

N-(3-Дифторметоксифенил)-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 384,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,6 (с, 1Н), 9,85 (широкий, 1Н), 9,45 (широкий, 2H), 7,4 (м, 2H), 7,2-7,35 (м, 3H), 7,2 (т, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 3,15-3,65 (широкий, 8H).

Пример 69

N-(2-Дифторметокси-4-фторфенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 446,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,85 (широкий, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 7,2-7,35 (м, 3H), 7,0-7,1 (м, 3H), 7,07 (т, 1Н), 3,85 (с, 3H), 3,5 (м, 4H), 3,18 (м, 2H), 3,02 (м, 2H), 2,85 (с, 3H).

Пример 70

N-(2-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 442,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 11,2 (широкий, 1Н), 9,6 (с, 1Н), 7,3 (м, 2H), 7,12 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,9-7,0 (несколько м, 2H), 6,92 (т, 1Н), 3,8 (с, 3H), 3,45 (м, 4H), 3,17 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 2,8 (с, 3H), 2,25 (с, 3H).

Пример 71

N-(5-Хлор-2-дифторметоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 432,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,3 (с, 1Н), 9,75 (широкий, 2H), 7,15-7,5 (несколько м, 6H), 7,05 (т, 1Н), 3,2 (широкий, 4H), 3,07 (широкий, 4H), 2,3 (с, 3H).

Пример 72

N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 428,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 463,9306 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): d [м.д.] 9,7 (широкий, 1Н), 9,6 (широкий, 2H), 7,35 (д, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,9-7,0 (м, 2H), 6,85 (т, 1Н), 3,8 (с, 3H), 3,1-3,25 (широкий, 8H) 2,2 (с, 3H).

Пример 73

N-(2-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 428,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 7,3 (д, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 3,8 (с, 3H), 2,8-2,95 (широкий, 8H) 2,2 (с, 3H).

Пример 74

N-(2-Дифторметокси-4-фторфенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 416,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 7,15-7,35 (несколько м, 4H), 7,1 (т, 1Н), 6,8-6,95 (м, 2H), 3,0 (широкий, 4H), 2,85 (широкий, 4H), 2,2 (с, 3H).

Пример 75

N-(3-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 426,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 11,35 (широкий, 1Н), 10,4 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,35 (м, 2H), 7,15 (д, 1Н), 7,1 (т, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 3,5 (широкий, 2H), 3,2 (широкий, 2H), 3,1 (широкий, 4H), 2,8 (с, 3H), 2,3 (с, 3H), 2,1 (с, 3H).

Пример 76

N-(4-Дифторметокси-3-метоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамид

ESI-MS: 428,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,4 (широкий, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,37 (м, 2H), 7,03 (д, 1Н), 6,9 (т, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 3,7 (с, 3H), 3,25 (широкий, 4H), 3,0 (широкий, 4H), 2,25 (с, 3H).

Пример 77

N-(5-Дифторметокси-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида трифторацетат

ESI-MS: 442,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,6 (с, 1Н), 7,3-7,45 (м, 3H), 7,07 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,95 (м, 2H), 3,55 (с, 3H), 3,55 (широкий, 2H), 3,2 (широкий, 4H), 2,9 (широкий, 2H), 2,9 (с, 3H), 2,3 (с, 3H).

Пример 78

N-(2-Дифторметокси-5-метоксифенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида трифторацетат

ESI-MS: 442,1 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 Гц): δ [м.д.] 7,5 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 6,93 (м, 2H), 6,6 (д, 1Н), 6,2 (т, 1Н), 3,8 (с, 3H), 3,67 (м, 2H), 3,2 (м, 2H), 3,1 (м, 2H), 3,0 (м, 2H), 2,9 (с, 3H), 2,3 (с, 3H).

Пример 79

N-(2-Дифторметокси-4-фторфенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида трифторацетат

ESI-MS: 430,1 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 Гц): δ [м.д.] 7,63 (м, 1Н), 7,38 (м, 2H), 6,95 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,27 (т, 1Н), 3,7 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,95-3,2 (широкий, 4H), 2,9 (с, 3H), 2,3 (с, 3H).

Пример 80

N-(5-Дифторметокси-2-метоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида трифторацетат

ESI-MS: 428,1 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 Гц): δ [м.д.] 9,8 (широкий, 2H), 7,52 (д, 1Н), 7,38 (с, 2H), 7,1 (с, 1Н), 6,8 (м, 1Н), 6,7 (м, 1Н), 6,45 (т, 1Н), 3,7 (с, 3H), 3,35 (широкий, 4H), 3,1 (широкий, 4H), 2,3 (с, 3H).

Пример 81

N-(2-Дифторметокси-5-метоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 428,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,7 (широкий, 2H), 7,45 (с, 1Н), 7,35 (м, 2H), 7,05 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,8 (т, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 3,65 (с, 3H), 3,2 (широкий, 4H), 3,05 (широкий, 4H), 2,3 (с, 3H).

Пример 82

N-(2-Дифторметокси-4-фторфенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 432,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 7,15-7,35 (несколько м, 3H), 6,9-7,05 (несколько м, 3H), 6,85-7,15 (т, 1Н), 3,8 (с, 3H), 3,05 (м, 4H), 3,0 (м, 4H).

Пример 83

N-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 428,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 7,35 (д, 1Н), 7,15-7,2 (м, 2H), 7,05 (с, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 3,8 (с, 3H), 2,85-3,0 (широкий, 8H).

Пример 84

N-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 412,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,4 (с, 1Н), 9,25 (широкий, 2H), 7,4 (с, 1Н), 7,35 (м, 2H), 7,28 (д, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 3,25 (широкий, 4H), 3,05 (широкий, 4H), 2,3 (с, 3H).

Пример 85

N-(3-Дифторметокси-4-метоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 428,2 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 8,8-10,4 (очень широкий, 3H), 7,3-7,4 (м, 3H), 7,03 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,85-7,0 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,2 (широкий, 4H), 3,05 (широкий, 4H), 2,25 (с, 3H).

Пример 86

N-(3-Дифторметокси-4-метоксифенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 443,2 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 11,3 (очень широкий, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,3 (м, 2H), 7,05 (д, 1Н), 6,95 (м, 2H), 6,95 (т, 1Н), 3,7 (с, 3H), 3,05-3,5 (широкий, 8H), 2,8 (с, 3H), 2,25 (с, 3H).

Пример 87

N-(4-Дифторметокси-3-метилфенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 427,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,3 (c широкий, 1Н), 7,3-7,4 (м, 3H), 7,15 (д, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 3,4 (широкий, 4H), 3,1 (широкий, 4H), 2,8 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,1 (с, 3H).

Пример 88

N-(4-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 413,2 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,25 (c широкий, 1Н), 7,3-7,4 (м, 3H), 7,1 (дд, 2H), 7,05 (дд, 2H), 7,05 (т, 1Н), 3,4 (широкий, 4H), 3,1 (широкий, 4H), 2,75 (с, 3H), 2,3 (с, 3H).

Пример 89

N-(3-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 442,2 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,2 (c широкий, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,3 (с, 2H), 7,15 (д, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 3,8 (с, 3H), 3,0-3,6 (широкий, 8H), 2,8 (с, 3H), 2,1 (с, 3H).

Пример 90

N-(4-Дифторметокси-3-метоксифенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамид

ESI-MS: 458,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 7,42 (д, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,05 (м, 2H), 6,9 (д, 1Н), 6,9 (т, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 3,8 (с, 3H), 3,7 (с, 3H), 3,1 (широкий, 4H), 2,9 (широкий, 4H), 2,5 (с, 3H).

Пример 91

N-(2-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 427,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 11,3 (широкий, 1Н), 9,7 (c широкий, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,25-7,35 (м, 2H), 7,1 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,9 (т, 1Н), 3,0-3,5 (широкий, 8H), 2,8 (с, 3H), 2,3 (с, 3H), 2,25 (с, 3H).

Пример 92

N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 427,5 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 11,3 (широкий, 1Н), 9,8 (c широкий, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,32 (с, 2H), 7,1 (с, 1Н), 7,0 (м, 2H), 6,85 (т, 1Н), 6,9 (т, 1Н), 3,0-3,5 (широкий, 8H), 2,8 (с, 3H), 2,3 (с, 3H), 2,2 (с, 3H).

Пример 93

N-(4-Дифторметокси-3-метоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 444,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 8,4 (широкий, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,0-7,15 (м, 2H), 6,85-7,0 (м, 2H), 6,7 (м, 1Н), 3,8 (с, 3H), 3,7 (с, 3H), 3,0 (широкий, 8H).

Пример 94

N-(3-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 412,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,5 (c широкий, 1Н), 7,2-7,4 (несколько м, 3H), 7,15 (т, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 3,0-3,5 (широкий, 8H), 2,8 (с, 3H), 2,25 (с, 3H).

Пример 95

N-(4-Дифторметоксифенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 428,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 11,3 (широкий, 1Н), 10,2 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,15 (дд, 2H), 7,07 (м, 3H), 7,1 (т, 1Н), 3,8 (с, 3H), 3,4 (широкий, 4H), 3,1 (широкий, 4H), 2,8 (с, 3H).

Пример 96

3-[1,4]Диазепан-1-ил-N-(3-дифторметоксифенил)-4-метилбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 412,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,53 (с, 1Н), 9,55 (с, 2H), 7,45 (с, 1Н), 7,2-7,4 (м, 3H), 7,15 (т, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 3,25 (широкий, 6H), 3,05 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,05 (широкий, 2H).

Пример 97

3-[1,4]Диазепан-1-ил-N-(2-дифторметоксифенил)-4-метилбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 412,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,8 (с, 1Н), 9,4 (с, 2H), 7,4 (с, 1Н), 7,2-7,35 (м, 3H), 7,1-7,2 (м, 3H), 6,9 (т, 1Н), 3,25 (широкий, 6H), 3,05 (м, 2H), 2,3 (с, 3H), 2,05 (широкий, 2H).

Пример 98

3-[1,4]Диазепан-1-ил-N-(3-дифторметокси-4-метилфенил)-4-метилбензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 426,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 10,3 (с, 1Н), 9,45 (с, 2H), 7,4 (с, 1Н), 7,3 (с, 2H), 7,15 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 3,25 (широкий, 6H), 3,05 (м, 2H), 2,3 (с, 3H), 2,1 (с, 3H), 2,05 (широкий, 2H).

Пример 99

N-(3-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метил-3-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 440,2 [M+H]+

Пример 100

N-(2-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 426,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ [м.д.] 9,5-11,0 (очень широкий, 2H), 7,4 (с, 1Н), 7,2-7,35 (м, 3H), 7,1-7,2 (м, 3H), 6,93 (т, 1Н), 3,4 (широкий, 6H), 3,05 (м, 2H), 2,8 (с, 3H), 2,3 (с, 3H), 2,15 (широкий, 2H).

Пример 101

N-(3-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

ESI-MS: 426,2 [M+H]+

Пример 102

N-(5-Дифторметокси-2-метилфенил)-4-дифторметокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамид

Пример 103

N-(5-Дифторметокси-2-метилфенил)-4-дифторметокси-N-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамид

Пример 104

N-(5-Дифторметокси-2-метилфенил)-4-фтор-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамид

Пример 105

N-(5-Дифторметокси-2-метилфенил)-4-фтор-N-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамид

III. Биологические исследования

Вытеснение радиолигандов, связывающих следующие клонированные рецепторы

1. Приготовление мембран путем обработки ультразвуком и дифференциального центрифугирования

Клетки из стабильных клональных клеточных линий, экспрессирующих соответствующий рецептор (5-HT6, α1-адренергический, допаминовый D2 или гистаминовый H1 рецепторы), промывали с помощью PBS (без Ca++, Mg++) и собирали в PBS с 0,02% EDTA. Клетки отделяли центрифугированием при 500 g в течение 10 минут при 4°C, промывали с помощью PBS и центрифугировали (500 g, 10 минут при 4°C). До использования осадки хранили при -80°C. Для получения мембраны размороженный осадок клеток ресуспендировали в очень холодном сахарозном буфере (0,25 M сахарозы, 10 мМ Hepes (pH 7,4), 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF) в ДМСО, 5 мкг/мл пепстатин-A, 3 мМ EDTA, 0,025% бацитрацина) и гомогенизировали с помощью ультразвукового дезинтегратора Branson Sonifier W-250 (установки на дезинтеграторе: таймер 4; управление выводом 3; постоянная продолжительность включения: 2-3 цикла). Разрушение клеток контролировали с помощью микроскопа. Оставшиеся неразрушенные клетки осаждали центрифугированием при 1000 g в течение 10 минут при 4°C. Надосадочный сахарозный буфер затем центрифугировали при 60000 g в течение 1 часа при 4°C (Beckman Ultrazentrifuge XL 80). Осадок ресуспендировали в 30 мл очень холодного Tris буфера (20 мМ Tris (pH 7,4), 5 мкг/мл пепстатин A, 0,1 мМ PMSF, 3 мМ EDTA) путем раскапывания через серологическую пипетку объемом 10 мл и центрифугировали в течение 1 часа при 4°C при 60000 g. Конечное ресуспендирование проводили в небольшом объеме очень холодного Tris буфера (смотрите выше) путем продавливания через серологическую пипетку и затем ультразвуковой обработки с помощью ультразвукового дезинтегратора Branson Sonifier W-250 (установки на дезинтеграторе: таймер 1; управление выводом 3; постоянная продолжительность включения: 1 цикл). Определяли концентрацию белка (набор BCA-Kit; Pierce) и аликвоты хранили при -80°C или в жидком азоте в течение длительного времени.

2. Эксперименты по связыванию рецептора

Все эксперименты по связыванию рецептора проводили в соответствующем буфере для анализа в суммарном объеме 200 мкл в присутствии различных концентраций испытуемого соединения (от 10-5 M до 10-9 M, последовательное десятикратное разведение, двойное определение). Исследования заканчивались фильтрацией на планшетах Packard Unifilter Plates (GF/C или GF/B), предварительно пропитанных полиэтиленимином (PEI 0,1% или 0,3%) с использованием коллектора Mach III фирмы Tomtec для сбора клеток из 96-луночного планшета. После высушивания планшетов в течение 2 часов при 55°C в сушильной камере, добавляли сцинтилляционный коктейль (BetaPlate Scint; PerkinElmer). Радиоактивность измеряли сцинтилляционным счетчиком Microbeta Ttilux через два часа после добавления сцинтилляционной смеси. Данные, полученные жидкостно-сцинтилляционным измерением активности, обрабатывали с помощью итерационного нелинейного регрессионного анализа с использованием системы статистического анализа (SAS): программы, аналогичной программе "LIGAND", описанной в публикации Munson and Rodbard, Analytical Biochemistry, 107, 220-239 (1980).

a) Исследование связывания рецептора 5-HT6

HEK293 клетки, стабильно экспрессирующие рецептор h-5-HT6 (NCBI Reference Sequence XM 001435), культивировали в среде RPMI1640, дополненной 25 мМ HEPES, 10% фетальной телячьей сывороткой и 1-2 мМ глютамина. Приготовление мембраны осуществляли так, как описано в разделе 1. Для этих мембран определяли KD при 1,95 нМ [3H]-LSD (диэтиламид лизергиновой кислоты; Amersham, TRK1038) с помощью экспериментов по насыщению связывания. В день исследования мембраны размораживали, разбавляли буфером для исследования (50 мМ Tris-HCl, 5 мМ CaCl2, 0,1% аскорбиновой кислоты, 10 мкМ паргилина, pH 7,4) до концентрации 8 мкг белок/исследование и гомогенизировали путем интенсивного перемешивания. Для исследований ингибирования 1 нМ [3H]-диэтиламида лизергиновой кислоты инкубировали в присутствии различных концентраций испытуемого соединения в буфере для исследования. Неспецифическое связывание определяли с помощью 1 мкМ метиотепина. Реакцию связывания проводили в течение 3,5 часа при комнатной температуре. Во время инкубации планшеты встряхивали на планшетном шейкере при 100 об/мин и заканчивали фильтрацией на планшетах Packard Unifilter GF/C (0,1% PEI), затем осуществляли 2 цикла промывки с помощью очень холодного 50 мМ Tris-HCl, 5 мМ CaCl2.

a) Исследование связывания допаминового D2 рецептора

HEK293 клетки, стабильно экспрессирующие допаминовый D2 рецептор (NCBI Reference Sequence NM_000795), культивировали в среде RPMI1640, дополненной 25 мМ HEPES, 10% фетальной телячьей сывороткой и 1-2 мМ глютамина. Приготовление мембраны осуществляли так, как описано в разделе 1. Для этих мембран определяли KD при 0,22 нМ [125I]-йодспиперона (PerkinElmer Life Sciences, NEX284) с помощью экспериментов по насыщению связывания. В день исследования мембраны размораживали, разбавляли буфером для исследования (50 мМ Tris-HCl, 120 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 5 мМ KCl, 1,5 мМ CaCl2, pH 7,4) до концентрации 15 мкг белок/исследование и гомогенизировали путем интенсивного перемешивания. Для исследований ингибирования, 0,01 нМ [125I]-йодспиперона (PerkinElmer Life Sciences, NEX284) инкубировали в присутствии различных концентраций испытуемого соединения в буфере для исследования. Неспецифическое связывание определяли с помощью 1 мкМ галоперидола. Реакцию связывания проводили в течение 1 часа при комнатной температуре и заканчивали фильтрацией на планшетах Packard Unifilter GF/C (0,1% PEI), затем осуществляли 6 циклов промывки с помощью очень холодного 7% раствора полиэтиленгликоля.

b) Исследование связывания α1-адренергического рецептора

CHO-K1 клетки, стабильно экспрессирующие α1-адренергический рецептор (NCBI Reference Sequence NM_033303), культивировали в среде RPMI1640, дополненной 25 мМ HEPES, 10% фетальной телячьей сывороткой и 1-2 мМ глютамина. Приготовление мембраны осуществляли так, как описано в разделе 1. Для этих мембран определяли KD при 0,12 нМ [3H]-празозина (PerkinElmer Life Sciences, NET823) с помощью экспериментов по насыщению связывания. В день исследования мембраны размораживали, разбавляли буфером для исследования (50 мМ Tris-HCl, pH 7,4) до концентрации 4 мкг белок/исследование и гомогенизировали путем интенсивного перемешивания. Для исследований ингибирования 0,1 нМ [3H]-празозина (PerkinElmer Life Sciences, NET823) инкубировали в присутствии различных концентраций испытуемого соединения в буфере для исследования. Неспецифическое связывание определяли с помощью 1 мкМ фентоламина. Реакцию связывания проводили в течение 1 часа при комнатной температуре и заканчивали фильтрацией на планшетах Packard Unifilter GF/C (0,1% PEI), затем осуществляли 3 цикла промывки с помощью очень холодного буфера для исследования.

c) Исследование связывания гистаминового H1 рецептора

CHO-K1 клетки, стабильно экспрессирующие гистаминовый H1 рецептор (Euroscreen-ES-390-C, NCBI Reference Sequence NM_000861), культивировали в среде RPMI1640, дополненной 25 мМ HEPES, 10% фетальной телячьей сывороткой и 1-2 мМ глютамина. Приготовление мембраны осуществляли так, как описано в разделе 1. Для этих мембран определяли KD при 0,83 нМ [3H]-пириламина (PerkinElmer Life Sciences, NET594) с помощью экспериментов по насыщению связывания. В день исследования мембраны размораживали, разбавляли буфером для исследования (50 мМ Na2HPO4, 50 мМ KH2PO4, pH 7,4) до концентрации 6 мкг белок/исследование и гомогенизировали путем интенсивного перемешивания. Для исследований ингибирования 1 нМ [3H]-пириламина (PerkinElmer Life Sciences, NET594) инкубировали в присутствии различных концентраций испытуемого соединения в буфере для исследования. Неспецифическое связывание определяли с помощью 1 мкМ пириламина. Реакцию связывания проводили в течение 50 минут при комнатной температуре и заканчивали фильтрацией на планшетах Packard Unifilter GF/C (0,3% PEI), затем осуществляли 2 цикла промывки с помощью очень холодного буфера для исследования.

3. Анализ данных

Данные, полученные жидкостно-сцинтилляционным измерением активности, обрабатывали с помощью итерационного нелинейного регрессионного анализа с использованием системы статистического анализа (SAS): программы, аналогичной программе "LIGAND", описанной в публикации Munson and Rodbard, Anal. Biochem. 1980, 107, 220-239. Аппроксимацию проводили в соответствии с формулами, описанными в публикации Feldman, Anal. Biochem. 1972, 48, 317-338). Величины IC50, nH и Ki выражали в виде среднего геометрического значения. Для испытуемого соединения с низкой аффинностью к рецепторам, когда при самой высокой концентрации испытуемое соединение ингибировало менее чем на 30% специфическое радиолигандное связывание, значения Ki определяли по уравнению Ченга-Прусоффа (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 2099-2108) и выражали как "больше чем (>)".

Результаты исследования связывания рецептора выражены в виде описанных выше констант связывания рецепторов Ki(5-HT6), Ki(D2), Ki1-адренергический) и Ki(H1), соответственно, которые приведены в таблице I.

В этих испытаниях соединения согласно изобретению проявляют очень высокую аффинность в отношении рецептора 5-HT6 (Ki<500 нМ или <100 нМ или <50 нМ или <20 нМ и часто <10 нМ). Кроме того, эти соединения селективно связывают рецептор 5-HT6 по сравнению с аффиностью по отношению к рецепторам D2, α1-адренергическому или H1. Эти соединения проявляют низкую аффинность по отношению к рецепторам D2, α1-адренергическому или H1 (Ki>500 нМ или >1000 нМ и часто >10000 нМ).

Пример 1: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 5: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 6: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 7: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 8: Ki(5-HT6)<500 нМ

Пример 9: Ki(5-HT6)<500 нМ

Пример 10: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 11: Ki(5-HT6)<500 нМ

Пример 12: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 13: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 14: Ki(5-HT6)<100 нМ

Пример 15: Ki(5-HT6)<500 нМ

Пример 16: Ki(5-HT6)<500 нМ

Пример 17: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 18: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 24: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 25: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 26: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 27: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 28: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 29: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 30: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 31: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 32: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 33: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 34: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 35: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 36: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 37: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 38: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 39: Ki(5-HT6)<500 нМ

Пример 40: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 41: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 42: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 43: Ki(5-HT6)<500 нМ

Пример 45: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 46: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 47: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 48: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 49: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 51: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 52: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 53: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 54: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 55: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 56: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 57: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 58: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 59: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 60: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 61: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 62: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 63: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 64: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 65: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 66: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 67: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 68: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 69: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 70: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 71: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 72: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 73: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 74: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 75: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 76: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 77: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 78: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 79: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 80: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 81: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 82: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 83: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 84: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 85: Ki(5-HT6)<500 нМ

Пример 86: Ki(5-HT6)<500 нМ

Пример 87: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 88: Ki(5-HT6)<500 нМ

Пример 89: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 90: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 91: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 92: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 93: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 94: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 95: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 96: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 97: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 98: Ki(5-HT6)<50 нМ

Пример 99: Ki(5-HT6)<500 нМ

Пример 100: Ki(5-HT6)<10 нМ

Пример 101: Ki(5-HT6)<10 нМ

3. Определение метаболической стабильности

Метаболическую стабильность соединений изобретения определяли с помощью следующего исследования путем определения микросомального периода полувыведения. Испытуемые вещества инкубируют при концентрации 0,5 мкМ следующим образом:

0,5 мкМ испытуемого вещества предварительно инкубируют вместе с микросомами печени различных видов (0,25 мг белок/мл) в 0,05 M буфере из фосфата калия pH 7,4 в титрационных микропланшетах при 37°C в течение 5 минут. Реакцию инициируют путем добавления НАДФН (восстановленного никотинамидаденин-динуклеотидфосфата) (1 мг/мл). Отбирают аликвоты через 0, 5, 10, 15, 20 и 30 минут и реакцию останавливают с помощью такого же объема ацетонитрила и охлаждают. Концентрации оставшегося испытуемого соединения определяют с помощью жидкостной хроматомасс-спектрометрии. Значения собственного клиренса рассчитывают с использованием констант скорости элиминации испытуемого соединения.

1. N-Фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамид или бензолсульфонилфенил(пиперазин или гомопиперазин) формулы (I) или (I′)


где
X является химической связью или группой N-R4;
R1 является водородом или метилом;
R2 является водородом или метилом;
R3 является водородом, С13алкилом, фтором, С12алкокси или фторированным С12алкокси;
R4 является водородом, С14алкилом или С34циклоалкил-СН2-;
R5 является водородом, фтором, хлором, С12алкилом, С12алкокси или фторированным С12алкокси;
R6 является водородом и
n является 1 или 2,
или их физиологически приемлемая соль присоединения кислоты.

2. Соединение по п.1, где R5 является водородом, фтором, С12алкилом, С12алкокси или фторированным С12алкокси.

3. Соединение по п.1 или 2, где R1 является водородом.

4. Соединение по любому одному из пп.1 или 2, где R2 является водородом.

5. Соединение по любому одному из пп.1 или 2, где R2 является метилом.

6. Соединение по любому одному из пп.1 или 2, где X является группой N-R4.

7. Соединение по любому одному из пп.1 или 2, где n является 1.

8. Соединение по любому одному из пп.1 или 2, где R3 является метилом или метокси.

9. Соединение по любому одному из пп.1 или 2, где R3 является водородом или фтором.

10. Соединение по любому одному из пп.1 или 2, где R4 является водородом, С14алкилом или циклопропилметилом.

11. Соединение по п.10, где R4 является водородом.

12. Соединение по любому одному из пп.1 или 2, где R5 является водородом.

13. Соединение по любому одному из пп.1 или 2, где R5 является метилом, метокси или дифторметокси.

14. Соединение по любому одному из пп.1 или 2, где R5 является хлором или фтором.

15. Соединение по любому одному из пп.1 или 2, где R6 является водородом.

16. Соединение по любому из пп.1 или 2, где R5 и R6 являются водородом, R3 выбирают из группы, состоящей из С12алкила и С12алкокси, и R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, C14алкила и циклопропилметила.

17. Соединение по п.1, где
X является химической связью или группой N-R4;
R1 является водородом или метилом;
R2 является водородом;
R3 является водородом, С12алкилом, С12алкокси;
R4 является водородом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или циклопропилметилом;
R5 является водородом, метилом или метокси;
R6 является водородом и
n является 1 или 2.

18. Соединение по п.17, где R3 является метилом.

19. Соединение по п.17 или 18, где R5 является водородом.

20. Соединение по п.17, 18 или 19, где R4 является водородом.

21. Соединение по п.17, 18 или 19, где R1 является водородом.

22. Соединение по п.17, 18 или 19, где X является группой N-R4.

23. Соединение по п.17, 18 или 19, где n является 1.

24. Соединение по любому одному из пп.1 или 2, где OCHF2-радикал в формуле I расположен на бензольном кольце в орто-положении относительно X.

25. Соединение по любому из пп.1 или 2, где OCHF2-радикал в формуле I расположен на бензольном кольце в мета-положении относительно X.

26. Соединение по любому из пп.1 или 2, где OCHF2-радикал в формуле I расположен на бензольном кольце в пара-положении относительно X.

27. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
N-(3-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
3-[1,4]Диазепан-1-ил-N-(3-дифторметоксифенил)-4-метилбензолсульфонамида;
1-[5-(3-Дифторметоксибензолсульфонил)-2-метилфенил]пиперазина;
N-(2-Дифторметоксифенил)-N-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(4-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-Циклопропилметил-N-(2-дифторметоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-Циклопропилметил-N-(3-дифторметоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1илбензолсуфонамида;
N-(2-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-ил-N-пропилбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-ил-N-пропилбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметоксифенил)-N-этил-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметоксифенил)-4,N-диметил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметоксифенил)-N-этил-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметоксифенил)-N-метил-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(4-Дифторметоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
3-[1,4]Диазепан-1-ил-N-(2-дифторметоксифенил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[1,4]Диазепан-1-ил-N-(3-дифторметокси-4-метилфенил)-4-метилбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметокси-4-метоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметоксифенил)-4-метокси-N-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметокси-4-метоксифенил)-4-метокси-N-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметоксифенил)-N-этил-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметокси-4-метоксифенил)-N-этил-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметоксифенил)-N-этил-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметоксифенил)-4-метокси-N-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметокси-4-метоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-ил-N-пропилбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-ил-N-пропилбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметоксифенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметоксифенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропилбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметокси-4-метоксифенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметоксифенил)-N-изопропил-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметоксифенил)-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметоксифенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметоксифенил)-N-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметоксифенил)-N-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
1-[3-(3-Дифторметоксибензолсульфонил)фенил]пиперазина;
1-[3-(3-Дифторметоксибензолсульфонил)фенил]-4-метилпиперазина;
1-[5-(3-Дифторметоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазина;
1-[5-(3-Дифторметоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-4-метилпиперазина;
1-[5-(3-Дифторметокси-4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазина;
N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-этокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(3,4-Бис-дифторметоксифенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(3,4-Бис-дифторметоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(5-Хлор-2-дифторметоксифенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-этил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(5-Дифторметокси-2-метилфенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(5-Хлор-2-дифторметоксифенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(5-Хлор-2-дифторметоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(5-Дифторметокси-2-метилфенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(5-Дифторметокси-2-метилфенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(3,4-Бис-дифторметоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(5-Хлор-2-дифторметоксифенил)-4-этил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-этил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-метил-3-((R)-3-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-метил-3-((S)-3-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-этил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметоксифенил)-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-4-фторфенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(5-Хлор-2-дифторметоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-4-фторфенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(4-Дифторметокси-3-метоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(5-Дифторметокси-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-5-метоксифенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-4-фторфенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(5-Дифторметокси-2-метоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-5-метоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-4-фторфенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметокси-4-метоксифенил)-4-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметокси-4-метоксифенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(4-Дифторметокси-3-метилфенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(4-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(4-Дифторметокси-3-метоксифенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(4-Дифторметокси-3-метоксифенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(4-Дифторметоксифенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида;
3-[1,4]Диазепан-1-ил-N-(3-дифторметоксифенил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[1,4]Диазепан-1-ил-N-(2-дифторметоксифенил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[1,4]Диазепан-1-ил-N-(3-дифторметокси-4-метилфенил)-4-метилбензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метил-3-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(3-Дифторметоксифенил)-4-метил-3-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)бензолсульфонамида;
N-(5-Дифторметокси-2-метилфенил)-4-дифторметокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(5-Дифторметокси-2-метилфенил)-4-дифторметокси-N-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(5-Дифторметокси-2-метилфенил)-4-фтор-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида;
N-(5-Дифторметокси-2-метилфенил)-4-фтор-N-метил-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида,
и их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей.

28. Соединение по п.27, представляющее собой
1-[5-(3-Дифторметоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин
или его физиологически переносимую кислотно-аддитивную соль.

29. Соединение по п.27, представляющее собой
N-(2-Дифторметокси-4-фторфенил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамид
или его физиологически переносимую кислотно-аддитивную соль.

30. Соединение по п.27, представляющее собой
N-(2-Дифторметокси-5-метилфенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамид
или его физиологически переносимую кислотно-аддитивную соль.

31. Соединение по п.27, представляющее собой
N-(2-Дифторметокси-4-метилфенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамид
или его физиологически переносимую кислотно-аддитивную соль.

32. Соединение по п.27, представляющее собой
N-(2-Дифторметокси-4-фторфенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамид
или его физиологически переносимую кислотно-аддитивную соль.

33. Соединение по любому одному из пп.1 или 27 для применения в терапии для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование 5НТ6 рецептора.

34. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование 5НТ6 рецептора, включающая по меньшей мере одно соединение по любому одному из пп.1-27, необязательно, вместе по меньшей мере с одним физиологически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

35. Соединение по любому одному из пп.1 или 27 для применения при лечении расстройства, выбранного из заболеваний центральной нервной системы, заболеваний, связанных с пагубной зависимостью, или ожирения.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым замещенным производным пиримидина, обладающим свойствами ингибитора активности рецептора домена инсерции киназы (KDR), или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям карбоновой кислоты, представленным формулой (I), где R1 представляет (1) атом водорода, (2) С1-4 алкил; Е представляет -СО-; R2 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил, (3) тригалогенметил; R3 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил; R4 представляет (1) атом водорода; R5 представляет (1) С1-6 алкил; представляет фенил; G представляет (1) С1-6 алкилен; представляет 9-12-членный бициклический гетероцикл, содержащий гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, одного или двух атомов кислорода; m представляет 0 или целое число от 1 до 4, n представляет 0 или целое число от 1 до 4, и i представляет 0 или целое число от 1 до 11, где R2 могут быть одинаковыми или разными, когда m равно 2 или более, R3 могут быть одинаковыми или разными, когда n равно 2 или более, и R5 могут быть одинаковыми или разными, когда i равно 2 или более; и R 12 и R13, каждый независимо, представляют (1) С1-4 алкил, (2) атом галогена, (3) гидроксил или (4) атом водорода, или R12 и R13, взятые вместе, представляют (1) оксо или (2) С2-5 алкилен, и где, когда R12 и R13, каждый, одновременно представляют атом водорода, соединение карбоновой кислоты, представленное формулой (I), представляет соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений (1)-(32), перечисленных в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новым растворимым фармацевтическим солям, образованным из солеобразующего действующего соединения общей формулы (I) или (II) и заменителя сахара, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств, пригодных для лечения боли и для лечения недержания мочи.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I включая их оптические изомеры и смеси таких изомеров, где r1 обозначает водород, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил или арил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, R2 и R3 каждый независимо друг от друга обозначают водород или С1-С6алкил, R4 обозначает С1-С6алкил или С3-С6алкинил, R5, R6, R7 и r8 каждый обозначает водород и , r10 обозначает арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6галоалкил, С1-С4галоалкокси, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, С1-С6алкилтио, С3-С6алкинилокси, нитро и С1-С6алкоксикарбонил или необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой ароматическую кольцевую систему, содержащую в качестве гетероатома по крайней мере один атом кислорода или серы, r11 обозначает водород, С1-С6алкил или С3-С6алкинил, R12 обозначает водород или С1-С6алкил, Z обозначает водород -CO-R16 или -CO-COOR16 и R16 обозначает С1-С6алкил, -СН2-СО- С1-С6алкил или фенил.

Изобретение относится к средству, обладающему противовирусной активностью в отношении вируса гриппа, представляющему собой аминопроизводное адамантанового ряда общей формулы (1), где R=OH, R1=R2 =R3=H, R4=C2H5, X=Cl, n=1 (I);R=Br, R1=R2=R 3=H, R4=C2H5, X=Br, n=1 (II);R=OH, R1=R2=H, R 3+R4=-СН2СН2СН2 СН2-, Х=Cl, n=1 (III);R=Br, R 1=R2=H, R3+R4=-CH 2CH2CH2CH2-, X=Br, n=1 (IV);R=OH, R1=R2=CH 3, R3=R4=H, X=Cl, n=1 (V); R=СН3, R1=-CH2OH, R2 =R3=R4=H, X=Cl, n=1 (VI).

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, где n является 0 или 1; R1 обозначает Н или F; R2 обозначает С1-4алкил; R7 обозначает Н или С1-4алкил; и Z обозначает гидроксиС 1-6алкил или C1-6балкоксикарбонил, или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое относится к ароматическим кольцам, имеющим указанное число атомов, из которых, по меньшей мере, один является N, О или S, а остальные являются атомами углерода, а также которое необязательно имеет метальную замещающую группу.

Изобретение относится к новым замещенным производным 4-аминоциклогексанола общей формулы I, необязательно в виде их физиологически приемлемых солей, прежде всего физиологически совместимых кислот, которые могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, прежде всего острой, висцеральной, невропатической или хронической боли, а также лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, опосредованных функционированием OPL1-рецептора, например, таких как состояние страха, эпилепсия, сердечно-сосудистые заболевания.

Изобретение относится к производным (арилсульфонилфенил)пиперазина формулы где Ar означает нафтил или фенил, необязательно замещенный галогеном или С1-С6алкокси,R 1 означает C1-С6алкил,R 2 означает водород или C1-С6алкил, или к их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), или их сольватам и фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антиаритмической активностью, включающей аритмию предсердий, желудочковую аритмию, фибрилляцию предсердий и фибрилляцию желудочков, а также фармацевтическим композициям на их основе.

Изобретение относится к омега-амидам N-арилсульфониламинокислот формулы I и/или стереоизомерным формам соединения I, и/или физиологически приемлемым солям соединения I, где R1 означает фенил, фенил, однократно замещенный галогеном, остатком гетероцикла из следующей группы: морфолин, пирролидин; R2 означает Н; R3 означает -(С1-С4)-алкил-С(О)-N(R6)-R7, где R6 и R7 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют остаток формулы IIa, IIe причем в формулах IIa, IIe q означает целое число нуль или 1, Z означает атом углерода или ковалентную связь и R8 означает атом водорода или галоген, или R3 означает -(С1-С4)-алкил-С(О)-Y, где Y означает остаток формул IIс или IId причем в формулах IIc и IId R8 означает Н или галоген, R9 означает Н, или R3 означает -(С1-С4)-алкил-С(О)-N(R9)-(CH2)о-N(R4)-R5, причем R9 имеет указанные выше значения, о означает целое число 2 и R4 и R5 вместе с кольцевой аминогруппой образуют 4-7-членное кольцо, в котором один атом углерода замещен на -О-, А означает ковалентную связь, B означает -(СН2)m-, где m означает нуль, Х означает -CH=CH-.

Изобретение относится к фторсодержащему соединению формулы (I), в которой: D, G и L независимо выбраны из группы, состоящей из: CH, C и N, и J и М независимо выбраны из группы, состоящей из C и N, при условии, что по меньшей мере один из J и М обозначает C, причем по меньшей мере два из D, G, М, J и L обозначают N;X независимо выбран из группы, состоящей из: O, NH, (CH2)n и S;Y отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из: O, NH и (CH2)n и S; Z выбран из группы, состоящей из: NR1R2 и арила;R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C1-С 10 алкила, C2-С10 алкенила, C 2-С10 алкинила, арила и гетероарила, каждый из которых может быть замещен одним или более следующих заместителей: галоген и C1-C6 алкил; или R1 и R2, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 кольцевых членов, которые могут быть замещены одним или более следующих заместителей: галоген и C1-C 6 алкил;R3 выбран из группы, состоящей из: галогена и C1-С10 алкила; E обозначает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или более фтор-заместителем, или одним или более следующих заместителей: C1-C6 алкил, С2-С10 алкенил, C2-С10 алкинил, QC1-С10 алкил, QC2 -С10 алкенил, QC2-С10 алкинил, Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3 или Q(CH2)P-Q-(CH2)q -Q-(CH2)rCH3, каждый из которых может быть замещен одним или более фтор-заместителями, и причем p, q и r обозначают целые числа от 1 до 3, и причем Q независимо выбран из группы, состоящей из: NH, O и S; m обозначает число от 0 до 3; n обозначает число от 1 до 4; при условии, что R3 является фтор-заместителем, илигруппа E включает фтор-заместитель, или группа Z включает фтор-заместитель, с дальнейшим условием, что E не может обозначать -PhF.
Наверх