Индуцирующие апоптоз агенты для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
Изобретение относится к конкретным производным N-(фенилсульфонил)бензамида, указанным в п.1 формулы изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении анти-апоптотических белков Bcl-2, содержащей эффективное количество одного из указанных соединений или терапевтически приемлемой соли такого соединения. Технический результат - производные N-(фенилсульфонил)бензамида в качестве ингибиторов анти-апоптотических белков Bcl-2. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 458 пр.
Данная заявка является частично продолжающей патентной заявкой США, серийный № 12/631367, поданной 4 декабря 2009 г., по которой испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой США, серийный № 61/119844, поданной 4 декабря 2008 г., которые во всей их полноте включены в виде ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность анти-апоптотических белков семейства Bcl-2, композициям, содержащим указанные соединения, и к способам лечения заболеваний, при протекании которых экспрессируются анти-апоптотические белки семейства Bcl-2.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Анти-апоптотические белки семейства Bcl-2 ассоциируются с рядом заболеваний. Поэтому в области терапии существует потребность в соединениях, которые ингибируют активность анти-апоптотических белков семейства Bcl-2.
Сверхэкспрессия белков семейства Bcl-2 коррелирует с резистентностью к химиотерапии, исходом болезни, развитием заболевания, окончательным прогнозом или их сочетанием при различных видах рака и заболеваний иммунной системы.
Участие белков семейства Bcl-2 в таких заболеваниях, как рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы, рак костного мозга, рак шейки матки, хронический лимфолейкоз, колоректальный рак, рак пищевода, гепатоцеллюлярный рак, лимфобластный лейкоз, фолликулярная лимфома, лимфобластный лейкоз из предшественников T-клеток или B-клеток, меланома, миелолейкоз, миелома, рак ротовой полости, рак яичников, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак селезенки и тому подобное, описано в совместных заявках PCT US 2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO 2005/024636.
Участие белков семейства Bcl-2 в иммунных и аутоиммунных заболеваниях описано в статьях Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Участие белков семейства Bcl-2 в течение артрита раскрыто в совместной предварительной патентной заявке США, серийный № 60/988479. Участие белков семейства Bcl-2 в процесс отторжения трансплантата костного мозга раскрыто в совместной патентной заявке США, серийный № 11/941196.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один вариант осуществления настоящего изобретения, таким образом, касается соединений или их терапевтически приемлемых солей, пролекарств или солей пролекарств, которые могут использоваться в качестве ингибиторов анти-апоптотических белков семейства Bcl-2, соединений, имеющих формулу I:
где
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и
Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17; или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и D1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
B1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5;
R1A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
R2 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R2A; R2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R3 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R3A; R3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R4A; R4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 представляет собой С2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B независимо выбраны из алкила или, вместе с атомом N, к которому они присоединены, представляют собой R6C;
R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит одну CH2 группу, незамененную или замененную на O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;
R8 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R8A; R8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R9A; R9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R10A; R10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;
R13 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R13A; R13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R14A; R14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R15A; R15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;
R18 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R18A; R18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R19 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R19A; R19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R20 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R20A; R20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R22 представляет собой R23, R24 или R25;
R23 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R23A; R23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R24 представляет собой гетероарен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R24A; R24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R25 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R25A; R25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
Z1 представляет собой R26 или R27;
Z2 представляет собой R28, R29 или R30;
Z1A и Z2A оба отсутствуют или, взятые вместе, образуют CH2, CH2CH2 или Z12A;
Z12A представляет собой С2-C6-алкилен, в котором одна или две группы CH2 заменены на NH, N(CH3), S, S(O) или SO2;
L1 представляет собой R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
R26 представляет собой фенилен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R26A; R26A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R27 представляет собой гетероарилен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R27A; R27A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R28 представляет собой фенилен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R28A; R28A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R29 представляет собой гетероарилен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R29A; R29A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R30 представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R30A; R30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R37 представляет собой связь или R37A;
R37A представляет собой алкилен, алкенилен, или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I заместителей;
R37B представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
Z3 представляет собой R38, R39 или R40;
R38 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R38A; R38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R39A; R39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R40A; R40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где группы, представленные R26 и R27, являются замещенными (то есть, если Z1A и Z2A отсутствуют) или далее замещены (то есть, если Z1A и Z2A присутствуют) одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NH2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NH2, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R41 представляет собой R42, R43, R44 или R45;
R42 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R42A; R42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R43 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R43A; R43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R44 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R44A; R44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R45 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R46, OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, CO(O)R46, OC(O)R46, OC(O)OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46, NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R46 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, R47, R48 или R49;
R47 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R47A; R47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R48 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R48A; R48A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R49 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R49A; R49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где группы, представленные R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 и R49A, независимо замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50, NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R51, R52, R53 или R54;
R51 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R51A; R51A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R52 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R52A; R52A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R53 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R53A; R53A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R54 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, CO(O)R55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O)R55, NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55, NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55, C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55, C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R55 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
где каждая из указанных следующих циклических групп независимо является незамещенной, не имеющей в дальнейшем замещений, замещенной или дополнительно замещенной одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями, независимо выбранными из R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R57A представляет собой спироциклил;
R57 представляет собой R58, R59, R60 или R61;
R58 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R58A; R58A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R59 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R59A; R59A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R60 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R60A; R60A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R61 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;
R63 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R63A; R63A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R64 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R64A; R64A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R65 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R65A; R65A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R66 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I заместителей;
R67 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
где группы, представленные R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R68 представляет собой R69, R70, R71 или R72;
R69 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R69A; R69A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R70 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R70A; R70A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R71 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R71A; R71A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R72 представляет собой алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R73 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
группы, представленные R69, R70 и R71, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.
Другой вариант осуществления изобретения касается соединения, имеющего формулу (II):
или его терапевтически приемлемой соли, где
R100 имеет те же значения, что описаны для заместителей на R26;
n равен 0, 1, 2 или 3;
R101 имеет те же значения, что описаны для заместителей на R42;
m равен 1, 2, 3, 4 или 5;
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и
Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17; или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и D1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
B1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5;
R1A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
R2 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R2A; R2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R3 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R3A; R3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R4A; R4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 представляет собой С2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B независимо выбраны из алкила или, вместе с атомом N, к которому они присоединены, представляют собой R6C;
R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит одну CH2 группу, незамененную или замененную на O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;
R8 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R8A; R8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R9A; R9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R10A; R10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;
R13 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R13A; R13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R14A; R14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R15A; R15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;
R18 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R18A; R18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R19 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R19A; R19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R20 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R20A; R20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R22 представляет собой R23, R24 или R25;
R23 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R23A; R23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R24 представляет собой гетероарен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R24A; R24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R25 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R25A; R25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
Z2 представляет собой R28, R29 или R30;
Z1A и Z2A оба отсутствуют или, взятые вместе, образуют CH2, CH2CH2 или Z12A;
Z12A представляет собой С2-C6-алкилен, в котором одна или две группы CH2 заменены на NH, N(CH3), S, S(O) или SO2;
L1 представляет собой R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
R28 представляет собой фенилен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R28A; R28A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R29 представляет собой гетероарилен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R29A; R29A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R30 представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R30A; R30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R37 представляет собой связь или R37A;
R37A представляет собой алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I заместителей;
R37B представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
Z3 представляет собой R38, R39 или R40;
R38 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R38A; R38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R39A; R39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R40A; R40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где группы, представленные R42, независимо замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50, NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R51, R52, R53 или R54;
R51 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R51A; R51A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R52 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R52A; R52A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R53 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R53A; R53A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R54 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, CO(O)R55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O)R55, NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55, NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55, C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55, C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R55 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
где R26, кроме того, является незамещенным или далее замещенным, и каждая вышеуказанная циклическая группа является независимо незамещенной, не имеющей в дальнейшем замещений, замещенной или дополнительно замещенной одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями, независимо выбранными из R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R57A представляет собой спироциклил;
R57 представляет собой R58, R59, R60 или R61;
R58 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R58A; R58A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R59 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R59A; R59A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R60 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R60A; R60A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R61 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;
R63 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R63A; R63A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R64 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R64A; R64A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R65 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R65A; R65A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R66 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I заместителей;
R67 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
где группы, представленные R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R68 представляет собой R69, R70, R71 или R72;
R69 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R69A; R69A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R70 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R70A; R70A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R71 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R71A; R71A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R72 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R73 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
группы, представленные R69, R70 и R71, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.
Еще другой вариант осуществления изобретения касается соединения формулы I или формулы II, где A1 представляет собой С(A2); и A2 представляет собой H.
Еще другой вариант осуществления изобретения касается соединения формулы I или формулы II, где A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1.
Еще другой вариант осуществления изобретения касается соединения формулы I или формулы II, где A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H.
Еще другой вариант осуществления изобретения касается соединения формулы I или формулы II, где A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.
Еще другой вариант осуществления изобретения касается соединения формулы I или формулы II, где A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2.
Еще другой вариант осуществления изобретения касается соединений, имеющих формулу I, которые представляют собой
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((1-метил-1H-индол-4-ил)окси)бензамид;
2-(3-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(диметиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индазол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-этилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((3-нитро-4-((1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((7-фтор-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индазол-4-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((1-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1H-индол-5-ил)окси)бензамид;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-илпропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)бензил(этил)карбамат;
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)бензил(этил)карбамат;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((этиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((этиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)фенилкарбамат;
2-(1,1'-бифенил-2-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)фенилкарбамат;
2-(1,1'-бифенил-3-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензамид;
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-пиридин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-3-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((1-метил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)-N-(4-(3-морфолинoпропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(3-(диметиламино)пропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
1064-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-(диметиламино)пропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((4-метоксибензил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
N-(4-((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
4-(4-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид;
N-{[4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(3,5-дихлорфенокси)фенил]сульфонил}-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитробензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(3-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
1364-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(тиен-3-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(3-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(4-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
N-({4-[(1-аллилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(метоксиметокси)-2-метилфенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидрокси-2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-бромфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-йодфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(гидроксиметил)фенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(2-хлор-3-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидроксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[6-(4-хлорфенил)-1,3-бензодиоксол-5-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[3-(1H-пиррол-2-ил)фенокси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-1H-индол-1-карбоксилат;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диметиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диэтиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
транс-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(2-хлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-({1,3-бис[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-индол-4-ил}окси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-({3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-индол-4-ил}окси)бензамид;
2-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[2-(трифторметил)-1H-индол-4-ил]окси}бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]окси}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]окси}бензамид;
2-[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-[(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)метил]-1,3-тиазол-2-илкарбамат;
2-[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-хлорфенил)амино]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-метокси-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-хлорфенил)амино]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]амино}карбонил)фенокси]-1H-индол-1-карбоксилат;
2-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-гидрокси-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-гидрокси-1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат;
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(3-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(3-хлор-1H-индол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-3-илкарбамат;
2-[(5-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
2-[(3-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-гидроксипиридин-3-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[6-(бензилокси)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(3-хлор-1H-индол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
транс-2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-{[3-(2-аминоэтил)-1H-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[3-(2-аминоэтил)-1H-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-фторпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
транс-2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1H-индол-4-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1H-индол-4-ил}окси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-бензотриазол-4-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-амино-5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}-фенокси)никотинамид;
2-[(6-амино-5-цианопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[6-(ацетиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-изопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-циклопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
трет-бутил 6-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
трет-бутил 4-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)пиридин-2,6-диилдикарбамат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-фтор-1-(фторметил)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-амино-6-бромпиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(2,6-диаминопиридин-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
трет-бутил 5-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-хлор-1H-пирролo[2,3-b]пиридин-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-({6-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({9-(4-хлорфенил)-3-[2-фтор-1-(фторметил)этил]-3-азаспиро[5,5]ундец-8-ен-8-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5,5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(2-амино-5-бромпиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-{[5-хлор-6-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(1H-пиразол-4-ил)фенокси]бензамид;
2-[2-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(1H-пиразол-5-ил)фенокси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид;
трет-бутил 5-[(4-{4-[({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)карбамоил]-3-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]фенил}пиперазин-1-ил)метил]-4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(7-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(7-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(7-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(3-хлор-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3,5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[цис-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-({[4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
N-[4-({2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензоил}сульфамоил)-2-нитрофенил]морфолин-4-карбоксамид;
N-[4-({2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензоил}сульфамоил)-2-нитрофенил]-4-цианопиперидин-1-карбоксамид; и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 335транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Другой вариант осуществления изобретения относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфобластного лейкоза из предшественников T-клеток или B-клеток, меланомы, миелолейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфолейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, при этом указанная композиция содержит инертный наполнитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).
Другой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфобластного лейкоза из предшественников T-клеток или B-клеток, меланомы, миелолейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфолейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, где указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Другой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфобластного лейкоза из предшественников T-клеток или B-клеток, меланомы, миелолейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфолейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или селезенки у пациента, где указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и терапевтически эффективного количества дополнительного терапевтического агента или более одного дополнительного терапевтического агента.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изменяемые группы представлены здесь условными обозначениями (заглавные буквы с цифровыми и/или буквенными верхними индексами) и могут быть специфически выраженными.
Следует учесть, что соответствующие валентности соблюдены для всех групп и их сочетаний, что одновалентные группы, имеющие более одного атома, изображены слева направо и присоединены по их левым концам, и что двухвалентные группы также изображаются слева направо.
Следует также учесть, что конкретные варианты осуществления изменяемой группы могут быть здесь одинаковыми или различными, в то время как другие конкретные варианты осуществления имеют одинаковое значение.
Термин "алкенил", как здесь используется, обозначает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и имеющую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Термин “Cx-Cy алкил” обозначает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь и имеющую от x до y атомов углерода. Термин “C2-C4 алкенил” обозначает алкенильную группу, содержащую 2-4 атома углерода. Представительные примеры алкенила включают, но этим не ограничиваются, бута-2,3-диенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.
Термин "алкенилен" обозначает двухвалентную группу, производную прямой или разветвленной углеводородной цепи из 2-4 атомов углерода, и содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Термин “Cx-Cy алкилен” обозначает двухвалентную группу, производную прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь и имеющую от x до y атомов углерода. Представительные примеры алкенилена включают, но этим не ограничиваются, -CH=CH- и -CH2CH=CH-.
Термин "алкил", как здесь используется, обозначает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Термин “CX-Cy алкил” обозначает прямую или разветвленную цепь насыщенного углеводорода, содержащую от x до y атомов углерода. Например, “C2-C10 алкил” обозначает прямую или разветвленную цепь насыщенного углеводорода, содержащую от 2 до 10 атомов углерода. Примеры алкила включают, но этим не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
Термин "алкилен" обозначает двухвалентную группу, производную прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи из от 1 до 10 атомов углерода, например, от 1 до 4 атомов углерода. Термин “Cx-Cy алкилен” обозначает двухвалентную группу, производную прямой или разветвленной цепи насыщенного углеводорода, содержащую от x до y атомов углерода. Например “C2-C6 алкилен” обозначает прямую или разветвленную цепь насыщенного углеводорода, содержащую от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкилена включают, но этим не ограничиваются, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH(CH3)CH2-.
Термин "алкинил", как здесь используется, обозначает прямую или разветвленную цепь углеводородной группы, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и имеющую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Термин “Cx-Cy алкинил” обозначает прямую или разветвленную цепь углеводородной группы, содержащую от x до y атомов углерода. Представительные примеры алкинила включают, но этим не ограничиваются, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
Термин "алкинилен", как здесь используется, обозначает двухвалентный радикал, производный прямой или разветвленной цепи углеводородной группы, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и имеющий, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь.
Термин "арил", как здесь используется, обозначает фенил.
Термин "циклическая группа", как здесь используется, обозначает бензол, фенил, фенилен, циклоалкан, циклоалкил, циклоалкилен, циклоалкен, циклоалкенил, циклоалкенилен, циклоалкин, циклоалкинил, циклоалкинилен, гетероарен, гетероарил, гетероциклоалкан, гетероциклоалкил, гетероциклоалкен, гетероциклоалкенил и спироалкил.
Термин "циклоалкилен", или циклоалкил", или “циклоалкан”, как здесь используется, обозначает моноциклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, без гетероатомов и без двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждое из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, присоединенных к двум не соседним атомам углерода кольцевой системы. Неограничивающие примеры таких мостиковых циклоалкильных кольцевых систем включают бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.03,7]нонан (октагидро-2,5-метанoпентален или норадамантан) и трицикло[3.3.1.13,7]декан (адамантан). Моноциклический и мостиковый циклоалкил может быть присоединен к основной молекулярной группе через любой подходящий атом, имеющийся в кольцевой системе.
Термин "циклоалкенилен", или "циклоалкенил", или “циклоалкен”, как здесь используется, обозначает моноциклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкенил содержит четыре-, пять-, шесть-, семь- или восемь атомов углерода и ноль гетероатомов. Четырехчленные кольцевые системы имеют одну двойную связь, пяти- или шестичленные кольцевые системы имеют одну или две двойных связи, и семи- или восьмичленные кольцевые системы имеют одну, две или три двойных связи. Представительные примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но этим не ограничиваются, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Моноциклическое циклоалкенильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждое из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, присоединенных к двум не соседним атомам углерода кольцевой системы. Представительные примеры бициклических циклоалкенильных групп включают, но этим не ограничиваются, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталенил и 1,6-дигидропентален. Моноциклический и бициклический циклоалкенил может быть присоединен к основной молекулярной группе через любой подходящий атом, имеющийся в кольцевых системах.
Термин "циклоалкин", или "циклоалкинил", или "циклоалкинилен", как здесь используется, обозначает моноциклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкинил содержит восемь или более атомов углерода, ноль гетероатомов и одну или более тройных связей. Моноциклическое циклоалкинильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждое состоящее из одного, двух или трех атомов углерода, присоединенных к двум не соседним атомам углерода кольцевой системы. Моноциклический и мостиковый циклоалкинил может быть присоединен к основной молекулярной группе через любой подходящий атом, содержащийся в кольцевых системах.
Термин "гетероарен", или "гетероарил", или "гетероарилен", как здесь используется, обозначает пятичленное или шестичленное ароматическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один атом углерода и один или более одного независимо выбранных атомов азота, кислорода или серы. Гетероарены по данному изобретению присоединены через любые соседние атомы в кольце, при условии, что соблюдены соответствующие валентности. Представительные примеры гетероарила включают, но этим не ограничиваются, фуранил (включая, но этим не ограничиваясь, фуран-2-ил), имидазолил (включая, но этим не ограничиваясь, 1H-имидазол-1-ил), изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил (например, пиридин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил (включая, но этим не ограничиваясь, тиен-2-ил, тиен-3-ил), триазолил и триазинил.
Термин "гетероциклоалкан", или "гетероциклоалкил", или "гетероциклоалкилен", как здесь используется, обозначает моноциклическое или мостиковое трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, и ноль двойных связей. Моноциклический и мостиковый гетероциклоалканы присоединены к основной молекулярной группе через любой подходящий атом углерода или любой подходящий атом азота, имеющиеся в кольцах. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах необязательно могут быть окислены, и атомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Представительные примеры гетероциклоалкановых групп включают, но этим не ограничиваются, морфолинил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, диоксанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, оксетанил, пиперазинил, имидазолидинил, азетидин, азепанил, азиридинил, диазепанил, дитиоланил, дитианил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксадиазолидинил, оксазолидинил, пиразолидинил, тетрагидротиенил, тиадиазолидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, тритианил и тритианил.
Термин "гетероциклоалкен", или "гетероциклоалкенил", или "гетероциклоалкенилен", как здесь используется, обозначает моноциклическое или мостиковое три-, четыре-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, и одну или более двойных связей. Моноциклический и мостиковый гетероциклоалкены присоединены к основной молекулярной группе через любой подходящий атом углерода или любой подходящий атом азота, имеющийся в кольцах. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах необязательно могут быть окислены, и атомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Представительные примеры гетероциклоалкеновых групп включают, но этим не ограничиваются, тетрагидрооксоцинил, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, дигидропиранил, имидазолинил, изотиазолинил, оксадиазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, пиранил, пиразолинил, пирролинил, тиадиазолинил, тиазолинил и тиопиранил.
Термин "фенилен", как здесь используется, обозначает двухвалентный радикал, образованный удалением атома водорода из фенила.
Термин "спироалкил", как здесь используется, обозначает алкилен, оба конца которого присоединены к одному и тому же атому углерода, и соединение ПРИМЕРАми являются C2-спироалкил, C3-спироалкил, C4-спироалкил, C5-спироалкил, C6-спироалкил, C7-спироалкил, C8-спироалкил, C9-спироалкил и тому подобное.
Термин "спирогетероалкил", как здесь используется, обозначает спироалкил, содержащий одну или две CH2-группы, замененные на независимо выбранные O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и одну или две CH2-группы, незамененные или замененные на N.
Термин "спирогетероалкенил", как здесь используется, обозначает спироалкенил, содержащий одну или две CH2-группы, замененные на независимо выбранные O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и одну или две CH2-группы, незамененные или замененные на N, и также обозначает спироалкенил, содержащий одну или две CH2-группы, незамененные или замененные на независимо выбранные O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и одну или две CH2-группы, замененные на N.
Термин "спироцикло", как здесь используется, обозначает два заместителя на одном и том же атоме углерода, которые, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкановое, гетероциклоалкановое, циклоалкеновое или гетероциклоалкеновое кольцо.
Термин "C2-C5-спироалкил", как здесь используется, обозначает C2-спироалкил, C3-спироалкил, C4-спироалкил и C5-спироалкил.
Термин "C2-спироалкил”, как здесь используется, обозначает эт-1,2-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одной и той же CH2-группы.
Термин "C3-спироалкил”, как здесь используется, обозначает проп-1,3-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одной и той же CH2-группы.
Термин "C4-спироалкил”, как здесь используется, обозначает бут-1,4-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одной и той же CH2-группы.
Термин "C5-спироалкил”, как здесь используется, обозначает пент-1,5-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одной и той же CH2-группы.
Термин "C6-спироалкил”, как здесь используется, обозначает гекс-1,6-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одной и той же CH2-группы.
Термин "NH защитная группа", как здесь используется, обозначает трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4- (фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурил-оксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтилметилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксицикло-гексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.
Термин "C(O)OH защитная группа", как здесь используется, обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, бис(пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.
Термин "OH или SH защитная группа", как здесь используется, обозначает бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адмантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.
Соединения
Настоящие соединения могут существовать в виде геометрических изомеров. Соединения по данному изобретению могут содержать углерод-углеродные двойные связи или углерод-азотные двойные связи E- или Z-конфигурации, где термин “E” представляет собой порядок по старшинству заместителей на противоположных сторонах углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, и термин “Z” представляет собой порядок по старшинству заместителей на одной и той же стороне углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, как определено правилами приоритета Кана-Ингольда-Прелога. Соединения по данному изобретению также могут существовать в виде смеси “E” и “Z” изомеров. Заместители на циклоалкиле или гетероциклоалкиле обозначены как имеющие цис- или транс-конфигурацию. Более того, в изобретении предусмотрены различные изомеры и их смеси, образуемые в результате различного положения заместителей в адамантановой кольцевой системе. Два заместителя на одном кольце адамантановой кольцевой системы обозначены как имеющие Z или E относительную конфигурацию. Напримеры, см. C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 и E. L. Eliel, and S.H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.
Соединения по данному изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода R- или S-конфигурации, где термины "R" и "S" имеют значения, определенные IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, имеющие асимметрично замещенные атомы углерода с равным количеством R и S конфигураций, являются рацемическими по указанным атомам углерода. Атомы с избытком одной конфигурации относительно другой рассматриваются как имеющие конфигурацию в более высоком количестве, предпочтительно с избытком около 85%-90%, более предпочтительно, с избытком около 95%-99%, и еще более предпочтительно, с избытком более чем около 99%. Соответственно, данное изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.
Соединения по данному изобретению, содержащие группы NH, C(O)OH, OH или SH, могут иметь присоединенные образующие пролекарства группы. Образующие пролекарства группы удаляются в процессе метаболизма и тем самым высвобождают соединения, имеющие свободный гидроксил, амино или карбокислотную группу in vivo. Пролекарства могут быть использованы для придания соединениям таких фармакокинетических свойств, как растворимость и/или гидрофобность, абсорбция в желудочно-кишечном тракте, биодоступность, тканепроницаемость и скорость очищения. Примером соединения с образующей пролекарство группой является [3-хлор-5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-2-иминопиридин-1(2H)-ил]метил дигидрофосфат (ПРИМЕР 397), который представляет собой пролекарство 2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид (ПРИМЕР 318).
Изотопно обогащенные или меченые соединения
Соединения по изобретению могут существовать в изотопно-меченной или изотопно-обогащенной форме, содержащей один или более атомов, обладающих атомной массой или массовым числом, отличающимися от атомной массы или массового числа большинства широко встречающихся в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы таких атомов, как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и йод, включают, но этим не ограничиваются, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl и 125I. Соединения, которые содержат другие изотопы указанных и/или иных атомов, входят в объем данного изобретения.
В другом варианте осуществления изобретения изотопно-меченные соединения содержат дейтерий (2H), тритий (3H) или 14C изотопы. Изотопно-меченные соединения по данному изобретению могут быть получены обычными способами, хорошо известными обычному специалисту в данной области. Такие изотопно-меченные соединения удобным образом могут быть получены методами, описанными в представленных здесь примерах и Схемах, заменяя на легко доступные изотопно-меченные реагенты немеченые реагенты. В некоторых случаях соединения могут быть обработаны изотопно-меченными реагентами для замены обычного атома на изотоп, например, водород на дейтерий может быть заменен путем воздействия дейтерированной кислотой, такой как D2SO4/D2O. В дополнение к вышесказанному, релевантные способы и промежуточные соединения описаны, например, в работах Lizondo, J. et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S. J. et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B. et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); публикациях PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах US №№ 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и публикациях патентных заявок US №№ 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416 и 20090082471, способы включены сюда в виде ссылок.
Изотопно-меченные соединения по изобретению могут быть использованы в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов Bcl-2 в анализах связывания. Содержащие изотопы соединения использовались в фармацевтических исследованиях для изучения пути метаболизма соединений in vivo путем оценки механизма действия и метаболизма неизотопно меченных родовых соединений (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такое изучение метаболизма является важным для разработки безопасных эффективных терапевтических лекарственных средств, потому что in vivo либо активное соединение, вводимое пациенту, либо метаболиты, продуцируемые родовым соединением, могут оказаться токсичными или канцерогенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
В дополнение, содержащие нерадиоактивный изотоп лекарственные средства, такие как дейтерированные лекарства, называемые “тяжелые лекарства”, могут быть использованы для лечения заболеваний и состояний, относящихся к активности Bcl-2. Повышенное количество изотопа, присутствующего в соединениях, указанных выше, относительно их природного содержания называется обогащением. Примеры количества обогащения включают от около 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до около 100 мол.%. Замена до около 15% обычных атомов на тяжелые изотопы осуществляется и сохраняется в течение от нескольких дней до недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми побочными эффектами (Czajka D. M. and Finkel A. J., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84:770; Thomson J. F., Ann. New York Acad. Sci 1960 84:736; Czakja D. M. et al., Am. J. Physiol. 1961 201:357). Высокая замена на уровне 15%-23% в жидких тканях организма человека на дейтерий, как было обнаружено, не вызывает токсичности (Blagojevic N. et al., "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R., Solares G. and Harling O. Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp,125-134; Diabetes Metab. 23:251 (1997)).
Мечение лекарственного средства стабильными изотопами может изменять его физико-химические свойства, такие как pKa и растворимость в липидах. Эти эффекты и изменения могут оказывать влияние на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства, если изотопное замещение воздействует на область, включающую взаимодействие лиганд-рецептор. Хотя некоторые физические свойства стабильных изотопно-меченных молекул отличаются от свойств немеченых, химические и биологические свойства являются одинаковыми, с одним важным исключением: ввиду увеличения массы тяжелого изотопа, любая связь, затрагивающая тяжелый изотоп и другой атом, будет сильнее, чем та же связь между легким изотопом и атомом. Соответственно, введение изотопа на участок метаболизма или ферментного преобразования будет замедлять указанные реакции, существенно влияя на фармакокинетический профиль или эффективность относительно неизотопного соединения.
Амиды, сложные эфиры и пролекарства
Пролекарства представляют собой производные активного лекарственного средства, предназначенные для улучшения некоторых обнаруженных нежелательных физических или биологических свойств. Физическими свойствами обычно являются растворимость (слишком большая или недостаточная липидная или водная растворимость) или относящаяся к ней стабильность, в то же время проблемные биологические свойства включают слишком быстрый метаболизм или слабую биодоступность, которая сама по себе может быть связана с физико-химическими свойствами.
Пролекарства обычно получают: a) образованием сложных эфиров, полусложных эфиров, карбонатных эфиров, нитратных эфиров, амидов, гидроксамовых кислот, карбаматов, иминов, оснований Манниха, фосфатов, фосфатных эфиров и енаминов активных лекарственных средств, b) введением в лекарственное средство функциональных групп азо, гликозида, пептида и сложного эфира, c) использованием аминальных, полуаминальных, полимерных, солевых, комплексных, фосфорамидных, ацетaльных, гемиацетальных и кетальных форм лекарственного средства. Например, см. работу Andrejus Korolkovas`s, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118, которая включена здесь в своем полном объеме в виде ссылки.
Сложные эфиры могут быть получены из субстратов формулы (I), содержащих либо гидроксильную группу, либо карбоксильную группу, обычными способами, известными специалистам в данной области. Типичными реакциями указанных соединений являются замещение одного из гетероатомов на другой атом, например:
Амиды могут быть получены из субстратов формулы (I), содержащих либо амино группу, либо карбоксильную группу, подобным образом. Сложные эфиры также могут быть подвергнуты взаимодействию с аминами или аммиаком с образованием амидов.
Другим путем получения амидов из соединений формулы (I) является нагревание вместе карбоновых кислот и аминов.
На схемах 2 и 3 выше, R и R' являются независимыми субстратами формулы (I), алкилом или водородам.
Подходящие группы для A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 и Z3 в соединениях формулы (I) выбраны независимо. Желаемые варианты осуществления настоящего изобретения могут быть объединены. Такое сочетание является предполагаемым и входит в объем настоящего изобретения. Например, предполагается, что варианты осуществления для любых A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 и Z3 могут быть объединены с вариантами осуществления, определенными для любых других A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 и Z3.
Один вариант осуществления настоящего изобретения, таким образом, относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам или солям пролекарств, которые могут использоваться в качестве ингибиторов анти-апоптотических белков семейства Bcl-2, где соединения имеют формулу (I)
где
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и
Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17; или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и D1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
B1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5;
R1A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
R2 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R2A; R2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R3 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R3A; R3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R4A; R4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 представляет собой С2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B независимо выбраны из алкила или, вместе с атомом N, к которому они присоединены, представляют собой R6C;
R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит одну CH2-группу, незамененную или замененную на O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;
R8 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R8A; R8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R9A; R9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R10A; R10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;
R13 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R13A; R13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R14A; R14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R15A; R15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;
R18 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R18A; R18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R19 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R19A; R19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R20 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R20A; R20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R22 представляет собой R23, R24 или R25;
R23 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R23A; R23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R24 представляет собой гетероарен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R24A; R24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R25 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R25A; R25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
Z1 представляет собой R26 или R27;
Z2 представляет собой R28, R29 или R30;
Z1A и Z2A оба отсутствуют или, взятые вместе, образуют CH2, CH2CH2 или Z12A;
Z12A представляет собой С2-C6-алкилен, в котором одна или две группы CH2 заменены на NH, N(CH3), S, S(O) или SO2;
L1 представляет собой R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
R26 представляет собой фенилен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R26A; R26A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R27 представляет собой гетероарилен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R27A; R27A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R28 представляет собой фенилен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R28A; R28A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R29 представляет собой гетероарилен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R29A; R29A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R30 представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R30A; R30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R37 представляет собой связь или R37A;
R37A представляет собой алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I заместителей;
R37B представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
Z3 представляет собой R38, R39 или R40;
R38 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R38A; R38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R39A; R39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R40A; R40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где группы, представленные R26 и R27, являются замещенными (то есть если Z1A и Z2A отсутствуют) или далее замещены (то есть если Z1A и Z2A присутствуют) одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NH2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NH2, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R41 представляет собой R42, R43, R44 или R45;
R42 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R42A; R42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R43 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R43A; R43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R44 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R44A; R44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R45 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R46, OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, CO(O)R46, OC(O)R46, OC(O)OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46, NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R46 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, R47, R48 или R49;
R47 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R47A; R47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R48 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R48A; R48A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R49 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R49A; R49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где группы, представленные R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 и R49A, независимо замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50, NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R51, R52, R53 или R54;
R51 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R51A; R51A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R52 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R52A; R52A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R53 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R53A; R53A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R54 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, CO(O)R55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O)R55, NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55, NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55, C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55, C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R55 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
где каждая вышеуказанная циклическая группа является независимо незамещенной, не имеющей в дальнейшем замещений, замещенной или дополнительно замещенной одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями, независимо выбранными из R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R57A представляет собой спироциклил;
R57 представляет собой R58, R59, R60 или R61;
R58 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R58A; R58A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R59 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R59A; R59A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R60 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R60A; R60A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R61 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;
R63 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R63A; R63A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R64 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R64A; R64A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R65 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R65A; R65A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R66 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I заместителей;
R67 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
где группы, представленные R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R68 представляет собой R69, R70, R71 или R72;
R69 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R69A; R69A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R70 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R70A; R70A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R71 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R71A; R71A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R72 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R73 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
группы, представленные R69, R70 и R71, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), где
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и
Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17; или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, B1, и D1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и D1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
B1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5;
R1A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
R2 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R2A; R2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R3 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R3A; R3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R4A; R4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 представляет собой С2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B независимо выбраны из алкила или, вместе с атомом N, к которому они присоединены, представляют собой R6C;
R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит одну CH2-группу, незамененную или замененную на O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;
R8 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R8A; R8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R9A; R9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R10A; R10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;
R13 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R13A; R13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R14A; R14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R15A; R15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;
R18 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R18A; R18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R19 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R19A; R19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R20 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R20A; R20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R22 представляет собой R23, R24 или R25;
R23 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R23A; R23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R24 представляет собой гетероарен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R24A; R24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R25 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R25A; R25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
Z1 представляет собой R26 или R27;
Z2 представляет собой R28, R29 или R30;
Z1A и Z2A оба отсутствуют или, взятые вместе, образуют CH2, CH2CH2 или Z12A;
Z12A представляет собой С2-C6-алкилен, в котором одна или две группы CH2 заменены на NH, N(CH3), S, S(O) или SO2;
L1 представляет собой R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
R26 представляет собой фенилен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R26A; R26A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R27 представляет собой гетероарилен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R27A; R27A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R28 представляет собой фенилен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R28A; R28A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R29 представляет собой гетероарилен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R29A; R29A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R30 представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R30A; R30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R37 представляет собой связь или R37A;
R37A представляет собой алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I заместителей;
R37B представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
Z3 представляет собой R38, R39 или R40;
R38 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R38A; R38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R39A; R39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R40A; R40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где группы, представленные R26 и R27, являются замещенными OR41;
R41 представляет собой R42, R43, R44 или R45;
R42 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R42A; R42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R43 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R43A; R43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R44 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R44A; R44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R45 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R46, OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, CO(O)R46, OC(O)R46, OC(O)OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46, NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R46 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, R47, R48 или R49;
R47 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R47A; R47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R48 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R48A; R48A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R49 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R49A; R49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где группы, представленные R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 и R49A, независимо замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50, NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R51, R52, R53 или R54;
R51 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R51A; R51A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R52 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R52A; R52A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R53 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R53A; R53A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R54 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, CO(O)R55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O)R55, NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55, NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55, C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55, C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R55 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
где каждая вышеуказанная циклическая группа является независимо незамещенной, не имеющей в дальнейшем замещений, замещенной или дополнительно замещенной одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями, независимо выбранными из R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R57 представляет собой R58, R59, R60 или R61;
R57A представляет собой спироциклил;
R58 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R58A; R58A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R59 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R59A; R59A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R60 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R60A; R60A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R61 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;
R63 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R63A; R63A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R64 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R64A; R64A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R65 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R65A; R65A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R66 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I заместителей;
R67 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
где группы, представленные R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R68 представляет собой R69, R70, R71 или R72;
R69 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R69A; R69A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R70 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R70A; R70A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R71 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R71A; R71A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R72 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R73 представляет собой алкил, алкенил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
группы, представленные R69, R70 и R71, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.
В одном варианте формулы (I) A1 представляет собой N. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2). В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2); и A2 представляет собой H.
В одном варианте формулы (I) B1 представляет собой NHC(O)R1, NHSO2R1, OR1 или NHR1. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHSO2R1. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHC(O)R1. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHSO2R1. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHC(O)R1.
В одном варианте формулы (I) D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; и D1 представляет собой H.
В одном варианте формулы (I) E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.
В одном варианте формулы (I) Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17, или SO2R17. В другом варианте формулы (I) Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (I), Y1 представляет собой Сl. В другом варианте формулы (I) Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значения, указанные выше. В другом варианте формулы (I) Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте формулы (I) Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Сl. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте формулы (I) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Сl.
В одном варианте формулы (I) R1 представляет собой R2, и R2 представляет собой фенил. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R2, и R2 представляет собой фенил, который замещен NO2 и NHR57.
В одном варианте формулы (I) R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте формулы (I) R1 представляет собой R4. В одном варианте формулы (I) R1 представляет собой R5. В одном варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.
В одном варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57, NHR57 или N(R57)2. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; и R57 представляет собой R60. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил или пиперазинил. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R61, и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57 . В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным.
В одном варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; SO2R57 или OH, и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой морфолинил, тетрагидропиранил или оксетанил. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой циклоалкил, где циклоалкил представляет собой циклопропил или циклопентил. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой С1-алкил, C2-алкил или C3-алкил. В другом варианте формулы (I) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой С1-алкил, C2-алкил или C3-алкил; где C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил являются незамещенными или замещены.
В одном варианте формулы (I) R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте формулы (I) R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, N(R7)2 или OH.
В одном варианте формулы (I) R7 представляет собой R10 или R11, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (I) R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (I) R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано.
В одном варианте формулы (I) R10 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (I) R10 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (I) R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, пиперидинил, пиперизинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (I) R10 представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (I) R10 представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (I) R10 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (I) R10 представляет собой циклогексил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано.
В одном варианте формулы (I) R11 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (I) R11 представляет собой метил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (I) R11 представляет собой алкил, который является замещенным, как здесь описано. В другом варианте формулы (I) R11 представляет собой алкил, который замещен OR12, R12 представляет собой R16, и R16 представляет собой алкил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), где
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H;
B1 представляет собой OR1, NHC(O)R1, NHR1 или NHSO2R1;
D1 представляет собой H;
E1 представляет собой H; и
Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 или SO2R17;
R1 представляет собой R2, R4 или R5;
R2 представляет собой фенил;
R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
R5 представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R7, OR7, N(R7)2, OH, F, Cl, Br или I;
R7 представляет собой R10 или R11;
R10 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
R11 представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I;
R17 представляет собой R21;
R21 представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I;
Z1 представляет собой R26;
Z2 представляет собой R30;
Z1A и Z2A оба отсутствуют;
L1 представляет собой R37;
R26 представляет собой фенилен;
R30 представляет собой гетероциклоалкилен;
R37 представляет собой R37A;
R37A представляет собой алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br и I заместителей;
Z3 представляет собой R38 или R40;
R38 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с R38A; R38A представляет собой гетероциклоалкан;
R40 представляет собой циклоалкенил или гетероциклоалкенил;
где группы, представленные R26 и R27, являются замещенными (то есть если Z1A и Z2A отсутствуют) или далее замещены (то есть если Z1A и Z2A присутствуют) одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R41, OR41 или NHR41;
R41 представляет собой R42, R43 или R45;
R42 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с гетероареном или R42A; R42A представляет собой гетероциклоалкан;
R43 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с гетероареном;
R45 представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R46, F, Cl, Br или I;
R46 представляет собой R47 или R48;
R47 представляет собой фенил;
R48 представляет собой гетероарил;
где группы, представленные R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 и R49A, независимо замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R50, OR50, CO(O)R50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NHS(O)2R50, NHC(O)OR50, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, OH, (O), CN, NO2, CF3, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R51, R52, R53 или R54;
R51 представляет собой фенил;
R52 представляет собой гетероарил;
R53 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
R54 представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R55, OR55, C(O)R55, NH2, NHR55, N(R55)2, NR55C(O)OR55, C(O)N(R55)2, OH, F, Cl, Br или I;
R55 представляет собой алкил, фенил или гетероциклоалкил; и
где каждая вышеуказанная циклическая группа является независимо незамещенной, не имеющей в дальнейшем замещений, замещенной или дополнительно замещенной одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями, независимо выбранными из R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, NH2, NHR57, N(R57)2, OH, (O), CN, NO2, F, Cl, Br или I;
R57A представляет собой спироциклил;
R57 представляет собой R58, R60 или R61;
R58 представляет собой фенил;
R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
R61 представляет собой алкил или алкенил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R62, OR62, N(R62)2, C(O)N(R62)2, OH, F, Cl, Br или I;
R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;
R63 представляет собой фенил;
R64 представляет собой гетероарил;
R65 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
R66 представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из OR67, F, Cl, Br или I заместителей;
R67 представляет собой алкил;
где группы, представленные R57A, R58, R60, R63, R64 и R65, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R68, F, Cl, Br или I;
R68 представляет собой R71 или R72;
R71 представляет собой гетероциклоалкил;
R72 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из OR73, F, Cl, Br или I; и
R73 представляет собой алкил.
Еще другой вариант осуществления изобретения касается соединений, имеющих формулу (I), которые представляют собой
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((1-метил-1H-индол-4-ил)окси)бензамид;
2-(3-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(диметиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индазол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-этилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((3-нитро-4-((1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((7-фтор-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индазол-4-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((1-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1H-индол-5-ил)окси)бензамид;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-илпропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)бензил(этил)карбамат;
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)бензил(этил)карбамат;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((этиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((этиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)фенилкарбамат;
2-(1,1'-бифенил-2-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)фенилкарбамат;
2-(1,1'-бифенил-3-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензамид;
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-пиридин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-3-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((1-метил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)-N-(4-(3-морфолинoпропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(3-(диметиламино)пропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-(диметиламино)пропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((4-метоксибензил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
N-(4-((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
4-(4-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид;
N-{[4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(3,5-дихлорфенокси)фенил]сульфонил}-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитробензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(3-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(тиен-3-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(3-фторфенокси)бензамид;
1394-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(4-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
N-({4-[(1-аллилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(метоксиметокси)-2-метилфенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидрокси-2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-бромфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-йодфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(гидроксиметил)фенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(2-хлор-3-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидроксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[6-(4-хлорфенил)-1,3-бензодиоксол-5-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[3-(1H-пиррол-2-ил)фенокси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-1H-индол-1-карбоксилат;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диметиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диэтиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
транс-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(2-хлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-({1,3-бис[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-индол-4-ил}окси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-({3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-индол-4-ил}окси)бензамид;
2-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[2-(трифторметил)-1H-индол-4-ил]окси}бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]окси}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]окси}бензамид;
2-[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-[(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)метил]-1,3-тиазол-2-илкарбамат;
2-[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-хлорфенил)амино]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-метокси-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-хлорфенил)амино]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]амино}карбонил)фенокси]-1H-индол-1-карбоксилат;
2-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-гидрокси-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-гидрокси-1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат;
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(3-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(3-хлор-1H-индол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}-фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}-фенокси)пиридин-3-илкарбамат;
2-[(5-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
2-[(3-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-гидроксипиридин-3-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[6-(бензилокси)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(3-хлор-1H-индол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
транс-2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-{[3-(2-аминоэтил)-1H-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[3-(2-аминоэтил)-1H-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-фторпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
транс-2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1H-индол-4-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1H-индол-4-ил}окси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-бензотриазол-4-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-амино-5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}-фенокси)никотинамид;
2-[(6-амино-5-цианопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[6-(ацетиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-изопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-циклопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
трет-бутил 6-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
трет-бутил 4-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)пиридин-2,6-диилдикарбамат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-фтор-1-(фторметил)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-амино-6-бромпиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(2,6-диаминопиридин-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
трет-бутил 5-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-хлор-1H-пирролo[2,3-b]пиридин-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-({6-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({9-(4-хлорфенил)-3-[2-фтор-1-(фторметил)этил]-3-азаспиро[5,5]ундец-8-ен-8-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5,5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(2-амино-5-бромпиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-{[5-хлор-6-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(1H-пиразол-4-ил)фенокси]бензамид;
2-[2-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(1H-пиразол-5-ил)фенокси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид;
трет-бутил 5-[(4-{4-[({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)карбамоил]-3-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]фенил}пиперазин-1-ил)метил]-4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(7-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(7-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(7-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(3-хлор-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3,5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[цис-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-({[4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
N-[4-({2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензоил}сульфамоил)-2-нитрофенил]морфолин-4-карбоксамид;
N-[4-({2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензоил}сульфамоил)-2-нитрофенил]-4-цианопиперидин-1-карбоксамид; и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к дигидрофосфату [3-хлор-5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-2-иминопиридин-1(2H)-ил]метила; и его терапевтически приемлемым солям и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II):
,
и их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам,
где A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 и Z3 имеют значения, как описано здесь для формулы (I), n равен 0, 1, 2 или 3; описанный ряд дополнительных заместителей на R26 и R100 имеет те же значения, что описаны для заместителей на R26, m равен 1, 2, 3, 4 или 5; описанный ряд заместителей на R42 и R101 имеет те же значения, что описаны для заместителей на R42.
В одном варианте формулы (II) A1 представляет собой N. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2). В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2); и A2 представляет собой H.
В одном варианте формулы (II) B1 представляет собой NHC(O)R1, NHSO2R1, OR1 или NHR1. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHSO2R1. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHC(O)R1. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHSO2R1. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHC(O)R1.
В одном варианте формулы (II) D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; и D1 представляет собой H.
В одном варианте формулы (II) E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (II), A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.
В одном варианте формулы (II) Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 или SO2R17. В другом варианте формулы (II) Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (II) Y1 представляет собой Сl. В другом варианте формулы (II) Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значения, указанные выше. В другом варианте формулы (II) Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте формулы (II) Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Сl. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте формулы (II) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Сl.
В одном варианте формулы (II) R1 представляет собой R2, и R2 представляет собой фенил. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R2, и R2 представляет собой фенил, который замещен NO2 и NHR57.
В одном варианте формулы (II) R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте формулы (II) R1 представляет собой R4. В одном варианте формулы (II) R1 представляет собой R5. В одном варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.
В одном варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57, NHR57 или N(R57)2. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; и R57 представляет собой R60. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил или пиперазинил. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R61, и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57 . В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным.
В одном варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57, SO2R57 или OH, и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой морфолинил, тетрагидропиранил или оксетанил. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой циклоалкил, где циклоалкил представляет собой циклопропил или циклопентил. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой С1-алкил, C2-алкил или C3-алкил. В другом варианте формулы (II) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой С1-алкил, C2-алкил или C3-алкил; где C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил являются незамещенными или замещены.
В одном варианте формулы (II) R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте формулы (II) R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, N(R7)2 или OH.
В одном варианте формулы (II) R7 представляет собой R10 или R11, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (II) R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (II) R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано.
В одном варианте формулы (II) R10 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (II) R10 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (II) R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, пиперидинил, пиперизинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (II) R10 представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (II) R10 представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (II) R10 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (II) R10 представляет собой циклогексил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано.
В одном варианте формулы (II) R11 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (II) R11 представляет собой метил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (II) R11 представляет собой алкил, который является замещенным, как здесь описано. В другом варианте формулы (II) R11 представляет собой алкил, который замещен OR12, R12 представляет собой R16, и R16 представляет собой алкил.
В одном варианте формулы (II) n равен 0 и m равен 1. В другом варианте формулы (II) n равен 0 и m равен 2.
Еще другой вариант осуществления изобретения касается соединений, имеющих формулу (II), которые представляют собой
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(диметиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-этилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((3-нитро-4-((1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)бензил(этил)карбамат;
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)бензил(этил)карбамат;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((этиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((этиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)фенилкарбамат;
2-(1,1'-бифенил-2-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)фенилкарбамат;
2-(1,1'-бифенил-3-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-пиридин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-3-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)-N-(4-(3-морфолинoпропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(3-(диметиламино)пропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)бензамид;
N-(4-((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
4-(4-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид;
N-{[4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(3,5-дихлорфенокси)фенил]сульфонил}-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитробензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(3-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(тиен-3-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(3-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(4-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
N-({4-[(1-аллилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(метоксиметокси)-2-метилфенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидрокси-2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-бромфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-йодфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(гидроксиметил)фенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(2-хлор-3-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидроксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[6-(4-хлорфенил)-1,3-бензодиоксол-5-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[3-(1H-пиррол-2-ил)фенокси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диметиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диэтиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
транс-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(2-хлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(1H-пиразол-4-ил)фенокси]бензамид;
2-[2-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(1H-пиразол-5-ил)фенокси]бензамид; и его терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III):
,
и их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам,
где A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 и Z3 являются такими, как описано здесь для формулы (I), n равен 0, 1, 2 или 3; описанный ряд дополнительных заместителей на R26 и R100 имеет те же значения, что описаны для заместителей на R26, и, по меньшей мере, один R102 представляет собой заместитель, как описано для заместителей на R42 и R42A, и остальные представляют собой H.
В одном варианте формулы (III) A1 представляет собой N. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2). В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2); и A2 представляет собой H.
В одном варианте формулы (III) B1 представляет собой NHC(O)R1, NHSO2R1, OR1 или NHR1. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHSO2R1. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHC(O)R1. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHSO2R1. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHC(O)R1.
В одном варианте формулы (III), D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; и D1 представляет собой H.
В одном варианте формулы (III) E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.
В одном варианте формулы (III) Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 или SO2R17. В другом варианте формулы (III) Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (III) Y1 представляет собой Сl. В другом варианте формулы (III) Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значения, указанные выше. В другом варианте формулы (III) Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте формулы (III) Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Сl. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте формулы (III) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Сl.
В одном варианте формулы (III) R1 представляет собой R2, и R2 представляет собой фенил. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R2, и R2 представляет собой фенил, который замещен NO2 и NHR57.
В одном варианте формулы (III) R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте формулы (III) R1 представляет собой R4. В одном варианте формулы (III) R1 представляет собой R5. В одном варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.
В одном варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57, NHR57 или N(R57)2. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; и R57 представляет собой R60. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил или пиперазинил. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R61, и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57 . В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным.
В одном варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57, SO2R57 или OH; и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой морфолинил, тетрагидропиранил или оксетанил. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой циклоалкил, где циклоалкил представляет собой циклопропил или циклопентил. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой С1-алкил, C2-алкил или C3-алкил. В другом варианте формулы (III) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой С1-алкил, C2-алкил или C3-алкил; где C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил являются незамещенными или замещены.
В одном варианте формулы (III) R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте формулы (III) R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, N(R7)2 или OH.
В одном варианте формулы (III) R7 представляет собой R10 или R11, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (III) R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (III) R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано.
В одном варианте формулы (III) R10 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (III) R10 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (III) R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, пиперидинил, пиперизинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (III) R10 представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (III) R10 представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (III) R10 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (III) R10 представляет собой циклогексил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано.
В одном варианте формулы (III) R11 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (III) R11 представляет собой метил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (III) R11 представляет собой алкил, который является замещенным, как здесь описано. В другом варианте формулы (III) R11 представляет собой алкил, который замещен OR12, R12 представляет собой R16, и R16 представляет собой алкил.
В одном варианте формулы (III) n равен 0.
Еще другой вариант осуществления изобретения касается соединений, имеющих формулу (III), которые представляют собой
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((7-фтор-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1H-индол-5-ил)окси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-илпропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-(диметиламино)пропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]окси}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]окси}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-метокси-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]амино}карбонил)фенокси]-1H-индол-1-карбоксилат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-гидрокси-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-гидрокси-1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(3-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(3-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
транс-2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-{[3-(2-аминоэтил)-1H-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[3-(2-аминоэтил)-1H-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
трет-бутил 5-[(4-{4-[({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)карбамоил]-3-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]фенил}пиперазин-1-ил)метил]-4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид; и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IV):
,
и их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам,
где A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1и Z3 являются такими, как описано здесь для формулы (I), n равен 0, 1, 2 или 3; описанный ряд дополнительных заместителей на R26 и R100 имеет те же значения, что описаны для заместителей на R26, и, по меньшей мере, один R102 представляет собой заместитель, как описано для заместителей на R42 и R42A, и остальные представляют собой H.
В одном варианте формулы (IV) A1 представляет собой N. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2). В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2); и A2 представляет собой H.
В одном варианте формулы (IV) B1 представляет собой NHC(O)R1, NHSO2R1, OR1 или NHR1. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHSO2R1. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHC(O)R1. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHSO2R1. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHC(O)R1.
В одном варианте формулы (IV) D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; и D1 представляет собой H.
В одном варианте формулы (IV) E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.
В одном варианте формулы (IV) Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 или SO2R17. В другом варианте формулы (IV) Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (IV) Y1 представляет собой Сl. В другом варианте формулы (IV) Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значения, указанные выше. В другом варианте формулы (IV) Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте формулы (IV) Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Сl. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте формулы (IV) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Сl.
В одном варианте формулы (IV) R1 представляет собой R2, и R2 представляет собой фенил. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R2, и R2 представляет собой фенил, который замещен NO2 и NHR57.
В одном варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4. В одном варианте формулы (IV) R1 представляет собой R5. В одном варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.
В одном варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57, NHR57 или N(R57)2. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; и R57 представляет собой R60. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил или пиперазинил. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R61, и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным.
В одном варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57, SO2R57 или OH; и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой морфолинил, тетрагидропиранил или оксетанил. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой циклоалкил, где циклоалкил представляет собой циклопропил или циклопентил. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой С1-алкил, C2-алкил или C3-алкил. В другом варианте формулы (IV) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой С1-алкил, C2-алкил или C3-алкил; где C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил являются незамещенными или замещены.
В одном варианте формулы (IV) R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте формулы (IV) R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, N(R7)2 или OH.
В одном варианте формулы (IV) R7 представляет собой R10 или R11, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (IV) R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (IV) R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано.
В одном варианте формулы (IV) R10 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (IV) R10 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (IV) R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, пиперидинил, пиперизинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (IV) R10 представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (IV) R10 представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (IV) R10 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (IV) R10 представляет собой циклогексил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано.
В одном варианте формулы (IV) R11 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (IV) R11 представляет собой метил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (IV) R11 представляет собой алкил, который является замещенным, как здесь описано. В другом варианте формулы (IV) R11 представляет собой алкил, который замещен OR12, R12 представляет собой R16, и R16 представляет собой алкил.
В одном варианте формулы (IV) n равен 0.
Еще другой вариант осуществления изобретения касается соединений, имеющих формулу (IV), которые представляют собой
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((1-метил-1H-индол-4-ил)окси)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((1-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-1H-индол-1-карбоксилат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-({1,3-бис[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-индол-4-ил}окси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-({3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-индол-4-ил}окси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[2-(трифторметил)-1H-индол-4-ил]окси}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-[(3-хлор-1H-индол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(3-хлор-1H-индол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1H-индол-4-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1H-индол-4-ил}окси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид; и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (V):
,
и их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам,
где A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 и Z3 являются такими, как описано здесь для формулы (I), n равен 0, 1, 2 или 3; описанный ряд дополнительных заместителей на R26 и R100 имеет те же значения, что описаны для заместителей на R26, и, по меньшей мере, один из R103 или R104 представляет собой заместитель, как описано для заместителей на R42 и R42A, и остальные представляют собой H.
В одном варианте формулы (V) A1 представляет собой N. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2). В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2); и A2 представляет собой H.
В одном варианте формулы (V) B1 представляет собой NHC(O)R1, NHSO2R1, OR1 или NHR1. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHSO2R1. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHC(O)R1. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHSO2R1. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHC(O)R1.
В одном варианте формулы (V) D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; и D1 представляет собой H.
В одном варианте формулы (V) E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.
В одном варианте формулы (V) Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 или SO2R17. В другом варианте формулы (V) Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (V) Y1 представляет собой Сl. В другом варианте формулы (V) Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значения, указанные выше. В другом варианте формулы (V) Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте формулы (V) Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Сl. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте формулы (V) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Сl.
В одном варианте формулы (V) R1 представляет собой R2, и R2 представляет собой фенил. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R2, и R2 представляет собой фенил, который замещен NO2 и NHR57.
В одном варианте формулы (V) R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте формулы (V) R1 представляет собой R4. В одном варианте формулы (V) R1 представляет собой R5. В одном варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.
В одном варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57, NHR57 или N(R57)2. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; и R57 представляет собой R60. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил или пиперазинил. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R61, и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57 . В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным.
В одном варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57, SO2R57 или OH; и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой морфолинил, тетрагидропиранил или оксетанил. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой циклоалкил, где циклоалкил представляет собой циклопропил или циклопентил. В другом варианте формулы (V), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой С1-алкил, C2-алкил или C3-алкил. В другом варианте формулы (V) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой С1-алкил, C2-алкил или C3-алкил; где C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил являются незамещенными или замещены.
В одном варианте формулы (V) R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте формулы (V) R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, N(R7)2 или OH.
В одном варианте формулы (V) R7 представляет собой R10 или R11, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (V) R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (V) R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано.
В одном варианте формулы (V) R10 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (V) R10 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (V) R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, пиперидинил, пиперизинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (V) R10 представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (V) R10 представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (V) R10 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (V) R10 представляет собой циклогексил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано.
В одном варианте формулы (V) R11 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (V) R11 представляет собой метил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (V) R11 представляет собой алкил, который является замещенным, как здесь описано. В другом варианте формулы (V) R11 представляет собой алкил, который замещен OR12, R12 представляет собой R16, и R16 представляет собой алкил.
В одном варианте формулы (V) n равен 0. В другом варианте формулы (V) n равен 0, R104 представляет собой NH2, и один R103 представляет собой Сl или Br, и остальные представляют собой H.
Еще другой вариант осуществления изобретения касается соединений, имеющих формулу (V), которые представляют собой
2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-3-илкарбамат;
2-[(5-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-гидроксипиридин-3-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[6-(бензилокси)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-фторпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-амино-5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)никотинамид;
2-[(6-амино-5-цианопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[6-(ацетиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-изопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-циклопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
трет-бутил 6-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
трет-бутил 4-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)пиридин-2,6-диилдикарбамат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-фтор-1-(фторметил)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-амино-6-бромпиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(2,6-диаминопиридин-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
трет-бутил 5-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-({6-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({9-(4-хлорфенил)-3-[2-фтор-1-(фторметил)этил]-3-азаспиро[5,5]ундец-8-ен-8-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5,5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(2-амино-5-бромпиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-{[5-хлор-6-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-\фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3,5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[цис-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-({[4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
N-[4-({2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензоил}сульфамоил)-2-нитрофенил]морфолин-4-карбоксамид;
N-[4-({2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензоил}сульфамоил)-2-нитрофенил]-4-цианопиперидин-1-карбоксамид;
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VI):
,
и их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам,
где A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 и Z3 являются такими, как описано здесь для формулы (I), n равен 0, 1, 2 или 3; описанный ряд дополнительных заместителей на R26 и R100 имеет те же значения, что описаны для заместителей на R26, и, по меньшей мере, один R102 представляет собой заместитель, как описано для заместителей на R42 и R42A, и остальные представляют собой H.
В одном варианте формулы (VI) A1 представляет собой N. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2). В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2); и A2 представляет собой H.
В одном варианте формулы (VI) B1 представляет собой NHC(O)R1, NHSO2R1, OR1 или NHR1. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHSO2R1. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHC(O)R1. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHSO2R1. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHC(O)R1.
В одном варианте формулы (VI) D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; и D1 представляет собой H.
В одном варианте формулы (VI) E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VI), A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.
В одном варианте формулы (VI) Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 или SO2R17. В другом варианте формулы (VI) Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (VI) Y1 представляет собой Сl. В другом варианте формулы (VI) Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значения, указанные выше. В другом варианте формулы (VI) Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте формулы (VI) Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Сl. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте формулы (VI) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Сl.
В одном варианте формулы (VI) R1 представляет собой R2, и R2 представляет собой фенил. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R2, и R2 представляет собой фенил, который замещен NO2 и NHR57.
В одном варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4. В одном варианте формулы (VI) R1 представляет собой R5. В одном варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.
В одном варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57, NHR57 или N(R57)2. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; и R57 представляет собой R60. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил или пиперазинил. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R61, и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57 . В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным.
В одном варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; SO2R57 или OH, и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой морфолинил, тетрагидропиранил или оксетанил. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой циклоалкил, где циклоалкил представляет собой циклопропил или циклопентил. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой С1-алкил, C2-алкил или C3-алкил. В другом варианте формулы (VI) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой С1-алкил, C2-алкил или C3-алкил; где C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил являются незамещенными или замещены.
В одном варианте формулы (VI) R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте формулы (VI) R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, N(R7)2 или OH.
В одном варианте формулы (VI) R7 представляет собой R10 или R11, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (VI) R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VI) R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано.
В одном варианте формулы (VI) R10 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (VI) R10 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VI) R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, пиперидинил, пиперизинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (VI) R10 представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VI) R10 представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VI) R10 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VI) R10 представляет собой циклогексил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано.
В одном варианте формулы (VI) R11 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (VI) R11 представляет собой метил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VI) R11 представляет собой алкил, который является замещенным, как здесь описано. В другом варианте формулы (VI) R11 представляет собой алкил, который замещен OR12, R12 представляет собой R16, и R16 представляет собой алкил.
В одном варианте формулы (VI) n равен 0.
Еще другой вариант осуществления изобретения касается соединений, имеющих формулу (VI), которые представляют собой
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-хлор-1H-пирролo[2,3-b]пиридин-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
и его терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VII):
,
и их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам,
где A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 и Z3 являются такими, как описано здесь для формулы (I), n равен 0, 1, 2 или 3; описанный ряд дополнительных заместителей на R26 и R100 имеет те же значения, что описаны для заместителей на R26, и, по меньшей мере, один R102 представляет собой заместитель, как описано для заместителей на R42 и R42A, и остальные представляют собой H.
В одном варианте формулы (VII) A1 представляет собой N. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2). В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2); и A2 представляет собой H.
В одном варианте формулы (VII) B1 представляет собой NHC(O)R1, NHSO2R1, OR1 или NHR1. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHSO2R1. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHC(O)R1. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHSO2R1. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHC(O)R1.
В одном варианте формулы (VII) D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; и D1 представляет собой H.
В одном варианте формулы (VII) E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VII), A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.
В одном варианте формулы (VII) Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 или SO2R17. В другом варианте формулы (VII) Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (VII) Y1 представляет собой Сl. В другом варианте формулы (VII) Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значения, указанные выше. В другом варианте формулы (VII) Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте формулы (VII) Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Сl. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте формулы (VII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Сl.
В одном варианте формулы (VII) R1 представляет собой R2, и R2 представляет собой фенил. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R2, и R2 представляет собой фенил, который замещен NO2 и NHR57.
В одном варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4. В одном варианте формулы (VII) R1 представляет собой R5. В одном варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.
В одном варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57, NHR57 или N(R57)2. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; и R57 представляет собой R60. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил или пиперазинил. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R61, и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57 . В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным.
В одном варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57, SO2R57 или OH; и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой морфолинил, тетрагидропиранил или оксетанил. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой циклоалкил, где циклоалкил представляет собой циклопропил или циклопентил. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой С1-алкил, C2-алкил или C3-алкил. В другом варианте формулы (VII) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой С1-алкил, C2-алкил или C3-алкил; где C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил являются незамещенными или замещены.
В одном варианте формулы (VII) R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте формулы (VII) R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, N(R7)2 или OH.
В одном варианте формулы (VII) R7 представляет собой R10 или R11, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (VII) R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VII) R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано.
В одном варианте формулы (VII) R10 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (VII) R10 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VII) R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, пиперидинил, пиперизинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (VII) R10 представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VII) R10 представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VII) R10 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VII) R10 представляет собой циклогексил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано.
В одном варианте формулы (VII) R11 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (VII) R11 представляет собой метил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VII) R11 представляет собой алкил, который является замещенным, как здесь описано. В другом варианте формулы (VII) R11 представляет собой алкил, который замещен OR12, R12 представляет собой R16, и R16 представляет собой алкил.
В одном варианте формулы (VII) n равен 0.
Еще другой вариант осуществления изобретения касается соединений, имеющих формулу (VII), которые представляют собой
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индазол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индазол-4-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(7-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(7-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(7-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид;
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(3-хлор-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VIII):
и их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам,
где A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 и Z3 являются такими, как описано здесь для формулы (I), n равен 0, 1, 2 или 3; описанный ряд дополнительных заместителей на R26 и R100 имеет те же значения, что описаны для заместителей на R26, и, по меньшей мере, один R102 представляет собой заместитель, как описано для заместителей на R42 и R42A, и остальные представляют собой H.
В одном варианте формулы (VIII) A1 представляет собой N. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2). В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2); и A2 представляет собой H.
В одном варианте формулы (VIII) B1 представляет собой NHC(O)R1, NHSO2R1, OR1 или NHR1. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHSO2R1. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHC(O)R1. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHSO2R1. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHC(O)R1.
В одном варианте формулы (VIII) D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; и D1 представляет собой H.
В одном варианте формулы (VIII) E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHSO2R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHC(O)R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.
В одном варианте формулы (VIII) Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 или SO2R17. В другом варианте формулы (VIII) Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (VIII) Y1 представляет собой Сl. В другом варианте формулы (VIII) Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значения, указанные выше. В другом варианте формулы (VIII) Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте формулы (VIII) Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Сl. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте формулы (VIII) A1 представляет собой С(A2) или N; A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Сl.
В одном варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R2, и R2 представляет собой фенил. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R2, и R2 представляет собой фенил, который замещен NO2 и NHR57.
В одном варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4. В одном варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R5. В одном варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.
В одном варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57, NHR57 или N(R57)2. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; и R57 представляет собой R60. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил или пиперазинил. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R61, и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57 . В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным.
В одном варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; SO2R57 или OH, и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой морфолинил, тетрагидропиранил или оксетанил. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой циклоалкил, где циклоалкил представляет собой циклопропил или циклопентил. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой С1-алкил, C2-алкил или C3-алкил. В другом варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой С1-алкил, C2-алкил или C3-алкил; где C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил являются незамещенными или замещены.
В одном варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте формулы (VIII) R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, N(R7)2 или OH.
В одном варианте формулы (VIII) R7 представляет собой R10 или R11, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (VIII) R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VIII) R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано.
В одном варианте формулы (VIII) R10 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (VIII) R10 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VIII) R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, пиперидинил, пиперизинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещенными, как здесь указано. В другом варианте формулы (VIII) R10 представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VIII) R10 представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VIII) R10 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VIII) R10 представляет собой циклогексил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано.
В одном варианте формулы (VIII) R11 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте формулы (VIII) R11 представляет собой метил, который является незамещенным или замещенным, как здесь указано. В другом варианте формулы (VIII) R11 представляет собой алкил, который является замещенным, как здесь описано. В другом варианте формулы (VIII) R11 представляет собой алкил, который замещен OR12, R12 представляет собой R16, и R16 представляет собой алкил.
В одном варианте формулы (VIII) n равен 0.
Еще другой вариант осуществления изобретения касается соединений, имеющих формулу (VIII), которые представляют собой
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид; и его терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
Фармацевтические композиции, комбинационная терапия, способы лечения и введения
Другой вариант осуществления изобретения охватывает фармацевтические композиции, содержащие соединение, имеющее формулу (I), и инертный наполнитель.
Еще другой вариант осуществления изобретения охватывает способы лечения злокачественной опухоли у млекопитающего, включающие введение ему терапевтически приемлемого количества соединения, имеющего формулу (I).
Еще другой вариант осуществления изобретения охватывает способы лечения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающие введение ему терапевтически приемлемого количества соединения, имеющего формулу (I).
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к композиции для лечения заболеваний, в процессе которых экспрессируются анти-апоптотические белки семейства Bcl-2, где указанные композиции содержат инертный наполнитель и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I).
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения заболевания у пациента, в процессе которого экспрессируются анти-апоптотические белки семейства Bcl-2, где указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I).
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфобластного лейкоза из предшественников T-клеток или B-клеток, меланомы, миелолейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, где указанные композиции содержат инертный наполнитель и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I).
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфобластного лейкоза из предшественников T-клеток или B-клеток, меланомы, миелолейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, где указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I).
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к композиции для лечения заболеваний, в процессе которых экспрессируются анти-апоптотические белки семейства Bcl-2, где указанные композиции содержат инертный наполнитель и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективное количество дополнительного терапевтического агента или более одного дополнительного терапевтического агента.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения заболевания у пациента, в процессе которого экспрессируются анти-апоптотические белки семейства Bcl-2, где указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективного количества дополнительного терапевтического агента или более одного дополнительного терапевтического агента.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфобластного лейкоза из предшественников T-клеток или B-клеток, меланомы, миелолейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, где указанные композиции содержат инертный наполнитель и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективное количество дополнительного терапевтического агента или более одного дополнительного терапевтического агента.
Еще другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфобластного лейкоза из предшественников T-клеток или B-клеток, меланомы, миелолейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, где указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективного количества дополнительного терапевтического агента или более одного дополнительного терапевтического агента.
Метаболиты соединений, имеющих формулу (I), продуцируемые при метаболических процессах in vitro или in vivo, также могут обладать полезностью для лечения заболеваний, связанных с анти-апоптотическими белками семейства Bcl-2.
Некоторые предшественники соединений, которые могут быть метаболизированы in vitro или in vivo с образованием соединений, имеющих формулу (I), также могут обладать полезностью для лечения заболеваний, связанных с экспрессией анти-апоптотических белков семейства Bcl-2.
Соединения, имеющие формулу (I), могут существовать в виде солей добавления кислот, солей добавления оснований или цвиттерионов. Соли соединений образуются в процессе выделения или при очистке соединений. Соли добавлений кислот соединений представляют собой соли, получаемые при взаимодействии соединений с кислотой. Например, соли ацетат, адипат, альгинат, бикарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, формиат, фумарат, глицерофосфат, глютамат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, лактобионат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пикрат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, трихлорацетат, трифторацетат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат соединений и их пролекарств рассматриваются как охватываемые данным изобретением. Соли добавления оснований соединений представляют собой соли, получаемые при взаимодействии соединений с гидроксид, карбонат или бикарбонат катионом, таким как катионы лития, натрия, калия, кальция и магния.
Соединения, имеющие формулу (I), могут быть введены, например, буккально, офтальмически, перорально, осмотически, парентерально (внутримышечно, внутрибрюшинно, интрастернально, внутривенно, подкожно), ректально, местно, трансдермально или вагинально.
Терапевтически эффективные количества соединений, имеющих формулу (I), зависят от реципиента, подвергаемого лечению, заболевания и его серьезности, композиции, содержащей соединение, времени введения, пути введения, продолжительности лечения, действенности соединения, скорости его выведения и того факта, вводится ли одновременно или нет другое лекарственное средство. Количество соединения по данному изобретению, имеющего формулу (I), используемое для приготовления композиции, предназначаемой для суточного введения пациенту одной дозой или разделенными дозами, составляет от около 0,03 до около 200 мг/кг массы тела. Композиции единичной дозы содержат указанные количества или сочетание их дробных единиц.
Соединения, имеющие формулу (I), могут быть введены вместе с инертным наполнителем или без него. Инертные наполнители включают, например, материалы для инкапсулирования или добавки, такие как усилители абсорбции, антиоксиданты, связующие, буферы, средства для покрытия, красители, разбавители, разрыхлители, эмульгаторы, экстендеры, волокна, ароматизаторы, удерживающие влагу агенты, смазывающие агенты, отдушки, консерванты, пропелленты, высвобождающие агенты, стерилизирующие агенты, подсластители, солюбилизаторы, смачивающие агенты и их смеси.
Инертные наполнители для получения композиций, содержащих соединение, имеющее формулу (I), предназначенные для введения перорально в виде твердой дозированной формы, включают, например, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, кроссповидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этиллаурат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот, желатин, масло зародышей пшеницы, глюкозу, глицерин, масло земяного ореха, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический солевой раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, соли фосфата калия, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, натрий карбоксиметилцеллюлозу, соли фосфата натрия, натрия лаурилсульфат, сорбит натрия, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарилфумарат, тростниковый сахар, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакант, тетрагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, воду и их смеси. Инертные наполнители для получения композиций, содержащих соединение по данному изобретению, имеющее формулу (I), предназначенных для введения офтальмически или перорально в виде жидких дозированных форм, включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этанол, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, масло зародышей пшеницы, масло земляного ореха, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду и их смеси. Инертные наполнители для получения композиций, содержащих соединение по данному изобретению, имеющее формулу (I), предназначенных для введения осмотически, включают, например, хлорфторуглеводороды, этанол, воду и их смеси. Инертные наполнители для получения композиций, содержащих соединение по данному изобретению, имеющего формулу (I), предназначенных для введения парентерально, включают, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, декстрозу, масло зародышей пшеницы, масло земляного ореха, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, U.S.P. или изотонический раствор хлорида натрия, воду и их смеси. Инертные наполнители для получения композиций, содержащих соединение по данному изобретению, имеющее формулу (I), предназначенных для введения ректально или вагинально, включают, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск и их смеси.
Соединения, имеющие формулу (I), как полагают, могут быть полезными, когда используются вместе с алкилирующими агентами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими агентами, антипролиферативными агентами, антивирусными агентами, ингибиторами киназы Aurora, другими ингибиторами промоторов апоптоза (например, Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторами метаболизма рецепторов смерти, ингибиторами киназы Bcr-Abl, антителами BiTE (стимулятор (engager) Bi-специфических T=клеток), конъюгатами антител и лекарственного средства, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклин-зависимой киназы, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигендазы-2, DVD, ингибиторами рецепторов лейкемических вирусных онкогенных гомологов (ErbB2), ингибиторами фактора роста, ингибиторами белков (HSP)-90 теплового шока, ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), гормональной терапией, иммунологическими средствами, ингибиторами ингибиторов апоптоза белков (IAP), встроенными антибиотиками, ингибиторами киназы, ингибиторами кинезинов, ингибиторами Jak2, ингибиторами мишени рапамицина млекопитающих, микроРНК, митоген-активируемыми ингибиторами, регулируемыми киназой внеклеточного сигнала, белками поливалентного связывания, нестероидными антивоспалительными лекарственными средствами (НПВЛС), ингибиторами полиADP (аденозин дифосфат)-рибозы полимеразы (PARP), платиновыми хемиотерапевтическими агентами, ингибиторами polo-подобной киназы (Plk), ингибиторами фосфоинозитид-3 киназы (PI3K), ингибиторами протеозома, пуриновыми аналогами, пиримидиновыми аналогами, ингибиторами рецептора тирозинкиназы, растительными алкалоидами этиноиды/делтоиды, малыми ингибиторными рибонуклеиновыми кислотами (small inhibitory ribonucleic acid-siRNA), ингибиторами топоизомеразы, ингибиторами убиквитин лигазы и тому подобное, и сочетаниями с одним или более из этих агентов.
BiTE антителами являются биспецифические антитела, которые направляют T-клетки атаковать раковые клетки, одновременно связывая две клетки. T-клетка затем атакует целевую раковую клетку. Примеры BiTE антител включают адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и тому подобное. Не ограничиваясь теорией, одним из механизмов, каким T-клетки вызывают апоптоз целевой раковой клетки, является экзоцитоз цитолитических гранулированных компонентов, которые включают перфорин и гранзим B. С этой точки зрения, Bcl-2 показал аттенуирование индукции апоптоза как перфорина, так и гранзима B. Эти данные подтверждают тот факт, что ингибирование Bcl-2 могло бы повысить цитотоксические эффекты, вызываемые T-клетками, когда нацелены на раковые клетки (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
SiРНК представляют собой молекулы, имеющие эндогенные РНК основания или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не отменяют клеточную активность, но скорее придают повышенную стабильность и/или повышенную клеточную эффективность. Примеры химических модификаций включают фосфорoтиоатные группы, 2'-деоксинуклеотид, 2'-OCH3-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтил рибонуклеотиды, их сочетание и тому подобное. SiРНК могут иметь различные длины (например, 10-200 п.н.) и структуры (например, петли, одинарные/двойные цепи, выпуклости, вмятины/щели, несовмещение) и перерабатываются в клетках, получая сайленсинг функционально активных генов. Двухцепочечная siРНК (dsРНК) может иметь одинаковое число нуклеотидов в каждой цепи (тупые концы) или асимметрические концы (висящие края). Выступ 1-2 нуклеотидов может быть представлен на чувствительных и/или античувствительных нитях, также как на присутствующих на 5'- и/или 3'-концах данной цепи. Например, siРНК целевые Mcl-1 показывали повышение активности ABT-263, (то есть, N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид) или ABT-737 (то есть, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) во многих опухолевых клеточных линиях (Tse et al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 и ссылки к работе).
Мультивалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, содержащие два или более участков связывания антигенов. Мультивалентные связывающие белки конструируются как имеющие три или более участков связывания антигенов и обычно не встречающихся в природе антител. Термин “мультиспецифический связывающий белок” обозначает связывающий белок, способный к связыванию двух или более связанных или несвязанных целей. Дуальные вариабельные доменные (DVD) связывающие белки являются тетравалентными или мультивалентными связывающими белками, содержащими два или более участков связывания антигенов. Такие DVD могут быть моноспецифическими (то есть, способными к связыванию одного антигена) или мультиспецифическими (то есть, способными к связыванию двух или более антигенов). Белки DVD связывания, содержащие два DVD полипептида тяжелых цепей и два DVD полипептида легкой цепи, указываются как DVD Ig. Каждая половина DVD Ig охватывает DVD полипептид тяжелой цепи, DVD полипептид легкой цепи и два участка связывания антигена. Каждый участок связывания охватывает вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи всего с 6 CDR, включенными в антиген связывания на участке связывания антигена. Мультиспецифические DVD включают DVD связывающие белки, которые связывают DLL4 и VEGF, или C-met и EFGR или ErbB3 и EGFR.
Алкилирующие агенты включают альтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, CLORETAZINE® (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамуцин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, N-оксид азотистого иприта, ранимустин, темозоломид, тиотепа, TREANDA® (бендамустин), треосульфан, рофосфамид и тому подобное.
Ингибиторы ангиогенеза включают эндотелиальные-специфические ингибиторы рецепторной тирозинкиназы (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы инсулинового фактора роста-2 рецептора (IGFR-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), ингибиторы рецептора производящего бляшки фактора роста (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы рецептора тирозинкиназного фактора роста вазкулярного эндотелия (VEGFR) и тому подобное.
Антиметаболиты включают ALIMTA® (пеметрексед динатрия, LY231514, MTA), 5-азацитидин, XELODA® (капецитабин), кармофур, LEUSTAT® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, цитозин арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-β-D-рибофуранoзилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этилцитидин, флударабин, 5-фторурацил отдельно или в сочетании с лейковорином, GEMZAR® (гемцитабин), гидроксимочевину, ALKERAN® (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, метотрексат, микофенольную кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и тому подобное.
Антивирусные средства включают ритонавир, гидроксихлорохин и тому подобное.
Ингибиторы киназы Aurora включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, ингибиторы A-специфической киназы Aurora, ингибиторы B-специфической киназы Aurora и ингибиторы киназы pan-Aurora и тому подобное.
Ингибиторы белка семейства Bcl-2 включают AT-101 ((-)госсипол), GENASENSE® (G3139 или облимерсен (Bcl-2-мишеневый антисмысловой олигонуклеотид)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263), GX-070 (обатоклакс) и тому подобное.
Ингибиторы Bcr-Abl киназы включают DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (иматиниб) и тому подобное.
Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и тому подобное.
Ингибиторы COX-2 включают ABT-963, ARCOXIA® (эторикоксиб), BEXTRA® (вальдекоксиб), BMS347070, CELEBREX® (целекоксиб), COX-189 (лумиракоксиб), CT-3, DERAMAXX® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (рофекоксиб) и тому подобное.
Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, анти-EGFR иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX® (цетуксимаб), HR3, IgA антитела, IRESSA® (гефитиниб), TARCEVA® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, EGFR гибридный белок, TYKERB® (лапатиниб) и тому подобное.
Ингибиторы рецептора ErbB2 включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), HERCEPTIN® (трастузумаб), TYKERB® (лапатиниб), OMNITARG® (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 вакцина), APC-8024 (HER-2 вакцина), анти-HER/2neu биспецифичное антитело, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифичные антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и тому подобное.
Ингибиторы гистондеацетилазы включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид гидроксамовую кислоту (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и тому подобное.
Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (человеческое рекомбинантное антитело к HSP-90), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и тому подобное.
Ингибиторы ингибиторов апоптозных белков включают HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и тому подобное.
Конъюгаты антитела с лекарственным средством включают анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 и тому подобное
Активаторы метаболизма рецепторов смерти включают TRAIL, антитела или иные агенты, чем целевые TRAIL или рецепторы смерти (например, DR4 и DR5), такие как Аpomab, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145, (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.
Ингибиторы кинезина включают Eg5 ингибиторы, такие как AZD4877, ARRY-520; CENPE ингибиторы, такие как GSK923295A и тому подобное.
Ингибиторы JAK-2 включают CEP-701 (лезауртиниб), XL019 и INCB018424 и тому подобное.
Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 и тому подобное.
Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, ATP-конкурентные TORC1/TORC2 ингибиторы, включая PI-103, PP242, PP30, Торин 1 и тому подобное.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают AMIGESIC® (сальсалат), DOLOBID® (дифлунисал), MOTRIN® (ибупрофен), ORUDIS® (кетопрофен), RELAFEN® (набуметон), FELDENE® (пироксикам), ибупрофен крем, ALEVE® (напроксен) и NAPROSYN® (напроксен), VOLTAREN® (диклофенак), INDOCIN® (индометацин), CLINORIL® (сулиндак), TOLECTIN® (толметин), LODINE® (этодолак), TORADOL® (кеторолак), DAYPRO® (оксапрозин) и тому подобное.
Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и тому подобное.
Платиновая химиотерапия включает цисплатин, ELOXATIN® (оксалиплатин) эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, PARAPLATIN® (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и тому подобное.
Ингибиторы polo-подобной киназы включают BI-2536 и тому подобное.
Ингибиторы фосфоинозитид-3 киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и тому подобное.
Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и тому подобное.
Ингибиторы VEGFR включают AVASTIN® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (рибозим, который ингибирует ангиогенезиз (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и Chiron, (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (пегаптамиб), NEXAVAR® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (сунитиниб, SU-11248), VEGF трап, ZACTIMA™ (вандетаниб, ZD-6474) и тому подобное.
Антибиотики включают встроенные антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, BLENOXANE® (блеомицин), даунорубицин, CAELYX® или MYOCET® (липосомальный доксорубицин), эльсамитруцин, эпирбуцин, гларбуицин, ZAVEDOS® (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарциностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, VALSTAR® (вальрубицин), зиностатин и тому подобное.
Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR® (иринотекан гидрохлорид), камптотецин, CARDIOXANE® (дексразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ELLENCE® или PHARMORUBICIN® (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и тому подобное.
Антитела включают AVASTIN® (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, денозумаб, ERBITUX® (цетуксимаб), HUMAX-CD4® (занолимумаб), IGF1R-специфические антитела, линтузумаб, PANOREX® (эдреколомаб), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузимаб, CD20 антитела типа I и II, GA101, офатумумаб, ABT-806 (mAb-806), ErbB3 специфические антитела, BSG2 специфические антитела, DLL4 специфические антитела и C-met специфические антитела, и тому подобное.
Гормональная терапия включает ARIMIDEX® (анастрозол), AROMASIN® (эксеместан), арзоксифен, CASODEX® (бикалутамид), CETROTIDE® (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, DESOPAN® (трилостан), дексаметазон, DROGENIL® (флутамид), EVISTA® (ралоксифен), AFEMA™ (фадрозол), FARESTON® (торемифен), FASLODEX® (фульвестрант), FEMARA® (летрозол), форместан, глюкокотикоиды, HECTOROL® (доксеркальциферол), RENAGEL® (севеламер карбонат), лазофоксифен, лейпролид ацетат, MEGACE® (мегестерол), MIFEPREX® (мифепристон), NILANDRON™ (нилутамид), NOLVADEX® (тамоксифен цитрат), PLENAXIS™ (абареликс), преднизон, PROPECIA® (финастерид), рилостан, SUPREFACT® (бузерелин), TRELSTAR® (лютеинизирующий гормональное высвобожление гормон (LHRH)), VANTAS® (Histrelin имплант), VETORYL® (трилостан или модрастан), ZOLADEX® (фосрелин, гозерелин) и тому подобное.
Делтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретинид, PANRETIN® (алиретиноин), ATRAGEN® (липосомальный третиноин), TARGRETIN® (бексаротен), LGD-1550 и тому подобное.
Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и тому подобное.
Растительные алкалоиды включают, но этим не ограничиваются, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и тому подобное.
Протеазомные ингибиторы включают VELCADE® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и тому подобное.
ПРИМЕРы иммунологических средств включают интерфероны и другие усиливающие иммунитет агенты. Интерфероны включают альфа интерферон, альфа-2a интерферон, альфа-2b интерферон, бета интерферон, гамма-1a интерферон, ACTIMMUNE® (гамма-1b интерферон) или гамма-n1 интерферон, их сочетание и тому подобное. Другие агенты включают ALFAFERONE®, (IFN-α), BAM-002 (окисленный глютатион), BEROMUN® (тазонермин), BEXXAR® (тозитумомаб), CAMPATH® (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитный антиген 4), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, GRANOCYTE® (ленограстим), лентинан, лейкоцит альфа интерферон, имихмод, MDX-010 (анти-CTLA-4), вакцина меланомы, митумомаб, молграмостим, MYLOTARG™ (гемтузумаб озогамицин), NEUPOGEN® (филграстим), OncoVAC-CL, OVAREX® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFG1), PROVENGE® (сипулейцел-T), саргарамостим, сизофилан, текелейкин, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), убенимекс, VIRULIZIN® (иммунотерапевтический, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Specific Substance of Maruyama (SSM)), WF-10 (тетрахлордекаоксид (TCDO)), PROLEUKIN® (альдеслейкин), ZADAXIN® (тималфазин), ZENAPAX® (даклизумаб), ZEVALIN® (90Y-ибритумомаб тиуксетан) и тому подобное.
Модификаторами биологического ответа являются агенты, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживание, рост или дифференциация клеток ткани, и направлены на придание им противоопухолевой активности и включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и тому подобное.
Аналоги пиримидина включают цитарабин (ара C или арабинозид C), цитозин арабинозид, доксифлуридин, FLUDARA® (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR® (гемцитабин), TOMUDEX® (ратитрексед), TROXATYL™ (триацетилуридин троксацитабин) и тому подобное.
Пуриновые аналоги включают LANVIS® (тиогуанин) и PURI-NETHOL® (меркаптопурин).
Антимитотические агенты включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, TAXOTERE® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и тому подобное.
Ингибиторы убиквитин лигазы включают ингибиторы MDM2, такие как нутлины, ингибиторы NEDD8, такие как MLN4924, и тому подобное.
Соединения по данному изобретению также могут быть использованы в качестве радиосенсибилизаторов, которые повышают эффективность радиотерапии. Примеры радиотерапии включают внешнюю лучевую радиотерапию, телетерапию, брахитерапию и загерметизированную, незагерметизированную радиотерапии источника и тому подобное.
Кроме того, соединения, имеющие формулу (I), могут быть объединены с другими химиотерапевтическими агентами, такими как ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (ингибитор фарнезил трансферазы), ADVEXIN® (вакцина Ad5CMV-p53), ALTOCOR® или MEVACOR® (ловастатин), AMPLIGEN® (поли I:поли C12U, синтетическая РНК), APTOSYN® (эксисулинд), AREDIA® (памидроновая кислота), арглабин, L-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дионандроста-1,4-диен), AVAGE® (тазаротен), AVE-8062 (производное комбреастатин) BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухоли), канваксин (вакцина), CEAVAC® (раковая вакцина), CELEUK® (целмолейкин), CEPLENE® (гистамин дигидрохлорид), CERVARIX® (вакцина человеческого папилломавируса), CHOP® (C: CYTOXAN® (циклофосфамид); H: ADRIAMYCIN® (гидроксидоксорубицин); O: винкристин (ONCOVIN®); P: преднизон), CYPAT™ (ципротерон ацетат), комбрестатин A4P, DAB(389)EGF (каталитические и транслокационные домены дифтеротоксина, встроенные посредством линкера His-Ala в человеческий эпидермальный фактор роста) или трансMID-107R™ (дифтеротоксины), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), энилурацил, EVIZON™ (скваламин лактата), DIMERICINE® (T4N5 липосомный лосьон), дискодермолид, DX-8951f (эксатекан мезилат), энзастаурин, EPO906 (эпитилон B), GARDASIL® (рекомбинантная вакцина квадривалентного человеческого папилломавируса (типы 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (ганглиозидная конъюгатная вакцина), GVAX® (вакцина против рака предстательной железы), галофугинон, гистерелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекин безудотокс), экзотоксин IL-13-псевдомонас, интерферон-α, интерферон-γ, JUNOVAN™ или MEPACT™ (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефозин (гексадецилфосфохолин), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (триметрексат глюкоронат), NIPENT® (пентостатин), ONCONASE® (фермент рибонуклеазы), ONCOPHAGE® (лечение меланомы вакциной), ONCOVAX® (IL-2 вакцина), ORATHECIN™ (рубитекан), OSIDEM® (клеточное лекарственное средство на основе антител), OVAREX® MAb (муриновое моноклональное антитело), паклитаксел, PANDIMEX™ (агликоновые сапонины из женьшеня, содержащие 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопанаксатриол (aPPT)), панитумумаб, PANVAC®-VF (исследуемая вакцина против рака), пезаспаргаза, PEG интерферон A, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, REMOVAB® (катумаксомаб), REVLIMID® (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), SOMATULINE® LA (ланреотид), SORIATANE® (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабостат (PT100), TARGRETIN® (бексаротен), TAXOPREXIN® (DHA-пакситаксел), TELCYTA® (канфосфамид, TLK286), темилифен, TEMODAR® (темозоломид), тесмилифен, талидомид, THERATOPE® (STn-KLH), тимитак (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолин дигидрохлорид), TNFERADE™ (аденовектор: носитель ДНК, содержащий ген для фактора-α некроза опухоли), TRACLEER® или ZAVESCA® (бозентан), третиноин (Retin-A), тетрандрин, TRISENOX® (триоксид мышьяка), VIRULIZIN®, украин (производное алкалоидов из растения чистотел большой), витаксин (антитело анти-альфаvбета3), XCYТРIN® (мотексафин гадолиний), XINLAY™ (атразентан), XYOTAX™ (пакситаксел полиглумекс), YONDELIS® (трабектедин), ZD-6126, ZINECARD® (дексразоксан), ZOMETA® (золендроновая кислота), зорубицин и тому подобное.
Данные
Определение полезности соединений, имеющих формулу (I), в качестве связующих и ингибиторов анти-апоптотических белков семейства Bcl-2 проводили, используя исследование резонансного переноса энергии флюоресценции с временным разрешением (TR-FRET). Tb-анти-GST антитело было получено от фирмы Invitrogen (кат. № PV4216).
Синтез образцов
Все реагенты использовались в том виде, как получены от поставщика, если не указано иного. Реагенты для пептидного синтеза, включая диизопропилэтиламин (DIEA), дихлорметан (DCM), N-метилпирролидон (NMP), 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), N-гидроксибензотриазол (HOBt) и пиперидин, были получены от фирмы Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA или American Bioanalytical, Natick, MA. Предварительно заправленные 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) аминокислотой картриджи (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) были получены от фирмы ABI или Anaspec, San Jose, CA. Смола для пептидного синтеза (Fmoc-Rink амидная MBHA смола) и Fmoc-Lys(Mtt)-OH получали от фирмы Novabiochem, San Diego, CA. Отдельный изомер 6-карбоксифлуоресцеин сукцинимидилового эфира (6-FAM-NHS) получали от фирмы Anaspec. Трифторуксусную кислоту (ТФУ) получали от фирмы Oakwood Products, West Columbia, SC. Тиоанизол, фенол, триизопропилсилан (TIS), 3,6-диокса-1,8-октандитиол (DODT) и изопропанол получали от фирмы Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Ионизационную масс-спектрометрию с лазерной десорбцией при помощи матрицы (MALDI-MS) осуществляли на приборе Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS). Электрораспылительную масс-спектроскопию (ESI-MS) осуществляли на приборе Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA), как положительных, так и отрицательных ионов.
Общий способ твердофазного пептидного синтеза (SPPS)
Пептиды синтезировали, в большинстве случаев, 250 мкмоль предварительно загруженная смола Ванг/сосуд на пептидном ситезаторе ABI 433A, используя 250 мкмоль-ную шкалу Fastmoc™ связывающих циклов. Использовали предварительно заправленные картриджи, содержащие 1 ммоль стандартных Fmoc-аминокислот, за исключением для положения присоединения флуорофора, где на картридж был помещен 1 ммоль Fmoc-Lys(Mtt)-OH, с мониторингом обратной электропроводности. N-концевое ацетилирование осуществляли путем использования 1 ммоль уксусной кислоты на картридж в стандартных условиях связывания.
Удаление 4-метилтритила (Mtt) из лизина
Смолу из синтезатора промывали трижды дихлорметаном и оставляли влажной. В течение около 30 мин через слой смолы пропускали 150 мл смеси 95:4:1 дихлорметан:триизопропилсилан:трифторуксусная кислота. Смесь становилась глубокого желтого цвета, затем светлела до бледно-желтого. В течение 15 мин через слой пропускали 100 мл N,N-диметилформамида. Смолу затем промывали трижды N,N-диметилформамидом и фильтровали. Нингидриновый тест показывал сильный сигнал первичного амина.
Мечение смолы 6-карбоксифлуоресцеином-NHS (6-FAM-NHS)
Смолу обрабатывали 2 эквивалентами 6-FAM-NHS в смеси 1%-ый DIEA/N,N-диметилформамид и перемешивали или встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения сливали со смолы жидкость, промывали трижды N,N-диметилформамидом, трижды (1×DCM и 1×метанол) и сушили, получая смолу оранжевого цвета, которая показывала отрицательный нингидриновый тест.
Общий способ отщепления и удаления защиты у присоединенного к смоле пептида
Пептиды отщепляли от смолы путем встряхивания в течение 3 часов при температуре окружающей среды в отщепляющем коктейле, состоящем из 80% ТФУ, 5% воды, 5% тиоанизола, 5% фенола, 2,5% TIS и 2,5% EDT (1 мл/0,1 г смолы). Смолу удаляли путем фильтрования и два раза промывали ТФУ. ТФУ упаривали из фильтрата, и продукт осаждали эфиром (10 мл/0,1 г смолы), выделяли центрифугированием, промывали два раза эфиром (10 мл/0,1 г смолы) и сушили, получая сырой пептид.
Общий способ очистки пептидов
Сырые пептиды очищали на системе препаративной ВЭЖХ Gilson, используя анализ Unipoint® Software (Gilson, Inc., Middleton, WI) на радиальной компрессионной колонке, содержащей два сегмента 25×100 мм, заполненных частицами Delta-Pak™ C18 15 мкм с размером пор 100 Å, и элюировали с помощью одного из градиентных способов, перечисленных ниже. Очищали от одного до двух миллилитров раствора сырого пептида (10 мг/мл в смеси 90% ДМСО/вода) при одном введении. Пики, содержащие продукт(ы) от каждого прогона, объединяли и лиофилизовали. Все препаративные прогоны проводили со скоростью 20 мл/мин с использованием элюентов в виде буфера A: 0,1% ТФУ-вода и буфера B: ацетoнитрил.
Общий способ аналитической ВЭЖХ
Аналитическую ВЭЖХ осуществляли на системе Hewlett-Packard серии 1200 с детектором диодной матрицы и детектором флуоресценции Hewlett-Packard 1046A, прогоняя программное обеспечение HPLC 3D ChemStation, версия A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA), на колонке 4,6×250 мм YMC, заполненной частицами ODS-AQ 5 мкм с размером пор 120 Å, и элюировали с помощью одного из градиентных способов, перечисленных ниже, после предварительного установления равновесия при стартовых условиях в течение 7 минут. Элюентами были буфер A: 0,1% ТФУ-вода и буфер B: ацетoнитрил. Скорость потока для всех градиентов была 1 мл/мин.
F-Bak: Образец пептида Ацетил-(SEQ ID NO:1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2
Смолу Fmoc-Rink амид MBHA растягивали, используя общий способ синтеза пептидов, получая защищенный присоединенный к смоле пептид (1,020 г). Группу Mtt удаляли, метили 6-FAM-NHS и отщепляли и удаляли защиту, как описано здесь выше, получая сырой продукт в виде твердого продукта оранжевого цвета (0,37 г). Данный продукт очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ. Фракции вокруг основного пика исследовали с помощью аналитической ОФ-ВЭЖХ и чистые фракции выделяли и лиофилизовали, с главным пиком, дающим указанное в заголовке соединение (0,0802 г) в виде твердого продукта желтого цвета; MALDI-MS m/z=2137,1 [(M+H)+].
Альтернативный синтез образца пептида F-Bak: Ацетил-(SEQ ID NO:1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2
Защищенный пептид помещали на 0,25 ммоль смолы Fmoc-Rink амид MBHA (Novabiochem) на автоматизированном синтезаторе пептидов Applied Biosystems 433A, прогоняя Fastmoc™ связывающие циклы, используя предварительно заправленные 1 ммоль аминокислотой картриджи, за исключением флуоресцеин(6-FAM)-меченного лизина, где в картридж отвешивают 1 ммоль Fmoc-Lys(4-метилтритил). N-Концевую ацетильную группу вводят, помещая 1 ммоль уксусной кислоты в картридж и связывая, как описано здесь выше. Избирательное удаление 4-метилтритильной группы осуществляли с помощью раствора 95:4:1 DCM:TIS:ТФУ (об./об./об.), пропуская через смолу в течение 15 минут, затем гасили потоком диметилформамида. Отдельный изомер 6-карбоксифлуоресцеин-NHS взаимодействовал с боковой цепью лизина в 1% DIEA в N,N-диметилформамиде, и окончание подтверждалось тестированием с нингидрином. Пептид отщепляли от смолы и боковые цепи подвергали удалению защиты обработкой смесью 80:5:5:5:2,5:2,5 ТФУ/вода/фенол/тиоанизол/триизопропилсилан:3,6-диокса-1,8-октандитиол (об./об./об./об./об./об.), сырой пептид выделяли путем осаждения из диэтилового эфира. Сырой пептид очищали путем обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии и его чистоту и идентичность подтверждали аналитической обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографией и масс-спектрометрией с лазерной десорбцией при помощи матрицы (m/z=2137,1 ((M+H)+)).
Исследование резонансного переноса энергии флюоресценции с временным разрешением (TR-FRET)
Представительные соединения серийно разбавляли в диметилсульфоксиде (ДМСО), начиная с 50 мкМ (2× исходная концентрация; 10% ДМСО), и 10 мкл переносили на 384-луночный планшет. Затем в каждую лунку добавляли 10 мкл смеси белок/образец/антитело до конечных концентраций, указанных в ТАБЛИЦЕ 1. Образцы затем смешивали на шейкере в течение 1 минуты и инкубировали в течение дополнительных 3 часов при комнатной температуре. Для каждого исследования образец/антитело и белок/образец/антитело включали в каждый исследуемый планшет в виде отрицательного и положительного контроля, соответственно. Флуоресценцию измеряли на приборе Envision (Perkin Elmer), используя 340/35 нм фильтр возбуждения и 520/525 (F-Bak пептид) и 495/510 нм (Tb-меченные анти-гистидин антитело) эмиссионные фильтры. Константы ингибирования (Ki) показаны в ТАБЛИЦЕ 2, ниже, и были определены, используя уравнение Ванга (Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
| ТАБЛИЦА 1 Белок, образец и антитело, используемые в исследованиях TR-FRET |
|||||
| Белок | Образец | Белок (нM) | Образец (нM) | Антитело | Антитело (нM) |
| GST-Bcl-2 | F-Bak пептидный образец ацетил-(SEQ ID NO:1 GQVGRQLAIIGDK(6-FAM) SEQ ID NO:2 INR-амид) | 1 | 100 | Tb-анти-GST | 1 |
| 6-FAM=6-карбоксифлуоресцеин; Tb=тербий; GST=глютатион S-трансфераза |
Образцы затем смешивали на шейкере в течение 1 минуты и инкубировали в течение дополнительных 3 часов при комнатной температуре. Для каждого анализа образец/антитело и белок/образец/антитело включали в каждый планшет для анализа в виде негативного и позитивного контроля, соответственно. Флуоресценцию измеряли на спектрометре Envision (Perkin Elmer), используя 340/35 нм фильтр возбуждения и 520/525 (F-Bak пептид) и 495/510 нм (Tb-меченные анти-гистидин антитело) эмиссионные фильтры.
Константы ингибирования (Ki) для соединений в соответствии с изобретением показаны в ТАБЛИЦЕ 2 ниже. Когда Ki для соединения представлена как “>” (более чем) некоторое числовое значение, предполагается, что она обозначает, что значение аффинности связывания больше, чем границы определения используемого анализа. Когда Ki для соединения представлена как “<” (менее чем) некоторое числовое значение, предполагается, что она обозначает, что значение аффинности связывания меньше чем границы определения используемого анализа.
| ТАБЛИЦА 2 Ki TR-FRET Bcl-2 связывания (мкM) |
|||
| Пример № | Ki TR-FRET связывания: Bcl-2 (мкM) | Пример № | Ki TR-FRET связывания: Bcl-2 (мкM) |
| 1 | 0,008354 | 232 | 0,001047 |
| 2 | 0,031467 | 233 | 0,000037 |
| 3 | 0,000827 | 234 | 0,000099 |
| 4 | 0,002474 | 235 | 0,000039 |
| 5 | 0,000746 | 236 | 0,000071 |
| 6 | 0,000787 | 237 | 0,000197 |
| 7 | 0,002592 | 238 | 0,000124 |
| 8 | 0,003451 | 239 | 0,000105 |
| 9 | 0,000754 | 240 | 0,000912 |
| 10 | 0,00072 | 241 | 0,000141 |
| 11 | 0,000171 | 242 | 0,000092 |
| 12 | 0,000331 | 243 | 0,000069 |
| 13 | 0,001621 | 244 | 0,001734 |
| 14 | 0,000079 | 245 | 0,00048 |
| 15 | 0,000586 | 246 | 0,000065 |
| 16 | 0,003039 | 247 | 0,000039 |
| 17 | 0,005578 | 248 | 0,000051 |
| 18 | 0,002487 | 249 | 0,000168 |
| 19 | 0,001679 | 250 | 0,000672 |
| 20 | 0,003965 | 251 | 0,000435 |
| 21 | 0,014054 | 252 | 0,001147 |
| 22 | 0,005455 | 253 | 0,00005 |
| 23 | 0,00827 | 254 | 0,000119 |
| 24 | 0,014984 | 255 | 0,007013 |
| 25 | 0,001501 | 256 | 0,000105 |
| 26 | 0,000511 | 257 | 0,000097 |
| 27 | 0,002212 | 258 | 0,000083 |
| 28 | 0,001326 | 259 | 0,000165 |
| 29 | 0,000903 | 260 | 0,011834 |
| 30 | 0,000071 | 261 | 0,000186 |
| 31 | 0,002007 | 262 | 0,000276 |
| 32 | 0,001584 | 263 | 0,00011 |
| 33 | 0,007173 | 264 | 0,000068 |
| 34 | 0,000049 | 265 | 0,000363 |
| 35 | 0,000022 | 266 | 0,00081 |
| 36 | 0,00007 | 267 | 0,028426 |
| 37 | 0,000005 | 268 | 0,000042 |
| 38 | 0,000013 | 269 | 0,000469 |
| 39 | 0,000019 | 270 | >1,195000 |
| 40 | 0,000019 | 271 | 0,001908 |
| 41 | 0,000027 | 272 | 0,00124 |
| 42 | 0,00003 | 273 | 0,000516 |
| 43 | 0,000034 | 274 | 0,000936 |
| 44 | 0,000036 | 275 | 0,000081 |
| 45 | 0,000047 | 276 | 0,000199 |
| 46 | 0,000047 | 277 | 0,000017 |
| 47 | 0,00005 | 278 | 0,039967 |
| 48 | 0,000053 | 279 | 0,001703 |
| 49 | 0,000062 | 280 | 0,00755 |
| 50 | 0,000062 | 281 | 0,000111 |
| 51 | 0,000066 | 282 | 0,001012 |
| 52 | 0,000072 | 283 | 0,01721 |
| 53 | 0,000077 | 284 | 0,079348 |
| 54 | 0,000082 | 285 | 0,000037 |
| 55 | 0,00009 | 286 | 0,003181 |
| 56 | 0,000106 | 287 | 0,000131 |
| 57 | 0,000147 | 288 | 0,000017 |
| 58 | 0,000155 | 289 | <0,000010 |
| 59 | 0,000184 | 290 | 0,000251 |
| 60 | 0,000187 | 291 | 0,000273 |
| 61 | 0,00022 | 292 | 0,000191 |
| 62 | 0,000227 | 293 | 0,000233 |
| 63 | 0,000438 | 294 | 0,000127 |
| 64 | 0,000458 | 295 | 0,000077 |
| 65 | 0,00052 | 296 | <0,000010 |
| 66 | 0,000592 | 297 | <0,000010 |
| 67 | 0,000807 | 298 | 0,000054 |
| 68 | 0,005934 | 299 | 0,051687 |
| 69 | 0,008246 | 300 | 0,013659 |
| 70 | 0,020421 | 301 | 0,000113 |
| 71 | 0,031597 | 302 | <0,000010 |
| 72 | 0,031666 | 303 | 0,000092 |
| 73 | 0,03226 | 304 | 0,000822 |
| 74 | 0,18943 | 305 | 0,000146 |
| 75 | 0,076832 | 306 | 0,000671 |
| 76 | 0,2395 | 307 | 0,000524 |
| 77 | 0,45052 | 308 | 0,00004 |
| 78 | >1,195000 | 309 | 0,00069 |
| 79 | 0,099826 | 310 | 0,000155 |
| 80 | 0,14872 | 311 | 0,000185 |
| 81 | 0,031048 | 312 | 0,000531 |
| 82 | 0,51156 | 313 | <0,000010 |
| 83 | >1,195000 | 314 | 0,003094 |
| 84 | 0,013654 | 315 | 0,004555 |
| 85 | 0,005626 | 316 | 0,000058 |
| 86 | 0,005263 | 317 | 0,000205 |
| 87 | 0,26427 | 318 | <0,000010 |
| 88 | >1,195000 | 319 | 0,000198 |
| 89 | 0,006111 | 320 | 0,000028 |
| 90 | 0,010626 | 321 | 0,000029 |
| 91 | >1,195000 | 322 | 0,00453 |
| 92 | 0,002569 | 323 | 0,003484 |
| 93 | 0,01683 | 324 | <0,000010 |
| 94 | 0,56121 | 325 | 0,000183 |
| 95 | 0,000428 | 326 | 0,000037 |
| 96 | >1,195000 | 327 | 0,000212 |
| 97 | 0,14659 | 328 | 0,000068 |
| 98 | 0,000959 | 329 | 0,000108 |
| 99 | 0,071364 | 330 | <0,000010 |
| 100 | 0,11299 | 331 | 0,000238 |
| 101 | 0,6695 | 332 | 0,000034 |
| 102 | 0,043518 | 333 | 0,000107 |
| 103 | 0,006755 | 334 | 0,000197 |
| 104 | 0,002321 | 335 | <0,000010 |
| 105 | 0,003567 | 336 | <0,000010 |
| 106 | 0,21452 | 337 | 0,000049 |
| 107 | 0,000331 | 338 | <0,000010 |
| 108 | не опр. | 339 | 0,000057 |
| 109 | 0,000237 | 340 | 0,000385 |
| 110 | 0,000039 | 341 | 0,000017 |
| 111 | 0,01744 | 342 | 0,003340 |
| 112 | 0,000042 | 343 | 0,000009 |
| 113 | 0,000032 | 344 | 0,000042 |
| 114 | 0,000036 | 345 | 0,000005 |
| 115 | 0,000042 | 346 | <0,000010 |
| 116 | 0,000123 | 347 | 0,000377 |
| 117 | 0,000072 | 348 | 0,003779 |
| 118 | 0,000151 | 349 | 0,000019 |
| 119 | 0,000156 | 350 | <0,000010 |
| 120 | 0,000214 | 351 | 0,002843 |
| 121 | 0,000081 | 352 | 0,000079 |
| 122 | <0,000001 | 353 | 0,000016 |
| 123 | 0,00011 | 354 | 0,000114 |
| 124 | 0,000033 | 355 | 0,009567 |
| 125 | 0,000075 | 356 | 0,002822 |
| 126 | 0,000068 | 357 | 0,000177 |
| 127 | 0,00003 | 358 | 0,000062 |
| 128 | 0,000064 | 359 | 0,000110 |
| 129 | 0,000107 | 360 | 0,000050 |
| 130 | 0,000067 | 361 | 0,000015 |
| 131 | 0,000066 | 362 | 0,000033 |
| 132 | 0,000211 | 363 | <0,000010 |
| 133 | 0,000055 | 364 | 0,000014 |
| 134 | 0,000181 | 365 | 0,004551 |
| 135 | 0,000068 | 366 | 0,006052 |
| 136 | 0,000177 | 367 | 0,000012 |
| 137 | 0,000021 | 368 | <0,000010 |
| 138 | 0,000016 | 369 | 0,000014 |
| 139 | 0,000125 | 370 | <0,000010 |
| 140 | 0,000223 | 371 | <0,000010 |
| 141 | 0,000482 | 372 | 0,014978 |
| 142 | 0,000071 | 373 | 1,195000 |
| 143 | 0,000053 | 374 | 0,005337 |
| 144 | 0,000028 | 375 | 0,327810 |
| 145 | 0,000057 | 376 | 0,057705 |
| 146 | 0,00004 | 377 | 0,002323 |
| 147 | 0,000127 | 378 | <0,000010 |
| 148 | 0,000106 | 379 | 0,017948 |
| 149 | 0,00003 | 380 | 0,008274 |
| 150 | 0,000759 | 381 | 0,000020 |
| 151 | 0,006935 | 382 | 0,000114 |
| 152 | 0,018589 | 383 | 0,427490 |
| 154 | 0,000012 | 384 | 0,006233 |
| 155 | 0,000062 | 385 | 0,049293 |
| 156 | 0,000035 | 386 | <0,000010 |
| 157 | 0,00072 | 387 | <0,000010 |
| 158 | 0,000619 | 388 | 0,000020 |
| 159 | 0,000526 | 389 | <0,000010 |
| 160 | 0,000028 | 390 | <0,000010 |
| 161 | 0,000031 | 391 | <0,000010 |
| 162 | 0,000048 | 392 | <0,000010 |
| 163 | 0,000686 | 393 | <0,000010 |
| 164 | 0,000056 | 394 | 0,000018 |
| 165 | 0,00012 | 395 | 0,000077 |
| 166 | 0,000082 | 396 | <0,000010 |
| 167 | 0,001345 | 397 | 0,000137 |
| 168 | 0,028343 | 398 | 0,000175 |
| 169 | 0,000498 | 399 | <0,000010 |
| 170 | 0,000036 | 400 | 0,000082 |
| 171 | 0,000066 | 401 | 0,000035 |
| 172 | 0,000549 | 402 | 0,000039 |
| 173 | 0,000019 | 403 | 0,002136 |
| 174 | 0,000037 | 404 | 0,000069 |
| 175 | 0,000046 | 405 | 0,000354 |
| 176 | 0,00024 | 406 | 0,000166 |
| 177 | 0,000037 | 407 | 0,000946 |
| 178 | 0,000175 | 408 | 0,001160 |
| 179 | 0,000036 | 409 | 0,000686 |
| 180 | 0,000112 | 410 | <0,000010 |
| 181 | 0,000119 | 411 | 0,021291 |
| 182 | 0,000172 | 412 | 0,001125 |
| 183 | 0,00253 | 413 | 0,000739 |
| 184 | 0,000155 | 414 | 0,000014 |
| 185 | 0,000083 | 415 | 0,000013 |
| 186 | 0,000035 | 416 | 0,007436 |
| 187 | 0,000054 | 417 | 0,006876 |
| 188 | 0,000073 | 418 | <0,000010 |
| 189 | 0,000036 | 419 | 0,000012 |
| 190 | 0,000077 | 420 | <0,000010 |
| 191 | 0,000552 | 421 | <0,000010 |
| 192 | 0,000024 | 422 | <0,000010 |
| 193 | 0,000064 | 423 | <0,000010 |
| 194 | 0,000317 | 424 | <0,000010 |
| 195 | 0,000684 | 425 | 0,000013 |
| 197 | 0,00022 | 426 | <0,000010 |
| 198 | <0,000010 | 427 | <0,000010 |
| 199 | 0,000244 | 428 | <0,000010 |
| 200 | 0,000081 | 429 | <0,000010 |
| 201 | 0,00001 | 430 | <0,000010 |
| 202 | 0,020043 | 431 | <0,000010 |
| 203 | 0,000084 | 432 | <0,000010 |
| 204 | 0,000075 | 433 | <0,000010 |
| 205 | 0,000153 | 434 | <0,000010 |
| 206 | 0,000037 | 435 | 0,000010 |
| 207 | 0,000074 | 436 | <0,000010 |
| 208 | 0,000261 | 437 | <0,000010 |
| 209 | <0,000010 | 438 | 0,000031 |
| 210 | 0,00002 | 439 | <0,000010 |
| 211 | 0,001338 | 440 | 0,000022 |
| 212 | 0,000375 | 441 | 0,000054 |
| 213 | 0,000031 | 442 | <0,000010 |
| 214 | 0,000221 | 443 | 0,000029 |
| 215 | 0,002954 | 444 | 0,000018 |
| 216 | 0,000027 | 445 | <0,000010 |
| 217 | 0,000174 | 446 | 0,000015 |
| 218 | 0,000175 | 447 | 0,000029 |
| 219 | 0,014857 | 448 | <0,000010 |
| 220 | 0,000127 | 449 | <0,000010 |
| 221 | 0,000227 | 450 | <0,000010 |
| 222 | >1,195000 | 451 | <0,000010 |
| 223 | 0,010911 | 452 | 0,000112 |
| 224 | 0,005603 | 453 | <0,000010 |
| 225 | 0,003283 | 454 | 0,000024 |
| 226 | 0,007586 | 455 | 0,000011 |
| 227 | 0,000174 | 456 | не опр. |
| 229 | 0,001085 | 457 | не опр. |
| 230 | 0,002833 | 458 | не опр. |
| 231 | 0,036946 |
Константа ингибирования (Ki) представляет собой константу диссоциации комплекса фермент-ингибитор или комплекса белок/малая молекула, где малая молекула ингибирует связывание одного белка с другим белком. Итак, большое значение Ki указывает на низкую аффинность связывания, и малое значение Ki указывает на высокую аффинность связывания.
Данные ТАБЛИЦЫ 2 показывают константы ингибирования для ингибирования Bak BH3 пептидного образца белком семейства Bcl-2 и указывает на то, что соединения в соответствии с изобретением обладают высокой аффинностью связывания анти-апоптотического белка семейства Bcl-2. Таким образом, предполагают, что соединения могут быть полезными при лечении заболеваний, в процессе которых экспрессирует анти-апоптотический белок семейства Bcl-2.
Ожидается, что, поскольку соединения, имеющие формулу I, связываются с Bcl-2, они могли бы иметь полезность в качестве связующих с анти-апоптотическими белками, имеющими близкую структурную гомологию к Bcl-2, таким как, например, анти-апоптотический Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 и Bfl-1/A1 белки.
Вовлечение белков семейства Bcl-2 в патологический процесс рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфобластного лейкоза из предшественников T-клеток или B-клеток, меланомы, миелолейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, хронического лимфолейкоза, миеломы, рака предстательной железы, рака селезенки и тому подобное описано в совместной заявке PCT US 2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO 2005/024636.
Вовлечение белков семейства Bcl-2 в патологический процесс иммунных и аутоиммунных заболеваний описано в Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.
Вовлечение белков семейства Bcl-2 в патологический процесс артрита описано в совместной предварительной патентной заявке США, серийный № 60/988479.
Вовлечение белков семейства Bcl-2 в патологический процесс отторжения трансплантата костного мозга описано в совместной патентной заявке США, серийный № 11/941196.
Сверхэкспрессия белков семейства Bcl-2 коррелирует с резистентностью к химиотерапии, клиническим исходом, прогрессированием заболеванияем, полным прогнозом или их сочетанием при различных злокачественных опухолях и заболеваниях иммунной системы. Злокачественные опухоли включают, но этим не ограничиваются, опухоли гематологического и солидного типов, такие как акустическая невринома, острую лейкемию, острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз (моноцитический, миелобластический, аденокарцинома, ангиосаркома, астроцитома, миеломоноцитический и промиелоцитический), острую t-клеточную лейкемию, базально-клеточную карциному, карциному желчного протока, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы (включая эстроген-рецепторный позитивный рак молочной железы), бронхогенный рак, лимфому Беркетта, рак шейки матки, хондросаркому, хордому, хориокарциному, хроническую лейкемию, хронический лимфолейкоз, хроническую миелоцитическую (гранулоцитную) лейкемию, хронический миелолейкоз, рак прямой кишки, колоректальный рак, краниофарингиому, цистаденокарциному, диспролиферативные замены (дисплазия и метаплазия), эмбриональную карциному, эндометриальный рак, эндотелиосаркому, эпендимому, эпителиальную карциному, эритролейкемию, рак пищевода, эстроген-рецепторный политивный рак молочной железы, первичный тромбоцитоз, опухоль Юинга, фибросаркому, желудочную карциному, тестикулярный рак зародышевой клетки, гестациозное трофобластическое заболевание, глиобластому, рак головы и шеи, болезнь тяжелых цепей, гемангиобластому, гепатому, гепатоцеллюлярный рак, нечувствительный к гормональной терапии рак предстательной железы, лейомиосаркому, липосаркому, рак легкого (включая мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), лимфангиоэндотелиальную саркому, лимфангиосаркому, лимфобластный лейкоз, лимфому (лимфому, включая диффузную B-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, лимфому Ходжкина и неходжскинскую лимфому), злокачественные опухоли и гиперпролиферативные заболевания крови, груди, прямой кишки, легкого, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфобластный лейкоз из предшественников T-клеток или B-клеток, лейкемию, медуллярный рак, гранулобластому, меланому, менингиому, мезотелиому, множественную миелому, миелолейкоз, миелому, миксосаркому, нейробластому, олигодендроглиому, рак ротовой полости, остеобластическую саркому, рак яичников, рак поджелудочной железы, папиллярную аденокарциному, папиллярный рак, периферическую T-клеточную лимфому, пинеалому, истинную полицитемию, рак предстательной железы (включая нечувствительный к гормональной терапии (рефракторный) рак предстательной железы), рак прямой кишки, почечно-клеточный рак, ретинобластому, рабдомиосаркому, саркому, карциному сальных желез, семиному, рак кожи, мелкоклеточный рак легких, солидные опухоли (карцинома и саркома), рак желудка, плоскоклеточную карциному, синовиому, карциному потовых желез, тестикулярный рак (включая тестикулярный рак зародышевых клеток), рак щитовидной железы, макроглобулинемию Вандельстрема, тестикулярные опухоли, рак матки, опухоль Вильмса и тому подобное.
Предполагается также, что соединения, имеющие формулу (I), будут ингибировать рост клеток, экспрессирующих белки Bcl-2, производные педиатрического рака или неоплазмы, включая эмбриональную рабдомиосаркому, педиатрический острый лимфобластный лейкоз, педиатрический острый миелолейкоз, педиатрическую альвеолярную рабдомиосаркому, педиатрическую анапластическую эпендимому, педиатрическую анапластическую крупноклеточную лимфому, педиатрическую анапластическую медуллобластому, педиатрическую атипичную тератоид-рабдоидную опухоль центральной нервной системы, педиатрический острый бифинотипический лейкоз, педиатрическую лимфому Беркитта, педиатрические злокачественные опухоли семейства опухолей Юинга, такие как примитивные нейроэктодермальные опухоли, педиатрическую диффузную анапластическую опухоль Вильмса, педиатрическую опухоль Вильмса благоприятной гистологии, педиатрическую глиобластому, педиатрическую медуллобластому, педиатрическую нейробластому, педиатрическую нейробластому-производную миелоцитоматоза, педиатрические пре-B-клеточные злокачественные опухоли (такие как лейкемия), педиатрическую остеосаркому, педиатрическую палочковидную опухоль почки, педиатрическую рабдомиосаркому и педиатрические T-клеточные злокачественные опухоли, такие как лимфома и рак кожи, и тому подобное.
Аутоиммунные заболевания включают синдром приобретенного иммуннодефицита (AIDS), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гемолитическую анемию, воспалительные заболевания и тромбоцитопению, острое или хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, болезнь Аддисона, аллергические заболевания, алопецию, гнездную алопецию, атероматозное заболевание/артериосклероз, атеросклероз, артрит (включая остеоартрит, юношеский хронический артрит, септический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит и возвратный артрит), аутоиммунное буллезное заболевание, абеталипопротеинемию, связанные с иммунноприобретенным иммунодефицитом заболевания, острое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, приобретенный акроцианоз, острые и хронические паразитарные или инфекционные процессы, острый панкреатит, острую почечную недостаточность, острый ревматический полиартрит, острый поперечный миелит, аденокарциному, аэральную эктопическую систолу, (острый) респираторный дистресс-синдром взрослых, комплекс умственных расстройств при СПИДе, алкогольный цирроз печени, вызванное алкоголем поражение печени, вызванный алкоголем гепатит, аллергический конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, аллергию и астму, отторжение аллотрансплантата, альфа-l-антитрипсиновый дефицит, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анемию, бронхиальную астму, связанное с анкилозирующим спондилитом заболевание легкого, внутриклеточную дистрофию переднего рога спинного мозга, опосредованную антителами цитотоксичность, антифосфолипидный синдром, анти-рецепторные реакции гиперчувствительности, аневризму аорты и периферическую аневризму, расслоение аорты, артериальную гипертензию, артериосклероз, артериовенозный свищ, артропатию, астению, астму, атаксию, атопическую аллергию, фибрилляцию предсердий (длительную или пароксизмальную), трепетание предсердий, атриовентрикулярную блокаду, атрофический аутоиммунный гипотиреоз, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунные гепатиты, аутоиммунный гепатит типа-1 (классический аутоиммунный или люпоидный гепатит), аутоиммунно-опосредованную гипогликемию, аутоиммунную нейтропению, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, B-клеточную лимфому, отторжение костного трансплантата, отторжение трансплантата костного мозга (BMT), облитерирующий бронхиолит, межжелудочковую блокаду, чувство жжения, кахексию, сердечную аритмию, синдром кардиогенного шока, опухоли сердца, кардиомиопатию, воспалительный ответ на искусственное кровообращение, отторжение хрящевого трансплантата, мозжечковые кортикальные дистрофии, мозжечковые заболевания, хаотическую или многоочаговую aтриальную тахикардию, заболевания, связанные с химиотерапией, хламидиоз, холестаз, хронический алкоголизм, хронический активный гепатит, синдром хронической усталости, хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, хроническую эозинофильную пневмонию, хронические воспалительные патологии, хронический кожно-слизистый кандидоз, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), хроническую салицилатную интоксикацию, колоректальную общую вариабельную иммунную недостаточность (общую вариабельную гипогаммаглобулинемию), конъюнктивит, заболевание соединительной ткани, связанное с интерсцитиальным заболеванием легкого, контактный дерматит, гемолитическую анемию с положительной пробой Кумбса, легочное сердце, болезнь Крейцфельдта-Якоба, криптогенный аутоиммунный гепатит, криптогенный фиброзирующий альвеолит, сепсис, вызванный негативными культурами, кистозный фиброз, заболевания, связанные с терапией цитокинами, болезнь Крона, боксерскую деменцию, демиелинизирующие заболевания, тропическую геморрагическую лихорадку, дерматит, дерматическую склеродермию, дерматологические состояния, заболевание легкого, связанное с дерматомиозитом/полимиозитом, диабет, диабетическое артериосклеротическое заболевание, сахарный диабет, болезнь диффузных телец Леви, дилатационную кардиомиопатию, дилатационную застойную кардиомиопатию, дискоидную красную волчанку, заболевания базального ядра, генерализованный тромбогеморрагический синдром, синдром Дауна в зрелом возрасте, индуцированное лекарственными препаратами интерстициальное заболевание легкого, индуцированный лекарственными препаратами гепатит, индуцированные лекарственными препаратами заболевания органов движения, вызванные лекарственными препаратами, которые блокируют допамин ЦНС, рецепторы, чувствительность к лекарственному средству, экзему, энцефаломиелит, эндокардит, эндокринопатию, энтеропатический синовит, эпиглоттит, инфекцию вирусом Эпштейна-Барра, эритромелалгию, экстрапирамидальные и мозжечковые заболевания, семейный гематофагоцитарный лимфагистиоцитоз, отторжение импланта фетального тимуса, наследственную атаксию Фридрейха, функциональные периферические артериальные заболевания, женское бесплодие, фиброз, фиброзное заболевание легкого, грибковый сепсис, газовую гангрену, язву желудка, гигантоклеточный артериит, гломерулярный нефрит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, аутоиммунный гипотиреоз щитовидной железы (болезнь Хашимото), подагрический артрит, отторжение трансплантата органа или ткани, заболевание реакции «трансплантат против хозяина», грамотрицательный сепсис, грамположительный сепсис, гранулему, вызванную внутриклеточными организмами, инфекцию стрептококками группы B (GBS), болезнь Грейвса, гемосидероз, связанный с заболеванием легкого, волосатоклеточный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, болезнь Халлервордена-Шпатца, тиреоидит Хашимото, сенную лихорадку, отторжение сердечного трансплантата, гематохроматоз, гематопоэтическую злокачественную опухоль (лейкемию и лимфому), гемолитическую анемию, гемолитический уремический синдром/тромболитическую тромбоцитопеническую пурпуру, геморрагию, пурпуру Шейнлейн-Геноха, гепатит A, гепатит B, гепатит С, ВИЧ-инфекцию/ВИЧ-невропатию, болезнь Ходжкина, гипопаратироидизм, хорею Хантингтона, гиперкинетические болезни движения, гиперчувствительные реакции, гиперчувствительный пневмонит, гипертиреоз, гипокинетические болезни движения, гипоталамическое-питуитарное-адреналиновое исследование позвоночника, идиопатическую болезнь Аддисона, идиопатическую лейкопению, идиопатический легочный фиброз, идиопатическую тромбоцитопению, идиосинкразическую болезнь печени, инфантильную спинальную мышечную атрофию, инфекционные заболевания, воспаление аорты, воспалительное заболевание кишечника, инсулин-зависимый сахарный диабет, интерстициальный пневмонит, иридоциклит/увеит/ретробульбарный неврит, ишемически-реперфузионное поражение, ишемический удар, юношескую пернициозную анемию, юношеский ревматоидный артрит, юношескую спинальную мышечную атрофию, саркому Капоши, болезнь Кавасаки, отторжение почечного трансплантата, легионеллу, лейшманиоз, проказу, поражение кортикоспинальной системы, линейный IgA дерматоз, гиперлипидемию, отторжение печеночного трансплантата, болезнь Лайма, лимфедему, лимфоцитарное инфильтрующее заболевание легкого, малярию, мужскую инфертильность идиопатического или NOS типа, злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланому, менингит, менингококкемию, микроскопический васкулит почек, мигреневые боли, митохондриальное мультисистемное заболевание, смешанное заболевание соединительной ткани, смешанное заболевание соединительной ткани, связанное с заболеванием легкого, моноклональную гаммапатию, множественную миелому, множественные системные дистрофии (Менцеля, Дежерин-Тома, Шая-Дрейджера и Мачадо-Джозефа), миалгический энцефалит/болезнь Royal Free, миастению гравис, микроскопический васкулит почек, микобактериальный avium intracellular комплекс, туберкулезную бациллу, миелодиспластический синдром, инфаркт миокарда, миокардические ишемические заболевания, носоглоточную карциному, неонатальное хроническое заболевание легкого, нефрит, нефроз, нефротический синдром, нейродегенеративные заболевания, первичную нейрогенную мышечную атрофию, нейтропеническую лихорадку, неалкогольный стеатогепатит, окклюзию брюшной аорты и ее ветвей, окклюзивные артериальные заболевания, отторжение трансплантатов органов, орхит/эпидидимит, орхит/обратную вазэктомию, висцеромегалию, остеоартроз, остеопороз, нарушение овуляции, отторжение трансплантата поджелудочной железы, паразитарные заболевания, отторжение трансплантата паращитовидной железы, болезнь Паркинсона, воспалительное заболевание почечной лоханки, обыкновенную пузырчатку, листовидную пузырчатку, пемфигоид, непреходящий насморк, перикардиальное заболевание, периферическое атеросклеротическое заболевание, заболевания периферических сосудов, перитонит, пернициозную анемию, белково-анафилактический увеит, пневмоцистную пневмонию, обусловленную pneumocystis Сarinii, пневмонию, синдром POEMS (полиневропатию, органомегалию, эндокринопатию, моноклональную гаммапатию и синдром замены кожи), постперфузионный синдром, постпомповый синдром, пост-MI кардиотомический синдром, постинфекционное интерстициальное заболевание легкого, преждевременную овуляцию, билиарный первичный цирроз печени, первичный склерозирующий гепатит, первичную микседему, первичную легочную гипертензию, первичный склерозирующий холангит, первичный васкулит, прогрессивный супрануклеарный паралич, псориаз, псориаз 1 типа, псориаз 2 типа, псориатическую артропатию, вторичную легочную гипертензию при заболеваниях соединительной ткани, легочные проявления узелкового полиартериита, поствоспалительное интерстициальное заболевание легких, радиационный фиброз, лучевую терапию, феномен и заболевание Рейно, болезнь Рейно, болезнь Рефсума, регулярную тахикардию с узким QRS, болезнь Рейтера, почечное заболевание NOS, вазоренальную гипертензию, реперфузионное нарушение, рестриктивную кардиомиопатию, ревматоидный артрит, связанный с интерстициальным заболеванием легкого, ревматоидный спондилит, саркоидоз, синдром Шмидта, склеродермию, сенильную хорею, сенильную деменцию типа телец Леви, синдром при сепсисе, септический шок, серонегативные артропатии, шок, серповидноклеточную анемию, болезнь Шегрена, связанную с заболеванием легкого, синдром Шегрена, отторжение кожного трансплантата, синдром замены кожи, отторжение трансплантата тонкой кишки, аутоиммунную реакцию против сперматозоидов, рассеянный склероз (все подтипы), спинальную атаксию, спиноцеребеллярные дегенерации, спондилоартропатию, спондилоартропатию, спорадическую, спорадическую полигландулярную недостаточность I типа, полигландулярную недостаточность II типа, болезнь Стилла, стрептококковый миозит, удар, структурные повреждения мозжечка, подострый склерозирующий панэнцефалит, метастатическую офтальмию, обморок, сифилис кардиоваскулярной системы, общую анафилактическую реакцию, синдром системного воспалительного ответа, системный юношеский ревматоидный артрит, системную красную волчанку, связанное с системной красной волчанкой заболевание легкого, системный склероз, связанное с системным склерозом интерстициальное заболевание легкого, T-клетка или FAB ALL, болезнь Такаясу/артериит, телеангиэктазию, опосредованные заболевания Th2-типа и Th1-типа, облитерирующий тромбоангиит, тромбоцитопению, тиреоидит, токсичность, токсический шок, трансплантаты, травму/геморрагию, аутоиммунный гепатит типа-2 (анти-LKM антитело гепатит), резистентность к инсулину типа B с акантокератодермией, реакции повышенной чувствительности III типа, повышенную чувствительность IV типа, артропатию при язвенном колите, язвенный колит, нестабильную стенокардию, уремию, уросепсис, крапивницу, увеит, заболевания клапанов сердца, варикозные вены, васкулит, васкулитное диффузное заболевание легких, венозные заболевания, венозный тромбоз, вентрикулярную фибрилляцию, витилиго при остром заболевании печени, вирусные и грибковые инфекции, витальный энцефалит/aсептический менингит, гемафагоцитарный синдром, связанный с жизнеспособностью, грануломатоз Вегенера, синдром Вернике-Корсакова, болезнь Вильсона, ксенотрансплантатное отторжение органов или тканей, артропатия, связанная с иерсинией и сальмонеллой, и тому подобное.
Схемы и экспериментальные данные
Следующие аббревиатуры имеют указанные значения. ADDP обозначает 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин; AD-mix-β обозначает смесь (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 и K2SO4; 9-BBN обозначает 9-борабицикло(3.3.1)нонан; Bос обозначает трет-бутоксикарбонил; (DHQD)2PHAL обозначает диэтиловый эфир гидрохинидин 1,4-фталазиндиила; DBU обозначает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; DIBAL обозначает диизобутилалюминийгидрид; DIEA обозначает диизопропилэтиламин; DMAP обозначает N,N-диметиламинопиридин; ДМФ обозначает N,N-диметилформамид; dmpe обозначает 1,2-бис(диметилфосфино)этан; ДМСО обозначает диметилсульфоксид; dppb обозначает 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан; dppe обозначает 1,2-бис(дифенилфосфино)этан; dppf обозначает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; dppm обозначает 1,1-бис(дифенилфосфино)метан; EDAC·HCl обозначает гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; Fmос обозначает флуоренилметоксикарбонил; HATU обозначает гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N'N'N'-тетраметилурония; HMPA обозначает гексаметилфосфорамид; IPA обозначает изопропиловый спирт; MP-BH3 обозначает крупнопористый метилполистирол цианоборгидрид триэтиламмония; TEA обозначает триэтиламин; ТФУ обозначает трифторуксусную кислоту; ТГФ обозначает тетрагидрофуран; NCS обозначает N-хлорсукцинимид; NMM обозначает N-метилморфолин; NMP обозначает N-метилпирролидин; PPh3 обозначает трифенилфосфин.
Следующие схемы представлены для обеспечения, как полагают, наиболее удобного и легкого понимания описания способов и схематических аспектов по данному изобретению. Соединения по данному изобретению могут быть получены синтетическими химическими способами, примеры которых здесь показаны. Следует учесть, что порядок стадий в способе может быть изменен, реагенты, растворители и условия реакции могут быть заменены на специально указанные, и что нестабильные группы могут быть защищены и подвергнуты удалению защиты, как необходимо.
Соединения формулы (4) могут быть получены, как показано на СХЕМЕ 1, и могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 8, для получения соединений формулы (I), которые являются представительными соединениями по настоящему изобретению. Соединения формулы (1), где R представляет собой алкил, могут быть преобразованы в соединения формулы (2), испольуя Z3L1MgX1, где X1 представляет собой галогенид, в растворителе, таком как, но этим не ограничиваясь, эфир или тетрагидрофуран. Соединения формулы (3) могут быть получены из соединений формулы (2), используя сильное основание, такое как NaH, и R57X2, где X2 представляет собой галогенид и R57 такой, как здесь описано. Соединения формулы (3), после обработки водным раствором NaOH или LiOH, дают соединения формулы (4).
Как показано на СХЕМЕ 2, соединения формулы (5) могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы (6) и восстанавливающим агентом, получая соединения формулы (7). Примеры восстанавливающих агентов включают боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид на полимерной подложке и тому подобное. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но этим не ограничиваясь, метанол, тетрагидрофуран и дихлорметан или их смеси. Соединения формулы (8) могут быть получены из соединений формулы (7), как показано на СХЕМЕ 1, и могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 8, для получения соединений формулы (I).
Соединения формулы (9), после взаимодействия соединения формулы (10), где X представляет собой галогенид или трифлат, с основанием дают соединение формулы (11). Основания, используемые в реакции, включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное. Соединения формулы (13), где Y такой, как здесь описано для заместителей на Z3, могут быть получены из соединений формулы (11) и соединений формулы (12), используя условия сочетания по Сузуки, известные специалистам в данной области и легко доступные из литературы. Соединения формулы (14) могут быть получены из соединений формулы (13), как показано на СХЕМЕ 1, и могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 8, для получения соединений формулы (I).
Как показано на СХЕМЕ 4, соединения формулы (17) могут быть получены из соединений формулы (15) и соединений формулы (16), где R представляет собой алкил и R38 такой, как здесь описано, используя условия сочетания по Сузуки, известные специалистам в данной области и легко доступные из литературы. Соединения формулы (17) могут быть восстановлены до соединений формулы (18), используя восстанавливающий агент, такой как LiAlH4, в растворителе, таком как, но этим не ограничиваясь, диэтиловый эфир или ТГФ. Соединения формулы (19) могут быть получены из соединений формулы (18), используя перйодинан Десс-Мартина или условия окисления по Сверну, известные специалистам в данной области и легко доступные из литературы. Соединения формулы (19) могут быть подвергнуты взаимодействию с соединением формулы (5) и восстанавливающим агентом, получая соединения формулы (20). Примеры восстанавливающих агентов включают боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид на полимерной подложке и тому подобное. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но этим не ограничиваясь, метанол, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан и дихлорметан или их смеси. Соединения формулы (21) могут быть получены из соединений формулы (20), как показано на СХЕМЕ 1, и могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 8, для получения соединений формулы (I).
Как показано на СХЕМЕ 5, соединения формулы (22), где R представляет собой алкил, могут быть преобразованы в соединения формулы (23) путем взаимодействия соединения, где X1 представляет собой Сl, Br, I или CF3SO3 -, и соединения формулы R41-OH и катализатора, в присутствии или в отсутствие первого основания. Примеры катализаторов включают комплекс трифторметансульфоната меди(I) и толуола, PdCl2, Pd(OAc)2 и Pd2(dba)3. Примеры первых оснований включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 и их смеси.
Соединения формулы (22) также могут быть преобразованы в соединения формулы (23) путем взаимодействия соединения, где X1 представляет собой Сl, F или NO2, и соединения формулы R41-OH с первым основанием. Примеры первых оснований включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 и их смеси.
Соединения формулы (18) могут быть подвергнуты взаимодействию с мезилхлоридом и основанием, таким как, но этим не ограничиваясь, триэтиламин, затем с N-трет-бутоксикарбонилпиперазином, получая соединения формулы (24). Соединения формулы (25) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (24) с триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой. Соединения формулы (25) могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы (26) и HK2PO4, получая соединения формулы (27) в растворителе, таком как, но этим не ограничиваясь, диметилсульфоксид. Соединения формулы (28) могут быть получены из соединений формулы (27), как показано на СХЕМЕ 1, и могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 8, для получения соединений формулы (I).
Как показано на СХЕМЕ 7, соединения формулы (1) могут быть подвергнуты взаимодействию соответствующего бромида трифенилфосфония формулы (29) и основания, такого как, но этим не ограничиваясь, гидрид натрия или н-бутиллитий, получая соединения формулы (30). Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как ТГФ или ДМСО. Соединения формулы (31) могут быть получены из соединений формулы (30), как показано на СХЕМЕ 1, и могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 8, для получения соединений формулы (I).
Как показано на СХЕМЕ 8, соединения формулы (32), которые могут быть получены, как здесь описано, могут быть преобразованы в соединения формулы (33) путем взаимодействия соединений с аммиаком. Соединения формулы (33) могут быть преобразованы в соединения формулы (I) путем взаимодействия указанного соединения и соединений формулы (4), (8), (14), (21), (28), (31) или (38) и конденсирующего агента, в присутствии или в отсутствие первого основания. Примеры конденсирующих агентов включают гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида, 1,1'-карбонилдиимидазол и гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинoфосфония. Примеры первых оснований включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и их смеси.
Соединения формулы (33), полученные, как показано на СХЕМЕ 8, также могут быть преобразованы в соединения формулы (I) путем взаимодействия указанного соединения и соединений формулы (34) и первого основания. Примеры первых оснований включают, но этим не ограничиваются, гидрид натрия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и их смеси.
Как показано на СХЕМЕ 10, соединения формулы (35), где L представляет собой связь, алкил, O, S, S(O), S(O)2, NH и т.д., могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы (36), получая соединения формулы (37). Реакцию обычно проводят при повышенных температурах в растворителе, таком как, но этим не ограничиваясь, диметилсульфоксид, и может потребоваться применение основания, такого как, но этим не ограничиваясь, фосфат калия, карбонат калия и тому подобное. Соединения формулы (38) могут быть получены из соединений формулы (37), как показано на СХЕМЕ 1, и могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 8, для получения соединений формулы (I).
Соединения формулы (39), где Y такой, как здесь описано для заместителей на Z3, могут быть получены из соединений формулы (39A), где X представляет собой галогенид или трифлат и Y-B(OH)2, используя условия сочетания по Сузуки, известные специалистам в данной области и легко доступные из литературы. Соединения формулы (39) могут быть подвергнуты взаимодействию с трет-бутил пиперазин-1-карбоксилатом и восстанавливающим агентом, таким как триацетоксиборгидрид натрия, получая соединения формулы (40). Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но этим не ограничиваясь, метиленхлорид. Соединения формулы (41) могут быть получены из соединений формулы (40) путем взаимодействия последнего с R57X, где X представляет собой галогенид, и NaH в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и затем полученный продукт может быть обработан триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой в дихлорметане. Соединения формулы (41) могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 10, где L1-Z3 такой, как показано на (41).
Как показано на СХЕМЕ 12, замещенные пиперазин-2-оны, где R57 представляет собой алкил, могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы (6) и восстанавливающим агентом, таким как триацетоксиборгидрид натрия, в дихлорметане, с получением соединений формулы (42). Соединения формулы (42) могут быть восстановлены до соединений формулы (43), используя восстанавливающий агент, такой как, но этим не ограничиваясь, литийалюминийгидрид, в растворителе, таком как, но этим не ограничиваясь, тетрагидрофуран. Соединения формулы (43) могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 10, где L1-Z3 такой, как показано на (43).
Следующие примеры представлены для обеспечения, как полагают, наиболее удобного и легкого понимания описания способов и схематических аспектов по данному изобретению. Показанные в примерах соединения были названы, используя ACD/ChemSketch Version 5.06 (05 June 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Version 12.01 (13 May 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), или ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Промежуточные соединения были названы, используя ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
ПРИМЕР 1
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 1A
трет-бутил 4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
4'-Хлорбифенил-2-карбоксальдегид (4,1 г), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (4,23 г) и триацетоксиборгидрид натрия (5,61 г) в CH2Cl2 (60 мл) перемешивали в течение 24 часов. Смесь обрабатывали метанолом и выливали в эфир. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с помощью смеси 2-25% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 1B
1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин
Соединение ПРИМЕРА 1A (3,0 г) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в дихлорметане (30 мл) и трифторуксусной кислоте (30 мл) в течение 2 часов. Смесь концентрировали, обрабатывали эфиром и опять концентрировали.
ПРИМЕР 1C
метил 2-бром-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Метил 2-бром-4-фторбензоат (3 г), соединение ПРИМЕРА 1B (4,43 г) и K2CO3 (3,56 г) перемешивали в ДМСО (35 мл) при температуре 125°C в течение 24 часов. Смесь охлаждали, обрабатывали этилацетатом (500 мл), промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с помощью смеси 5-25% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 1D
3-((диметиламино)метил)фенол
3-Гидроксибензальдегид (1,0 г), 2M диметиламин в ТГФ (5 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (2 г) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали в течение 24 часов. Смесь обрабатывали метанолом и хроматографировали на силикагеле с помощью смеси 2-25% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 1E
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)бензоат
Соединение ПРИМЕРА 1C (400 мг), соединение ПРИМЕРА 1D (260 мг), Cs2CO3 (570 мг), 1-нафтойную кислоту (2,96 г), комплекс трифлата меди(I) с толуолом (245 мг), этилацетат (9 мкл), и сита 4Å (30 мг) в толуоле (2 мл) перемешивали при температуре 105°C в течение 24 часов. Смесь охлаждали и обрабатывали этилацетатом (100 мл) и водой (40 мл). Слои разделяли и экстракт дважды промывали водным раствором Na2CO3 и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с помощью смеси 25-50% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 1F
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)бензойная кислота
Соединение ПРИМЕРА 1E (750 мг) перемешивали в 25 мл смеси 2:1 диоксан/1M NaOH при температуре 80°C в течение 4 часов. Раствор охлаждали, устанавливали pH равным 4 с помощью раствора NaH2PO4 и концентрированной HCl и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали.
ПРИМЕР 1G
3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,18 г), (тетрагидропиран-4-ил)метиламин (1,14 г) и триэтиламин (1 г) перемешивали в ТГФ (30 мл) в течение 24 часов. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали раствором NaH2PO4 и насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Продукт растирали в этилацетате.
ПРИМЕР 1H
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение ПРИМЕРА 1F (128 мг), соединение ПРИМЕРА 1G (73 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)карбодиимида (88 мг) и 4-диметиламинопиридин (28 мг) перемешивали в CH2Cl2 (3 мл) в течение 24 часов. Смесь охлаждали и хроматографировали на силикагеле с помощью смеси 0-10% метанол/этилацетат. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,15 (ушир. с, 1H), 8,63 (дд, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,44-7,53 (м, 5H), 7,36 (м, 3H), 7,22 (м, 3H), 7,01 (с, 1H), 6,92 (д, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,17 (м, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,33 (м, 6H), 3,16 (м, 4H), 2,66 (с, 6H), 2,37 (ушир. с, 4H), 1,91 (м, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,29 (м, 2H).
ПРИМЕР 2
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 2A
3-(метиламино)фенол
Этиламин барботировали в раствор 4-гидроксибензальдегида (2,0 г) и триацетоксиборгидрида натрия (5,2 г) в CH2Cl2 (60 мл) в течение 1 часа и смесь герметически закрывали и перемешивали в течение 24 часов. Добавляли 1M водный раствор NaOH (10 мл) и затем добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (3,57 г) и триэтиламин (2,28 мл) и смесь перемешивали в течение 24 часов. Раствор охлаждали, устанавливали pH равным 4 с помощью раствора NaH2PO4 и концентрированной HCl и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с помощью смеси 20% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 2B
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метиламино)фенокси)бензоат
Соединение ПРИМЕРА 1C (457 мг), соединение ПРИМЕРА 2A (225 мг), карбонат цезия (595 мг), комплекс трифлата меди(I) с толуолом (41 мг) и этилацетат (0,016 мл) в толуоле (5 мл) перемешивали при температуре 110°C в течение 72 часов. Смесь охлаждали и хроматографировали на силикагеле с помощью смеси 5-25% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 2C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метиламино)фенокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 2B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 2D
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 2C на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1G. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,60 (ушир. с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,47 (м, 5H), 7,38 (м, 3H), 7,24 (м, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,89 (дд, 1H), 6,61 (д, 1H), 6,26 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 5,97 (с, 1H), 5,92 (д, 1H), 5,59 (ушир. с, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,37 (м, 6H), 3,03 (м, 4H), 2,89 (м, 2H), 2,59 (ушир. с, 3H), 2,36 (ушир. с, 4H), 1,91 (м, 1H), 1,62 (д, 2H), 1,24 (м, 2H).
ПРИМЕР 3
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 3A
этил 4-фтор-2-(2-метил-1H-индол-5-илокси)бензоат
Этил 2,4-дифторбензоат (1,14 г), K3PO4 (1,30 г) и 2-метил-5-индолол (0,90 г) перемешивали при температуре 110°C в диглиме (12 мл) в течение 24 часов. Смесь охлаждали и выливали в эфир. Раствор промывали три раза 1M водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором и сушили. Раствор затем концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с помощью смеси 10% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 3B
метил 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
В суспензию промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) добавляли по каплям 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) при температуре 0°C. После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до температуры -78°C и добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (40 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали.
ПРИМЕР 3C
метил 2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Соединение ПРИМЕРА 3B (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в смеси 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до температуры 70ºC в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли эфир и смесь фильтровали и концентрировали.
ПРИМЕР 3D
(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
К смеси LiBH4 (13 г), соединения ПРИМЕРА 3C (53,8 г) и эфира (400 мл), медленно, с помощью шприца, добавляли метанол (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь гасили с помощью 1н. HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали эфиром (3×100мл). Экстракты сушили и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с помощью смеси 0-30% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 3E
трет-бутил 4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли с помощью шприца к соединению ПРИМЕРА 3D (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH2Cl2 (500 мл) при температуре 0ºC и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с помощью смеси 10-20% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 3F
1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 3E на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 3G
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метил-1H-индол-5-илокси)бензоат
Соединение ПРИМЕРА 3F (1008 мг), соединение ПРИМЕРА 3A (900 мг) и HK2PO4 (550 мг) перемешивали в ДМСО (7 мл) при температуре 140°C в течение 24 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза водой, промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с помощью смеси 30% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 3H
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метил-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 3G на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 3I
4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 4-амино-N-метилпиперидин на 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 3J
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 3H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,98 (с, 1H), 10,50 (ушир. с, 1H), 8,55 (дд, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,08 (д, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,45 (м, 4H), 2,98 (ушир. с, 4H), 2,85 (м, 2H), 2,71 (ушир. с, 2H), 2,63 (с, 2H), 2,38 (с, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (м, 4H), 1,80 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 4
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 4A
4-(3-морфолинoпропиламино)-3-нитробензолсульфонамид
4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (550 мг), 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин (1,00 г) и триэтиламин (1 г) перемешивали в ТГФ (30 мл) в течение 24 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали раствором NaH2PO4 и насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Продукт растирали в этилацетате.
ПРИМЕР 4B
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3H на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,98 (м, 2H), 8,80 (дд, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,27 (д, 1H), 7,05 (м, 4H), 6,75 (д, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,10 (д, 1H), 3,60 (м, 4H), 3,45 (м, 2H), 3,01 (ушир. с, 4H), 2,71 (ушир. с, 3H), 2,38 (м, 8H), 2,14 (ушир. с, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 5
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 5A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 2-хлорфенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 5B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 5A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 5C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 5B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя 250×50 мм колонку C18 и элюируя с помощью 20-100% CH3CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, что давало продукт в виде трифторацетатной соли. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,77 (ушир. с, 1H), 9,58 (оч. шир. с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,46 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,71 (ушир. с, 1H), 7,52 (м, 5H), 7,35 (м, 4H), 7,15 (д, 1H), 7,13 (м, 1H), 6,99 (м, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,35 (оч. шир. с, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,80-2,80 (оч. шир. м, 7H), 3,36 (м, 4H), 3,27 (м, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 6
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 6A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 3-хлорфенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 6B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 6A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 6C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 6B на соединение ПРИМЕРА 5B в ПРИМЕРЕ 5C. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,85 (ушир. с, 1H), 9,60 (оч. шир. с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,70 (ушир. с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,40 (д, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,19 (дд, 1H), 7,14 (д, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,70 (м, 1H), 6,56 (д, 1H), 4,35 (оч. шир. с, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,80-2,80 (оч. шир. м, 7H), 3,36 (м, 4H), 3,27 (м, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 7
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 7A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 4-хлорфенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 7B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 7A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 7C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 7B на соединение ПРИМЕРА 5B в ПРИМЕРЕ 5C. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,81 (ушир. с, 1H), 9,58 (оч. шир. с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,46 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,71 (ушир. с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,38 (д, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,15 (д, 1H), 6,79 (м, 3H), 6,50 (д, 1H), 4,35 (оч. шир. с, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,80-2,80 (оч. шир. м, 7H), 3,36 (м, 4H), 3,27 (м, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 8
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 8A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 3-нитрофенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 8B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 8A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 8C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 8B на соединение ПРИМЕРА 5B в ПРИМЕРЕ 5C. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,81 (ушир. с, 1H), 9,59 (оч. шир. с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,70 (м, 3H), 7,50 (м, 6H), 7,38 (м, 4H), 7,23 (м, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,85 (дд, 1H), 6,63 (д,1H), 4,35 (оч. шир. с, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,80-2,80 (оч. шир. м, 7H), 3,36 (м, 4H), 3,27 (м, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 9
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 9A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 3-(гидроксиметил)фенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 9B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 9A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 9C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 9B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H, за исключением того, что очистку осуществляли с помощью ВЭЖХ в соответствии с ПРИМЕРОМ 5C. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,63 (ушир. с, 1H), 9,60 (оч. шир. с, 2H), 8,70 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,67 (ушир. с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,40 (м, 2H), 7,35 (ушир. с, 1H), 7,20 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,75 (м, 3H), 6,40 (с, 1H), 4,40 (с, 2H), 4,35-2,80 (м, 22H), 1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 10
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 5B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H, за исключением того, что очистку осуществляли с помощью ВЭЖХ в соответствии с ПРИМЕРОМ 5C. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,77 (ушир. с, 1H), 9,62 (оч. шир. с, 2H), 8,70 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,71 (ушир. с, 1H), 7,52 (м, 5H), 7,40 (м, 3H), 7,33 (ушир. с, 1H), 7,16 (м, 2H), 7,02 (м, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,70 (д, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,35-2,80 (м, 22H), 1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 11
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 11A
4-(3-(диметиламино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 3-(диметиламино)-1-пропиламин на 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 11B
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 5B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 11A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H, за исключением того, что очистку осуществляли с помощью ВЭЖХ в соответствии с ПРИМЕРОМ 5C. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,77 (ушир. с, 1H), 9,38 (оч. шир. с, 2H), 8,70 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,65 (ушир. с, 1H), 7,52 (м, 5H), 7,40 (м, 3H), 7,33 (ушир. с, 1H), 7,16 (м, 2H), 7,02 (м, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,70 (д, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,35-2,80 (м, 12H), 2,80 (с, 3H), 2,78 (с, 3H), 1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 12
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 6B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H, за исключением того, что очистку осуществляли с помощью ВЭЖХ в соответствии с ПРИМЕРОМ 5C. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,85 (ушир. с, 1H), 9,63 (оч. шир. с, 2H), 8,66 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,67 (ушир. с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,40 (д, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,20 (дд, 1H), 7,14 (д, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,70 (м, 1H), 6,53 (с, 1H), 4,35-2,80 (м, 22H), 1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 13
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 7B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H, за исключением того, что очистку осуществляли с помощью ВЭЖХ в соответствии с ПРИМЕРОМ 5C. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,81 (ушир. с, 1H), 9,63 (оч. шир. с, 2H), 8,70 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,69 (ушир. с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,38 (д, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,15 (д, 1H), 6,79 (м, 3H), 6,50 (д, 1H), 4,35-2,80 (м, 22H), 1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 14
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 6B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 11A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H, за исключением того, что очистку осуществляли с помощью ВЭЖХ в соответствии с ПРИМЕРОМ 5C. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,85 (ушир. с, 1H), 9,63 (оч. шир. с, 2H), 8,70 (т, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,70 (ушир. с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,40 (д, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,20 (дд, 1H), 7,14 (д, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,70 (м, 1H), 6,56 (с, 1H), 4,35-2,80 (м, 12H), 2,52 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,00 (м, 2H).
ПРИМЕР 15
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 7B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 11A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H, за исключением того, что очистку осуществляли с помощью ВЭЖХ в соответствии с ПРИМЕРОМ 5C. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,81 (ушир. с, 1H), 9,38 (оч. шир. с, 1H), 8,68 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,69 (ушир. с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,40 (д, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,15 (д, 1H), 6,80 (м, 3H), 6,46 (с, 1H), 4,35-2,80 (м, 12H), 2,81 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 16
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((1-метил-1H-индол-4-ил)окси)бензамид
ПРИМЕР 16A
1-(триизопропилсилил)-1H-индол-4-ол
4-Бензилоксииндол (1 г) обрабатывали 60%-ным NaH в масле(135 мг) и триизопропилсилилхлоридом (1 г) в ТГФ, очищали с помощью флэш-хроматографии (смесь 98/2 этилацетат/гексан), затем дебензилировали в этаноле (35 мл) с использованием катализатора Перлмана (Pearlman) (0,19 г) и водорода из баллона.
ПРИМЕР 16B
метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 16A на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E. У сырого продукта со стадии образования простого эфира удаляли силильную группу, используя фторид тетрабутиламмония в смеси ТГФ/вода 95/5 в течение 1 часа с последующей очисткой.
ПРИМЕР 16C
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-метил-1H-индол-4-илокси)бензоат
Соединение ПРИМЕРА 16B (148 мг), 60%-ый NaH в масле (9 мг) и метилйодид (57 мг) в ТГФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь хроматографировали на силикагеле с помощью 20%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 16D
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-метил-1H-индол-4-илокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 16C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 16E
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((1-метил-1H-индол-4-ил)окси)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 11A на соединение ПРИМЕРА 1G и соединение ПРИМЕРА 16D на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H, за исключением того, что очистку осуществляли с помощью ВЭЖХ в соответствии с ПРИМЕРОМ 5C. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,58 (ушир. с, 1H), 9,42 (ушир. с, 2H), 8,64 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,66 (ушир. с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,37 (д, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,06 (д, 1H), 7,00 (дд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,35-2,80 (м, 12H), 3,80 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 1,96 (м, 2H).
ПРИМЕР 17
2-(3-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 17A
метил 2-(3-ацетамидофенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 3-ацетамидофенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 17B
2-(3-ацетамидофенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 17A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 17C
2-(3-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 17B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 11,48 (с, 1H), 9,89 (с, 1H), 8,59 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,47 (м, 6H), 7,36 (д, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,14 (м, 3H), 6,75 (дд, 1H), 6,50 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,37 (м, 2H), 3,30 (м, 6H), 3,16 (м, 4H), 2,35 (с, 4H), 2,00 (с, 3H), 1,89 (м, 1Н), 1,63 (дд, 2H), 1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 18
2-(4-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 18A
метил 2-(4-(трет-бутоксикарбониламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя N-трет-бутоксикарбонил-4-аминофенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 18B
2-(4-(трет-бутоксикарбониламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 18A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 18C
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбомоил)фенокси)фенилкарбамат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 18B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 18D
2-(4-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 18C на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 11,41 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,51 (дд, 5H), 7,38 (д, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,25 (д, 1H), 6,82 (м, 4H), 6,69 (дд, 1H), 6,24 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,35 (м, 4H), 3,26 (тд, 4H), 3,04 (м, 4H), 2,81 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,62 (дд, 2H), 1,26 (м, 2H).
ПРИМЕР 19
2-(3-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 19A
метил 2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя N-трет-бутоксикарбонил-3-аминофенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 19B
2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 19A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 19C
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)фенилкарбамат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 19B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 19D
2-(3-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 19C на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 11,39 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,75 (дд, 2H), 7,51 (д, 5H), 7,38 (м, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,16 (д, 1H), 6,92 (т, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,28 (м, 1H), 6,09 (м, 1H), 6,02 (д, 1H), 5,24 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,72 (м, 1H), 3,28 (м, 8H), 3,20 (м, 1H), 3,04 (м, 3H), 2,85 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (дд, 2H), 1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 20
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 20A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 3-метоксифенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 20B
4-(4-((4'-хлорбифенил2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 20A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 20C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 20B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 11,57 (с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,47 (м, 6H), 7,36 (м, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,11 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,53 (ддд, 1H), 6,35 (м, 3H), 3,86 (м, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,32 (м, 6H), 3,17 (м, 4H), 2,36 (м, 4H), 1,92 (м, 1H), 1,64 (дд, 2H), 1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 21
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(диметиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 21A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(диметиламино)фенокси)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 3-(диметиламино)фенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 21B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(диметиламино)фенокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 21A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 21C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(диметиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 21B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 11,36 (с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,51 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,46 (м, 6H), 7,36 (м, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,04 (т, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,24 (т, 1H), 6,10 (дд, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,32 (м, 6H), 3,13 (м, 4H), 2,83 (с, 6H), 2,34 (м, 4H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (дд, 2H), 1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 22
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 22A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-цианофенокси)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 3-цианофенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 22B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-цианофенокси)бензойная кислота
Смесь соединения ПРИМЕРА 22A (0,081 г) в пиридине (2 мл) в 10-мл сосуде для микроволнового воздействия, снабженном магнитной мешалкой, обрабатывали LiI (0,402 г), продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе CEM при температуре 120ºC в течение 30 минут. Смесь концентрировали, подкисляли с помощью 1н. HCl, экстрагировали этилацетатом и сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью 0-10% метанол в дихлорметане.
ПРИМЕР 22C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 22B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 11,78 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,48 (м, 6H), 7,34 (м, 4H), 7,25 (м, 1H), 7,08 (м, 3H), 6,82 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 3,87 (дд, 2H), 3,33 (м, 6H), 3,22 (м, 4H), 2,38 (м, 4H), 1,93 (м, 1H), 1,65 (дд, 2H), 1,29 (м, 2H).
ПРИМЕР 23
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 23A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метилбензо[d]тиазол-6-илокси)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 2-метилбензотиазол-6-ол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 23B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метилбензо[d]тиазол-6-илокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 23A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 23C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 23B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,78 (с, 1H), 8,56 (т, 1H), 8,40 (д, 1H), 7,71 (д, 2H), 7,64 (дд, 1H), 7,51 (м, 5H), 7,37 (д, 2H), 7,32 (м, 1H), 7,28 (д, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,51 (м, 1H), 4,33 (ушир. с, 1H), 3,87 (дд, 2H), 3,69 (ушир. с, 2H), 3,28 (м, 4H), 3,04 (ушир. с, 2H), 2,84 (ушир. с, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,49 (м, 4H), 1,90 (ушир. с, 1H), 1,63 (дд, 2H), 1,28 (м, 3H).
ПРИМЕР 24
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 24A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метилбензо[d]тиазол-5-илокси)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 2-метилбензотиазол-5-ол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 24B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метилбензо[d]тиазол-5-илокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 24A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 24C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 24B и соединение ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,83 (с, 1H), 9,48 (ушир. с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,37 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,97 (дд, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,48 (ушир. с, 1H), 4,35 (ушир. с, 1H), 3,98 (м, 3H), 3,77 (ушир. с, 2H), 3,60 (т, 4H), 3,49 (м, 2H), 3,15 (м, 4H), 3,04 (м, 4H), 2,75 (с, 3H), 2,56 (м, 2H), 1,94 (м, 2H).
ПРИМЕР 25
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 24B и соединение ПРИМЕРА 11A на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,86 (с, 1H), 9,23 (ушир. с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,46 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,77 (дд, 2H), 7,51 (м, 6H), 7,39 (м, 3H), 7,32 (ушир. с, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,49 (ушир. с, 1H), 4,37 (ушир. с, 1H), 3,76 (ушир. с, 2H), 3,49 (м, 4H), 3,11 (м, 4H), 2,79 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 1,94 (м, 2H).
ПРИМЕР 26
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 26A
3-(2-гидроксифенил)-N,N-диметилпропанамид
Раствор хроман-2-она (444 мг) в ТГФ (1 мл) обрабатывали диметиламином (7,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Раствор концентрировали. Концентрат фильтровали через небольшой слой из силикагеля.
ПРИМЕР 26B
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)фенокси)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 26A на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 26C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)фенокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 26B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 26D
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 26C на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,74 (с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,73 (дд, 2H), 7,52 (м, 5H), 7,35 (д, 3H), 7,13 (дд, 2H), 6,96 (т, 1H), 6,87 (т, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,44 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 3,87 (дд, 2H), 3,67 (шир., 8H), 3,34 (т, 2H), 3,28 (т, 2H), 3,00 (шир., 2H), 2,91 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 2,74 (т, 2H), 2,55 (т, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,64 (д, 2H), 1,29 (м, 2H).
ПРИМЕР 27
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 27A
2-(2-гидроксифенил)-N,N-диметилацетамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя бензофуран-2(3H)-он на хроман-2-он в ПРИМЕРЕ 26A.
ПРИМЕР 27B
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенокси)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 27A на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 27C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 27B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 27D
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 27C на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,64 (т, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,52 (дд, 5H), 7,37 (д, 2H), 7,33 (с, 1H), 7,19 (м, 2H), 7,14 (т, 1H), 7,03 (т, 1H), 6,70 (м, 2H), 6,23 (с, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,64 (с, 2H), 3,40 (шир., 12H), 3,25 (т, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,72 (с, 3H), 1,91 (с, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 28
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 28A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)бензоат
Раствор соединения ПРИМЕРА 26B (211 мг) в ТГФ (1,7 мл) при комнатной температуре обрабатывали бораном (689 мкл) и перемешивали в течение 24 часов. Смесь гасили с помощью 1н. HCl и нагревали при температуре 50°C в течение ночи. Раствор концентрировали. Концентрат очищали с помощью флэш-хроматографии (0-5% 7н. NH3 в смеси 10% метанол/дихлорметан).
ПРИМЕР 28B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 28A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 28C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 28B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,65 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,51 (м, 6H), 7,39 (д, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,98 (м, 1H), 6,90 (т, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,48 (д, 1H), 6,37 (с, 1H), 3,87 (д, 2H), 3,35 (м, 2H), 3,29 (м, 2H), 3,07 (с, 2H), 2,79 (с, 6H), 2,61 (т, 2H), 1,94 (с, 2H), 1,64 (д, 2H), 1,30 (м, 2H).
ПРИМЕР 29
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 29A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)этил)фенокси)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 27B на соединение ПРИМЕРА 26B в ПРИМЕРЕ 28A.
ПРИМЕР 29B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)этил)фенокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 29A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 29C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 29B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,64 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,53 (м, 5H), 7,38 (д, 2H), 7,32 (м, 1H), 7,19 (дд, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,01 (тд, 1H), 6,90 (т, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,49 (д, 1H), 6,42 (д, 1H), 3,88 (м, 2H), 3,60 (шир., 10H), 3,35 (т, 2H), 3,29 (т, 4H), 2,97 (м, 2H), 2,81 (м, 6H), 1,92 (с, 1H), 1,65 (м, 2H), 1,30 (м, 2H).
ПРИМЕР 30
2-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид
ПРИМЕР 30A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(диметилкарбамоил)фенокси)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 2-гидрокси-N,N-диметилбензамид на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 30B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(диметилкарбамоил)фенокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 30A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 30C
2-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 30B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,63 (т, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,51 (м, 5H), 7,30 (м, 5H), 7,20 (д, 1H), 7,13 (т, 1H), 6,82 (д, 1H), 6,74 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,30 (с, 1H), 3,80 (шир., 11H), 3,34 (т, 2H), 3,27 (т, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,66 (с, 3H), 1,90 (с, 1H), 1,62 (д, 2H), 1,27 (ддд, 2H).
ПРИМЕР 31
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 31A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-((диметиламино)метил)фенокси)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 30A на соединение ПРИМЕРА 26B в ПРИМЕРЕ 28A.
ПРИМЕР 31B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-((диметиламино)метил)фенокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 31A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 31C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 31B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,62 (м, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,51 (д, 4H), 7,39 (м, 4H), 7,33 (с, 1H), 7,15 (м, 2H), 6,97 (т, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,43 (д, 1H), 4,33 (с, 2H), 3,88 (д, 2H), 3,55 (шир., 10H), 3,35 (м, 2H), 3,29 (м, 2H), 2,78 (с, 6H), 1,92 (с, 1H), 1,64 (д, 2H), 1,31 (м, 2H).
ПРИМЕР 32
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)бензамид
ПРИМЕР 32A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолинoфенокси)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 3-морфолинoфенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 32B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолинoфенокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 32A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 32C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 32B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 11A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,61 (ушир. с, 1H), 9,50 (ушир. с, 1H), 8,69 (т, 1H), 8,51 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,39 (м, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,40 (м, 2H), 6,23 (м, 1H), 3,71 (м, 4H), 3,52 (м, 4H), 3,40 (м, 4H), 3,13 (м, 4H), 3,00 (м, 6H), 2,78 (с, 6H), 1,96 (м, 2H).
ПРИМЕР 33
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 33A
метил 2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 3-(бензилокси)фенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 33B
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-гидроксифенокси)бензоат
Соединение ПРИМЕРА 33A (510 мг) в CH2Cl2 (5 мл) охлаждали до температуры 0°C, обрабатывали 1M BBr3 в CH2Cl2 (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Концентрат очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с помощью смеси 0-30% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 33C
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(трифторметилсульфонилокси)фенокси)бензоат
Соединение ПРИМЕРА 33B (180 мг) в ТГФ (5 мл) охлаждали до температуры -78°C и добавляли 0,5 мл 1M раствора гексаметилдисилазида лития в ТГФ. Смесь перемешивали в течение 15 минут, затем обрабатывали 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамидом (146 мг). Смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи, гасили с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали.
ПРИМЕР 33D
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)фенокси)бензоат
Соединение ПРИМЕРА 33C (60 мг), 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазол (36 мг) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (2 мг) растворяли в 5 мл смеси диметоксиэтан:этанол:2M водный раствор Na2CO3 (7:2:2). Смесь нагревали при температуре 130°C в течение 15 минут в микроволновом реакторе и концентрировали. Концентрат очищали путем флэш-хроматографии на колонке с помощью смеси 0-30% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 33E
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)фенокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 33D на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 33F
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 33E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,80 (ушир. с, 1H), 9,67 (ушир. с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,52 (м, 5H), 7,35 (м, 4H), 7,10 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,77 (м, 3H), 6,57 (м, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,60 (м, 6H), 3,45 (м, 6H), 3,16 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,51 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,95 (м, 2H).
ПРИМЕР 34
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 34A
этил 2-(2-хлорфенокси)-4-фторбензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 2-хлорфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 34B
этил 2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 34A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 34C
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 34B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 34D
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 34C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 8,37 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 7,07-7,03 (м, 2H), 6,90 (тд, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,55 (дд, 1H), 6,26 (д, 1H), 3,81 (м, 1H), 3,21 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 2,86 (м, 2H), 2,76 (с, 2H), 2,63 (с, 3H), 2,28-2,04 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 35
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 35A
этил 2-(3,5-дихлорфенокси)-4-фторбензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 3,5-дихлорфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 35B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3,5-дихлорфенокси)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 35A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 35C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3,5-дихлорфенокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 35B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 35D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 35C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,14 (д, 1H), 8,53 (м, 1H), 8,31 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,11 (д, 2H), 6,99 (м, 3H), 6,81 (м, 2H), 3,73 (м, 1H), 3,22 (м, 4H), 3,05 (м, 2H), 2,85 (с, 2H), 2,56 (м, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,30 (м, 6H), 2,14 (м, 2H), 1,95 (м, 4H), 1,42 (м, 2H), 0,97 (с, 6H).
ПРИМЕР 36
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 36A
этил 2-(3-хлорфенокси)-4-фторбензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя 2-хлорфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 36B
этил 2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 36A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 36C
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 36B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 36D
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,12 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,31 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,11 (м, 3H), 7,02 (м, 2H), 6,91 (дд, 1H), 6,82 (дд, 1H), 6,68 (д, 2H), 4,05 (ушир. с, 1H), 3,55 (ушир. с, 2H), 3,31 (с, 6H), 2,99 (с, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,51 (ушир. с, 3H), 2,41 (с, 6H), 1,99 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 37
4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 37A
4'-хлор-4-гидроксибифенил-2-карбальдегид
2-Бром-5-гидроксибензальдегид (20 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (17,1 г) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (1,75 г) растворяли в 475 мл смеси диметоксиэтан:этанол:2M водный раствор Na2CO3 (7:2:2). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли затем этилацетатом, тщательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный твердый продукт переводили во взвесь в 500 мл смеси (2:1) гексан:эфир. Указанное в заголовке соединение собирали путем фильтрования.
ПРИМЕР 37B
трет-бутил 4-((4'-хлор-4-гидроксибифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 37A на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 37C
трет-бутил 4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
Соединение ПРИМЕРА 37B (2 г), соль хлористоводородной кислоты 2-хлор-N,N-диметилэтанамина (2,15 г) и карбонат цезия (9,70 г) объединяли в 10 мл N,N-диметилформамида. Полученную смесь нагревали при температуре 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и выливали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои тщательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт переводили во взвесь в 100 мл эфира и продукт выделяли путем фильтрования.
ПРИМЕР 37D
2-(4'-хлор-2-(пиперазин-1-илметил)бифенил-4-илокси)-N,N-диметилэтанамин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 37C на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 37E
этил 4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 36A на соединение ПРИМЕРА 3A и соединения ПРИМЕРА 37D на соединение ПРИМЕРА 3F в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 37F
4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 37E на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 37G
4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 37F на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,88 (ушир. с, 1H), 9,52 (ушир. с, 1H), 9,30 (ушир. с, 1H), 8,45 (м, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,38 (м, 2H), 7,18 (м, 3H), 6,95 (м, 1H), 6,81 (дд, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,68 (м, 1H), 6,53 (м, 1H), 4,35 (м, 2H), 3,53 (м, 2H), 3,28 (м, 2H), 3,21 (м, 4H), 3,08 (м, 2H), 2,88 (с, 6H), 2,73 (м, 2H), 2,64 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,27 (м, 4H), 1,83 (м, 2H).
ПРИМЕР 38
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 38A
метил 6,6-диметил-4-оксотетрагидро-2H-пиран-3-карбоксилат
В суспензию промытого гексаном NaH (0,72 г, 60%) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли раствор 2,2-диметилдигидро-2H-пиран-4(3H)-она (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли по каплям с помощью шприца диметилкарбонат (6,31 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь подкисляли с помощью 5%-ной водной HCl и экстрагировали дихлорметаном (100 мл ×3), промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования сырой продукт помещали на колонку и элюировали 10%-ным этилацетатом в гексане с получением продукта.
ПРИМЕР 38B
метил 6,6-диметил-4-(трифторметилсульфонилокси)-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоксилат
К охлаждаемой (0°C) перемешиваемой суспензии NaH (0,983 г 60%-ного в минеральном масле, три раза промытый гексаном) в эфире (50 мл) добавляли соединение ПРИМЕРА 38A (3,2 г). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 минут, затем добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (4,2 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли эфиром (200 мл) и промывали 5% HCl, водой и насыщенным солевым раствором. После высушивания над Na2SO4, упаривание растворителя давало сырой продукт, который использовали без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 38C
метил 4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоксилат
К раствору соединения ПРИМЕРА 38B (2,88 г), 4-хлорфенилбороновой кислоты (1,88 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,578 г) в толуоле (40 мл) и этаноле (10 мл) добавляли 2н. водный раствор Na2CO3 (10 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли эфиром (300 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и упаривания растворителя остаток помещали на колонку и элюировали с помощью смеси 3%-ного этилацетата в гексане с получением продукта.
ПРИМЕР 38D
(4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метанол
К раствору соединения ПРИМЕРА 38C (1,6 г) в эфире (20 мл) добавляли LiAlH4 (1,2 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь осторожно подкисляли 5%-ной водной HCl и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3), объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и упаривания растворителя сырой продукт помещали на колонку и элюировали 10%-ным этилацетатом в гексане с получением продукта.
ПРИМЕР 38E
4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбальдегид
К раствору оксалилхлорида (1,1 г) в дихлорметане (30 мл) при температуре -78°C добавляли диметилсульфоксид (6,12 мл). Смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 минут и затем добавляли раствор соединения ПРИМЕРА 38D (1,2 г) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 2 часов, затем добавляли триэтиламин (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и температуре давали поднятьсядо комнатной. Смесь разбавляли эфиром (300 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и упаривания растворителя сырой продукт помещали на колонку и элюировали с помощью 5%-ного этилацетата в гексане с получением продукта.
ПРИМЕР 38F
метил 2-(2-хлорфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Данный пример получали, заменяя пиперазин на соединение ПРИМЕРА 3F и соединение ПРИМЕРА 34A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 38G
метил 2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору соединения ПРИМЕРА 38E (100 мг) и соединения ПРИМЕРА 38F (177 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (154 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2 масс.% водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. После высушивания над Na2SO4 и фильтрования растворитель упаривали в вакууме и остаток помещали на колонку и элюировали с помощью 30%-ного этилацетата в гексане с получением продукта.
ПРИМЕР 38H
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
К раствору соединения ПРИМЕРА 38G (254 мг) в тетрагидрофуране (4 мл), метаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавляли LiOH·H2O (126 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем нейтрализовали с помощью 5%-ной водной HCl и разбавляли этилацетатом (200 мл). После промывания насыщенным солевым раствором сушили над Na2SO4. Фильтрация и упаривание растворителя давали продукт.
ПРИМЕР 38I
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, путем замены соединения ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 38H и соединение ПРИМЕРА 3I, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,33 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,33 (дд, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,02 (м, 2H), 6,86 (м, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,49 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 4,14 (м, 2H), 3,73 (м, 1H), 3,04 (м, 10H), 2,87 (м, 2H), 2,42 (м, 4H), 2,22 (м, 6H), 1,69 (м, 2H), 1,21 (с, 6H).
ПРИМЕР 39
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 39A
2-(3-(бензилокси)фенокси)-N,N-диметилэтанамин
Раствор 3-(бензилокси)фенола (2,002 г), 2-хлор-N,N-диметилэтанамина (1,459 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) обрабатывали карбонатом цезия (3,91 г) и перемешивали при температуре 50°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и 1н. водным раствором NaOH и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (5% 7н. NH3 в смеси метанол-дихлорметан) с получением желаемого продукта.
ПРИМЕР 39B
3-(2-(диметиламино)этокси)фенол
Соединение ПРИМЕРА 39A (450 мг) растворяли в этилацетате (10 мл). Колбу продували азотом три раза, затем добавляли 10% Pd/C (45 мг). Реакционную смесь выдерживали под давлением в 1 атм водорода при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток фильтровали через небольшой слой из силикагеля и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 39C
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 39B на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 39D
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 39C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 39E
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 39D на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (м, 1H), 9,60 (м, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,52 (д, 5H), 7,38 (д, 2H), 7,33 (с, 1H), 7,19 (м, 2H), 6,78 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,45 (дд, 3H), 4,24 (с, 2H), 3,86 (д, 2H), 3,67 (с, 10H), 3,48 (с, 2H), 3,35 (т, 2H), 3,27 (т, 2H), 2,85 (с, 6H), 1,91 (с, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,27 (д, 2H).
ПРИМЕР 40
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 40A
этил 2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-амино-3-хлорфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 40B
этил 2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 40A на метил-2-бром-4-фторбензоат и соединения ПРИМЕРА 3F на соединение ПРИМЕРА 1B в ПРИМЕРЕ 1C.
ПРИМЕР 40C
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 40B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 40D
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 40C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,70 (ушир. с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,20 (дд, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,78 (с, 2H), 6,64 (д, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,52 (м, 2H), 3,10 (м, 6H), 2,80 (м, 4H), 2,73 (с, 3H), 2,18 (м, 6H), 1,99 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 41
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 41A
4-(1-изопропилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Суспензию 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида (1,664 г), триэтиламина (2 мл) и 1-изопропилпиперидин-4-амина (1 г) в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 16 часов при температуре 90°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердый продукт отфильтровывали. Твердый продукт промывали с помощью смеси 20% метанол/дихлорметан и смесь сушили в вакууме, получая продукт.
ПРИМЕР 41B
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 34C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 41A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,18 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,40-7,49 (м, 3H), 7,10 (д, 2H), 7,00-7,06 (м, 2H), 6,94-6,99 (м, 1H), 6,86 (дд, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,54 (д, 2H), 3,90-3,99 (м, 1H), 3,41-3,55 (м, 3H), 3,10-3,21 (м, 6H), 2,87 (с, 2H), 2,24-2,45 (м, 10H), 1,99 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,25 (д, 6H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 42
2-(2-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 42A
Этил 2-(2-бромфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-бромфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 42B
Этил 2-(2-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 42A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 42C
2-(2-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 42B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 42D
2-(2-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 42C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,81 (с, 1H), 9,24-9,76 (м, 2H), 8,48 (д, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,50-7,60 (м, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,11 (д, 2H), 6,95 (т, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,69 (д, 1H), 6,39 (с, 1H), 4,03-4,13 (м, 1H), 3,47-3,65 (м, 5H), 3,20-3,40 (м, 3H), 3,01-3,19 (м, 4H), 2,70-2,91 (м, 5H), 2,14-2,26 (м, 4H), 2,04 (с, 2H), 1,73-1,93 (м, 2H), 1,48 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 43
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 43A
этил 2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38B, путем замены соединения ПРИМЕРА 38A на этил 2-оксоциклогексанкарбоксилат.
ПРИМЕР 43B
этил 2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38C, путем замены соединения ПРИМЕРА 38B на соединение ПРИМЕРА 43A.
ПРИМЕР 43C
(2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38D, путем замены соединения ПРИМЕРА 38C на соединение ПРИМЕРА 43B.
ПРИМЕР 43D
2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енкарбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38E, путем замены соединения ПРИМЕРА 38D на соединение ПРИМЕРА 43C.
ПРИМЕР 43E
метил 2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38G, путем замены соединения ПРИМЕРА 38E на соединение ПРИМЕРА 43D.
ПРИМЕР 43F
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38H, путем замены соединения ПРИМЕРА 38G на соединение ПРИМЕРА 43E.
ПРИМЕР 43G
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, путем замены соединения ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 43F и соединение ПРИМЕРА 3I, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,36 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,09 (д, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,89 (м, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,54 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,11 (м, 8H), 2,77 (м, 4H), 2,59 (м, 4H), 2,15 (м, 8H), 1,70 (м, 8H).
ПРИМЕР 44
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индазол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 44A
4-метокси-3-метил-1H-индазол
Раствор 1-(2-фтор-6-метоксифенил)этанона (1 г), гидразина (1,04 г) и ацетата натрия (0,49 г) перемешивали в течение 72 часов в толуоле (10 мл). Смесь концентрировали, обрабатывали ДМСО (8 мл) и нагревали при температуре 135°C в течение 24 часов. Смесь охлаждали, выливали в этилацетат (200 мл) и промывали 3× водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой концентрировали и хроматографировали на силикагеле, используя смесь 10-100% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 44B
3-метил-1H-индазол-4-ол
1M раствор BBr3 (6,57 мл) добавляли к раствору соединения ПРИМЕРА 44A (0,71 г) в дихлорметане (30 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь гасили медленным добавлением метанола и смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле, используя смесь 10% метанол/этилацетат.
ПРИМЕР 44C
этил 4-фтор-2-(3-метил-1H-индазол-4-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 44B на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 44D
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метил-1H-индазол-4-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 44C на метил-2-бром-4-фторбензоат и соединения ПРИМЕРА 3F на соединение ПРИМЕРА 1B в ПРИМЕРЕ 1C.
ПРИМЕР 44E
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метил-1H-индазол-4-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 40B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 44F
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индазол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 44E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,95 (ушир. с, 2H), 8,47 (м, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,95 (м, 2H), 6,72 (м, 2H), 6,36 (с, 1H), 5,92 (д, 1H), 3,61 (м, 4H), 3,04 (м, 4H), 2,75 (м, 2H), 2,39 (м, 4H), 2,18 (м, 6H), 1,99 (с, 3H), 1,90 (м, 6H), 1,77 (м, 2H), 1,41 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 45
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 45A
этил 2-(2,3-дифторфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2,3-дифторфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 45B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 45A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 45C
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 45B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 45D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 45C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,17 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,85 (м, 3H), 6,69 (м, 2H), 3,70 (м, 1H), 3,21 (м, 4H), 3,05 (м, 2H), 2,84 (с, 2H), 2,57 (м, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,28 (м, 6H), 2,11 (м, 2H), 1,94 (м, 4H), 1,42 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 46
2-(3-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 46A
Этил 2-(3-бромфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 3-бромфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 46B
Этил 2-(3-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 46A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 46C
2-(3-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 46B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 46D
2-(3-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 46C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,97 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,39-8,48 (м, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,41 (д, 2H), 7,08-7,24 (м, 5H), 6,75-6,86 (м, 3H), 6,58 (д, 1H), 4,08 (с, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,55 (д, 4H), 3,23-3,39 (м, 3H), 3,05-3,20 (м, 4H), 2,78-2,91 (м, 5H), 2,70-2,78 (м, 1H), 2,13-2,28 (м, 4H), 2,05 (с, 2H), 1,78-1,92 (м, 2H), 1,48 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 47
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-этилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 47A
4-(1-этилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 1-этилпиперидин-4-амин на 1-изопропилпиперидин-4-амин в ПРИМЕРЕ 41A.
ПРИМЕР 47B
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-этилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 34C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 47A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,18 (д, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,36 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,39-7,47 (м, 3H), 7,10 (д, 5H), 7,03-7,06 (м, 2H), 7,02 (дд, 1H), 6,96 (тд, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 3,93-4,00 (м, 1H), 3,55 (с, 2H), 3,13-3,21 (м, 5H), 3,10 (кв, 2H), 2,90 (с, 2H), 2,28-2,37 (м, 8H), 2,22-2,28 (м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,26 (т, 3H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 48
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 48A
4-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-иламин на 1-изопропилпиперидин-4-амин в ПРИМЕРЕ 41A.
ПРИМЕР 48B
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 34C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 48A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,19 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,45 (д, 3H), 7,09 (д, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,02-7,05 (м, 2H), 6,99 (тд, 1H), 6,86 (дд, 2H), 6,80 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 4,16-4,25 (м, 1H), 3,16-3,23 (м, 4H), 2,90 (с, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,45-2,54 (м, 2H), 2,31 (д, 6H), 2,17 (дд, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,55 (с, 6H), 1,46 (с, 6H), 1,40 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 49
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((3-нитро-4-((1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 49A
трет-бутил 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илкарбамат
Смесь трет-бутил пиперидин-4-илкарбамата (45 г) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (24,74 г) в дихлорметане (1000 мл) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (61,9 г), перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, промывали 1M водным раствором гидроксида натрия и сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Концентрат подвергали флэш-хроматографии на колонке на силикагеле с помощью смеси 10-20% метанол/дихлорметан.
ПРИМЕР 49B
дигидрохлоридная соль 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-амина
Раствор соединения ПРИМЕРА 49A (52,57 г) в дихлорметане (900 мл) обрабатывали 4M водной HCl (462 мл), энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрировали.
ПРИМЕР 49C
3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Смесь соединения ПРИМЕРА 49B (22,12 г), воды (43 мл) и триэтиламина (43,6 мл) в 1,4-диоксане (300 мл) перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока соединение ПРИМЕРА 49B полностью не растворится. Раствор затем обрабатывали 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом (20,3 г), нагревали при температуре 90°C в течение 16 часов, охлаждали и концентрировали. Добавляли 10%-ный метанол в дихлорметане и раствор энергично перемешивали при комнатной температуре, пока имелась тонкодисперсная суспензия, и затем смесь фильтровали.
ПРИМЕР 49D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((3-нитро-4-((1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 45C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,18 (д, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,40 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 7,03 (д, 1H), 6,85 (м, 3H), 6,69 (м, 2H), 4,02 (м, 2H), 3,72 (м, 1H), 3,31 (т, 2H), 3,21 (м, 4H), 3,11 (м, 2H), 2,83 (м, 3H), 2,66 (м, 2H), 2,30 (м, 6H), 2,16 (м, 2H), 1,93 (м, 4H), 1,74 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 50
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((7-фтор-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 50A
((3-фтор-4-нитрофенокси)метилен)дибензол
Бромдифенилметан (3,5 г) и 3-фтор-4-нитрофенол растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл), затем добавляли K2CO3 (4,2 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали 2M водным раствором Na2CO3 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования сырой продукт очищали путем хроматографии на колонке, используя смесь 1,5-2,0%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 50B
5-(бензгидрилокси)-7-фтор-1H-индол
Соединение ПРИМЕРА 50A (2,0 г) растворяли в тетрагидрофуране (60 мл), затем этот раствор охлаждали до температуры -40°C. Затем добавляли по каплям винилмагнийбромид, 1,0M раствор в тетрагидрофуране (21 мл), поддерживая температуру ниже -30°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре -40°C в течение 90 минут и распределяли между насыщенным водным раствором NH4Cl и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования сырой продукт очищали путем хроматографии на колонке, используя смесь 2,5-3,0%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 50C
7-фтор-1H-индол-5-ол
Соединение ПРИМЕРА 50B (240 мг) растворяли в этилацетате (1 мл) и метаноле (9 мл), затем добавляли гидроксид палладия на углероде (35 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода из баллона в течение 90 минут. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, получая сырой продукт, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 50D
этил 4-фтор-2-(7-фтор-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 50C на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 50E
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(7-фтор-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 50D на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 50F
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(7-фтор-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 50E на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 50G
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((7-фтор-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид бис(2,2,2-трифторацетат)
Соединение ПРИМЕРА 50F (35 мг), соединение ПРИМЕРА 3I (17 мг), гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (21 мг) и 4-диметиламинопиридин (14 мг) перемешивали в CH2Cl2 (1,5 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя 250×50 мм колонку C18 и элюируя с помощью 20-100% CH3CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, что давало продукт в виде трифторацетатной соли. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,62 (ушир. с, 1H), 9,65, 9,45 (оба оч. шир. с, всего 2H), 8,55 (д, 1H), 8,17 (шир. д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,43 (т, 1H), 7,39 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,66 (м, 2H), 6,44 (м, 1H), 6,28 (д, 1H), 4,02, 3,82 (оба шир. с, всего 2H), 3,60 (оч. шир. м, 4H), 3,05 (оч. шир. м, 5H), 2,85, 2,80 (шир. м, шир. с, всего 5H), 2,20 (шир. м, 5H), 2,00 (ушир. с, 3H), 1,80 (оч. шир. м, 2H) 1,44 (шир. т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 51
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 45C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,21 (д, 1H), 9,00 (м, 1H), 8,36 (дд, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 6,97 (д, 1H), 6,85 (д, 3H), 6,69 (д, 2H), 3,82 (м, 4H), 3,38 (кв, 2H), 3,21 (м, 4H), 2,86 (с, 2H), 2,45 (м, 6H), 2,28 (м, 6H), 1,99 (с, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 52
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 40C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,10 (ушир. с, 1H), 8,80 (т, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,77 (с, 2H), 6,63 (д, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,20 (ушир. с, 2H), 3,61 (м, 4H), 3,46 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (м, 2H), 2,44 (м, 6H), 2,20 (м, 6H), 1,97 (м, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,40 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 53
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 53A
метил 5-формил-2-(трифторметилсульфонилокси)бензоат
Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (7,74 мл) добавляли к метил 5-формил-2-гидроксибензоату (7,5 г) в 150 мл CH2Cl2 при температуре 0°C и реакционную смесь перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (150 мл), промывали 3× насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 53B
метил 4'-хлор-4-формилбифенил-2-карбоксилат
Соединение ПРИМЕРА 53A (14,5 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (6,88 г) CsF (12,2 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) перемешивали при температуре 70°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт обрабатывали этилацетатом (250 мл), промывали 3× 1M водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с помощью смеси 10% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 53C
метил 4'-хлор-4-(2-оксоэтил)бифенил-2-карбоксилат
К раствору (метоксиметил)дифенилфосфин оксида (1,62 г) в 40 мл тетрагидрофурана при температуре -78°C добавляли диизопропиламид лития (2M, 3,3 мл), после перемешивания в течение 3 минут добавляли соединение ПРИМЕРА 53B (1,57 г) и раствор нагревали до комнатной температуры. Добавляли NaH (230 мг) и 40 мл N,N-диметилформамида и смесь нагревали при температуре 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и выливали в насыщенный водный раствор NaH2PO4. Полученный раствор дважды экстрагировали эфиром, объединенные экстракты промывали два раза водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Сырую смесь енольных эфиров обрабатывали 1M водным раствором HCl (50 мл) и диоксаном (50 мл) и перемешивали при температуре 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали и выливали в водный раствор NaHCO3. Полученный раствор дважды экстрагировали эфиром, объединенные экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 53D
метил 4'-хлор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бифенил-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 53C на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и пирролидин на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 53E
(4'-хлор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бифенил-2-ил)метанол
Диизобутилалюминийгидрид (1M в гексане, 7,8 мл) добавляли к раствору соединения ПРИМЕРА 53D (0,89 г) в дихлорметане (30 мл) при температуре 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут. Реакционную смесь гасили медленным добавлением метанола и затем выливали в 1M водный раствор NaOH (50 мл). Смесь дважды экстрагировали этилацетатом и экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали.
ПРИМЕР 53F
4'-хлор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бифенил-2-карбальдегид
Соединение ПРИМЕРА 53E (0,85 г) и перйодинан Десс-Мартина (1,26 г) перемешивали в дихлорметане (40 мл) в течение 90 минут. Реакционную смесь гасили метанолом (5 мл), концентрировали и хроматографировали на силикагеле с помощью смеси 10-50% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 53G
трет-бутил 4-(3-(3-хлорфенокси)-4-(этоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 36A на метил 2-бром-4-фторбензоат и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата на соединение ПРИМЕРА 1B в ПРИМЕРЕ 1C.
ПРИМЕР 53H
этил 2-(3-хлорфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 53G на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 53I
этил 4-(4-((4'-хлор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 53F на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и соединения ПРИМЕРА 53H на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 53J
4-(4-((4'-хлор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 53I на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 53K
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 53J на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,80 (ушир. с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,35 (м, 4H), 7,16 (м, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,80 (д, 1H), 6,66 (д, 2H), 6,55 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,56 (м, 2H), 3,33 (м, 8H), 3,07 (м, 6H), 2,85 (м, 2H), 2,43 (м, 2H), 2,02 (м, 2H), 1,91 (м, 4H), 1,63 (м, 2H), 1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 54
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 54A
этил 2-(2,3-дихлорфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2,3-дихлорфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 54B
этил 2-(2,3-дихлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 54A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 54C
2-(2,3-дихлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 54B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 54D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 54C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,16 (д, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,33 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,11 (т, 3H), 7,04 (д, 1H), 6,95 (т, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,68 (д, 1H), 3,90-3,98 (м, 1H), 3,51 (д, 2H), 3,20-3,27 (м, 4H), 3,15 (т, 2H), 2,90 (с, 2H), 2,80 (с, 3H), 2,33 (д, 9H), 2,17-2,26 (м, 2H), 1,99 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 55
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индазол-4-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 44E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,95 (ушир. с, 2H), 8,30 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (м, 2H), 6,69 (м, 2H), 6,36 (с, 1H), 5,92 (д, 1H), 3,27 (м, 4H), 3,04 (м, 7H), 2,75 (м, 4H), 2,49 (м, 4H), 2,22 (м, 8H), 1,99 (с, 3H), 1,77 (м, 2H), 1,39 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 56
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 56A
(Z)-метил 2-(трифторметилсульфонилокси)циклогепт-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38B, путем замены соединения ПРИМЕРА 38A на метил 2-оксоциклогептанкарбоксилат.
ПРИМЕР 56B
(Z)-метил 2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38C, путем замены соединения ПРИМЕРА 38B на соединение ПРИМЕРА 56A.
ПРИМЕР 56C
(Z)-(2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-енил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38D, путем замены соединения ПРИМЕРА 38C на соединение ПРИМЕРА 56B.
ПРИМЕР 56D
(Z)-2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-енкарбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38E, путем замены соединения ПРИМЕРА 38D на соединение ПРИМЕРА 56C.
ПРИМЕР 56E
(Z)-метил 2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38G, путем замены соединения ПРИМЕРА 38E на соединение ПРИМЕРА 56D.
ПРИМЕР 56F
(Z)-2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38H, путем замены соединения ПРИМЕРА 38G на соединение ПРИМЕРА 56E.
ПРИМЕР 56G
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, путем замены соединения ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 56F и соединение ПРИМЕРА 3I, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (м, 4H), 6,88 (м, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,52 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,06 (м, 6H), 2,70 (м, 4H), 2,38 (м, 4H), 2,26 (м, 5H), 2,07 (м, 4H), 1,73 (м, 5H), 1,52 (м, 5H).
ПРИМЕР 57
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензамид
ПРИМЕР 57A
этил 4-фтор-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 3-(трифторметил)фенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 57B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 57A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 57C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензойная кислота
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 57B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 57D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 57C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,32 (д, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,35 (м, 3H), 7,16 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,95 (м, 3H), 6,73 (дд, 1H), 6,42 (д, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,11 (м, 4H), 2,83 (м, 4H), 2,63 (м, 3H), 2,21 (м, 6H), 2,08 (м, 2H), 1,97 (м, 5H), 1,76 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 58
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензамид
ПРИМЕР 58A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 3,4-дигидро-5-гидрокси-1H-хинолин-2-он на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 58B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 58A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 58C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 58B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 11A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,50 (м, 6H), 7,39 (м, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,14 (д, 1H), 6,93 (т, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,13 (д, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,40 (м, 6H), 3,13 (м, 4H), 2,80 (м, 4H), 2,78 (д, 6H), 2,40 (т, 2H), 1,96 (м, 2H).
ПРИМЕР 59
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 34C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 131D на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 7,99 (д, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,38 (м, 3H), 7,06 (д, 3H), 7,01 (д, 1H), 6,93 (т, 1H), 6,69 (м, 1H), 6,56 (д, 1H), 6,50 (с, 1H), 6,24 (д, 1H), 3,25 (м, 10H), 3,07 (с, 2H), 3,07 (с, 3H), 2,77 (д, 3H), 2,20 (д, 5H), 2,04 (с, 2H), 1,96 (д, 2H), 1,63 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 60
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 60A
этил 2-(2,5-дихлорфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2,5-дихлорфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 60B
этил 2-(2,5-дихлорфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя пиперазин на соединение ПРИМЕРА 3F и соединение ПРИМЕРА 60A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 60C
2-хлор-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид
В 250-мл круглодонную колбу добавляли N,N-диметилформамид (3,5 мл) в дихлорметане (30 мл), получая бесцветный раствор. Смесь охлаждали до температуры -10ºC и добавляли по каплям фосфорил трихлорид (4 мл). Раствор нагревали до комнатной температуры и медленно добавляли 3,3-диметилциклогексанон (5,5 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь гасили охлажденным до температуры 0ºC раствором ацетата натрия (25 г в 50 мл воды). Водный слой экстрагировали эфиром (3×200 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и сушили в вакууме.
ПРИМЕР 60D
2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид
В 1-л круглодонную колбу добавляли соединение ПРИМЕРА 60C (6,8 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (6,5 г) и ацетат палладия(II) (0,2 г) в воде (100 мл), получая суспензию. Добавляли карбонат калия (15 г) и тетрабутиламмонийбромид (10 г). После дегазации с помощью вакуума и азота смесь перемешивали при температуре 45°C в течение 4 часов. После фильтрации через силикагель для экстракции продукта использовали эфир (4×200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с помощью смеси 0-10%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 60E
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 60D на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и соединения ПРИМЕРА 60B на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 60F
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 60E на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 60G
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 60F на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,01 (ушир. с, 1H), 9,92 (ушир. с, 1H), 9,68 (ушир. с, 1H), 8,43 (м, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,39 (м, 3H), 7,23 (д, 1H), 7,11 (д, 2H), 6,97 (дд, 1H), 6,85 (дд, 1H), 6,55 (м, 2H), 3,58 (м, 5H), 3,25 (м, 6H), 2,83 (м, 4H), 2,21 (м, 4H), 2,05 (с, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,48 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 61
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 61A
этил 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-хлор-4-фторфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 61B
этил 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя пиперазин на соединение ПРИМЕРА 3F и соединение ПРИМЕРА 61A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 61C
этил 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 60D на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и соединения ПРИМЕРА 61B на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 61D
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 61C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 61E
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 61D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,40 (м, 1H), 8,08 (м, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,07 (м, 3H), 6,92 (м, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,59 (м, 1H), 6,25 (д, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,08 (м, 4H), 2,77 (м, 8H), 2,16 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,75 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 62
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 62A
метил 4,4-диметил-2-оксоциклопентанкарбоксилат
Указанное соединение получали в соответствии с WO 2006/035061 (стр. 53).
ПРИМЕР 62B
метил 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклопент-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38B, путем замены соединения ПРИМЕРА 38A на соединение ПРИМЕРА 62A.
ПРИМЕР 62C
этил 2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38C, путем замены соединения ПРИМЕРА 38B на соединение ПРИМЕРА 62B.
ПРИМЕР 62D
(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-енил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38D, путем замены соединения ПРИМЕРА 38C на соединение ПРИМЕРА 62C.
ПРИМЕР 62E
2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-енкарбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38E, путем замены соединения ПРИМЕРА 38D на соединение ПРИМЕРА 62D.
ПРИМЕР 62F
метил 2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38G, путем замены соединения ПРИМЕРА 38E на соединение ПРИМЕРА 62E.
ПРИМЕР 62G
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38H, путем замены соединения ПРИМЕРА 38G на соединение ПРИМЕРА 62F.
ПРИМЕР 62H
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, путем замены соединения ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 62G и соединение ПРИМЕРА 3I, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,33 (м, 5H), 7,04 (м, 2H), 6,88 (м, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,52 (дд, 1H), 6,28 (д, 1H), 3,78 (д, 1H), 3,07 (д, 4H), 2,71 (м, 6H), 2,33 (м, 8H), 2,06 (м, 4H), 1,74 (м, 4H), 1,10 (м, 6H).
ПРИМЕР 63
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 63A
этил 4-фтор-2-(3-метил-1H-индол-4-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 3-метил-4-индолол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 63B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метил-1H-индол-4-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 63A на метил-2-бром-4-фторбензоат и соединения ПРИМЕРА 3F на соединение ПРИМЕРА 1B в ПРИМЕРЕ 1C.
ПРИМЕР 63C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метил-1H-индол-4-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 63B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 63D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 63C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,92 (ушир. с, 2H), 8,77 (м, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,99 (м, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,45 (д, 1H), 6,12 (д, 1H), 3,68 (м, 4H), 3,47 (м, 2H), 3,02 (м, 6H), 2,73 (м, 4H), 2,43 (м, 2H), 2,14 (м, 8H), 1,99 (с, 3H), 1,91 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 64
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 64A
этил 2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-хлор-3-(трифторметил)фенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 64B
этил 2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 64A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 64C
2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 64B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 64D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 64C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,02 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 8,42 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,41 (м, 3H), 7,27 (м, 2H), 7,11 (д, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,57 (д, 1H), 3,15 (м, 6H), 2,83 (м, 8H), 2,11 (м, 8H), 1,83 (м, 2H), 1,47 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 65
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 65A
4-(1-циклопропилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (1,26 г) и 1-диизоциклопропилпиперидин-4-амина (0,802 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,22 г) и 4-диметиламинопиридин (35 мг). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования остаток растворяли в дихлорметане и помещали на колонку и элюировали дихлорметаном (500 мл), 5% 7н. NH3 в 10%-ном метаноле в дихлорметане (1,5 л), с получением продукта.
ПРИМЕР 65B
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, путем замены соединения ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 34C и соединение ПРИМЕРА 65A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,46 (дд, 1H), 8,22 (т, 1H), 7,81 (м, 2H), 7,53 (д, 1H), 7,37 (м, 4H), 7,14 (м, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,99 (м, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,29 (д, 1H), 3,75 (м, 1H), 3,13 (с, 3H), 2,93 (д, 3H), 2,78 (с, 1H), 2,20 (м, 5H), 1,97 (м, 5H), 1,59 (м, 5H), 0,94 (с, 6H), 0,42 (м, 5H).
ПРИМЕР 66
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 63C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,86 (ушир. с, 2H), 8,51 (ушир. с, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,94 (м, 2H), 6,62 (д, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,12 (д, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,09 (м, 2H), 2,98 (м, 6H), 2,88 (м, 2H), 2,71 (м, 3H), 2,66 (м, 2H), 2,11 (м, 8H), 1,99 (с, 3H), 1,82 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 67
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 60D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,71 (м, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,07 (м, 3H), 6,94 (дд, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,46 (дд, 2H), 3,67 (м, 4H), 3,48 (кв, 2H), 3,20 (м, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,65 (м, 6H), 2,24 (м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,42 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 68
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((1-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 16D на соединение ПРИМЕРА 50F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 3I в ПРИМЕРЕ 50G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (ушир. с, 1H), 9,78 (ушир. с, 1H), 8,67 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,66 (ушир. с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,37 (д, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,06 (д, 1H), 7,00 (дд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,35-2,80 (серия шир. м, всего 22H), 3,80 (с, 3H), 1,96 (м, 2H).
ПРИМЕР 69
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 32B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,71 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,39 (д, 2H), 7,32 (м, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,40 (м, 2H), 6,23 (дд, 1H), 4,24 (м, 2H), 3,97 (м, 2H), 3,70 (м, 4H), 3,63 (м, 4H), 3,54 (м, 4H), 3,18 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 3,00 (м, 4H), 2,83 (м, 2H), 1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 70
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1H-индол-5-ил)окси)бензамид
ПРИМЕР 70A
(Z)-трет-бутил 5-(бензилокси)-3-(3-морфолинo-3-оксопроп-1-енил)-1H-индол-1-карбоксилат
Смесь трет-бутила 5-(бензилокси)-3-бром-1H-индол-1-карбоксилата (2,011 г), 1-морфолинoпроп-2-ен-1-она (0,776 г), ацетата палладия (31 мг), три-o-толилфосфина (187 мг) и триэтиламина (1,14 мл) в N,N-диметилформамиде (14 мл) в атмосфере азота перемешивали при температуре 100°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (80% этилацетат-гексан) с получением желаемого продукта.
ПРИМЕР 70B
трет-бутил 5-гидрокси-3-(3-морфолинo-3-оксопропил)-1H-индол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 70A на соединение ПРИМЕРА 39A в ПРИМЕРЕ 39B.
ПРИМЕР 70C
трет-бутил 5-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метоксикарбонил)фенокси)-3-(3-морфолинo-3-оксопропил)-1H-индол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 70B на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 70D
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(3-морфолинo-3-оксопропил)-1H-индол-5-илокси)бензоат
Раствор соединения ПРИМЕРА 70C (300 мг) в диоксане (2 мл) обрабатывали водным раствором концентрированной соляной кислоты (0,378 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 70E
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(3-морфолинo-3-оксопропил)-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 70D на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 70F
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1H-индол-5-ил)окси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 70E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 11A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,37 (с, 1H), 10,88 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 8,64 (м, 2H), 7,88 (д, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,51 (дд, 5H), 7,35 (дд, 3H), 7,29 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,13 (д, 2H), 6,82 (дд, 1H), 6,67 (д, 1H), 6,21 (с, 1H), 3,42 (с, 20H), 3,12 (с, 2H), 2,85 (м, 2H), 2,78 (д, 6H), 2,61 (м, 2H), 1,95 (м, 2H).
ПРИМЕР 71
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 71A
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 33A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 71B
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 71A на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (м, 1H), 8,62 (м, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,38 (м, 6H), 7,32 (м, 2H), 7,11 (м, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,41 (м, 2H), 6,35 (м, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,28 (м, 12H), 3,17 (м, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,59 (м, 2H), 1,26 (м, 2H).
ПРИМЕР 72
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 72A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-цианофенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-цианофенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 72B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-цианофенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 72A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 72C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 72B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,97 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,66 (м, 4H), 7,53 (м, 5H), 7,37 (м, 3H), 7,12 (д, 1H), 6,82 (м, 3H), 6,64 (д, 1H), 4,37 (м, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,49 (м, 2H), 3,26 (м, 8H), 3,10 (м, 2H), 2,84 (с, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,64 (дд, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 73
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 70E на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,38 (с, 1H), 10,87 (с, 1H), 8,59 (м, 2H), 7,79 (дд, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,51 (дд, 5H), 7,34 (дд, 4H), 7,20 (с, 1H), 7,10 (д, 2H), 6,81 (дд, 1H), 6,68 (д, 1H), 6,23 (с, 1H), 3,85 (д, 2H), 3,44 (с, 18H), 3,28 (м, 4H), 2,84 (м, 2H), 2,60 (т, 2H), 1,89 (с, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 74
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-илпропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 74A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(3-морфолинoпропил)-1H-индол-5-илокси)бензоат
Соединение ПРИМЕРА 70C (107 мг) растворяли в безводном тетрагидрофуране (0,7 мл), затем добавляли 1M раствор борана в тетрагидрофуране (0,57 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью 1н. водного раствора HCl (1,5 мл). Полученный раствор нагревали при температуре 50°C в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием 10-50%-ного этилацетата в гексане и получением продукта.
ПРИМЕР 74B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(3-морфолинoпропил)-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 74A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 74C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-илпропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 74B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,35 (м, 1H), 10,95 (с, 1H), 9,58 (м, 1H), 8,60 (м, 2H), 7,86 (дд, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,50 (дд, 5H), 7,35 (т, 3H), 7,28 (с, 1H), 7,22 (дд, 2H), 7,17 (д, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,16 (с, 1H), 3,93 (с, 1H), 3,84 (д, 2H), 3,50 (м, 15H), 3,32 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 3,13 (м, 2H), 3,03 (с, 2H), 2,68 (т, 2H), 1,97 (д, 2H), 1,89 (с, 1H), 1,61 (д, 2H), 1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 75
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 75A
4-((диметиламино)метил)фенол
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-гидроксибензальдегид на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и диметиламин на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 75B
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 75A на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 75C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 75B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 75D
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 75C на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,80 (ушир. с, 1H), 9,60 (ушир. с, 1H), 8,59 (м, 1H), 8,48 (м, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,46 (м, 2H), 7,36 (м, 4H), 7,24 (м, 2H), 6,90 (д, 2H), 6,77 (д, 1H), 6,44 (д, 1H), 4,16 (м, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,30 (м, 8H), 3,15 (м, 4H), 2,68 (м, 4H), 2,35 (м, 4H), 1,88 (м, 1H), 1,61 (дд, 2H), 1,23 (м, 2H).
ПРИМЕР 76
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 76A
метил 2-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-(1H-имидазол-1-ил)фенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 76B
2-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 76A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 76C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 76B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,50 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,40-7,58 (м, 8H), 7,37 (д, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,10 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,43 (д, 1H), 3,82 (м, 2H), 3,37 (м, 4H), 3,08-3,21 (м, 6H), 2,35 (м, 4H), 1,82 (м, 1H), 1,58 (м, 2H), 1,40 (м, 2H).
ПРИМЕР 77
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 77A
4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
4-Аминобензолсульфонамид (6,80 г), тетрагидропиран-4-карбоксальдегид (4,96 г) и триацетоксиборгидрид натрия (16,74 г) в тетрагидрофуране (300 мл) и уксусной кислоте (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали и обрабатывали этилацетатом. Полученный раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с помощью смеси 50% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 77B
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид 2,2,2-трифторацетат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 8B на соединение ПРИМЕРА 50F и соединения ПРИМЕРА 77A на соединение ПРИМЕРА 3I в ПРИМЕРЕ 50G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (ушир. с, 1H), 9,58 (ушир. с, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,71 (ушир. с, 1H), 7,52 (м, 7H), 7,40 (м, 5H), 7,30 (м, 1H), 6,82 (дд, 1H), 6,71 (ушир. с, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,47 (д, 2H), 4,37 (оч. шир. с, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,70 (оч. шир. с, 1H), 3,50-3,40 (обр., 6H), 3,26, (м, 2H), 3,05, 2,96, 2,94, 2,85 (все шир. с, всего 4H), 1,79 (м, 1H), 1,65 (м, 2H), 1,22 (м, 2H).
ПРИМЕР 78
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)бензил-(этил)карбамат
ПРИМЕР 78A
трет-бутил этил(4-гидроксибензил)карбамат
Газообразный диэтиламин барботировали в раствор 4-гидроксибензальдегида (2,0 г) и триацетоксиборгидрида натрия (5,2 г) в дихлорметане (60 мл) до насыщения. Реакционную колбу герметически закрывали и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Затем добавляли 1M NaOH (10 мл), далее ди-трет-бутил дикарбонат (3,57 г) и триэтиламин (2,28 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь подкисляли с помощью насыщенного раствора NaH2PO4, дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 20% этилацетат/гексан в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 78B
метил 2-(4-((трет-бутоксикарбонил(этил)амино)метил)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 78A на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 78C
2-(4-((трет-бутоксикарбонил(этил)амино)метил)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 78B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 78D
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)бензил-(этил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 78C на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 79
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)бензил(этил)карбамат
ПРИМЕР 79A
трет-бутил этил(4-гидроксибензил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 3-гидроксибензальдегид на 4-гидроксибензальдегид в ПРИМЕРЕ 78A.
ПРИМЕР 79B
метил 2-(3-((трет-бутоксикарбонил(этил)амино)метил)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 79A на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 79C
2-(3-((трет-бутоксикарбонил(этил)амино)метил)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 79B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 79D
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)бензил-(этил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 79C на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 80
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((этиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 78D на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,63 (ушир. с, 1H), 8,52 (ушир. с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,46 (с, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 6,84 (д, 2H), 6,72 (д, 1H), 6,36 (с, 1H), 4,04 (с, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,27 (м, 6H), 3,11 (м, 4H), 2,94 (м, 2H), 2,36 (м, 4H), 1,91 (м, 1H), 1,62 (дд, 2H), 1,23 (м, 2H), 1,17 (т, 3H).
ПРИМЕР 81
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((этиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 79D на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (ушир. с, 1H), 8,80 (ушир. с, 1H), 8,62 (ушир. с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,30-7,55 (м, 7H), 7,24 (м, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,77 (д, 1H), 6,36 (с, 1H), 4,06 (с, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,27 (м, 6H), 3,11 (м, 4H), 2,96 (м, 2H), 2,34 (м, 4H), 1,90 (м, 1H), 1,61 (дд, 2H), 1,24 (м, 2H), 1,19 (т, 3H).
ПРИМЕР 82
2-(4-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 82A
метил 2-(4-ацетамидофенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-ацетамидофенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 82B
2-(4-ацетамидофенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 82A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 82C
2-(4-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 82B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (с, 1H), 9,91 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,51 (м, 7H), 7,34 (м, 3H), 7,16 (д, 1H), 6,85 (д, 2H), 6,72 (дд, 1H), 6,30 (м, 1H), 4,35 (с, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,68 (м, 1H), 3,27 (м, 9H), 3,02 (м, 2H), 2,83 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 1,89 (м, 1H), 1,62 (дд, 2H), 1,24 (м, 2H).
ПРИМЕР 83
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)фенилкарбамат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 18B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,37 (с, 1H), 9,32 (с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,44 (м, 8H), 7,34 (м, 2H), 7,22 (м, 2H), 6,88 (д, 2H), 6,69 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,28 (м, 6H), 3,09 (м, 4H), 2,33 (м, 4H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,47 (м, 9H), 1,26 (м, 2H).
ПРИМЕР 84
2-(1,1'-бифенил-2-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 84A
метил 2-(бифенил-2-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-фенилфенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 84B
2-(бифенил-2-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 84A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 84C
2,2,2-трифторацетат 2-(1,1'-бифенил-2-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 84B на соединение ПРИМЕРА 50F и соединения ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 3I в ПРИМЕРЕ 50G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,56 (оч. шир. с, 1H), 9,50 (оч. шир. с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,70 (ушир. с, 1H), 7,50 (м, 7H), 7,37 (д, 2H), 7,27 (м, 5H), 7,12 (м, 2H), 7,04 (м, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,35 (оч. шир. с, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,70 (оч. шир. с, 1H), 3,40 (м, 4H), 3,25, 3,20 (оба м, всего 4H), 3,00, 2,80 (оба шир. с, всего 4H), 1,83 (м, 1H), 1,59 (м, 2H), 1,24 (м, 2H).
ПРИМЕР 85
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)фенилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 19C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,45 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,46 (м, 6H), 7,36 (м, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,11 (м, 4H), 6,74 (дд, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,36 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,30 (м, 6H), 3,15 (м, 4H), 2,35 (м, 4H), 1,90 (кв.д, 1H), 1,63 (дд, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 86
2-(1,1'-бифенил-3-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 86A
метил 2-(бифенил-3-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 3-фенилфенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 86B
2-(бифенил-3-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 86A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 86C
2,2,2-трифторацетат 2-(1,1'-бифенил-3-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 86B на соединение ПРИМЕРА 50F и соединения ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 3I в ПРИМЕРЕ 50G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,82 (оч. шир. с, 1H), 9,60 (оч. шир. с, 1H), 8,72 (т, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,70 (ушир. с, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,55-7,20 (м, 15H), 7,00 (д, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,80 (м, 2H), 6,53 (д, 1H), 4,35 (оч. шир. с, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,70 (оч. шир. с, 1H), 3,40 (м, 4H), 3,25, 3,20 (оба м, всего 4H), 3,00, 2,80 (оба шир. с, всего 4H), 1,81 (м, 1H), 1,58 (м, 2H), 1,22 (м, 2H).
ПРИМЕР 87
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 87A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)этил)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-(2-(диметиламино)этил)фенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 87B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)этил)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 87A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 87C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 87B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,51 (дд, 5H), 7,36 (м, 3H), 7,22 (м, 3H), 6,84 (д, 2H), 6,76 (м, 1H), 6,42 (с, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,52 (с, 10H), 3,35 (м, 2H), 3,26 (дд, 4H), 2,90 (м, 2H), 2,83 (д, 6H), 1,91 (с, 1H), 1,61 (д, 2H), 1,27 (дт, 2H).
ПРИМЕР 88
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 88A
метил 2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-(бензилокси)фенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 88B
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 88A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 88C
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 88B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (м, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,41 (м, 13H), 7,20 (м, 1H), 6,96 (д, 2H), 6,88 (д, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,04 (м, 2H), 3,27 (м, 10H), 2,90 (м, 6H), 1,88 (м, 1H), 1,57 (м, 2H), 1,23 (м, 2H).
ПРИМЕР 89
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 32B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,52 (м, 5H), 7,38 (д, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,58 (дд, 1H), 6,40 (м, 2H), 6,22 (дд, 1H), 4,29 (м, 2H), 3,86 (м, 2H), 3,70 (м, 6H), 3,30 (м, 6H), 3,00 (м, 6H), 2,83 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 90
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 24B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,83 (с, 1H), 9,48 (ушир. с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,37 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,97 (дд, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,48 (ушир. с, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,37 (м, 6H), 3,23 (м, 4H), 2,89 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,36 (м, 3H), 1,62 (д, 2H), 1,24 (м, 2H).
ПРИМЕР 91
трет-бутил 4-(3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
ПРИМЕР 91A
трет-бутил 4-(3-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метоксикарбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя трет-бутиловый эфир 1-(3-гидроксифенил)пиперазин-4-карбоновой кислоты на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 91B
2-(3-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 91A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 91C
трет-бутил 4-(3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 91B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,37 (д, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,57 (дд, 1H), 6,41 (м, 2H), 6,21 (дд, 1H), 4,31 (м, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,41 (м, 6H), 3,34 (т, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,00 (м, 6H), 2,85 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,40 (м, 9H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 92
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 71A на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 11A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,72 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 8,69 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,39 (м, 6H), 7,32 (м, 2H), 7,13 (м, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,42 (с, 2H), 6,38 (м, 1H), 4,99 (с, 2H), 3,50 (м, 10H), 3,11 (м, 4H), 2,77 (с, 6H), 1,95 (м, 2H).
ПРИМЕР 93
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 71A на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,74 (м, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,71 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,39 (м, 6H), 7,32 (м, 2H), 7,13 (м, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,39 (м, 3H), 4,99 (с, 2H), 3,96 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,51 (м, 6H), 3,17 (м, 10H), 2,67 (м, 2H), 1,94 (м, 2H).
ПРИМЕР 94
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 94A
4-(2-(4-(бензилокси)фенокси)этил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-(2-хлорэтил)морфолин на 2-хлор-N,N-диметилэтанамин и 4-(бензилокси)фенол на 3-(бензилокси)фенол в ПРИМЕРЕ 39A.
ПРИМЕР 94B
4-(2-морфолинoэтокси)фенол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 94A на соединение ПРИМЕРА 39A в ПРИМЕРЕ 39B.
ПРИМЕР 94C
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-морфолинoэтокси)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 94B на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 94D
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-морфолинoэтокси)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 94C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 94E
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 94D на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,46 (м, 1H), 9,98 (м, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,55 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,49 (м, 5H), 7,39 (д, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,25 (д, 1H), 6,96 (м, 5H), 6,71 (д, 1H), 6,29 (с, 1H), 4,30 (с, 2H), 3,98 (с, 2H), 3,85 (д, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,42 (с, 16H), 3,27 (м, 2H), 1,91 (с, 1H), 1,62 (д, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 95
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 58B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,46 (м, 6H), 7,36 (м, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,14 (д, 1H), 6,92 (т, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,35 (д, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,36 (м, 4H), 3,25 (м, 2H), 3,16 (м, 4H), 2,83 (т, 2H), 2,41 (дд, 2H), 2,35 (м, 4H), 1,90 (м, 1H), 1,64 (дд, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 96
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 88B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,53 (с, 1H), 9,74 (с, 1H), 8,69 (м, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,41 (м, 13H), 7,21 (д, 1H), 6,99 (м, 2H), 6,91 (м, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,23 (с, 1H), 5,07 (с, 2H), 4,28 (м, 2H), 3,95 (с, 2H), 3,51 (м, 6H), 3,16 (м, 10H), 2,73 (д, 2H), 1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 97
трет-бутил 4-(4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
ПРИМЕР 97A
трет-бутил 4-(4-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метоксикарбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя трет-бутиловый эфир 1-(4-гидроксифенил)пиперазин-4-карбоновой кислоты на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 97B
2-(4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 97A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 97C
трет-бутил 4-(4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 97B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,44 (м, 1H), 9,67 (с, 1H), 8,70 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,49 (м, 7H), 7,30 (м, 1H), 7,21 (д, 1H), 6,91 (м, 4H), 6,69 (дд, 1H), 6,24 (с, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,67 (м, 4H), 3,52 (м, 10H), 3,17 (с, 4H), 3,04 (м, 10H), 1,97 (д, 2H), 1,43 (с, 9H).
ПРИМЕР 98
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-пиридин-4-илфенокси)бензамид
ПРИМЕР 98A
4-(3-(бензилокси)фенил)пиридин
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 1-(бензилокси)-3-бромбензол на соединение ПРИМЕРА 33C и пиридин-4-илбороновую кислоту на 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазол в ПРИМЕРЕ 33D.
ПРИМЕР 98B
3-(пиридин-4-ил)фенол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 98A на соединение ПРИМЕРА 33A в ПРИМЕРЕ 33B.
ПРИМЕР 98C
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(пиридин-4-ил)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 98B на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 98D
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(пиридин-4-ил)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 98C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 98E
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-пиридин-4-илфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 98D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,87 (м, 1H), 8,68 (д, 2H), 8,58 (м, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,73 (м, 4H), 7,52 (м, 5H), 7,36 (м, 6H), 7,14 (с, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,91 (м, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,55 (д, 1H), 4,22 (м, 2H), 3,89 (м, 7H), 3,41 (м, 4H), 3,15 (м, 4H), 2,91 (м, 4H), 1,94 (м, 2H).
ПРИМЕР 99
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-4-илфенокси)бензамид
ПРИМЕР 99A
4-(4-(бензилокси)фенил)пиридин
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 1-(бензилокси)-4-бромбензол на соединение ПРИМЕРА 33C и пиридин-4-илбороновую кислоту на 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазол в ПРИМЕРЕ 33D.
ПРИМЕР 99B
4-(пиридин-4-ил)фенол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 99A на соединение ПРИМЕРА 33A в ПРИМЕРЕ 33B.
ПРИМЕР 99C
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(пиридин-4-ил)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 99B на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 99D
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(пиридин-4-ил)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 99C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 99E
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-4-илфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 99D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,80 (д, 2H), 8,55 (м, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,93 (м, 5H), 7,74 (м, 1H), 7,53 (м, 5H), 7,36 (м, 3H), 7,13 (м, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,83 (дд, 1H), 6,62 (д, 1H), 4,60 (с, 4H), 4,29 (м, 2H), 3,67 (с, 4H), 3,42 (м, 4H), 3,13 (м, 4H), 2,92 (м, 4H), 1,90 (м, 2H).
ПРИМЕР 100
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-3-илфенокси)бензамид
ПРИМЕР 100A
3-(4-(бензилокси)фенил)пиридин
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 1-(бензилокси)-4-бромбензол на соединение ПРИМЕРА 33C и пиридин-3-илбороновую кислоту на 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазол в ПРИМЕРЕ 33D.
ПРИМЕР 100B
4-(пиридин-4-ил)фенол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 100A на соединение ПРИМЕРА 33A в ПРИМЕРЕ 33B.
ПРИМЕР 100C
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(пиридин-4-ил)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 100B на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 100D
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(пиридин-4-ил)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 100C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 100E
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-3-илфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 100D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,84 (с, 1H), 8,95 (д, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,57 (м, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,72 (м, 5H), 7,53 (м, 5H), 7,35 (м, 3H), 7,11 (м, 1H), 6,93 (д, 2H), 6,81 (дд, 1H), 6,57 (д, 1H), 4,31 (с, 2H), 3,80 (м, 8H), 3,42 (м, 4H), 3,14 (м, 8H), 1,94 (м, 2H).
ПРИМЕР 101
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 101A
2-(4-(бензилокси)фенокси)-N,N-диметилацетамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-хлор-N,N-диметилацетамид на 2-хлор-N,N-диметилэтанамин и 4-(бензилокси)фенол на 3-(бензилокси)фенол в ПРИМЕРЕ 39A.
ПРИМЕР 101B
2-(4-гидроксифенокси)-N,N-диметилацетамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 101A на соединение ПРИМЕРА 39A в ПРИМЕРЕ 39B.
ПРИМЕР 101C
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 101B на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 101D
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 101C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 101E
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 101D на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,68 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,53 (дд, 4H), 7,34 (м, 4H), 7,16 (д, 1H), 6,84 (м, 4H), 6,71 (дд, 1H), 6,34 (д, 1H), 4,60 (с, 2H), 3,84 (д, 2H), 3,51 (с, 10H), 3,36 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 2,81 (д, 6H), 1,91 (с, 1H), 1,62 (д, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 102
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((1-метил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 102A
метил 4-бром-2-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-илокси)бензоат
1-Метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ол (296 мг), метил 4-бром-2-фторбензоат (311 мг) и карбонат калия (553 мг) объединяли в диметилсульфоксиде и нагревали при температуре 90°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и тщательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали.
ПРИМЕР 102B
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-илокси)бензоат
Соединение ПРИМЕРА 102A (480 мг) и соединение ПРИМЕРА 1B (457 мг) обрабатывали диметоксиэтаном (7,5 мл) в сосуде для микроволнового воздействия. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (37 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (48 мг) и трехосновный фосфат калия (423 мг). Сосуд герметически закрывали и нагревали в микроволновом реакторе CEM Discovery в течение 30 минут при температуре 150°C. Сырую реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Продукт растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид:метанол и очищали с помощью ВЭЖХ.
ПРИМЕР 102C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 102B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 102D
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((1-метил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 102C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,34 (д, 1H), 8,99 (т, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,48 (дд, 1H), 7,94 (т, 1H), 7,50 (м, 4H), 7,42 (м, 3H), 7,35 (м, 3H), 7,05 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,70 (м, 2H), 3,79 (т, 4H), 3,39 (с, 3H), 3,35 (м, 2H), 3,15 (м, 4H), 2,36 (м, 12H), 1,74 (м, 2H).
ПРИМЕР 103
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)-N-(4-(3-морфолинoпропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
ПРИМЕР 103A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 3-гидрокси-N-метилбензамид на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 103B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 103A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 103C
бис(2,2,2-трифторацетат) 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)-N-(4-(3-морфолинoпропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 103B на соединение ПРИМЕРА 50F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 3I в ПРИМЕРЕ 50G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,79 (оч. шир. с, 1H), 9,38 (оч. шир. с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,37 (кв, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,70 (ушир. с, 1H), 7,50 (м, 6H), 7,35 (м, 4H), 7,26 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,43 (с, 1H), 4,35 (оч. шир. с, 1H), 3,99 (шир. м, 2H), 3,70 (оч. шир. с, 1H), 3,60, 3,50, 3,40 (все шир. м, всего 10H), 3,20, 3,10, 2,80 (все шир. с, всего 8H), 2,79, 2,77 (оба с, всего 3H), 1,99 (м, 2H).
ПРИМЕР 104
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(3-(диметиламино)пропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 103B на соединение ПРИМЕРА 50F и соединения ПРИМЕРА 11A на соединение ПРИМЕРА 3I в ПРИМЕРЕ 50G. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,79 (оч. шир. с, 1H), 9,38 (оч. шир. с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,37 (кв, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,70 (ушир. с, 1H), 7,50 (м, 6H), 7,39 (м, 2H), 7,31 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,43 (с, 1H), 4,35 (оч. шир. с, 1H), 3,80 (оч. шир. с, 1H), 3,50, (шир. м, 8H), 3,10, 3,05 (м, шир. с, 4H), 2,81, 2,80 (оба с, 6H), 2,78, 2,77 (оба с, 3H), 1,96 (м, 2H).
ПРИМЕР 105
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 105A
2-(3-(бензилокси)фенокси)-N,N-диметилацетамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-хлор-N,N-диметилацетамид на 2-хлор-N,N-диметилэтанамин в ПРИМЕРЕ 39A.
ПРИМЕР 105B
2-(3-гидроксифенокси)-N,N-диметилацетамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 105A на соединение ПРИМЕРА 39A в ПРИМЕРЕ 39B.
ПРИМЕР 105C
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 105B на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 105D
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 105C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 105E
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 105D на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,66 (д, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,51 (м, 5H), 7,35 (м, 3H), 7,28 (т, 1H), 7,16 (дд, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,46 (м, 3H), 4,60 (с, 2H), 3,83 (д, 2H), 3,48 (с, 10H), 3,34 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 2,78 (с, 6H), 1,89 (с, 1H), 1,60 (д, 2H), 1,26 (м, 2H).
ПРИМЕР 106
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-(диметиламино)пропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 106A
(Z)-трет-бутил 5-(бензилокси)-3-(3-(диметиламино)-3-оксопроп-1-енил)-1H-индол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя N,N-диметилакриламид на 1-морфолинoпроп-2-ен-1-он в ПРИМЕРЕ 70A.
ПРИМЕР 106B
трет-бутил 3-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)-5-гидрокси-1H-индол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 106A на соединение ПРИМЕРА 39A в ПРИМЕРЕ 39B.
ПРИМЕР 106C
трет-бутил 5-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метоксикарбонил)фенокси)-3-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)-1H-индол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 106B на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 106D
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(3-(диметиламино)пропил)-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 106C на соединение ПРИМЕРА 70C в ПРИМЕРЕ 74A.
ПРИМЕР 106E
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(3-(диметиламино)пропил)-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 106D на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 106F
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-(диметиламино)пропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 106E на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,97 (д, 1H), 9,34 (с, 1H), 8,61 (м, 2H), 7,86 (дд, 1H), 7,54-7,36 (м, 8H), 7,22 (м, 4H), 6,86 (м, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,34-3,24 (м, 8H), 3,07 (м, 6H), 2,76 (с, 6H), 2,67 (м, 2H), 1,95 (м, 3H), 1,65 (м, 2H), 1,29 (м, 4H), 0,88 (м, 2H).
ПРИМЕР 107
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 9A на соединение ПРИМЕРА 50F и соединения ПРИМЕРА 11A на соединение ПРИМЕРА 3I в ПРИМЕРЕ 50G. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (оч. шир. с, 1H), 9,40 (оч. шир. с, 1H), 8,76 (т, 1H), 8,51 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,65 (ушир. с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,40 (м, 2H), 7,30 (ушир. с, 1H), 7,20 (дд, 1H), 7,16 (д, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,41 (с, 2H), 3,55 (м, 4H), 3,40 (м, 6H), 3,13 (м, 4H), 2,80, 2,79 (оба с, всего 6H), 1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 108
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((4-метоксибензил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 108A
метиловый эфир 4-фтор-2-(4-метоксибензилокси)бензойной кислоты
Метил 4-фтор-2-гидроксибензоат (1661 мг) добавляли в N,N-диметилформамид (50 мл). Добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 430 мг), раствор перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре и добавляли 1-(бромметил)-4-метоксибензол (2061 мг). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней, добавляли к 0,01M водному раствору HCl и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой два раза, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель удаляли в вакууме.
ПРИМЕР 108B
Метиловый эфир 4-[4-(4'-хлорбифенил-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-(4-метоксибензилокси)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 108A на метил 2-бром-4-фторбензоат в ПРИМЕРЕ 1C.
ПРИМЕР 108C
4-[4-(4'-хлорбифенил-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-(4-метоксибензилокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 108B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 108D
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((4-метоксибензил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 108C на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,79 (ушир. с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,53-7,41 (м, 7H), 7,38 (м, 2H), 7,27-7,19 (м, 2H), 6,98 (д, 2H), 6,69 (ушир. с, 1H), 6,55 (дд, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,40 (с, 2H), 3,37-3,32 (м, 8H), 2,38 (м, 4H), 1,90 (м, 1H), 1,62 (дд, 2H), 1,26 (м, 2H).
ПРИМЕР 109
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 109A
4-((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Смесь 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида, 4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-амина, хлористоводородной кислоты и триэтиламина в диоксане (10 мл) нагревали при температуре 110ºC в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли водой (10 мл) и фильтровали.
ПРИМЕР 109B
N-(4-((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Данный пример получали путем замены соединения ПРИМЕРА 6B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 109A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,41 (с, 1H), 8,35 (д, J=1,83 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=9,0, 1,98 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,54 Гц, 2H), 7,11-7,18 (м, 2H), 7,07 (д, J=8,24 Гц, 2H), 6,91 (дд, J=7,93, 1,22 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,85, 2,14 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=8,09, 1,98 Гц, 1H), 6,61-6,62 (м, 1H), 6,38 (д, J=2,14 Гц, 1H), 3,67-3,71 (м, 6H), 3,11 (м, 3H), 2,77 (с, 2H), 2,18-2,24 (м, 6H), 1,97-1,99 (м, 2H), 1,76-1,79 (м, 2H), 1,65-1,67 (м, 2H), 1,39-1,42 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 110
4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(2-хлорфенокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 110A
1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этанон
Смесь 1-(2-бромфенил)этанона (3,1 г), 4-хлорфенилбороновой кислоты (2,92 г), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (1,202 г) и Na2CO3 (3,30 г) в смеси 7:2:3 диметоксиэтан/этанол/вода (50 мл) нагревали при температуре 100ºC в течение 3 часов и концентрировали. Концентрат суспендировали в дихлорметане (30 мл) и фильтровали. Фильтрат помещали на колонку с силикагелем и подвергали флэш-хроматографии с помощью смеси 0-50% дихлорметан/гексан.
ПРИМЕР 110B
трет-бутил 4-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь соединения ПРИМЕРА 110A (1,9 г) в дихлорметане (3 мл) обрабатывали 1M раствором хлорида титана(IV) в дихлорметане (9,06 мл), охлаждали до температуры 0ºC, обрабатывали трет-бутил пиперазин-1-карбоксилатом (3,07 г), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, обрабатывали NaCNBH3 (0,828 г) в метаноле(5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, нейтрализовали с помощью водного раствора NaOH и концентрировали. Концентрат обрабатывали этилацетатом и фильтровали. Органический фильтрат промывали водой и концентрировали. Концентрат растворяли в смеси метанол/трифторуксусная кислота/диметилсульфоксид, помещали на колонку C18 с обращенной фазой и элюировали с помощью смеси 0-80% ацетонитрил в 0,1%-ном водном растворе трифторуксусной кислоты в течение 70 минут.
ПРИМЕР 110C
1-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин
К раствору соединения ПРИМЕРА 110B (650 мг) в дихлорметане (6 мл) при температуре 0ºC добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл). Смесь перемешивали при температуре 0ºC в течение 50 минут и концентрировали. Концентрат растворяли в дихлорметане, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали.
ПРИМЕР 110D
этил 4-(4-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)бензоат
Соединение ПРИМЕРА 110C (252 мг) и этил 2-(2-хлорфенокси)-4-фторбензоат (272 мг) в диметилсульфоксиде (15 мл) обрабатывали гидрофосфатом калия (219 мг), перемешивали при температуре 135ºC в течение ночи, охлаждали, разбавляли дихлорметаном, промывали водой и концентрировали. Концентрат растворяли в дихлорметане, помещали на колонку с силикагелем и элюировали с помощью 5%-ного раствора 10M метанольного аммиака в дихлорметане.
ПРИМЕР 110E
4-(4-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)бензойная кислота
Смесь соединения ПРИМЕРА 110D (300 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и метанола (10 мл) при температуре 50ºC обрабатывали 10%-ным водным раствором NaOH (2085 мкл), перемешивали в течение ночи, нейтрализовали с помощью HCl и концентрировали. Концентрат обрабатывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали.
ПРИМЕР 110F
4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(2-хлорфенокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
К смеси соединения ПРИМЕРА 110E (65 мг), соединения ПРИМЕРА 1G (74,9 мг) и 4-диметиламинопиридина (58 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (45,5 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и концентрировали. Концентрат очищали путем ОФ-ВЭЖХ (10-70% ацетонитрила в 0,1%-ном водном растворе трифторуксусной кислоты/70 мин). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и концентрат разбавляли дихлорметаном, нейтрализовали с помощью водного раствора NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,58 (с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,45-7,52 (м, 3H), 7,38-7,43 (м, 2H), 7,27-7,33 (м, 3H), 7,11-7,19 (м, 3H), 6,99 (т, 1H), 6,70-6,77 (м, 2H), 6,28 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,33-3,37 (м, 1H), 3,24-3,31 (м, 4H), 3,12 (с, 4H), 2,33-2,47 (м, 2H), 2,20-2,31 (м, 2H), 1,85-1,96 (м, 1H), 1,64 (д, 2H), 1,17-1,33 (м, 5H).
ПРИМЕР 111
N-{[4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(3,5-дихлорфенокси)фенил]сульфонил}-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитробензамид
ПРИМЕР 111A
4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензойная кислота
К раствору этил 4-фтор-3-нитробензоата (2,13 г) и 1-метилпиперидин-4-амина (1,14 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5 мл). Смесь затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель упаривали и остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором. После выпаривания растворителя остаток растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), метаноле (10 мл) и воде (10 мл). Затем добавляли LiOH·H2O (2 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем концентрировали и остаток нейтрализовали с помощью 5%-ной водной HCl. Осадок фильтровали, промывали насыщенным солевым раствором и сушили в вакууме с получением продукта.
ПРИМЕР 111B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фторбензолсульфонамид
К раствору 2,4-дифторбензолсульфонамида (1,56 г) и 1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазина (2,32 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5 мл). Смесь перемешивали при температуре 120°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (3×), насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток помещали на колонку и элюировали с помощью 40%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 111C
N-(4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фторфенилсульфонил)-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1G, путем замены соединения ПРИМЕРА 1E и соединения ПРИМЕРА 1F на соединение ПРИМЕРА 111A и соединение ПРИМЕРА 111B, соответственно.
ПРИМЕР 111D
N-{[4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(3,5-дихлорфенокси)фенил]сульфонил}-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитробензамид
К раствору 3,5-дихлорфенола (81 мг) и соединения ПРИМЕРА 111C (72 мг) в диглиме (3 мл) добавляли K2HPO4 (53 мг). Смесь перемешивали при температуре 200°C в микроволновом реакторе CEM Discovery в течение 2 часов. Смесь фильтровали и очищали путем ОФ-ВЭЖХ (10-70% ацетонитрил в 0,1%-ном водном растворе трифторуксусной кислоты/70 мин). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и концентрат разбавляли дихлорметаном, нейтрализовали с помощью водного раствора NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,56 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,94 (м, 1H), 7,84 (м, 2H), 7,51 (м, 5H), 7,36 (м, 4H), 7,17 (д, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,94 (м, 1H), 6,71 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,92 (м, 2H), 3,15 (м, 4H), 2,79 (м, 6H), 2,22 (м, 8H), 1,29 (м, 2H).
ПРИМЕР 112
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 112A
этил 4-фтор-2-(3-фторфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 3-фторфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 112B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 112A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 112C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 112B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 112D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 112C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,34 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,14 (м, 1H), 7,06 (д, 2H), 7,03 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,65 (м, 1H), 6,49 (дд, 1H), 6,41 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,22 (м, 2H), 3,11 (м, 4H), 2,88 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,22 (м, 6H), 2,10 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,40 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 113
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 112C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,34 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,67 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,14 (м, 1H), 7,06 (д, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,65 (м, 1H), 6,49 (дд, 1H), 6,41 (м, 2H), 3,93 (дд, 2H), 3,77 (ушир. с, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,10 (м, 6H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,24 (м, 4H), 2,18 (т, 2H), 2,06 (д, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,80 (д, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,52 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 114
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 112C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,74 (шир. м, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,19 (м, 1H), 7,06 (м, 3H), 6,73 (м, 2H), 6,50 (м, 2H), 6,44 (д, 1H), 3,64 (т, 4H), 3,45 (м, 2H), 3,18 (м, 5H), 2,79 (м, 2H), 2,58 (м, 3H), 2,22 (м, 7H), 1,98 (м, 3H), 1,83 (м, 2H), 1,41 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 115
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 34C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,33 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,03 (м, 4H), 6,87 (т, 1H), 6,69 (м, 1H), 6,50 (д, 1H), 6,25 (д, 1H), 3,91 (д, 2H), 3,57 (с, 4H), 3,30 (м, 6H), 3,06 (с, 4H), 2,20 (д, 6H), 1,96 (д, 4H), 1,73 (с, 2H), 1,63 (с, 2H), 1,48 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 116
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 34C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,70 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,40 (дд, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,06 (м, 3H), 6,98 (тд, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,26 (д, 1H), 4,62 (с, 2H), 3,62 (м, 4H), 3,46 (дд, 2H), 3,11 (с, 4H), 2,75 (д, 2H), 2,47 (м, 4H), 2,20 (д, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,82 (p, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 117
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 117A
4-(1-циклопентилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 1-циклопентилпиперидин-4-амин на 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 117B
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 34C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 117A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,04 (м, 4H), 6,88 (тд, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,53 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 4,57 (с, 1H), 3,29 (с, 8H), 3,05 (д, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,62 (с, 2H), 2,20 (д, 5H), 2,07 (с, 1H), 1,95 (д, 3H), 1,66 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 118
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 118A
этил 4-фтор-2-(4-фторфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-фторфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 118B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 118A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 118C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 118B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 118D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 118C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,39 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,06 (м, 3H), 6,98 (м, 2H), 6,73 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,29 (д, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,18 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 2,80 (м, 4H), 2,60 (м, 3H), 2,22 (м, 6H), 2,07 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,40 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 119
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, путем замены соединения ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 36C и соединение ПРИМЕРА 65A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,66 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,15 (т, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,88 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,64 (м, 2H), 6,41 (д, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,16 (м, 4H), 2,97 (м, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,72 (с, 2H), 2,44 (м, 3H), 2,21 (м, 3H), 1,96 (м, 2H), 1,58 (м, 3H), 0,94 (с, 6H), 0,40 (м, 5H).
ПРИМЕР 120
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 61D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,73 (м, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,07 (м, 4H), 6,75 (м, 2H), 6,25 (д, 1H), 3,63 (м, 4H), 3,47 (м, 2H), 3,12 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,21 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 121
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 45C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 65A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,42 (д, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,89 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,44 (м, 2H), 3,76 (м, 1H), 3,17 (м, 4H), 3,00 (м, 2H), 2,81 (с, 2H), 2,59 (м, 2H), 2,24 (м, 6H), 1,92 (м, 5H), 1,61 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,46 (м, 4H).
ПРИМЕР 122
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 122A
метил 4-фтор-2-(2-фторфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-фторфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 122B
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 122A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 122C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 122B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 122D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 122C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,87 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,10 (д, 2H), 7,03 (м, 2H), 6,78 (м, 2H), 6,42 (с, 1H), 3,62 (м, 10H), 3,10 (м, 4H), 2,82 (м, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,21 (м, 4H), 2,03 (с, 2H), 1,85 (м, 1H), 1,46 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 123
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-фторфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 122C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 65A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,51 (д, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,11 (д, 2H), 7,03 (м, 2H), 6,78 (м, 2H), 6,43 (д, 1H), 3,97 (м, 4H), 3,21 (с, 8H), 3,21 (с, 4H), 2,83 (м, 4H), 2,22 (м, 4H), 2,06 (м, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,47 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 124
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 122C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,90 (с, 1H), 9,59 (с, 1H), 8,51 (м, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,39 (д, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,10 (д, 2H), 7,03 (м, 2H), 6,78 (м, 2H), 6,42 (с, 1H), 4,01 (м, 2H), 3,71 (м, 4H), 3,34 (м, 6H), 3,17 (м, 4H), 2,78 (м, 2H), 2,24 (м, 4H), 1,94 (м, 8H), 1,70 (м, 2H), 1,46 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 125
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 122C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,85 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 8,71 (м, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,07 (м, 4H), 6,80 (м, 2H), 6,41 (д, 1H), 3,97 (м, 2H), 3,54 (м, 6H), 3,31 (м, 4H), 3,19 (м, 8H), 2,22 (м, 2H), 1,99 (м, 4H), 1,47 (т, 2H), 0,97 (с, 6H).
ПРИМЕР 126
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 126A
4-(2-морфолинoэтиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-(N-морфолинил)-2-этиламин на 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 126B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 122C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 126A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,81 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,04 (м, 5H), 6,79 (м, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,31 (д, 1H), 3,62 (м, 4H), 3,50 (кв, 2H), 3,32 (м, 6H), 3,14 (м, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,67 (м, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,99 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 127
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,38 (м, 1H), 8,13 (м, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,16 (м, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,89 (м, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,61 (м, 1H), 6,42 (м, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,26 (м, 6H), 3,15 (м, 6H), 2,78 (м, 2H), 2,18 (м, 9H), 1,98 (м, 3H), 1,86 (м, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,57 (м, 2H), 1,41 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 128
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,75 (т, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,18 (м, 1H), 7,06 (м, 3H), 6,93 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,69 (м, 2H), 6,46 (д, 1H), 3,65 (т, 4H), 3,47 (кв, 2H), 3,29 (м, 2H), 3,18 (м, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,56 (м, 4H), 2,22 (м, 6H), 1,98 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 129
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 112C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 126A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,48 (м, 1H), 8,81 (т, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,19 (м, 1H), 7,06 (м, 3H), 6,77 (дд, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,54 (м, 2H), 6,47 (д, 1H), 3,62 (м, 4H), 3,50 (кв, 2H), 3,32 (м, 4H), 3,19 (м, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,69 (т, 2H), 2,27 (м, 4H), 2,18 (с, 2H), 1,99 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 130
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 117A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,14 (м, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,88 (дд, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,60 (м, 1H), 6,39 (д, 1H), 3,87 (с, 1H), 3,11 (м, 6H), 2,93 (м, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,21 (м, 8H), 1,98 (м, 5H), 1,69 (м, 4H), 1,56 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 131
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 131A
(2-фторфенил)(трифторметил)сульфан
Гидрохлорид метилвиологена (1,17 г) в N,N-диметилформамиде (80 мл) при температуре 25ºC насыщали трифторметилйодидом, обрабатывали 2-фторбензолтиолом (9,7 мл) и триэтиламином (20 мл), перемешивали в течение 24 часов, разбавляли водой (240 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали 1M водным раствором NaOH, насыщенным хлоридом аммония и насыщенным солевым раствором и концентрировали.
ПРИМЕР 131B
1-фтор-2-(трифторметилсульфонил)бензол
Соединение ПРИМЕРА 131A (17,346 г) в смеси 1:1:2 тетрахлорид углерода:ацетонитрил:вода (800 мл) при температуре 25ºC обрабатывали перйодатом натрия (56,8 г) и гидратом хлорида рутения(III) (183 мг), перемешивали в течение 18 часов, разбавляли дихлорметаном (100 мл) и фильтровали через диатомовую землю (Celite®). Фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат фильтровали через силикагель.
ПРИМЕР 131C
4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
Соединение ПРИМЕРА 131B (37,3 г) в хлорсульфоновой кислоте (32,8 мл) при температуре 120°C перемешивали в течение 18 часов, охлаждали до температуры 25ºC и с помощью пипетки капали на измельченный лед. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт обрабатывали изопропанолом (706 мл) при температуре -78°C, обрабатывали гидроксидом аммония (98 мл) в течение 1 часа, перемешивали в течение 1 часа, гасили с помощью 6M водного раствора HCl (353 мл), нагревали до температуры 25ºC и концентрировали. Концентрат смешивали с водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Концентрат перекристаллизовали из смеси этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 131D
4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 1-метил-4-аминопиперидин на 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин и соединение ПРИМЕРА 131C на 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 131E
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 131D на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,00 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,19 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,66 (м, 2H), 6,51 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 3,79 (отсут., 1H), 3,11 (м, 6H), 2,90 (т, 2H), 2,78 (с, 2H), 2,65 (с, 3H), 2,20 (м, 6H), 2,09 (м, 2H), 1,97 (м, 3H), 1,64 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 132
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(3-фторфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 112C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 65A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,43 (д, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,17 (м, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,73 (м, 2H), 6,56 (дд, 1H), 6,51 (дд, 1H), 6,45 (д, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,18 (м, 4H), 2,97 (м, 2H), 2,80 (с, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,98 (м, 4H), 1,85 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,50 (м, 2H), 0,41 (м, 2H).
ПРИМЕР 133
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 45C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 117A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (д, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,06 (м, 3H), 6,84 (м, 2H), 6,72 (дд, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,31 (м, 1H), 3,89 (с, 1H), 3,12 (м, 6H), 2,97 (м, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,21 (м, 8H), 1,98 (м, 5H), 1,63 (м, 8H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 134
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-фторфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 122C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 117A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,39 (м, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,18 (м, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,91 (м, 2H), 6,68 (м, 1H), 6,28 (м, 1H), 3,26 (м, 8H), 3,17 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,23 (м, 7H), 2,00 (м, 4H), 1,64 (м, 6H), 1,40 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 135
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 45C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 126A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,77 (м, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,06 (м, 3H), 6,91 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,45 (м, 2H), 3,62 (м, 4H), 3,49 (м, 2H), 3,18 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,68 (т, 2H), 2,23 (м, 6H), 1,97 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 136
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(тиен-3-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 136A
трет-бутиловый эфир 4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (8,63 г) растворяли в 1,4-диоксане (250 мл) и добавляли 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид (6,00 г), затем триэтиламин (10,60 мл). Раствор нагревали при температуре 90°C в течение 20 часов и затем охлаждали. Растворитель удаляли в вакууме и продукт очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием 50%-ного этилацетата в гексане, повышая до 100% этилацетата и далее повышая до 20% метанола в дихлорметане.
ПРИМЕР 136B
3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 136A на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 136C
3-нитро-4-(1-(тиофен-3-илметил)пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя тиофен-3-карбальдегид на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и соединение ПРИМЕРА 136B на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 136D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(тиен-3-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 45C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 136C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,39 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,10 (м, 4H), 6,87 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,40 (м, 2H), 3,84 (м, 3H), 3,15 (м, 4H), 3,03 (м, 2H), 2,79 (с, 2H), 2,62 (м, 2H), 2,23 (м, 6H), 2,02 (м, 4H), 1,73 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 137
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фторфенокси)бензамид
Соединение ПРИМЕРА 122C (203 мг), соединение ПРИМЕРА 11A (124 мг), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид гидрохлорид (142 мг) и 4-диметиламинопиридин (90 мг) перемешивали в CH2Cl2 (8 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18, 250×50 мм, 10 мк, и градиентно элюируя с помощью 20-100% CH3CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, что давало продукт в виде трифторацетатной соли. Соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,71 (шир. т, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,18 (м, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,92 (м, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,60 (м, 1H), 6,26 (д, 1H), 3,47 (дд, 2H), 3,05 (шир. м, 4H), 2,89 (шир. м, 2H), 2,75 (с, 2H), 2,60 (с, 6H), 2,20 (шир. м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,88 (м, 2H) 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 138
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(3-фторфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 112C на соединение ПРИМЕРА 122C в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,70 (шир. т, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,15 (дд, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,70 (м, 2H), 6,50 (дд, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 3,47 (дд, 2H), 3,10 (шир. м, 4H), 2,94 (шир. м, 2H), 2,78 (с, 2H), 2,62 (с, 6H), 2,23 (шир. м, 6H), 1,99 (с, 2H), 1,90 (м, 2H) 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 139
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(4-фторфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 118C на соединение ПРИМЕРА 122C в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,75 (шир. т, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 7,00 (м, 3H), 6,75 (м, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,28 (д, 1H), 3,47 (дд, 2H), 3,05 (шир. м, 4H), 2,89 (шир. м, 2H), 2,75 (с, 2H), 2,60 (с, 6H), 2,20 (шир. м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 140
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 140A
трет-бутиловый эфир 4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (8,63 г) растворяли в 1,4-диоксане (250 мл) и добавляли 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид (6,00 г), затем триэтиламин (10,60 мл). Раствор нагревали при температуре 90°C в течение 20 часов и затем охлаждали. Растворитель удаляли в вакууме и продукт очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием 50%-ного этилацетата в гексане, повышая до 100%-ного этилацетата и далее повышая до 20%-ного метанола в дихлорметане.
ПРИМЕР 140B
3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 140A на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 140C
4-[1-(2-фторэтил)пиперидин-4-иламино]-3-нитро-бензолсульфонамид
К соединению ПРИМЕРА 140B (1000 мг) добавляли N,N-диметилформамид (10 мл). Добавляли 1-фтор-2-йодэтан (462 мг) и триэтиламин (1,18 мл) и раствор нагревали при температуре 70°C в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме и продукт очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием этилацетата, повышая до 10%-ного метанола в дихлорметане.
ПРИМЕР 140D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 45C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 140C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,41 (д, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,94-6,82 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,48 (д, 1H), 6,41-6,34 (м, 1H), 4,71 (т, 1H), 4,55 (т, 1H), 3,89-3,70 (м, 2H), 3,17 (ушир. с, 4H), 3,09-2,90 (м, 4H), 2,91-2,77 (м, 3H), 2,26 (ушир. с, 4H), 2,18 (м, 2H), 2,08-1,96 (м, 4H), 1,71 (кв, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 141
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 126A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,81 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,18 (т, 1H), 7,07 (д, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,93 (дт, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,69 (д, 1H), 6,47 (д, 1H), 3,62 (т, 4H), 3,50 (кв, 2H), 3,20 (ушир. с, 4H), 2,81 (ушир. с, 2H), 2,69 (т, 2H), 2,26 (м, 4H), 2,18 (т, 2H), 2,02-1,93 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 1,37-1,22 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 142
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 122C в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,71 (шир. т, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,65 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,16 (дд, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,89 (м, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,38 (д, 1H), 3,45 (дд, 2H), 3,09 (шир. м, 4H), 2,93 (шир. м, 2H), 2,78 (с, 2H), 2,62 (с, 6H), 2,23 (шир. м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,90 (м, 2H) 1,41 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 143
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 143A
4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-3-нитро-бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 1-(3-аминопропил)-4-метилпиперазин на трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 140A.
ПРИМЕР 143B
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 143A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,55 (т, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,67 (дд, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,15 (т, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,89 (дд, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,60 (т, 1H), 6,40 (д, 1H), 3,43 (кв, 2H), 3,12 (ушир. с, 4H), 2,89 (ушир. с, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,60-2,45 (м, 9H), 2,29-2,15 (м, 8H), 1,98 (ушир. с, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 144
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 144A
метил 2-(3-хлорфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Данный пример получали, заменяя пиперазин на соединение ПРИМЕРА 3F и соединение ПРИМЕРА 36A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 144B
метил 2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Данный пример получали путем замены соединения ПРИМЕРА 144A на соединение ПРИМЕРА 38F в ПРИМЕРЕ 38G.
ПРИМЕР 144C
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38H, путем замены соединения ПРИМЕРА 38G на соединение ПРИМЕРА 144B.
ПРИМЕР 144D
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, путем замены соединения ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 144C и соединение ПРИМЕРА 3I, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,33 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,15 (м, 3H), 7,01 (д, 1H), 6,86 (м, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,58 (м, 1H), 6,39 (д, 1H), 4,15 (с, 2H), 3,83 (м, 1H), 3,17 (м, 8H), 2,87 (с, 3H), 2,63 (м, 5H), 2,26 (м, 4H), 2,13 (м, 3H), 1,79 (м, 1H), 1,20 (с, 6H).
ПРИМЕР 145
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 145A
метил 2-(2,3-дифторфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Данный пример получали, заменяя пиперазин на соединение ПРИМЕРА 3F и соединение ПРИМЕРА 45A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 145B
метил 2-(2,3-дифторфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Данный пример получали путем замены соединения ПРИМЕРА 145A на соединение ПРИМЕРА 38F в ПРИМЕРЕ 38G.
ПРИМЕР 145C
4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38H, путем замены соединения ПРИМЕРА 38G на соединение ПРИМЕРА 145B.
ПРИМЕР 145D
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, путем замены соединения ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 145C и соединение ПРИМЕРА 3I, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,32 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,15 (с, 2H), 7,03 (д, 1H), 6,81 (м, 2H), 6,73 (м, 1H), 6,43 (м, 1H), 6,27 (м, 1H), 4,15 (м, 2H), 3,83 (м, 1H), 3,16 (м, 8H), 2,88 (с, 3H), 2,70 (м, 4H), 2,26 (с, 4H), 2,13 (м, 4H), 1,78 (м, 1H), 1,21 (с, 6H).
ПРИМЕР 146
N-({4-[(1-аллилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид
ПРИМЕР 146A
4-(1-аллилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Гидрохлорид 3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамида (0,27 г), триэтиламин (0,2 мл) и 3-бромпроп-1-ен (0,1 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель высушивали в вакууме. Смесь хроматографировали на силикагеле с помощью смеси 0-20% метанола в дихлорметане.
ПРИМЕР 146B
N-({4-[(1-аллилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 45C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 146A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,39 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,08 (м, 3H), 6,86 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,45 (д, 1H), 6,36 (м, 1H), 5,88 (м, 1H), 5,37 (м, 2H), 3,83 (м, 1H), 3,13 (м, 8H), 2,74 (м, 4H), 2,17 (м, 8H), 1,98 (с, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 147
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 147A
метил 2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 3-хлор-2-фторфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 147B
этил 2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя пиперазин на соединение ПРИМЕРА 3F и соединение ПРИМЕРА 147A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 147C
Этил 2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 60D на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и соединения ПРИМЕРА 147B на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 147D
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 147C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 147E
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 147D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,33 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,02 (м, 4H), 6,84 (м, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,43 (м, 2H), 3,83 (м, 1H), 3,12 (м, 6H), 2,84 (м, 4H), 2,62 (с, 3H), 2,22 (м, 6H), 2,11 (м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 148
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 147D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 4A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,71 (м, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (м, 4H), 6,91 (м, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,56 (м, 1H), 6,47 (д, 1H), 3,64 (м, 4H), 3,47 (кв, 2H), 3,17 (м, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,55 (м, 6H), 2,22 (м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 149
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 149A
3-нитро-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-амин на 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 149B
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 147D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 149A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,43 (с, 1H), 8,32 (д, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,97 (м, 2H), 6,85 (м, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,43 (м, 2H), 3,48 (кв, 2H), 3,09 (м, 8H), 2,77 (с, 2H), 2,21 (м, 8H), 1,92 (м, 8H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 150
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 147D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 126A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,79 (м, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,06 (м, 4H), 6,91 (м, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,58 (м, 1H), 6,48 (д, 1H), 3,62 (м, 4H), 3,50 (кв, 2H), 3,19 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,23 (м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 151
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 151A
метил 2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-хлор-6-фторфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 151B
метил 2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 151A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 151C
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 151B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 151D
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 151C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,51 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,32 (м, 5H), 7,17 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,56 (дд, 1H), 5,83 (д, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,17 (м, 2H), 2,95 (м, 4H), 2,81 (м, 2H), 2,73 (с, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,15 (м, 8H), 1,97 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 152
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 151C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,54 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,93 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,34 (м, 5H), 7,20 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,59 (дд, 1H), 5,85 (д, 1H), 3,93 (дд, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,21 (с, 6H), 2,97 (м, 4H), 2,73 (м, 4H), 2,16 (м, 8H), 1,96 (с, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,69 (м, 2H), 1,54 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 154
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 154A
6-фтор-1H-индол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получали исходя из 2-фтор-4-нитрофенола в соответствии с WO 02/12227 (стр. 78).
ПРИМЕР 154B
метил 4-фтор-2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 3A, путем замены 2-метил-5-индолола на соединение ПРИМЕРА 154A.
ПРИМЕР 154C
метил 2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 3G, путем замены соединения ПРИМЕРА 3F и соединения ПРИМЕРА 3A на пиперазин и соединение ПРИМЕРА 154B, соответственно.
ПРИМЕР 154D
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38G, путем замены соединения ПРИМЕРА 38F и соединения ПРИМЕРА 38E на соединение ПРИМЕРА 154C и соединение ПРИМЕРА 60D, соответственно.
ПРИМЕР 154E
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38H, путем замены соединения ПРИМЕРА 38G на соединение ПРИМЕРА 154D.
ПРИМЕР 154F
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, путем замены соединения ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 154E и соединение ПРИМЕРА 3I, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,12 (м, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,28 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,05 (м, 2H), 6,59 (дд, 1H), 6,35 (м, 1H), 6,08 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,06 (м, 8H), 2,72 (м, 6H), 2,17 (с, 6H), 1,98 (м, 5H), 1,72 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 155
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 155A
4-((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-аминометил-N-метилпиперидин на 3-(N-морфолинил-1-пропиламин в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 155B
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 155A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,45 (шир. т, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,15 (т, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,97 (д, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,60 (м, 2H), 6,38 (д, 1H), 3,02-3,12 (м, 8H), 2,77 (м, 4H), 2,65 (м, 2H), 2,24 (м, 4H), 2,19 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,87 (м, 2H), 1,41 (м, 4H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 156
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 45C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 155A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,54 (шир. т, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 3H), 6,88 (дд, 2H), 6,75 (д, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,36 (ушир. с, 1H), 3,16 (м, 8H), 2,89 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,27 (м, 4H), 2,20 (м, 2H), 1,99 (м, 2H), 1,91 (м, 3H), 1,55 (м, 2H), 1,41 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 157
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 157A
4-фтор-1H-индол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получали исходя из 2-фтор-4-нитрофенола в соответствии с WO 02/12227 (стр. 78).
ПРИМЕР 157B
метил 4-фтор-2-(4-фтор-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 3A, путем замены 2-метил-5-индолола на соединение ПРИМЕРА 157A.
ПРИМЕР 157C
метил 2-(4-фтор-1H-индол-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 3G, путем замены соединения ПРИМЕРА 3F и соединения ПРИМЕРА 3A на пиперазин и соединение ПРИМЕРА 157B, соответственно.
ПРИМЕР 157D
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-фтор-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38G, путем замены соединения ПРИМЕРА 38F и соединения ПРИМЕРА 38E на соединение ПРИМЕРА 157C и соединение ПРИМЕРА 60D, соответственно.
ПРИМЕР 157E
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-фтор-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38H, путем замены соединения ПРИМЕРА 38G на соединение ПРИМЕРА 157D.
ПРИМЕР 157F
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, путем замены соединения ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 157E и соединение ПРИМЕРА 3I, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,40 (м, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (дд, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,83 (м, 1H), 6,52 (м, 2H), 6,02 (с, 1H), 3,77 (м, 2H), 3,03 (м, 6H), 2,70 (с, 3H), 2,04 (м, 12H), 1,71 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 158
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(метоксиметокси)-2-метилфенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 158A
этил 4-фтор-2-(3-гидрокси-2-метилфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-метилбензол-1,3-диол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 158B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-гидрокси-2-метилфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 158A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 158C
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метоксиметокси)-2-метилфенокси)бензоат
Смесь соединения ПРИМЕРА 158B (0,6 г), хлор(метокси)метана ( 0,18 г) и карбоната цезия (0,9 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде (15 мл). Затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя 250×50 мм колонку C18 и элюируя с помощью 20-100% CH3CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде.
ПРИМЕР 158D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метоксиметокси)-2-метилфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 158C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 158E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(метоксиметокси)-2-метилфенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения ПРИМЕРА 158D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,43 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,94 (т, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,19 (м, 2H), 5,21 (с, 2H), 3,79 (м, 1H), 3,40 (с, 3H), 3,09 (м, 6H), 2,73 (м, 4H), 2,56 (с, 2H), 2,19 (м, 6H), 2,07 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 159
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидрокси-2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
В 10-мл пробирку для микроволнового воздействия добавляли соединение ПРИМЕРА 158E (54 мг) и хлористый водород (1,25M в метаноле) (0,5 мл) в тетрагидрофуране (4 мл), получая раствор. Смесь перемешивали при температуре 60°C в микроволновом реакторе CEM Discovery в течение 20 минут. Растворитель высушивали в вакууме и сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя 250×50 мм колонку C18 и элюируя с помощью 20-100% CH3CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане с аммиаком и промывали насыщенным Na2CO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде свободного основания. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,38 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,08 (м, 3H), 6,83 (т, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,08 (м, 2H), 3,03 (м, 6H), 2,73 (м, 4H), 2,19 (м, 6H), 2,00 (м, 9H), 1,71 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 160
2-(3-бромфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 160A
метил 2-(3-бромфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 3A, путем замены 2-метил-5-индолола на 3-бромфенол.
ПРИМЕР 160B
метил 2-(3-бромфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 3G, путем замены соединения ПРИМЕРА 3F и соединения ПРИМЕРА 3A на пиперазин и соединение ПРИМЕРА 160A, соответственно.
ПРИМЕР 160C
метил 2-(3-бромфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38G, путем замены соединения ПРИМЕРА 38F на соединение ПРИМЕРА 160B.
ПРИМЕР 160D
2-(3-бромфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38H, путем замены соединения ПРИМЕРА 38G на соединение ПРИМЕРА 160C.
ПРИМЕР 160E
2-(3-бромфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, путем замены соединения ПРИМЕРА 1F и соединения ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 160D и соединение ПРИМЕРА 3I, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,29 (д, 1H), 8,10 (м, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,60 (дд, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,15 (д, 2H), 7,06 (т, 1H), 6,96 (м, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,68 (м, 3H), 6,37 (д, 1H), 5,84 (м, 2H), 4,15 (м, 2H), 3,65 (м, 1H), 3,09 (м, 6H), 2,99 (м, 5H), 2,87 (с, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,26 (м, 4H), 1,98 (м, 1H), 1,21 (с, 6H).
ПРИМЕР 161
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-йодфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 161A
метил 4-фтор-2-(3-йодфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 3A, заменяя 2-метил-5-индолол на 3-йодфенол.
ПРИМЕР 161B
метил 2-(3-йодфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 3G, заменяя соединение ПРИМЕРА 3F и соединение ПРИМЕРА 3A на пиперазин и соединение ПРИМЕРА 161A, соответственно.
ПРИМЕР 161C
метил 4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-йодфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38G, заменяя соединение ПРИМЕРА 38F на соединение ПРИМЕРА 161B.
ПРИМЕР 161D
4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-йодфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38H, заменяя соединение ПРИМЕРА 38G на соединение ПРИМЕРА 161C.
ПРИМЕР 161E
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-йодфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 161D и соединение ПРИМЕРА 3I, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,34 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,64 (м, 2H), 7,40 (д, 2H), 7,17 (м, 3H), 6,95 (м, 3H), 6,71 (м, 2H), 6,37 (д, 1H), 4,15 (с, 2H), 3,83 (м, 1H), 3,15 (м, 8H), 2,87 (с, 3H), 2,60 (м, 4H), 2,17 (м, 8H), 1,76 (м, 1H), 1,20 (с, 6H).
ПРИМЕР 162
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 162A
трет-бутил 4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат на 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 162B
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 162A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 162C
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 162B на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 162D
N-(4-(1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)пиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 162C на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат и 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)ацетальдегид на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 162E
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Смесь соединения ПРИМЕРА 162D (270 мг) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и фторида тетрабутиламмония ( 5 мл 1M в тетрагидрофуране) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18, используя градиент смеси 40-70% ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота в воде, получая указанное в заголовке соединение в виде трифторацетатной соли. Трифторацетатную соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,14 (м, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,88 (дд, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,60 (м, 1H), 6,40 (д, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,68 (м, 2H), 3,28 (м, 4H), 3,12 (м, 4H), 2,99 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,16 (м, 8H), 1,98 (с, 2H), 1,83 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 163
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 162C на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат и 2-фенилацетальдегид на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид в ПРИМЕРЕ 1A. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,37 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,30 (м, 8H), 7,16 (м, 1H), 7,07 (м, 3H), 6,89 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,42 (д, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,27 (м, 6H), 2,98 (м, 8H), 2,78 (с, 2H), 2,17 (м, 8H), 1,98 (с, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 164
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 164A
этил 2-(3,4-дихлорфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2,3-дихлорфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 164B
этил 2-(3,4-дихлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 164A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 164C
2-(3,4-дихлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 164B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 164D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 164C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (д, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,62 (д, 2H), 7,31-7,40 (м, 3H), 7,04-7,10 (м, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,98 (д, 1H), 6,70-6,81 (м, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,42 (д, 1H), 3,79 (с, 1H), 3,19-3,27 (м, 2H), 3,12 (с, 5H), 2,69-2,81 (м, 4H), 2,63 (с, 2H), 2,15-2,28 (м, 8H), 2,08 (с, 2H), 1,98 (с, 3H), 1,77 (с, 1H), 1,36-1,45 (м, 2H), 1,24 (с, 1H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 165
2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 165A
этил 2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-хлор-3,5-дифторфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 165B
этил 2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя пиперазин на соединение ПРИМЕРА 3F и соединение ПРИМЕРА 165A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 165C
этил 2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 60D на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и соединение ПРИМЕРА 165B на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 165D
2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 165C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 165E
2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 165D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,30 (м, 1H), 8,06 (м, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,78 (м, 2H), 6,45 (д, 1H), 5,93 (д, 1H), 3,77 (м, 1H), 3,12 (м, 4H), 2,76 (с, 3H), 2,21 (м, 6H), 2,07 (м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 166
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 166A
этил 4-фтор-2-(3-метоксифенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 3-метоксифенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 166B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 166A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 166C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 166B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 166D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 166C на соединение ПРИМЕРА 122C и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 11A в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,39 (д, 1H), 8,10 (шир. д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,05 (м, 4H), 6,68 (дд, 1H), 6,45 (дд, 1H), 6,30 (м, 3H), 3,80 (шир. м, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,18 (шир. м, 1H), 3,07 (шир. м, 4H), 2,80 (шир. м, 1H), 2,78 (с, 2H), 2,60 (с, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,20 (шир. м, 6H), 2,09 (шир. м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,78 (шир. м, 2H), 1,40 (шир. т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 167
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(гидроксиметил)фенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 167A
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-формилфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 3-гидроксибензальдегид на соединение ПРИМЕРА 1D и соединение ПРИМЕРА 214A на соединение ПРИМЕРА 1C в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 167B
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-формилфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 167A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 167C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-формилфенокси)-N-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 167B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 167D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(гидроксиметил)фенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Соединение ПРИМЕРА 167C (107 мг) растворяли в этаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (9 мл) и добавляли NaBH4 (13 мг), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После осторожного добавления 2н. водной HCl (0,67 мл) реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18, 250×50 мм, 10 мк, и градиентно элюируя с помощью 20-100% CH3CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, что давало продукт в виде трифторацетатной соли. Соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3/метанол-d4) δ 8,80 (д, 1H), 8,45 (шир. д, 1H), 8,03 (дд, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,27 (м, 3H), 7,09 (с, 1H), 6,95 (д, 4H), 6,60 (дд, 1H), 6,12 (д, 1H), 4,67 (с, 2H), 3,63 (ушир. с, 1H), 3,15 (шир. т, 4H), 2,82 (ушир. с, 1H), 2,80 (с, 3H), 2,35 (м, 5H), 2,28 (шир. т, 4H), 2,20 (шир. т, 2H), 2,10 (шир. м, 2H), 1,99 (с, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,43 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 168
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 168A
трет-бутил 4-(бензилоксикарбониламино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат
1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту (5,0 г), дифенилфосфорилазид (DPPA, 4,58 мл), триэтиламин (2,86 мл) и бензиловый спирт (4,26 мл) перемешивали в толуоле (45 мл) при температуре 110°C в течение 24 часов. Смесь охлаждали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 10% этилацетат/гексан в качестве элюента, получая чистый продукт.
ПРИМЕР 168B
трет-бутил 4-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат
Соединение ПРИМЕРА 168A (4,5 г) и этанол (100 мл) добавляли к 20% Pd(OH)2-C, влажный, (0,900 г) в 250-мл SS сосуд для реакций под давлением и перемешивали в течение 3 часов при давлении 30 фунт на кв. дюйм и комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 168C
трет-бутил 4-метил-4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 168B на 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 168D
4-(4-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 168C на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 168E
4-(1,4-диметилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение ПРИМЕРА 168D (1,33 г), йодметан (0,29 мл) и триэтиламин (0,65 мл) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали в течение 1 часа. Смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 10% метанол/дихлорметан в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 168F
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 34C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 168E на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,55 (м, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,18 (дд, 1H), 7,09 (д, 2H), 7,05 (м, 1H), 6,76 (д, 2H), 6,34 (д, 1H), 2,94-3,12 (м, 11H), 2,70 (м, 4H), 2,27 (м, 4H), 2,00 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,41 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 169
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 168E на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,49 (м, 1H), 8,40 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,27 (м, 1H), 7,22 (т, 1H), 7,07 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,77 (д, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,45 (д, 1H), 3,20 (м, 4H), 3,05 (м, 6H), 2,88 (м, 2H), 2,73 (м, 4H), 2,27 (м, 4H), 2,20 (м, 2H), 1,99 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 170
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Смесь соединения ПРИМЕРА 162C (100 мг), 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана (52 мг), карбоната цезия (70 мг) в N,N-диметилформамиде нагревали при температуре 60°C в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18, используя градиентную смесь 40-70% ацетонитрил/0,1% ТФУ в воде, получая указанное в заголовке соединение в виде трифторацетатной соли. Соль ТФУ растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,36 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,14 (м, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,89 (м, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,60 (м, 1H), 6,40 (д, 1H), 3,81 (с, 1H), 3,65 (т, 2H), 3,56 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,26 (м, 3H), 3,18 (м, 2H), 3,13 (м, 2H), 2,97 (м, 2H), 2,77 (м, 4H), 2,21 (м, 7H), 2,07 (м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 171
2-(2-хлор-3-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 171A
2-хлор-3-(метоксиметокси)фенол
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-хлорбензол-1,3-диол на соединение ПРИМЕРА 158B в ПРИМЕРЕ 158C.
ПРИМЕР 171B
метил 2-(2-хлор-3-(метоксиметокси)фенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 171A на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 171C
метил 2-(2-хлор-3-(метоксиметокси)фенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя пиперазин на соединение ПРИМЕРА 3F и соединение ПРИМЕРА 171B на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 171D
метил 2-(2-хлор-3-(метоксиметокси)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 60D на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и соединение ПРИМЕРА 171C на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 171E
2-(2-хлор-3-(метоксиметокси)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 171D на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 171F
2-(2-хлор-3-(метоксиметокси)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 171E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 171G
2-(2-хлор-3-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 171F на соединение ПРИМЕРА 158 в ПРИМЕРЕ 159. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,13 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,89 (т, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,59 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 6,08 (д, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,09 (м, 6H), 2,79 (м, 4H), 2,57 (с, 3H), 2,21 (м, 6H), 2,08 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 172
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 162C на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат и 3-фенилпропаналь на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид в ПРИМЕРЕ 1A. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,36 (д, 1H), 8,10 (м, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,31 (м, 2H), 7,22 (м, 3H), 7,14 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 7,02 (д, 1H), 6,88 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,60 (м, 1H), 6,41 (д, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,29 (м, 4H), 3,12 (м, 4H), 2,81 (м, 5H), 2,64 (м, 2H), 2,22 (м, 6H), 2,10 (м, 2H), 1,99 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 1,75 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 173
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 1-бром-2-метоксиэтан на 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этан в ПРИМЕРЕ 170. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,36 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,15 (м, 1H), 7,06 (м, 3H), 6,89 (дд, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,61 (д, 1H), 6,41 (д, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,57 (т, 2H), 3,38 (м, 4H), 3,13 (м, 6H), 2,99 (м, 2H), 2,89 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,21 (м, 6H), 2,08 (м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 174
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 47A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,34 (д, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,58-7,71 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,00-7,14 (м, 4H), 6,85-6,94 (м, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 3,86 (с, 1H), 3,11 (с, 5H), 2,94 (д, 2H), 2,72-2,81 (м, 3H), 2,12-2,27 (м, 8H), 1,98 (с, 2H), 1,77 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,18 (т, 3H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 175
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 41A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,98 (ушир. с, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,59-7,73 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,14 (т, 1H), 7,04-7,09 (м, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,61-6,66 (м, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,39 (д, 1H), 3,90 (с, 1H), 3,11 (с, 6H), 2,73-2,83 (м, 2H), 2,14-2,28 (м, 9H), 1,98 (с, 3H), 1,76 (с, 2H), 1,41 (т, 3H), 1,14-1,29 (м, 6H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 176
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидроксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 176A
этил 2-(3-гидроксифенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя резорцинол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 176B
этил 2-(3-гидроксифенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 176A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 176C
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метоксиметокси)фенокси)бензоат
Суспензию соединения ПРИМЕРА 176B (0,295 г), метоксиметилхлорид (0,117 мл) и карбонат цезия (0,334 г) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при температуре 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водой (2×), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали путем флэш-хроматографии (силикагель, смесь 5-20% этилацетат/гексан) с получением продукта.
ПРИМЕР 176D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метоксиметокси)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 176C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 176E
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метоксиметокси)фенокси)-N-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 176D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 176F
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидроксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Суспензию соединения ПРИМЕРА 176E (35,5 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и HCl (1,25M в метаноле, 2 мл) перемешивали в течение 1 часа при температуре 60°C. Продукт концентрировали. Сырой продукт очищали путем ОФ-ВЭЖХ (C8, 30-100% CH3CN/вода/0,1% ТФУ) для получения продукта. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,31 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,66-7,73 (м, 2H), 7,56 (д, 1H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,02-7,09 (м, 2H), 6,95-7,02 (м, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,29 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,14 (дд, 1H), 3,75 (с, 1H), 3,05 (д, 4H), 2,68-2,80 (м, 3H), 2,20 (д, 6H), 2,08 (д, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,69-1,79 (м, 2H), 1,63 (с, 1H), 1,39 (д, 2H), 1,21-1,36 (м, 9H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 177
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 177A
2-хлор-3-фторфенол
К раствору 2-хлор-3-фторфенилбороновой кислоты (5,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл) и 1M водного раствора NaOH (30 мл) при температуре 0°C добавляли 30%-ный водный раствор пероксида водорода (4 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора Na2S2O3, подкисляли с помощью концентрированной водной HCl и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, используя смесь 10%-ный этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением продукта.
ПРИМЕР 177B
метил 2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 177A на 2-метил-5-индолол и метил 2,4-дифторбензоат на этил 2,4-дифторбензоат в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 177C
метил 2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 177B на метил 2-бром-4-фторбензоат и соединение ПРИМЕРА 3F на соединение ПРИМЕРА 1B в ПРИМЕРЕ 1C.
ПРИМЕР 177D
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 177C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 177E
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 177D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,39 (д, 1H), 8,15 (м, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 7,02 (м, 1H), 6,88 (т, 1H), 6,77 (д, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,33 (д, 1H), 3,91 (м, 1H), 3,18 (м, 4H), 3,07 (м, 2H), 2,77 (м, 6H), 2,27 (м, 4H), 2,19 (м, 4H), 1,99 (с, 3H), 1,77 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 178
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 177D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,28 (д, 1H), 8,10 (м, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,98 (м, 2H), 6,80 (т, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,89 (м, 1H), 3,28 (м, 4H), 3,09 (м, 6H), 2,84 (м, 4H), 2,73 (м, 3H), 2,40 (м, 2H), 2,23 (м, 6H), 2,01 (м, 1H), 1,99 (с, 3H), 1,68 (м, 2H), 1,55 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 179
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 34C на соединение ПРИМЕРА 122C в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,50 (шир. т, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,37 (м, 3H), 7,06 (м, 3H), 6,98 (д, 1H), 6,92 (ддд, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,56 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 3,47 (дд, 2H), 3,05 (шир. м, 4H), 2,90 (шир. м, 2H), 2,75 (с, 2H), 2,60 (с, 6H), 2,20 (шир. м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,90 (м, 2H) 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 180
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 180A
этил 4-фтор-2-(2-метоксифенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-метоксифенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 180B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метоксифенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 180A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 180C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метоксифенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 180B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 180D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 180C на соединение ПРИМЕРА 122C и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 11A в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,47 (д, 1H), 8,15 (шир. д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,05 (м, 4H), 6,80 (м, 2H), 6,60 (дд, 1H), 6,07 (д, 1H), 3,80 (шир. м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,22 (шир. м, 1H), 3,05 (шир. м, 1H), 3,00 (шир. м, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,62 (ушир. с, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,20 (шир. м, 6H), 2,04 (шир. м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,73 (шир. м, 2H), 1,40 (шир. т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 181
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 181A
этил 4-фтор-2-(2-метилфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-метилфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 181B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метилфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 181A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 181C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метилфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 181B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 181D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 181C на соединение ПРИМЕРА 122C и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 11A в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,40 (д, 1H), 8,12 (шир. д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,10 (м, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,96 (м, 1H), 6,84 (м, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,46 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,80 (шир. м, 1H), 3,10 (шир. м, 3H), 3,05 (шир. м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,76 (шир. м, 2H), 2,58 (с, 2H), 2,20 (шир. м, 6H), 2,16 (с, 3H), 2,09 (шир. м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,78 (шир. м, 2H), 1,40 (шир. т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 182
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 182A
этил 4-фтор-2-(3-метилфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 3-метилфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 182B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метилфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 182A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 182C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метилфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 182B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 182D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 182C на соединение ПРИМЕРА 122C и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 11A в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,40 (д, 1H), 8,10 (шир. д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,05 (м, 4H), 6,73 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,52 (м, 2H), 6,29 (д, 1H), 3,80 (шир. м, 1H), 3,10 (шир. м, 3H), 3,05 (шир. м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,76 (шир. м, 2H), 2,58 (с, 2H), 2,20 (шир. м, 6H), 2,16 (с, 3H), 2,09 (шир. м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,78 (шир. м, 2H), 1,40 (шир. т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 183
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[6-(4-хлорфенил)-1,3-бензодиоксол-5-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 183A
6-(4-хлорфенил)бензо[d][1,3]диоксол-5-карбальдегид
К раствору 6-бромбензо[d][1,3]диоксол-5-карбальдегида (4,6 г), 4-хлорфенилбороновой кислоты (3,78 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,232 г) в толуоле (80 мл) и метаноле (30 мл) добавляли 2н. водный раствор Na2CO3 (30 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли эфиром (400 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования растворителя остаток помещали на колонку и элюировали с помощью 3%-ного этилацетата в гексане с получением продукта.
ПРИМЕР 183B
метил 2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((6-(4-хлорфенил)бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38G, заменяя соединение ПРИМЕРА 38E на соединение ПРИМЕРА 183A.
ПРИМЕР 183C
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((6-(4-хлорфенил)бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38H, заменяя соединение ПРИМЕРА 38G на соединение ПРИМЕРА 183B.
ПРИМЕР 183D
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[6-(4-хлорфенил)-1,3-бензодиоксол-5-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 183C и соединение ПРИМЕРА 3I, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,38 (м, 6H), 7,02 (м, 3H), 6,86 (м, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,28 (д, 1H), 6,04 (с, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,08 (м, 6H), 2,72 (м, 5H), 2,33 (м, 4H), 2,07 (м, 2H), 1,74 (м, 1H).
ПРИМЕР 184
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 184A
4-(4-метилпиперазин-1-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-метилпиперазин-1-амин на 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 184B
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 34C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 184A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,14 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,37 (м, 3H), 7,08 (м, 3H), 6,95 (м, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,27 (д, 1H), 3,10 (м, 4H), 2,97 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,20 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (м, 6H).
ПРИМЕР 185
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 38H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 184A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,15 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,39 (д, 2H), 7,16 (м, 3H), 6,92 (м, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,64 (м, 1H), 6,43 (д, 1H), 4,15 (с, 2H), 3,15 (м, 6H), 2,99 (м, 6H), 2,88 (с, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,26 (м, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,20 (с, 6H).
ПРИМЕР 186
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 145B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 184A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,15 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,16 (д, 2H), 6,87 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,46 (д, 1H), 6,34 (м, 1H), 4,15 (с, 2H), 3,14 (м, 6H), 3,00 (м, 4H), 2,88 (с, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,26 (м, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,21 (с, 6H).
ПРИМЕР 187
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 187A
трет-бутил 4-(4-(N-(2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 162A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 187B
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Соединение ПРИМЕРА 187A обрабатывали ТФУ (0,5 мл) и перемешивали в течение 6 часов. Продукт концентрировали и очищали путем ОФ-ВЭЖХ (C8, 30%-100% CH3CN/вода/0,1% ТФУ).
ПРИМЕР 187C
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Суспензию соединения ПРИМЕРА 187B (50 мг), циклопропанкарбальдегид (100 мг) и смолу MP-CNBH3 (0,2 г, 2,43 ммоль/г) в смеси дихлорметан (4 мл)/метанол (3 мл) встряхивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Продукт фильтровали, промывали смесью дихлорметан/метанол и концентрировали. Сырой продукт очищали путем ОФ-ВЭЖХ (C8, 30-100% CH3CN/вода/0,1% ТФУ) для получения продукта. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,67-7,75 (м, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,15 (т, 1H), 7,07 (д, 3H), 6,89 (д, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 3,86 (с, 1H), 3,12 (с, 5H), 2,71-2,80 (м, 3H), 2,13-2,28 (м, 9H), 1,98 (с, 3H), 1,79 (с, 1H), 1,41 (т, 2H), 0,99-1,11 (м, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,84 (д, 1H), 0,63 (д, 2H), 0,33 (с, 2H).
ПРИМЕР 188
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 188A
трет-бутил 4-(4-(N-(2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 34C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 162A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 188B
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 188A на соединение ПРИМЕРА 187A в ПРИМЕРЕ 187B.
ПРИМЕР 188C
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 188B на соединение ПРИМЕРА 187B в ПРИМЕРЕ 187C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,41 (д, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,33-7,40 (м, 3H), 7,04-7,16 (м, 4H), 6,94 (т, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,27 (д, 1H), 3,91 (с, 1H), 3,44 (с, 2H), 3,02-3,15 (м, 5H), 2,95 (с, 2H), 2,69-2,82 (м, 3H), 2,13-2,28 (м, 8H), 1,97 (с, 3H), 1,83 (с, 2H), 1,32-1,46 (м, 3H), 0,99-1,10 (м, 1H), 0,94 (с, 6H), 0,76-0,90 (м, 1H), 0,59-0,71 (м, 2H), 0,34 (д, 2H).
ПРИМЕР 189
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-хлор-N,N-диметилацетамид на 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этан в ПРИМЕРЕ 170. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,63 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,21 (м, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,22 (м, 2H), 7,11 (д, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,82 (дд, 1H), 6,72 (м, 2H), 6,57 (с, 1H), 4,28 (м, 2H), 3,85 (м, 8H), 3,16 (м, 4H), 2,96 (м, 7H), 2,82 (м, 2H), 2,11 (м, 8H), 1,47 (с, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 190
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 162C на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат и 2-морфолинoацетальдегид на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид в ПРИМЕРЕ 1A. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,46 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,41 (д, 2H), 7,21 (м, 2H), 7,11 (д, 2H), 6,96 (дд, 1H), 6,83 (дд, 1H), 6,73 (дд, 1,83 Гц, 1H), 6,69 (м, 1H), 6,58 (с, 1H), 3,82 (м, 10H), 3,27 (м, 4H), 3,09 (м, 6H), 2,81 (м, 7H), 2,23 (м, 2H), 2,15 (м, 2H), 2,04 (с, 2H), 1,93 (м, 2H), 1,48 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 191
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 191A
4-((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-амин на (тетрагидропиран-4-ил)метиламин в ПРИМЕРЕ 1G.
ПРИМЕР 191B
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 34C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 191A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,57 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,18 (с, 3H), 7,79 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,41 (д, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,24 (т, 1H), 7,11 (д, 2H), 7,01-7,03 (м, 2H), 6,82 (дд, 1H), 6,73-6,76 (м, 2H), 6,56 (с, 1H), 3,85 (д, 2H), 3,71-3,73 (м, 4H), 3,14 (ушир. с, 2H), 2,23 (с, 2H), 2,04 (м, 2H), 1,82-1,87 (м, 2H), 1,70-1,75 (м, 2H), 1,47 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 192
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 192A
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-(аминометил)-1-метилпиперидин-4-ол на (тетрагидропиран-4-ил)метиламин в ПРИМЕРЕ 1G.
ПРИМЕР 192B
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 34C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 192A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,38 (с, 1H), δ 8,65 (т, 1H), 8,46 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,19-7,22 (м, 2H), 7,11 (д, 2H), 6,97 (дд, 1H), 6,82 (дд, 1H), 6,70-6,74 (м, 2H), 6,57 (с, 1H), 3,60 (д, 2H), 3,47 (д, 2H), 3,10-3,17 (м, 4H), 2,80-2,81 (м, 4H), 2,23 (с, 2H), 2,04 (с, 2H), 1,76-1,85 (м, 4H), 1,47 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 193
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 154E и соединение ПРИМЕРА 49C, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,15 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,31 (м, 4H), 7,08 (м, 4H), 6,60 (дд, 1H), 6,36 (с, 1H), 6,08 (д, 1H), 3,92 (м, 2H), 3,74 (м, 1H), 3,04 (м, 7H), 2,71 (м, 3H), 2,16 (м, 6H), 1,99 (м, 4H), 1,49 (м, 10H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 194
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 194A
(S)-трет-бутил 3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя (S)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат на трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 140A.
ПРИМЕР 194B
(S)-трет-бутил 3-(4-(N-(2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 194A на соединение ПРИМЕРА 1G и соединение ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 194C
(S)-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пирролидин-3-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 194B на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 194D
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
К раствору соединения ПРИМЕРА 194C (470 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и уксусной кислоте (1 мл) добавляли 37%-ный раствор формальдегида в воде (0,42 мл) и смолу MP-CNBH3 (947 мг, 2,38 ммоль/г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и реакционную смесь затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя этилацетатом, затем градиентной смесью 3-10% метанол/дихлорметан. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид -d6) δ 8,42 (д, 1H), 8,34 (м, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,19 (т, 1H), 7,08 (м, 3H), 6,95 (м, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,67 (м, 2H), 6,45 (д, 1H), 3,53 (м, 2H), 3,16 (м, 7H), 2,83 (м, 4H), 2,61 (шир. м, 1H), 2,27 (м, 4H), 2,18 (м, 3H), 1,98 (м, 3H), 1,41 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 195
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 195A
(R)-трет-бутил 3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя (R)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат на трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 140A.
ПРИМЕР 195B
(R)-трет-бутил 3-(4-(N-(2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 195A на соединение ПРИМЕРА 1G и соединение ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 195C
(R)-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пирролидин-3-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 195B на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 195D
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 195C на соединение ПРИМЕРА 194C в ПРИМЕРЕ 194D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,36 (д, 1H), 8,23 (м, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,16 (т, 1H), 7,06 (м, 2H), 6,98 (м, 1H), 6,90 (дд, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,64 (м, 2H), 6,41 (д, 1H), 4,01 (с, 1H), 3,28 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 3,13 (м, 5H), 2,76 (м, 2H), 2,69 (м, 3H), 2,56 (м, 1H), 2,24 (м, 7H), 1,90 (ушир. с, 2H), 1,41 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 197
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[3-(1H-пиррол-2-ил)фенокси]бензамид
Смесь соединения ПРИМЕРА 161 (0,095 г), 1-(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиррол-2-илбороновой кислоты (0,025 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,012 г) и CsF (0,046 г) в диметоксиэтане (2 мл) и метаноле (1 мл) нагревали в микроволновом реакторе CEM Discovery (80ºC, 20 минут). Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток затем обрабатывали 4н. HCl в диоксане. Растворитель удаляли и остаток очищали путем препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,11-7,25 (м, 5H), 7,04 (д, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,66 (д, 2H), 6,48 (д, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,28 (с, 1H), 6,08 (д, 1H), 3,05(с, 6H), 2,73 (с, 2H), 2,18-2,24 (м, 6H), 1,74 (с, 3H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 198
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 112C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 192A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,44 (с, 1H), 8,31 (д, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,63-7,66 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,99 (д, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,62-6,65 (м, 1H), 6,47 (дд, 1H), 6,36-6,40 (м, 2H), 5,16 (с, 1H), 3,09 (с, 6H), 2,92 (ушир. с, 2H), 2,76 (a, 2H), 2,62-2,64 (м, 2H), 2,18-2,23 (м, 6H), 1,93 (д, J=5,49 Гц, 2H), 1,72-1,76 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 199
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 184A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,12 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,66 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,17 (т, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (м, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,63 (м, 1H), 6,42 (д, 1H), 3,14 (м, 4H), 2,96 (м, 6H), 2,78 (с, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,21 (м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 200
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 200A
2,3-дифтор-4-нитрофенол
Раствор 2,3-дифтор-4-нитроанизол (10 г) в 48% HBr (60 мл) и 30% HBr в уксусной кислоте (30 мл) перемешивали при температуре 120°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл), объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя давали продукт.
ПРИМЕР 200B
6,7-дифтор-1H-индол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получали как в ПРИМЕРЕ 154A, заменяя 2-фтор-4-нитрофенол на соединение ПРИМЕРА 200A.
ПРИМЕР 200C
метил 2-(6,7-дифтор-1H-индол-5-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 3A, заменяя 2-метил-5-индолол на соединение ПРИМЕРА 200B.
ПРИМЕР 200D
метил 2-(6,7-дифтор-1H-индол-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 3G, заменяя соединение ПРИМЕРА 3F и соединение ПРИМЕРА 3A на пиперазин и соединение ПРИМЕРА 200C, соответственно.
ПРИМЕР 200E
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6,7-дифтор-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38G, заменяя соединение ПРИМЕРА 38F и соединение ПРИМЕРА 38E на соединение ПРИМЕРА 200D и соединение ПРИМЕРА 60D.
ПРИМЕР 200F
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6,7-дифтор-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38H, заменяя соединение ПРИМЕРА 38G на соединение ПРИМЕРА 200E.
ПРИМЕР 200G
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 200F и соединение ПРИМЕРА 3I, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,36 (д, 1H), 6,24 (д, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,12 (м, 8H), 2,73 (с, 3H), 2,55 (м, 2H), 2,14 (м, 10H), 1,74 (м, 3H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 201
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 200F и соединение ПРИМЕРА 49C, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,05 (д, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,64 (м, 2H), 6,36 (д, 1H), 6,23 (с, 1H), 3,92 (м, 2H), 3,67 (м, 1H), 3,01 (м, 8H), 2,73 (с, 2H), 2,25 (м, 8H), 1,97 (м, 5H), 1,53 (м, 8H), 0,94 (м, 6H).
ПРИМЕР 202
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-1H-индол-1-карбоксилат
ПРИМЕР 202A
этил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-гидроксииндол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 202B
этил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 202A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 202C
2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 202B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 202D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 202C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H, за исключением того, что для хроматографии использовали 2-10% метанол в CH2Cl2.
ПРИМЕР 202E
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-1H-индол-1-карбоксилат бис(2,2,2-трифторацетат)
Соединение ПРИМЕРА 202D (0,58 г) растворяли в CH2Cl2 (30 мл), затем добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (0,14 г) и 4-диметиламинопиридин (0,02 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. Реакционную смесь затем фильтровали через целит, концентрировали и сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя 250×50 мм колонку C18, элюируя с помощью смеси 20-100% CH3CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, что давало продукт в виде трифторацетатной соли. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,80 (оч. шир. с, 1H), 9,65, 9,45 (оба оч. шир. с, всего 2H), 8,55 (д, 1H), 8,12 (шир. д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,10 (м, 3H), 6,80 (дд, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,41 (д, 1H), 4,05 (оч. шир. с, 1H), 3,85 (оч. шир. с, 1H), 3,60, 3,50, 3,40 (все оч. шир. м, всего 10H), 3,10 (оч. шир. м, 2H), 2,95, 2,90 (оба шир. м, всего 5H), 2,20 (шир. м, 4H), 2,05 (ушир. с, 2H), 1,80 (шир. м, 1H), 1,67 (с, 9H), 1,45 (шир. т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 203
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диметиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 203A
4-(4-(диметиламино)циклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя N1,N1-диметилциклогексан-1,4-диамин на 1-изопропилпиперидин-4-амин в ПРИМЕРЕ 41A.
ПРИМЕР 203B
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диметиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 203A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,16 (д, 1H), 8,31-8,39 (м, 2H), 8,03-8,07 (м, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,08-7,17 (м, 4H), 7,00-7,04 (м, 1H), 6,91-6,99 (м, 2H), 6,82 (дд, 1H), 6,69 (д, 1H), 3,44-3,52 (м, 1H), 3,14-3,20 (м, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,64 (с, 1H), 2,49 (с, 6H), 2,31 (т, 2H), 2,22-2,28 (м, 4H), 2,09-2,15 (м, 2H), 2,05 (с, 2H), 1,97-2,02 (м, 2H), 1,47-1,56 (м, 2H), 1,42 (т, 2H), 1,27-1,37 (м, 2H), 1,25 (с, 1H), 0,93-0,98 (м, 6H).
ПРИМЕР 204
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диэтиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 204A
4-(4-(диэтиламино)циклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя N1,N1-диэтилциклогексан-1,4-диамин на 1-изопропилпиперидин-4-амин в ПРИМЕРЕ 41A.
ПРИМЕР 204B
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диэтилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диэтиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 204A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,18 (д, 1H), 8,32-8,39 (м, 2H), 8,05-8,09 (м, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,15 (т, 1H), 7,08-7,13 (м, 3H), 6,98-7,05 (м, 2H), 6,94 (дд, 1H), 6,82 (дд, 1H), 6,69 (д, 1H), 3,43-3,50 (м, 1H), 3,13-3,19 (м, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,72 (т, 1H), 2,63 (кв, 4H), 2,31 (т, 2H), 2,22-2,28 (м, 4H), 2,11 (д, 2H), 2,00 (с, 2H), 1,91 (д, 2H), 1,40-1,48 (м, 4H), 1,24-1,34 (м, 2H), 1,10 (т, 6H), 0,93-0,99 (м, 6H).
ПРИМЕР 205
транс-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 205A
транс-4-(4-морфолинoциклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя транс-4-морфолинoциклогексанамин на 1-изопропилпиперидин-4-амин в ПРИМЕРЕ 41A.
ПРИМЕР 205B
транс-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 205A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,17 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,15 (т, 1H), 7,11 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,99 (д, 1H), 6,93 (дд, 1H), 6,81 (дд, 1H), 6,69 (д, 1H), 3,73-3,78 (м, 4H), 3,43-3,50 (м, 1H), 3,15-3,21 (м, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,50-2,54 (м, 4H), 2,31 (т, 2H), 2,21-2,27 (м, 5H), 2,11 (д, 2H), 2,00 (с, 2H), 1,91 (д, 2H), 1,36-1,43 (м, 4H), 1,28-1,34 (м, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 206
4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(2-хлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 137, заменяя соединение ПРИМЕРА 122C на соединение ПРИМЕРА и соединение ПРИМЕРА 111A на соединение ПРИМЕРА 3I. 1H ЯМР (400 МГц, CH2CD2) δ 8,80 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,55 (т, 2H), 7,29-7,37 (м, 4H), 7,17-7,28 (м, 4H), 7,10-7,15 (м, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,58 (д, 1H), 5,95 (с, 1H), 3,53-3,64 (м, 1H), 3,39 (кв, 1H), 3,01-3,12 (м, 4H), 2,77 (т, 2H), 2,38-2,46 (м, 2H), 2,15-2,31 (м, 7H), 2,05 (д, 2H), 1,63-1,74 (м, 2H), 1,22 (д, 3H).
ПРИМЕР 207
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 207A
2-хлор-4-(метоксиметокси)фенол
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-хлорбензол-1,4-диол на соединение ПРИМЕРА 158B в ПРИМЕРЕ 158C.
ПРИМЕР 207B
этил 2-(2-хлор-4-(метоксиметокси)фенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 207A на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 207C
Этил 2-(2-хлор-4-(метоксиметокси)фенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя пиперазин на соединение ПРИМЕРА 3F и соединение ПРИМЕРА 207B на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 207D
этил 2-(2-хлор-4-(метоксиметокси)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 60D на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и соединение ПРИМЕРА 207C на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 207E
2-(2-хлор-4-(метоксиметокси)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 207D на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 207F
2-(2-хлор-4-(метоксиметокси)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 207E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 207G
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 207F на соединение ПРИМЕРА 158 в ПРИМЕРЕ 159. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,30 (ушир. с, 1H), 9,29 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,40 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,09 (м, 3H), 7,01 (д, 1H), 6,93 (дд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,58 (д, 1H), 3,54 (м, 1H), 3,13 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,65 (м, 2H), 2,29 (м, 2H), 2,21 (м, 4H), 2,16 (с, 3H), 2,07 (м, 2H), 1,96 (м, 4H), 1,66 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 208
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 208A
2-(2-хлор-4-(метоксиметокси)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 207E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 184A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 208B
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 208A на соединение ПРИМЕРА 158E в ПРИМЕРЕ 159. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,33 (ушир. с, 1H), 9,28 (м, 2H), 8,44 (дд, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,09 (м, 3H), 6,94 (дд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,57 (д, 1H), 3,13 (м, 4H), 2,94 (м, 4H), 2,81 (м, 4H), 2,29 (м, 2H), 2,19 (м, 10H), 1,99 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (м, 6H).
ПРИМЕР 209
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 209A
метиловый эфир 6-фтор-4-метокси-1H-индол-2-карбоновой кислоты
Раствор метоксида натрия (25% по массе в метаноле, 22,25 мл) и метанол (52 мл) помещали в колбу и охлаждали до температуры -20°C, используя ацетонитрил/баня с сухим льдом. Этил 2-азидоацетат (25% по массе в этаноле, 50,3 г) и 4-фтор-2-метоксибензальдегид (5,00 г, растворенные в растворе этил 2-азидоацетата) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору метоксида натрия при температуре -20°C. Раствор затем перемешивали при температуре -20°C в течение 3,5 часов, затем при температуре 0°C в течение одного часа. Раствор выливали на лед, фильтровали под вакуумом и промывали водой. Отфильтрованный твердый продукт обрабатывали ксилолом (100 мл), промывали два раза насыщенным солевым раствором и сушили, используя безводный сульфат натрия, и фильтровали. В отдельной колбе кипятили ксилол (50 мл) с обратным холодильником. Ксилольный раствор, содержащий отфильтрованный продукт, добавляли по каплям к кипящему ксилолу. Раствор затем кипятили с обратным холодильником в течение пяти часов, охлаждали и помещали в морозильник на 16 часов. Осадок отфильтровывали. Объем фильтрата уменьшали в вакууме для получения второй порции осадка, который промывали гексаном, затем 5%-ным этилацетатом в гексане и объединяли с продуктом первого фильтрования.
ПРИМЕР 209B
6-фтор-4-метокси-1H-индол-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 209A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 209C
6-фтор-4-метокси-1H-индол
Соединение ПРИМЕРА 209B (1775 мг) растворяли в N-метилпирролидиноне (75 мл) и добавляли порошок меди (2157 мг). Раствор перемешивали для поддержания суспензии медного порошка и раствор распределяли в девять пробирок для микроволнового воздействия, каждая из которых была снабжена мешалкой. Каждую пробирку нагревали в микроволновом реакторе CEM Discovery при температуре 260°C в течение 25 минут при перемешивании. Содержимое пробирок объединяли, добавляли в воду и экстрагировали этиловым эфиром. Эфир промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси 10%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 209D
6-фтор-1H-индол-4-ол
Хлорид алюминия (727 мг) добавляли в дихлорметан (20 мл), смесь охлаждали до температуры 0°C и добавляли бензилмеркаптан (4512 мг). Добавляли по каплям соединение ПРИМЕРА 209C (600 мг), растворенный в дихлорметане (5 мл). Раствор перемешивали в течение 30 минут при температуре 0°C. Добавляли бензилмеркаптан (451 мг) и хлорид алюминия (727 мг) и раствор перемешивали в течение 75 минут при температуре 0°C. Реакционную смесь гасили путем добавления 1M водного раствора HCl. Раствор экстрагировали этилацетатом, затем промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси 5%-ного этилацетата в гексане, повышая до 20%-ного этилацетата в гексане и опять повышая до 50%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 209E
этиловый эфир 4-фтор-2-(6-фтор-1H-индол-4-илокси)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 209D на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 209F
этиловый эфир 4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(6-фтор-1H-индол-4-илокси)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 209E на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 209G
4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(6-фтор-1H-индол-4-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 209F на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 209H
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 209G на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,14 (ушир. с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,19 (т, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,97 (д, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,34 (д, 1H), 6,26 (т, 1H), 5,97 (дд, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,18-3,09 (м, 2H), 3,05 (ушир. с, 4H), 2,83-2,70 (м, 2H), 2,74 (ушир. с, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,25-2,12 (м, 6H), 2,09-2,01 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,72 (кв, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 210
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 209G на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,16 (ушир. с, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,38-7,32 (д, 2H), 7,21 (т, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,99 (д, 1H), 6,80 (д, 1H), 6,73 (д, 1H), 6,35 (д, 1H), 6,26 (т, 2H), 6,00 (д, 1H), 3,99-3,89 (м, 3H), 3,76 (м, 1H), 3,26 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,72 (ушир. с, 2H), 2,27-2,12 (м, 8H), 2,09-1,95 (м, 4H), 1,86-1,48 (м, 8H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 211
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 211A
4-(4-метилпиперазин-1-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-метилпиперазин-1-амин на 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин и соединение ПРИМЕРА 131C на 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 211B
2-(2-хлор-4-(метоксиметокси)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 207E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 211A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 211C
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 211B на соединение ПРИМЕРА 158E в ПРИМЕРЕ 159. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,87 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,83 (д, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,90 (м, 6H), 2,76 (с, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,21 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 3H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 212
2-({1,3-бис[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-индол-4-ил}окси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 212A
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 202C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 11A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 212B
2-({1,3-бис[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-индол-4-ил}окси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Соединение ПРИМЕРА 212A (0,25 г) растворяли в метаноле (0,60 мл), добавляли 37% (масс.) раствор формальдегида в воде (0,22 мл) и 1-метилпиперазине (0,33 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение двух часов, затем охлаждали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18, 250×50 мм, 10 мк, и градиентно элюируя с помощью 20-100% CH3CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, что давало продукт в виде трифторацетатной соли. Соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,68 (шир. т, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,38 (м, 3H), 7,25 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,87 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,67 (м, 2H), 6,58 (с, 1H), 5,58 (д, 1H), 4,85 (с, 2H), 3,40 (м, 4H), 3,20 (оч. шир. с, 4H), 3,05 (оч. шир. с, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,60 (оч. шир. с, 2H), 2,40 (шир. м, 6H), 2,20 (м, 21H), 2,09 (с, 3H), 1,98 (с, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,42 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 213
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-({3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-индол-4-ил}окси)бензамид
К соединению ПРИМЕРА 212A (0,13 г) в метаноле(0,30 мл) добавляли 37% (масс.) раствор формальдегида в воде (0,022 мл) и 1-метилпиперазин (0,035 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение 50 минут, затем охлаждали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18, 250×50 мм, 10 мк, и градиентно элюируя с помощью 20-100% CH3CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, что давало продукт в виде трифторацетатной соли. Соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,23 (с, 1H), 8,68 (шир. т, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,17 (шир. д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,75 (д, 2H), 6,66 (д, 1H), 6,60 (м, 2H), 5,65 (д, 1H), 4,33 (ушир. с, 2H), 3,40 (м, 4H), 3,20 (оч. шир. с, 4H), 3,03 (оч. шир. с, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,60 (оч. шир. с, 2H), 2,42 (шир. м, 2H), 2,20 (м, 15H), 1,98 (с, 2H), 1,83 (м, 2H), 1,42 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 214
2-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид
ПРИМЕР 214A
метил 2-бром-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 3F на соединение ПРИМЕРА 1B в ПРИМЕРЕ 1C.
ПРИМЕР 214B
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(диметилкарбамоил)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 214A на соединение ПРИМЕРА 1C и 2-гидрокси-N,N-диметилбензамид на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 214C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(диметилкарбамоил)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 214B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 214D
2-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 214C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,12 (м, 2H), 7,06 (д, 2H), 7,02 (д, 1H), 6,93 (т, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,47 (д, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,04 (м, 4H), 2,95 (м, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,75 (с, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,42 (м, 2H), 2,19 (м, 6H), 2,01 (м, 4H), 1,67 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,24 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 215
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[2-(трифторметил)-1H-индол-4-ил]окси}бензамид
ПРИМЕР 215A
метил 2-(3-амино-2-метилфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 3-амино-2-метилфенол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 215B
(E)-метил 2-(3-(1-хлор-2,2,2-трифторэтилиденамино)-2-метилфенокси)-4-фторбензоат
К смеси триэтиламина (0,476 г) и трифенилфосфина (3,05 г) в CCl4 (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,477 г) по каплям при температуре 0ºC. Раствор перемешивали в течение 10 минут. К данному раствору добавляли соединение ПРИМЕРА 215A (1,08 г) в CCl4 (5 мл). Раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали и разбавляли смесью 3:7 этилацетат/гексан. Твердый продукт отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1:10 этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 215C
(E)-метил 2-(2-(бромметил)-3-(1-хлор-2,2,2-трифторэтилиденамино)фенокси)-4-фторбензоат
Смесь соединения ПРИМЕРА 215B (1,4 г), N-бромсукцинимида (0,671 г) и пероксида бензоила (0,044 г) в CCl4 (20 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения твердый продукт отфильтровывали. Фильтрат затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1:20 этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 215D
метил 4-фтор-2-(2-(трифторметил)-1H-индол-4-илокси)бензоат
Магний (0,081 г) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали соединением ПРИМЕРА 215C (1,3 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавлением по каплям при температуре 0ºC. После завершения добавления к реакционной смеси добавляли пару кристаллов I2. После перемешивания в течение 2 часов магний начинал расходоваться. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 6 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1:4 этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 215E
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(трифторметил)-1H-индол-4-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 215D на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 215F
Смесь соединения ПРИМЕРА 215E (0,13 г) и йодида лития (0,534 г) в пиридине (2 мл) нагревали в микроволновом реакторе CEM Discovery (130ºC, 30 минут). Пиридин удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток затем очищали путем препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением желаемого продукта.
ПРИМЕР 215G
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[2-(трифторметил)-1H-индол-4-ил]окси}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 215F на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,29 (с, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,00-7,12 (м, 5H), 6,85 (с, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,34 (д, 1H), 6,29 (д, 1H), 3,93 (дд, 1H), 3,06-3,09 (м, 6H), 2,76 (с, 2H), 2,62-2,64 (м, 2H), 2,16-2,19 (м, 6H), 2,03-2,05 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,79-1,82 (м, 2H), 1,66-1,68 (м, 2H), 1,49-1,57 (м, 2H), 1,96 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 216
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 216A
2-(2-хлор-4-(метоксиметокси)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 207E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 216B
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 216A на соединение ПРИМЕРА 158E в ПРИМЕРЕ 159. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,83 (ушир. с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,17 (ушир. с, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,08 (м, 3H), 6,83 (м, 2H), 6,67 (м, 2H), 6,22 (д, 1H), 3,93 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,07 (м, 6H), 2,75 (с, 2H), 2,19 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,68 (м, 6H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 217
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]окси}бензамид
ПРИМЕР 217A
4-нитро-2-(трифторметил)фенол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 200A, заменяя 2,3-дифтор-4-нитроанизол на 2-трифторметил-4-нитроанизол.
ПРИМЕР 217B
6-(трифторметил)-1H-индол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получали аналогично получению 2-фтор-4-нитрофенола в WO 02/12227 (стр. 78).
ПРИМЕР 217C
метил 4-фтор-2-(6-(трифторметил)-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 3A, заменяя 2-метил-5-индолол на соединение ПРИМЕРА 217B.
ПРИМЕР 217D
метил 4-(пиперазин-1-ил)-2-(6-(трифторметил)-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 3G, заменяя соединение ПРИМЕРА 3F и соединение ПРИМЕРА 3A на пиперазин и соединение ПРИМЕРА 217C, соответственно.
ПРИМЕР 217E
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-(трифторметил)-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38G, заменяя соединение ПРИМЕРА 38F и соединение ПРИМЕРА 38E на соединение ПРИМЕРА 217D и соединение ПРИМЕРА 60D, соответственно.
ПРИМЕР 217F
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-(трифторметил)-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38H, заменяя соединение ПРИМЕРА 38G на соединение ПРИМЕРА 217E.
ПРИМЕР 217G
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]окси}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 217F и соединение ПРИМЕРА 3I, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,38 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,02 (м, 4H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (с, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,05 (м, 7H), 2,72 (с, 3H), 2,25 (м, 7H), 1,98 (м, 5H), 1,72 (м, 3H), 1,38 (т, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 218
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]окси}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 217F и соединение ПРИМЕРА 49C, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,42 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,33 (м, 3H), 7,03 (м, 5H), 6,69 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,91 (м, 3H), 3,72 (м, 1H), 3,02 (м, 8H), 2,72 (с, 2H), 2,25 (м, 10H), 1,95 (м, 4H), 1,48 (м, 5H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 219
2-[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 219A
метил 2-((2-аминотиазол-4-ил)метокси)-4-фторбензоат
Смесь метил 4-фтор-2-гидроксибензоата(552 мг), гидрохлорида 4-(хлорметил)тиазол-2-амина (600 мг) и Cs2CO3 (2,64 г) в 15 мл N,N-диметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (2×), промывали водой (2×) и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 10-50%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента.
ПРИМЕР 219B
метил 2-((2-аминотиазол-4-ил)метокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 219A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 219C
метил 2-((2-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-ил)метокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору соединения ПРИМЕРА 219B (280 мг), 4-(диметиламино)пиридина (2,94 мг), триэтиламина (81 мкл) в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре через канюлю добавляли раствор ди-трет-бутил дикарбоната (134 мкл) в 3 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и распределяли между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Маслянистый осадок хроматографировали на силикагеле с помощью 25-60%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 219D
2-((2-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-ил)метокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 219C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 219E
трет-бутил 4-((5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)метил)тиазол-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 219D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 219F
2-((2-аминотиазол-4-ил)метокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 219E на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 0,96 (с, 6H), 1,36-1,78 (м, 8H), 1,99 (м, 2H), 2,14-2,31 (м, 7H), 2,40-2,64 (м, 3H), 2,78 (м, 2H), 2,92 (д, 2H), 3,16-3,43 (м, 10H), 3,75 (м, 1H), 3,84-3,96 (м, 2H), 5,01 (с, 2H), 6,51 (д, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,93 (с, 2H), 7,06 (д, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,93 (дд, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,62 (д, 1H).
ПРИМЕР 220
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 200F и соединение ПРИМЕРА 184A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,72 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,54 (дд, 2H), 7,41 (т, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,92 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,42 (д, 1H), 6,21 (с, 1H), 2,98 (м, 11H), 2,73 (с, 2H), 2,40 (с, 4H), 2,17 (м, 7H), 1,95 (с, 3H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 221
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 184A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,19 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,23 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,07 (м, 1H), 2,94 (м, 10H), 2,71 (с, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (м, 6H).
ПРИМЕР 222
трет-бутил 4-[(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)метил]-1,3-тиазол-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 219D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 0,96 (с, 6H), 1,37-1,54 (м, 12H), 1,60-1,79 (м, 2H), 1,97-2,08 (м, 3H), 2,15-2,30 (м, 7H), 2,38 (с, 3H), 2,78 (с, 2H), 2,91 (д, 2H), 3,17-3,26 (м, 5H), 3,69-3,84 (м, 1H), 5,08 (с, 2H), 6,48 (д, 1H), 6,53 (с, 1H), 7,07 (д, 2H), 7,17 (с, 1H), 7,23 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 8,22 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 10,39 (с, 1H), 11,35 (с, 1H).
ПРИМЕР 223
2-[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 222 на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 0,96 (с, 6H), 1,42 (т, 2H), 1,59-1,76 (м, 2H), 1,92-2,06 (м, 3H), 2,16-2,42 (м, 11H), 2,78 (с, 4H), 3,20-3,26 (м, 5H), 3,67-3,82 (м, 1H), 4,99 (с, 2H), 6,50 (д, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,91 (с, 2H), 7,08 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,93 (дд, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,60 (д, 1H).
ПРИМЕР 224
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 224A
метил 2-(3-ацетамидофенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 3-ацетамидофенол на соединение ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 224B
2-(3-ацетамидофенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 224A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 224C
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 224B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,48 (с, 1H), 9,89 (с, 1H), 8,59 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,47 (м, 6H), 7,36 (м, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,14 (м, 3H), 6,75 (дд, 1H), 6,50 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,37 (м, 2H), 3,30 (м, 6H), 3,16 (м, 4H), 2,35 (с, 4H), 2,00 (с, 3H), 1,89 (м, 1H), 1,63 (дд, 2H), 1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 225
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 224B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,86 (с, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,09 (м, 4H), 6,98 (м, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,45 (дд, 1H), 6,33 (д, 1H), 3,95 (дд, 2H), 3,83 (м, 1H), 3,36 (м, 3H), 3,24 (м, 2H), 3,11 (м, 4H), 2,77 (м, 4H), 2,17 (м, 8H), 1,98 (м, 5H), 1,66 (м, 6H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 226
2-[(2-хлорфенил)амино]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 226A
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфениламино)бензоат
Раствор соединения ПРИМЕРА 214A (500 мг), карбоната цезия (429 мг), ацетата палладия(II) (21 мг), rac-BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) (58,5 мг) и толуола (6,4 мл) дегазировали с помощью N2. Раствор перемешивали при температуре 115°C в течение 5 минут. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 2-хлоранилин (144 мг) и реакционную смесь вновь дегазировали с помощью N2 и перемешивали при температуре 115°C в течение 45 минут. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/1% метанол.
ПРИМЕР 226B
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфениламино)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 226A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 226C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфениламино)-N-(3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 226B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,11 (ушир. с, 1H), 9,15 (ушир. с, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,97-8,20 (м, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,22 (т, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,89 (т, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,34 (дд, 1H), 3,96 (д, 2H), 3,46-3,78 (м, 2H), 3,33-3,40 (м, 2H), 3,23-3,28 (м, 2H), 2,96-3,14 (м, 6H), 2,13-2,31 (м, 8H), 1,98 (ушир. с, 6H), 1,65 (ушир. с, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 227
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-метокси-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 227A
6-метокси-1H-индол-5-ол
5-(Бензилокси)-6-метокси-1H-индол (3,00 г) добавляли к метанолу (100 мл) и этилацетату (100 мл) в сосуде для работы под давлением. Добавляли гидроксид палладия на углероде (0,832 г) и раствор встряхивали при давлении 30 фунт на кв. дюйм водорода при комнатной температуре в течение 40 минут. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, растворитель удаляли в вакууме, остаток обрабатывали этилацетатом, раствор фильтровали через слой из силикагеля и растворитель удаляли из фильтрата в вакууме.
ПРИМЕР 227B
метиловый эфир 4-фтор-2-(6-метокси-1H-индол-5-илокси)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя метил 2,4-дифторбензоат на этил 2,4-дифторбензоат и соединение ПРИМЕРА 227A на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 227C
метиловый эфир 2-(6-метокси-1H-индол-5-илокси)-4-пиперазин-1-илбензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя пиперазин на соединение ПРИМЕРА 3F и соединение ПРИМЕРА 227B на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 227D
метиловый эфир 4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(6-метокси-1H-индол-5-илокси)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 60D на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и соединение ПРИМЕРА 227C на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 227E
4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(6-метокси-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 227D на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 227F
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-метокси-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 227E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,02 (ушир. с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,29-7,26 (м, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,59 (дд, 1H), 6,36 (т, 1H), 6,03 (д, 1H), 3,96-3,87 (м, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,73 (м, 1H), 2,97 (м, 8H), 2,70 (ушир. с, 2H), 2,13 (ушир. с, 8H), 2,05-1,92 (м, 4H), 1,74 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,49 (м, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 229
2-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 229A
метил 2-(2-аминобензо[d]тиазол-6-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-аминобензо[d]тиазол-6-ол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 229B
метил 2-(2-аминобензо[d]тиазол-6-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 229A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 229C
метил 2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)бензо[d]тиазол-6-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 229B на соединение ПРИМЕРА 219B в ПРИМЕРЕ 219C.
ПРИМЕР 229D
2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)бензо[d]тиазол-6-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 229C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 229E
трет-бутил 6-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенокси)бензо[d]тиазол-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 229D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 229F
2-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 229E на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 0,93 (с, 6H), 1,39 (т, 2H), 1,62-1,80 (м, 2H), 1,91-2,24 (м, 10H), 2,50-2,62 (м, 4H), 2,74 (с, 4H), 2,97-3,18 (м, 5H), 3,66-3,82 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,92 (д, 1H), 7,01-7,12 (м, 3H), 7,20 (д, 1H), 7,31 (с, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,52 (д, 1H), 7,61-7,71 (м, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,44 (д, 1H).
ПРИМЕР 230
2-[(2-хлорфенил)амино]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 226B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,11 (ушир. с, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,02 (ушир. с, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,46 (дд, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,18-7,25 (м, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,85-6,92 (м, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,33 (дд, 1H), 3,88 (ушир. с, 1H), 3,01-3,09 (м, 7H), 2,66-2,83 (м, 6H), 2,07-2,32 (м, 8H), 1,97 (ушир. с, 3H), 1,78 (ушир. с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 231
трет-бутил 5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]амино}карбонил)фенокси]-1H-индол-1-карбоксилат
ПРИМЕР 231A
этил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 5-гидроксииндол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 231B
этил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 231A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 231C
2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 231B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 231D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 231C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 11A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H, за исключением того, что при проведении хроматографии использовали 2-10% метанол в CH2Cl2.
ПРИМЕР 231E
трет-бутил 5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]амино}карбонил)фенокси]-1H-индол-1-карбоксилат бис(2,2,2-трифторацетат)
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 231D на соединение ПРИМЕРА 202D в ПРИМЕРЕ 202E. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (оч. шир. с, 1H), 9,40 (оч. шир. с, 2H), 8,61 (шир. т, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,10 (м, 4H), 6,97 (дд, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,33 (д, 1H), 3,60, 3,50, 3,30 (все оч. шир. м, всего 10H), 3,10 (шир. м, 4H), 2,79 2,77 (оба с, всего 6H), 2,20 (шир. м, 2H), 2,04 (с, 2H), 1,85 (шир. м, 2H), 1,66 (с, 9H), 1,45 (шир. т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 232
2-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 232A
трет-бутил 6-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)бензо[d]тиазол-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 229D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 232B
2-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 232A на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 0,95 (с, 6H), 1,44 (ушир. с, 2H), 1,61-1,89 (м, 3H), 1,90-2,12 (м, 5H), 2,13-2,32 (м, 4H), 2,36-2,63 (м, 2H), 2,97-3,78 (м, 16H), 4,01 (дд, 2H), 6,30 (с, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,84 (д, 1H), 7,11 (м, 3H), 7,18-7,32 (м, 2H), 7,33-7,55 (м, 5H), 7,68-7,89 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 9,25 (ушир. с, 1H), 11,62 (ушир. с, 1H).
ПРИМЕР 233
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 122C и соединение ПРИМЕРА 254A на соединение ПРИМЕРА 11A в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (ушир. с, 1H), 8,62 (шир. т, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,37 (дд, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,26 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 3,43 (дд, 2H), 3,18 (шир. м, 2H), 3,04 (шир. м, 4H), 2,95 (с, 2H), 2,70 (с, 2H), 2,55 (т, 2H), 2,45 (т, 2H), 2,17 (шир. м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 234
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 122C и соединение ПРИМЕРА 205A на соединение ПРИМЕРА 11A в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,17 (шир. д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,24 (шир. д, 1H), 7,11 (шир. д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (д, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 3,62 (шир. м, 4H), 3,58 (оч. шир. с, 1H), 3,00 (шир. м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,65 (шир. м, 4H), 2,47 (оч. шир. с, 1H), 2,18 (шир. м, 6H), 2,06 (шир. м, 2H), 1,93 (шир. м, 4H), 1,40 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 235
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 200F на соединение ПРИМЕРА 122C и соединение ПРИМЕРА 205A на соединение ПРИМЕРА 11A в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,72 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,15 (шир. д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,40 (дд, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,06 (шир. д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,91 (шир. д, 1H), 6,66 (шир. д, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,25 (д, 1H), 3,62 (шир. м, 4H), 3,58 (оч. шир. с, 1H), 3,00 (шир. м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,65 (шир. м, 4H), 2,47 (оч. шир. с, 1H), 2,18 (шир. м, 6H), 2,06 (шир. м, 2H), 1,93 (шир. м, 4H), 1,40 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 236
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 236A
трет-бутил 1-(циклопропилметил)пиперидин-4-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя циклопропанкарбальдегид на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и трет-бутил пиперидин-4-илкарбамат на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 236B
1-(циклопропилметил)пиперидин-4-амин бис(2,2,2-трифторацетат)
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 236A на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 236C
4-(1-(циклопропилметил)пиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 236B на 4-(1-изопропилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 41A.
ПРИМЕР 236D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 236C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,39 (с, 1H), 9,31 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,45 (дд, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,47-7,52 (м, 3H), 7,41-7,45 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,57 (дд, 2H), 3,48-3,55 (м, 1H), 3,01-3,07 (м, 4H), 2,86 (д, 2H), 2,74 (с, 2H), 2,21-2,26 (м, 2H), 2,19 (д, 4H), 2,07-2,13 (м, 4H), 1,93-2,00 (м, 4H), 1,63-1,71 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H), 0,84-0,91 (м, 1H), 0,45-0,49 (м, 2H), 0,11 (кв, 2H).
ПРИМЕР 237
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 200F на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 236C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,12 (с, 1H), 9,29 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,46 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,42 (д, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,51-6,54 (м, 1H), 3,50-3,55 (м, 1H), 3,07-3,13 (м, 4H), 2,83-2,87 (м, 2H), 2,76 (с, 2H), 2,25 (т, 2H), 2,11-2,23 (с, 8H), 1,93-2,00 (м, 4H), 1,63-1,71 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,84-0,90 (м, 1H), 0,44-0,49 (м, 2H), 0,08-0,12 (м, 2H).
ПРИМЕР 238
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,23 (с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,30-7,34 (м, 4H), 7,17 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,26 (т, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,12-2,19 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,87-1,90 (м, 1H), 1,62 (д, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,22-1,30 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 239
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 200F на соединение ПРИМЕРА 122C и соединение ПРИМЕРА 254A на соединение ПРИМЕРА 11A в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (ушир. с, 1H), 8,70 (оч. шир. с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,73 (ушир. с, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,37 (дд, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 7,95 (оч. шир. с, 1H), 6,83 (оч. шир. с, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,25 (д, 1H), 3,44 (кв, 2H), 3,18 (шир. м, 2H), 3,04 (шир. м, 4H), 2,97 (с, 2H), 2,73 (с, 2H), 2,57 (т, 2H), 2,47 (т, 2H), 2,18 (шир. м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 240
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-гидрокси-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 240A
N-(4-хлор-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 122C и 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид на соединение ПРИМЕРА 11A в ПРИМЕРЕ 137.
ПРИМЕР 240B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-гидрокси-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Соединение ПРИМЕРА 240A (150 мг) растворяли в диоксане (1,8 мл), затем добавляли 2-амино-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанол (35 мг) и триэтиламин (0,078 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 110°C в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18, 250×50 мм, 10 мк, и градиентно элюируя с помощью 20-100% CH3CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, что давало продукт в виде трифторацетатной соли. Соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,23 (с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,29 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,03 (т, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,74 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 3,26 (дд, 2H), 3,02 (шир. м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,18 (шир. м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,94 (м, 1H), 1,61 (шир. м, 2H), 1,38 (м, 3H), 1,30 (м, 1H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 241
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 241A
4-((4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя (4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол на (тетрагидропиран-4-ил)метиламин в ПРИМЕРЕ 1G.
ПРИМЕР 241B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 241A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,22 (с, 2H), 9,10 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,30-7,39 (м, 5H), 7,24 (д, 1H), 7,02-7,05 (м, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,22 (т, 1H), 3,51-3,62 (м, 6H), 3,41 (д, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,09-2,18 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,45-1,51 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 242
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 242A
этил 2-(4-амино-2-хлорфенокси)-4-фторбензоат
К раствору этил 2,4-дифторбензоата (6,48 г) и 4-амино-2-хлорфенола (5,0 г) в диглиме (40 мл) добавляли K3PO4 (7,39 г). Смесь перемешивали при температуре 110°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Смесь фильтровали, растворитель упаривали и остаток помещали на колонку и элюировали 10%-ным этилацетатом в гексане с получением продукта.
ПРИМЕР 242B
этил 2-(4-амино-2-хлор-5-йодфенокси)-4-фторбензоат
К раствору соединения ПРИМЕРА 242A (8,15 г) в дихлорметане (60 мл) добавляли тетрафторборат бис(пиридин)йода (9,79 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водным раствором Na2S2O3, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Смесь фильтровали, растворитель упаривали и остаток помещали на колонку и элюировали 10%-ным этилацетатом в гексане, получая чистый продукт.
ПРИМЕР 242C
этил 2-(4-амино-2-хлор-5-((триметилсилил)этинил)фенокси)-4-фторбензоат
К смеси соединения ПРИМЕРА 242B (3,0 г), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (242 мг), CuI (66 мг) в триэтиламине (30 мл) добавляли триметилсилилацетилен (2,2 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водным раствором NH4Cl, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Смесь фильтровали и растворитель упаривали, остаток помещали на колонку и элюировали 10%-ным этилацетатом в гексане, получая чистый продукт.
ПРИМЕР 242D
этил 2-(4-амино-2-хлор-5-этинилфенокси)-4-фторбензоат
К раствору соединения ПРИМЕРА 242C (2,69 г) в метаноле (20 мл) добавляли CsF (5 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали, остаток растворяли в этилацетате (200 мл), промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Смесь фильтровали и растворитель упаривали.
ПРИМЕР 242E
этил 2-(6-хлор-1H-индол-5-илокси)-4-фторбензоат
К раствору соединения ПРИМЕРА 242D (1,0 г) в этаноле (20 мл) добавляли NaAuCl4·2H2O (60 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Смесь фильтровали, растворитель упаривали и остаток помещали на колонку и элюировали 10%-ным этилацетатом в гексане, получая чистый продукт.
ПРИМЕР 242F
этил 2-(6-хлор-1H-индол-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 3G, заменяя соединение ПРИМЕРА 3F и соединение ПРИМЕРА 3A на пиперазин и соединение ПРИМЕРА 242E, соответственно.
ПРИМЕР 242G
этил 2-(6-хлор-1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38G, заменяя соединение ПРИМЕРА 38F и соединение ПРИМЕРА 38E на соединение ПРИМЕРА 242F и соединение ПРИМЕРА 60D.
ПРИМЕР 242H
2-(6-хлор-1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38H, заменяя соединение ПРИМЕРА 38G на соединение ПРИМЕРА 242G.
ПРИМЕР 242I
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 242H и соединение ПРИМЕРА 49C, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,52 (м, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,40 (м, 1H), 7,33 (д, 3H), 7,18 (м, 1H), 7,04 (м, 4H), 6,62 (м, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,01 (д, 1H), 3,92 (м, 2H), 3,77 (м, 1H), 3,13 (м, 8H), 2,71 (с, 2H), 2,24 (м, 8H), 1,95 (м, 6H), 1,52 (м, 6H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 243
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F на соединение ПРИМЕРА 200F. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,75 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,34 (д, 3H), 7,12 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,24 (д, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,07 (м, 5H), 2,74 (м, 2H), 2,23 (м, 6H), 1,92 (м, 5H), 1,60 (м, 3H), 1,30 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 244
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 242H и соединение ПРИМЕРА 184A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,24 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,56 (м, 3H), 7,42 (т, 1H), 7,31 (м, 3H), 7,03 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 5,98 (д, 1H), 2,94 (м, 10H), 2,70 (с, 3H), 2,37 (м, 3H), 2,14 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 245
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 245A
трет-бутил 1-(тиазол-4-илметил)пиперидин-4-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя тиазол-4-карбальдегид на 4'-хлорбифенил-2-карбальдегид и трет-бутил пиперидин-4-илкарбамат на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A
ПРИМЕР 245B
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 245A на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 245C
3-нитро-4-(1-(тиазол-4-илметил)пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 245B на (тетрагидропиран-4-ил)метиламин в ПРИМЕРЕ 1G.
ПРИМЕР 245D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 245C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,16 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,29-7,34 (м, 4H), 7,18 (д, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,60 (дд, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,28 (с, 2H), 2,90-2,98 (м, 8H), 2,72 (с, 2H), 2,14-2,17 (м, 6H), 2,01 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,53-1,55 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 246
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,60 (т, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,19 (т, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,93 (дд, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,69 (т, 1H), 6,47 (д, 1H), 3,87 (дд, 2H), 3,21-3,32(м, 4H), 3,20 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,27 (с, 4H), 2,16 (ушир. с, 2H), 1,90-1,98 (м, 3H), 1,63-1,66 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,27-1,30 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 247
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 40C на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,12 (с, 1H), 8,50 (д, 2H), 7,84 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,32-7,34 (м, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,58 (дд, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,07 (д, 1H), 3,63-3,70 (м, 6H), 2,96 (с, 4H), 2,71 (с, 2H), 2.,12-2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,72-1,76 (м, 2H), 1,55-1,60 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 248
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 191A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,12 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,32-7,34 (м, 3H), 7,28 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,58 (дд, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,07 (д, 1H), 3,85-3,89 (м, 4H), 3,61-3,63 (м, 2H), 3,66-3,69 (м, 4H), 3,48-3,51 (м, 2H), 2,96 (с, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,14-2,18 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,72-1,76 (м, 2H), 1,57-1,70 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 249
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-гидрокси-1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 249A
Смесь трет-бутил (3S,4R)-1-бензил-3-гидроксипиперидин-4-илкарбамата (0,42 г) и гидроксида палладия на углероде (0,095 г) в этаноле (15 мл) гидрировали с помощью H2 из баллона. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Твердый продукт отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 249B
трет-бутил (3R,4S)-3-гидрокси-1-(тиазол-4-илметил)пиперидин-4-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя тиазол-4-карбальдегид на 4'-хлорбифенил-2-карбальдегид и соединение ПРИМЕРА 249A на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 249C
(3R,4S)-4-амино-1-(тиазол-4-илметил)пиперидин-3-ол
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 249B на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 249D
4-((3S,4R)-3-гидрокси-1-(тиазол-4-илметил)пиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 249C на (тетрагидропиран-4-ил)метиламин в ПРИМЕРЕ 1G.
ПРИМЕР 249E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-гидрокси-1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 249D на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,64 (т, 1H), 9,07-9,09 (м, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,19-7,32 (м, 6H), 7,04 (д, 2H), 6,62-6,64 (м, 2H), 6,39 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 3,82 (м, 2H), 3,01 (с, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,12-2,16 (м, 6H), 1,81 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 250
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 250A
4-((4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя (4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол на (тетрагидропиран-4-ил)метиламин в ПРИМЕРЕ 1G.
ПРИМЕР 250B
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 34C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 250A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,11 (с, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,17-7,20 (м, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,95 (дд, 2H), 6,78 (дд, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,69 (т, 1H), 6,48 (д, 1H), 5,24 (т, 1H), 3,54-3,65 (м, 6H), 3,42 (д, 2H), 3,21 (с, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,26-2,34 (м, 4H), 2,17-2,19 (м, 2H), 1,48-1,55 (м, 4H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 251
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя тетрагидро-2H-пиран-4-амин на 2-амино-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанол в ПРИМЕРЕ 240B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,29 (д, 1H), 7,23 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 3,90 (м, 3H), 3,47 (м, 2H), 3,03 (шир. м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,19 (шир. м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,91 (шир. м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 252
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 252A
4-(морфолиноамино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя морфолин-4-амин на 4-(1-изопропилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 41A.
ПРИМЕР 252B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 252A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,38 (с, 1H), 9,26-9,30 (м, 2H), 8,48 (дд, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,46-7,50 (м, 2H), 7,41-7,45 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,71 (дд, 1H), 6,54-6,58 (м, 2H), 3,86 (с, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,01-3,07 (м, 4H), 2,89 (д, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,23 (т, 2H), 2,07-2,13 (м, 4H), 1,96 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 253
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 36C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 252A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,26 (с, 1H), 9,13 (д, 1H), 8,31 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,10-7,16 (м, 3H), 7,08 (т, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,93 (дд, 1H), 6,82 (дд, 1H), 6,69 (д, 1H), 3,88 (с, 2H), 3,77 (с, 2H), 3,27 (с, 2H), 3,13-3,19 (м, 4H), 2,93 (с, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,31 (т, 2H), 2,23-2,28 (м, 4H), 2,00 (с, 2H), 1,42 (т, 2H), 0,97 (с, 6H).
ПРИМЕР 254
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 254A
3-нитро-4-[3-(3-оксо-пиперазин-1-ил)пропиламино]бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-(3-аминопропил)пиперазин-2-он на трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 140A.
ПРИМЕР 254B
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 5B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 254A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,85 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,80-7,72 (м, 2H), 7,51 (д, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,18-7,03 (м, 4H), 7,00 (тд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,71 (д, 1H), 6,30 (д, 1H), 3,46 (кв, 2H), 3,22-3,11 (м, 6H), 2,97 (с, 2H), 2,79 (ушир. с, 2H), 2,59 (т, 2H), 2,47 (т, 2H), 2,31-2,12 (м, 6H), 1,97 (ушир. с, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,46 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 255
2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 255A
метил 2-(6-аминопиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Смесь 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (1,039 г), CsF (1,956 г), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,301 г) и метил 2-бром-4-фторбензоата (1,0 г) в 50 мл смеси диметоксиэтан-метанол (1:1) нагревали при температуре 80ºC в течение 2,5 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью 25-80%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 255B
метил 2-(6-аминопиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 255A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 255C
метил 2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 255B на соединение ПРИМЕРА 219B в ПРИМЕРЕ 219C.
ПРИМЕР 255D
2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 255C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 255E
трет-бутил 5-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)фенилсульфонилкарбамоил)-фенокси)пиридин-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 255D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 255F
2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 255E на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 0,96 (с, 6H), 1,42 (т, 2H), 1,61-1,75 (м, 2H), 1,92-2,05 (м, 6H), 2,21 (с, 5H), 2,28-2,42 (м, 3H), 2,80-3,57 (м, 14H), 3,95-4,00 (м, 2H), 6,31 (д, 1H), 6,68 (д, 1H), 6,82 (дд, 1H), 7,08 (д, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,28-7,41 (м, 4H), 7,68 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,50 (д, 1H).
ПРИМЕР 256
4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 256A
метил 4-(4-(1-(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110D, заменяя соединение ПРИМЕРА 34A на соединение ПРИМЕРА 154B.
ПРИМЕР 256B
4-(4-(1-(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110E, заменяя соединение ПРИМЕРА 110D на соединение ПРИМЕРА 256A.
ПРИМЕР 256C
4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110F, заменяя соединение ПРИМЕРА 110E на соединение ПРИМЕРА 256B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,29 (с, 1H), 11,22 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,27-7,40 (м, 5H), 7,15 (д, 1H), 7,02 (д, 2H), 6,60-6,68 (м, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,08 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,20-3,32 (м, 4H), 3,01 (с, 4H), 2,59-2,72 (м, 1H), 2,16-2,31 (м, 4H), 1,75-2,12 (м, 5H), 1,58-1,65 (м, 2H), 1,31-1,41 (м, 2H), 1,20-1,29 (м, 2H), 1,01 (д, 3H), 0,91 (с, 3H), 0,90 (с, 3H).
ПРИМЕР 257
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 209G на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 254A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,23 (ушир. с, 1H), 8,75 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,74 (ушир. с, 1H), 7,61 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,24 (т, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,85 (дд, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,42 (д, 1H), 6,26 (т, 1H), 6,06 (дд, 1H), 3,43 (кв, 2H), 3,20-3,08 (м, 6H), 2,97 (ушир. с, 2H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,57 (т, 2H), 2,47 (т, 2H), 2,27-2,12 (м, 6H), 1,97 (ушир. с, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 258
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 258A
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метанамин на 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин в ПРИМЕРЕ 1G.
ПРИМЕР 258B
(S)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Рацемическую смесь по ПРИМЕРУ 258A разделяли путем хиральной SFC на колонке AD (21 мм внутр.д. × 250 мм в длину), используя градиент 10-30% 0,1% диэтиламин/метанол в CO2 в течение 15 минут (температура печи: 40°C; скорость потока: 40 мл/минута), получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 258C
(R)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Рацемическую смесь по ПРИМЕРУ 258A разделяли путем хиральной SFC на колонке AD (21 мм внутр.д. ×250 мм в длину), используя градиент 10-30% 0,1% диэтиламин/метанол в CO2 в течение 15 минут (температура печи: 40°C; скорость потока: 40 мл/минута), получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 258D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110F, заменяя соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 154E и соединение ПРИМЕРА 258B, соответственно. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,22 (с, 2H), 8,50-8,65 (м, 2H), 7,86 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,28-7,35 (м, 4H), 7,13 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,09 (д, 1H), 3,79 (дд, 1H), 3,68-3,74 (м, 1H), 3,14-3,32 (м, 4H), 3,03 (с, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,08-2,25 (м, 6H), 1,78-1,97 (м, 4H), 1,55-1,66 (м, 1H), 1,41-1,52 (м, 1H), 1,23-1,40 (м, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 259
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110F, заменяя соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 154E и соединение ПРИМЕРА 258C, соответственно. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,22 (с, 2H), 8,50-8,65 (м, 2H), 7,86 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,28-7,35 (м, 4H), 7,13 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,09 (д, 1H), 3,79 (дд, 1H), 3,68-3,74 (м, 1H), 3,14-3,32 (м, 4H), 3,03 (с, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,08-2,25 (м, 6H), 1,78-1,97 (м, 4H), 1,55-1,66 (м, 1H), 1,41-1,52 (м, 1H), 1,23-1,40 (м, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 260
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
ПРИМЕР 260A
трет-бутил 5-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
Смесь гидрохлорида 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ола (1,0 г), ди-трет-бутил дикарбоната (1,27 г) и 1,0н. водного раствора NaOH (14,5 мл) в диоксане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой нейтрализовали с помощью 5%-ной водной HCl. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 260B
трет-бутил 5-(2-(этоксикарбонил)-5-фторфенокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 260A на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 260C
трет-бутил 5-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(этоксикарбонил)фенокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 260B на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 260D
2-(2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 260C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 260E
Ангидрид 2-(2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной и 3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфоновой кислот
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 260D на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,63 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,97 (т, 1H), 6,80 (д, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,31 (д, 1H), 4,48 (с, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,53 (т, 2H), 3,14 (с, 4H), 2,67-2,75 (м, 2H), 2,16-2,30 (м, 6H), 1,63 (д, 2H), 1,43 (с, 9 H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 261
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 261A
метиловый эфир 4-фтор-2-(6-нитропиридин-3-илокси)бензойной кислоты
Метил 4-фтор-2-гидроксибензоат (3,00 г), 5-хлор-2-нитропиридин (3,08 г) и карбонат калия (4,87 г) добавляли в диметилсульфоксид (50 мл), нагревали при температуре 110°C в течение одного часа, охлаждали, добавляли в воду и экстрагировали этиловым эфиром. Эфир промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси 10%-ного этилацетата в гексане, повышая до 20%-ного этилацетата в гексане и вновь повышая до 30%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 261B
метиловый эфир 2-(6-аминопиридин-3-илокси)-4-фтор-бензойной кислоты
Соединение ПРИМЕРА 261A (1015 мг), циклогексен (3,52 мл, 2853 мг) и 10%-ный палладий на углероде (100 мг) добавляли в этанол (12 мл) и этилацетат (4 мл) и нагревали при температуре 75°C в течение трех часов. Раствор охлаждали и фильтровали под вакуумом через диатомовую землю. Растворитель удаляли в вакууме.
ПРИМЕР 261C
метиловый эфир 2-(6-аминопиридин-3-илокси)-4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 261B на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 261D
2-(6-аминопиридин-3-илокси)-4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 261C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 261E
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 261D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,53 (ушир. с, 1H), 8,19 (ушир. с, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,66 (ушир. с, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,25-7,14 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,58 (дд, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,10 (ушир. с, 1H), 5,81 (м, 2H), 3,94 (д, 2H), 3,03 (ушир. с, 6H), 2,73 (м, 2H), 2,24-2,12 (м, 8H), 2,09-2,00 (м, 2H), 1,97 (ушир. с, 2H), 2,09-2,00 (м, 2H), 1,84-1,74 (м, 2H), 1,70-1,60 (м, 2H), 1,58-1,47 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 262
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 262A
метил 5,5-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4,4-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон на 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон в ПРИМЕРЕ 3B.
ПРИМЕР 262B
метил 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 262A на соединение ПРИМЕРА 3B в ПРИМЕРЕ 3C.
ПРИМЕР 262C
(2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 262B на соединение ПРИМЕРА 3C в ПРИМЕРЕ 3D.
ПРИМЕР 262D
2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 53F, заменяя соединение ПРИМЕРА 53E на соединение ПРИМЕРА 262C.
ПРИМЕР 262E
трет-бутил 4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1A, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид на соединение ПРИМЕРА 262D.
ПРИМЕР 262F
1-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110C, заменяя соединение ПРИМЕРА 110B на соединение ПРИМЕРА 262E.
ПРИМЕР 262G
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110D, заменяя соединение ПРИМЕРА 34A и соединение ПРИМЕРА 110C на соединение ПРИМЕРА 154B и соединение ПРИМЕРА 262F, соответственно.
ПРИМЕР 262H
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110E, заменяя соединение ПРИМЕРА 110D на соединение ПРИМЕРА 262G.
ПРИМЕР 262I
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110F, заменяя соединение ПРИМЕРА 110E на соединение ПРИМЕРА 262H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,27 (с, 1H), 11,22 (с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,31-7,36 (м, 3H), 7,30 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,08 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,22-3,32 (м, 4H), 3,02 (с, 4H), 2,68 (с, 2H), 2,17 (с, 6H), 1,84-1,96 (м, 3H), 1,57-1,65 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,20-1,31 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 263
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 263A
4-(2-метоксиэтиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-метоксиэтанамин на 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 263B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 263A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,28 (с, 1H), 11,21 (с, 1H), 8,58 (м, 2H), 7,87 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,32 (м, 5H), 7,15 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,10 (м, 1H), 3,58 (м, 4H), 3,30 (с, 3H), 3,04 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 264
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 264A
3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
(Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали 60%-ным NaH (1,377 г). Раствор перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. К этому раствору порциями добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,84 г). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 часов. Смесь выливали в воду, нейтрализовали с помощью 10% HCl и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 20-60%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 264B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 264A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,12 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,33-7,35 (м, 3H), 7,28 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 4,09 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,80 (ушир. с, 2H), 2,03-2,20 (м, 6H), 1,63-1,65 (м, 2H), 1,33-1,40 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 265
2-[(3-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 265A
этил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 5-индолол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 265B
этил 2-(3-хлор-1H-индол-5-илокси)-4-фторбензоат
N-Хлорсукцинимид (160 мг) добавляли порциями к раствору соединения ПРИМЕРА 265A (300 мг) в толуоле (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение около двух часов. Смесь хроматографировали на колонке с силикагелем с помощью 30%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 265C
этил 2-(3-хлор-1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 265B на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 265D
2-(3-хлор-1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 265C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 265E
2-(3-хлор-1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 265D на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,42 (с, 1H), 11,30 (ушир. с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,92 (дд, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,28 (дд, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (м, 2H), 2,25-2,15 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,61 (дд, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 266
2-[(3-хлор-1H-индол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 266A
этил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-индолол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 266B
этил 2-(3-хлор-1H-индол-4-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 266A на соединение ПРИМЕРА 265A в ПРИМЕРЕ 265B.
ПРИМЕР 266C
этил 2-(3-хлор-1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 266B на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 266D
2-(3-хлор-1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 266C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 266E
2-(3-хлор-1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 266D на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,56 (с, 1H), 11,00 (ушир. с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,10 (т, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,10 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,26 (т, 2H), 3,02 (ушир. с, 4H), 2,73 (ушир. с, 2H), 2,20-2,10 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,61 (дд, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 267
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Раствор соединения ПРИМЕРА 265E (38 мг) в этаноле (5 мл) и 1н. водную HCl (5 мл) перемешивали при температуре 85ºC в течение 7 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18, испльзуя градиент вода-ацетонитрил с аммиачно-ацетатным буфером, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,30 (ушир. с, 1H), 10,33 (с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,80 (д, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,43 (с, 2H), 3,27 (т, 2H), 3,10 (ушир. с, 4H), 2,77 (ушир. с, 2H), 2,25-2,10 (м, 6H), 1,97 (ушир. с, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,62 (дд, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 268
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 266E на соединение ПРИМЕРА 265E в ПРИМЕРЕ 267. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (ушир. с, 1H), 10,40 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,96 (т, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,46 (д, 1H), 6,44 (д, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,28 (т, 2H), 3,25 (с, 2H), 3,19 (ушир. с, 4H), 2,82 (ушир. с, 2H), 2,28 (ушир. с, 4H), 2,18 (м, 2H), 1,98 (ушир. с, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 269
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 209G на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 263A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,22 (ушир. с, 1H), 8,55 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,61 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,24 (т, 1H), 7,05 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,89 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,26 (т, 1H), 6,06 (т, 1H), 3,63-3,51 (м, 4H), 3,32 (с, 3H), 3,13 (ушир. с, 4H), 2,78 (ушир. с, 2H), 2,31-2,12 (м, 6H), 1,97 (ушир. с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 270
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат
ПРИМЕР 270A
метил 2-(6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение ПРИМЕРА 261C (1080 мг) растворяли в ацетонитриле (12 мл) и добавляли 4-диметиламинопиридин (47 мг) и ди-трет-бутил дикарбонат (462 мг). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, уменьшали объем растворителя и продукт очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси 30%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 270B
2-(6-трет-бутоксикарбониламинопиридин-3-илокси)-4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 270A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 270C
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 270B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,72 (с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,32 (дд, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,27 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,13 (ушир. с, 4H), 2,78 (ушир. с, 2H), 2,54 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,29-2,13 (м, 6H), 1,97 (ушир. с, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,48 (с, 9H), 1,40 (т, 2H), 1,34-1,20 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 271
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат
ПРИМЕР 271A
метиловый эфир 2-(2-аминопиридин-4-илокси)-4-фторбензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя метил 2,4-дифторбензоат на этил 2,4-дифторбензоат и 2-аминопиридин-4-ол на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A, за исключением того, что нагревание проводят при температуре 130°C.
ПРИМЕР 271B
метиловый эфир 2-(2-аминопиридин-4-илокси)-4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 271A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 271C
метил 2-(2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 271B на соединение ПРИМЕРА 261C в ПРИМЕРЕ 270A.
ПРИМЕР 271D
2-(2-трет-бутоксикарбониламинопиридин-4-илокси)-4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 271C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 271E
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 271D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,32 (ушир. с, 1H), 8,42 (м, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,02 (м, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,40-7,34 (м, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,20-6,95 (м, 4H), 6,67 (д, 1H), 6,30 (ушир. с, 1H), 3,99-3,90 (м, 3H), 3,89 (м, 1H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,42-2,32 (м, 1H), 2,30-2,14 (м, 8H), 2,13-2,03 (м, 2H), 20,2-1,95 (м, 3H), 1,90-1,65 (м, 6H), 1,60-1,49 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,31 (т, 9H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 272
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 270C на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,64 (т, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,18 (дд, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,47 (д, 1H), 6,07 (д, 1H), 5,90 (ушир. с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,28-2,11 (м, 10H), 1,97 (ушир. с, 2H), 1,92 (м, 1H), 1,63 (дд, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,26 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 273
2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 271E на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,49 (ушир. с, 1H), 8,16-8,06 (м, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,16-7,09 (м, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,59 (д, 1H), 6,45 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,96-3,89 (м, 3H), 3,81 (м, 1H), 3,00 (ушир. с, 4H), 2,93-2,77 (м, 2H), 2,74 (ушир. с, 2H), 2,29-2,11 (м, 8H), 2,09-1,95 (м, 4H), 1,90-1,46 (м, 8H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 274
2-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 274A
метил 2-(5-бромпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
К раствору 5-бромпиридин-3-ола (1,060 г) в 2-метилтетрагидрофуране (15 мл) добавляли по каплям трет-бутоксид калия (6,09 мл, 1,0M в тетрагидрофуране). После перемешивания в течение 5 минут добавляли метил 2,4-дифторбензоат (1,049 г) в виде раствора в 2-метилтетрагидрофуране (2 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре 75°C. В реакционную смесь добавляли N,N-диметилформамид (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (SF40-80), используя градиентное элюирование смесью 5%-35% этилацетат/гексан, давала продукт.
ПРИМЕР 274B
метил 2-(5-бромпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 274A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 274C
2-(5-бромпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 274B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 274D
2-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 274C на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,99-11,42 (м, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,19 (т, 1H), 7,09 (т, 3H), 6,81 (дд, 1H), 6,59 (д, 1H), 3,87 (дд, 2H), 3,44-3,15 (м, 8H), 2,88 (с, 2H), 2,33 (с, 4H), 2,19 (с, 2H), 1,97 (д, 3H), 1,66 (д, 2H), 1,50-1,20 (м, 4H), 0,97 (д, 6H).
ПРИМЕР 275
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 275A
этил 2-(6-хлор-1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38G, заменяя соединение ПРИМЕРА 38F на соединение ПРИМЕРА 242F.
ПРИМЕР 275B
2-(6-хлор-1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38H, заменяя соединение ПРИМЕРА 38G на соединение ПРИМЕРА 275A.
ПРИМЕР 275C
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 275B и соединение ПРИМЕРА 1G, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,27 (с, 1H), 11,19 (м, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,43 (м, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,14 (м, 3H), 6,66 (дд, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,00 (д, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,85 (дд, 1H), 3,24 (м, 2H), 3,02 (м, 4H), 2,85 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,90 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,28 (м, 4H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 276
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F на соединение ПРИМЕРА 242H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,27 (с, 1H), 11,12 (м, 1H), 8,60 (м, 2H), 7,85 (дд, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,44 (м, 1H), 7,33 (д, 3H), 7,16 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,00 (д, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,28 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,15 (м, 4H), 1,93 (м, 4H), 1,61 (м, 3H), 1,29 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 277
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 277A
метил 4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38G, заменяя соединение ПРИМЕРА 38F на соединение ПРИМЕРА 154C.
ПРИМЕР 277B
4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38H, заменяя соединение ПРИМЕРА 38G на соединение ПРИМЕРА 277A.
ПРИМЕР 277C
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F на соединение ПРИМЕРА 277B. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,30 (м, 1H), 11,21 (с, 1H), 8,61 (м, 2H), 7,86 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,37 (м, 3H), 7,30 (м, 1H), 7,15 (м, 3H), 6,66 (дд, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,09 (д, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,28 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,23 (м, 5H), 1,89 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,26 (м, 4H), 1,19 (с, 6H).
ПРИМЕР 278
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)пиридин-3-илкарбамат
ПРИМЕР 278A
метил 2-(5-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение ПРИМЕРА 274B (0,135 г), трет-бутил карбамат (0,028 г) и карбонат цезия (0,106 г) смешивали вместе в диоксане (2 мл). Добавляли диацетоксипалладий (2,425 мг) и (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (0,012 г) и реакционную смесь дегазировали с помощью азота, затем герметично закрывали и нагревали при температуре 85°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, охлаждали, помещали на силикагель (40 г) и элюировали, используя градиентную смесь 0,5-7,5% метанол/дихлорметан для получения продукта.
ПРИМЕР 278B
2-(5-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 278A на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 278C
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)пиридин-3-ил карбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 278B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,75 (с, 1H), 8,84 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,13 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,24 (д, 2H), 6,92 (дд, 3H), 6,65 (с, 1H), 6,58 (дд, 1H), 6,06 (д, 1H), 4,02 (дд, 2H), 3,42 (дд, 2H), 3,32-3,21 (м, 2H), 3,14 (с, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,22 (д, 6H), 1,98 (с, 3H), 1,70 (т, 2H), 1,56-1,36 (м, 13H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 279
2-[(5-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
К соединению ПРИМЕРА 278C (0,050 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,061 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 19 часов реакционную смесь концентрировали, затем сушили в высоком вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и нейтрализовали с помощью N,N-диизопропилэтиламина (0,028 мл). Раствор помещали на силикагель (GraceResolv 12 г) и продукт элюировали, используя градиентную смесь от 0,5% метанол/дихлорметан до 5% метанол/дихлорметан в течение 30 минут (поток=30 мл/мин), получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82 (д, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,11 (дд, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,30-7,14 (м, 2H), 7,01-6,83 (м, 3H), 6,69 (т, 1H), 6,58 (дд, 1H), 6,10 (д, 1H), 4,10-3,98 (м, 2H), 3,88 (с, 2H), 3,42 (дд, 2H), 3,34-3,20 (м, 2H), 3,14 (д, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,22 (д, 6H), 1,99 (с, 3H), 1,73 (д, 2H), 1,62-1,10 (м, 4H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 280
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}-фенокси)пиридин-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 271D на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,33 (ушир. с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,55 (ушир. с, 1H), 8,16 (ушир. с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,32-7,13 (м, 2H), 7,11 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,71 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,09 (ушир. с, 4H), 2,73 (д, 2H), 2,25-2,12 (м, 8H), 1,97 (ушир. с, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,66-1,47 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 1,31 (с, 9H), 1,24 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 281
2-[(3-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 265D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,34 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,53-7,51 (м, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,87-6,85 (м, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,94 (дд, 2H), 3,75 (м, 1H), 3,28 (дд, 2H), 3,02 (м, 6H), 2,72 (м, 2H), 2,62 (м, 1H), 2,25-2,10 (м, 6H), 2,00 (м, 2H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,91 (м, 2H), 1,77 (д, 2H), 1,70-1,60 (м, 2H), 1,55-1,45 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 282
2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 280 на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,59 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,14-7,10 (м, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,66 (д, 2H), 6,46 (м, 1H), 6,15 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,30-2,12 (м, 6H), 1,97 (ушир. с, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,35-1,15 (м, 6H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 283
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-гидроксипиридин-3-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 283A
метил 2-(6-(бензилокси)пиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
К 6-(бензилокси)пиридин-3-олу (1,10 г) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл) добавляли трет-бутоксид калия (5,47 мл, 1,0M в тетрагидрофуране). После перемешивания в течение 15 минут добавляли метил 2,4-дифторбензоат (1,035 г) в 2-метилтетрагидрофуране (2 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре 75°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (SF40-80g), используя градиентное элюирование смесью 5%-20% этилацетат/гексан давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 283B
метил 2-(6-(бензилокси)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 283A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 283C
2-(6-(бензилокси)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 283B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 283D
2-{[6-(бензилокси)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 283C на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 283E
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-гидроксипиридин-3-илокси)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
К 2-(6-(бензилокси)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамиду (0,132 г) в дихлорметане (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,33 мл), реакционную смесь герметично закрывали в сосуде в атмосфере азота и нагревали при температуре 40°C. После перемешивания в течение 16 часов реакционную смесь охлаждали, разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали карбонатом натрия (2×25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г), используя градиентное элюирование смесью 0,3-3% метанол/дихлорметан (поток=36 мл/минута), в течение 30 минут давала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,51-11,38 (м, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,89 (д, 1H), 8,52 (т, 1H), 8,19 (дд, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,43-7,33 (м, 2H), 7,24 (д, 2H), 7,00-6,89 (м, 3H), 6,74-6,67 (м, 1H), 6,55 (дд, 1H), 6,00 (д, 1H), 4,00 (д, 2H), 3,42 (дд, 2H), 3,34-3,23 (м, 2H), 3,16 (с, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,24 (д, 6H), 1,99 (с, 3H), 1,72 (с, 2H), 1,55-1,33 (м, 4H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 284
2-{[6-(бензилокси)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 283D. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,93 (с, 1H), 8,88 (д, 1H), 8,52 (т, 1H), 8,17 (дд, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,49 (д, 2H), 7,45-7,34 (м, 4H), 7,24 (д, 2H), 6,97-6,85 (м, 4H), 6,54 (дд, 1H), 5,95 (д, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,02 (дд, 2H), 3,48-3,35 (м, 2H), 3,30-3,23 (м, 2H), 3,15-3,02 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,23 (дд, 6H), 1,95 (д, 3H), 1,71 (с, 2H), 1,59-1,33 (м, 4H), 1,03-0,89 (м, 6H).
ПРИМЕР 285
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 285A
4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
(1,4-Диоксан-2-ил)метанол (380 мг) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали гидридом натрия (60%, 245 мг) при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (675 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли другую порцию гидрида натрия (60%, 245 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и гасили с помощью ледяной воды (3 мл). Мутную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали метанолом, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 285
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110F, заменяя соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 154E и соединение ПРИМЕРА 285A, соответственно. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (с, 2H), 8,38 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,32-7,36 (м, 3H), 7,27 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,10 (д, 1H), 4,20-4,29 (м, 2H), 3,85-3,91 (м, 1H), 3,82 (дд, 1H), 3,74-3,78 (м, 1H), 3,59-3,69 (м, 2H), 3,40-3,51 (м, 2H), 3,06 (с, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,26 (с, 4H), 2,14 (с, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 286
2-[(3-хлор-1H-индол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 266D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 184A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,51 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,58 (д, 2H), 7,43 (с, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,07-7,03 (м, 3H), 6,66 (д, 1H), 6,52 (м, 1H), 6,10 (с, 1H), 3,00 (м, 3H), 2,90 (м, 6H), 2,71 (ушир. с, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,32 (м, 3H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 287
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 286 на соединение ПРИМЕРА 265E в ПРИМЕРЕ 267. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,31 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,91 (т, 1H), 6,68 (д, 1H), 6,39 (м, 2H), 6,06 (д, 1H), 3,34 (м, 4H), 3,27 (с, 2H), 3,08 (ушир. с, 4H), 2,86 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,25-2,10 (м, 6H), 1,97 (ушир. с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 288
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 288A
2-(3-хлор-1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 266D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 3I на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 288B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 288A на соединение ПРИМЕРА 265E в ПРИМЕРЕ 267. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,29 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,05 (шир. д, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,91 (т, 1H), 6,68 (д, 1H), 6,38 (м, 2H), 6,08 (д, 1H), 3,80 (ушир. с, 1H), 3,34 (м, 2H), 3,23 (с, 2H), 3,09 (ушир. с, 4H), 2,84 (м, 2H), 2,76 (с, 2H), 2,62 (ушир. с, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,25-2,05 (м, 6H), 1,98 (ушир. с, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 289
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 289A
2-(3-хлор-1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 266D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 49C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 289B
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)-2-(2-оксоиндолин-4-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 289A на соединение ПРИМЕРА 265E в ПРИМЕРЕ 267. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,32 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,12 (ушир. с, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,93 (т, 1H), 6,69 (д, 1H), 6,40 (м, 2H), 6,09 (д, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,83 (ушир. с, 1H), 3,34 (м, 7H), 3,23 (с, 2H), 3,12 (ушир. с, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,62 (с, 2H), 2,30-2,00 (м, 8H), 1,98 (ушир. с, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,54 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 290
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 242H и соединение ПРИМЕРА 285A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,25 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,09 (м, 1H), 7,48 (м, 4H), 7,33 (м, 3H), 7,05 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,01 (д, 1H), 4,25 (м, 2H), 3,83 (м, 3H), 3,63 (м, 3H), 3,45 (м, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,24 (м, 5H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 291
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 291A
4-((1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 4A, заменяя 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин на C-[1,4]диоксан-2-илметиламин.
ПРИМЕР 291B
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 242H и соединение ПРИМЕРА 291A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,25 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,09 (дд, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,33 (м, 3H), 7,05 (м, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,01 (д, 1H), 3,83 (м, 3H), 3,63 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,24 (м, 5H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 292
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 154E и соединение ПРИМЕРА 291A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,58 (д, 2H), 7,95 (с, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,34 (м, 5H), 7,15 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 3,78 (м, 3H), 3,61 (м, 2H), 3,46 (м, 3H), 3,03 (м, 4H), 2,89 (с, 3H), 2,73 (м, 2H), 2,15 (м, 4H), 1,95 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 293
транс-2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 242H и соединение ПРИМЕРА 205A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,23 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,53 (т, 2H), 7,41 (т, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,01 (д, 1H), 3,60 (м, 5H), 3,02 (м, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,57 (м, 6H), 2,03 (м, 12H), 1,39 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 294
транс-2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 275B и соединение ПРИМЕРА 205A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,38 (м, 3H), 7,12 (м, 4H), 6,63 (дд, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,02 (д, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,59 (м, 6H), 3,31 (м, 4H), 3,01 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,68 (с, 2H), 2,54 (м, 3H), 2,03 (м, 5H), 1,39 (м, 4H), 1,20 (с, 6H).
ПРИМЕР 295
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 277B и соединение ПРИМЕРА 205A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,17 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,20 (дд, 1H), 7,13 (м, 3H), 6,63 (дд, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,09 (д, 1H), 4,10 (с, 2H), 4,01 (с, 1H), 3,61 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,59 (м, 3H), 2,12 (м, 12H), 1,39 (м, 4H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 296
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 296A
1,6-диоксаспиро[2,5]октан-2-карбонитрил
Смесь дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (10,0 г) и 2-хлорацетонитрила (7,5 г) в трет-бутаноле (10 мл) обрабатывали по каплям 1,0н. трет-бутоксидом калия (100 мл) в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Разбавляли водой (10 мл) и 10%-ным водным раствором HCl (20 мл). Реакционную смесь концентрировали до одной трети начального объема и экстрагировали диэтиловым эфиром четыре раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 20-40%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 296B
2-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-гидроксиацетонитрил
Соединение ПРИМЕРА 296A (11,5 г) растворяли в дихлорметане (40 мл) в полипропиленовом сосуде. Сосуд охлаждали до температуры 0°C. К этому раствору медленно добавляли смесь 70% фтористый водород-пиридин (10,3 мл). Раствору давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов и перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3. Дополнительное количество твердого продукта NaHCO3 использовали для осторожной нейтрализации раствора до прекращения выделения пузырьков. Органический слой отделяли и водный слой три раза экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (по 150 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали 1%-ным водным раствором HCl, насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая желаемое соединение, которое напрямую использовали в следующей реакции.
ПРИМЕР 296C
(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол
Соединение ПРИМЕРА 296B (11,8 г) в 2-пропаноле (150 мл) и воде (37 мл) охлаждали до температуры 0ºC. К этому раствору добавляли боргидрид натрия (4,2 г). Раствор перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили с помощью ацетона и перемешивали в течение еще 1 часа. Прозрачную жидкость отделяли от твердого продукта декантированием. Дополнительное количество этилацетата использовали для промывки твердого продукта и декантировали. Объединенные органические растворы концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси 20-40% этилацетат-гексан.
ПРИМЕР 296D
4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение ПРИМЕРА 296C (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали 60%-ным NaH (1,3 г). Раствор перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. К этому раствору порциями добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,8 г). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 часов. Смесь выливали в воду, нейтрализовали с помощью 10%-ного водного раствора HCl и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 20-60%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 296E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 122C и соединение ПРИМЕРА 296D на соединение ПРИМЕРА 11A в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,13 (шир. д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,49 (шир. д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,33 (д, 3H), 7,28 (шир. д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (д, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,38 (д, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,06 (оч. шир. с, 4H), 2,82 (ушир. с, 2H), 2,27 (оч. шир. с, 4H), 2,15 (шир. м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,85 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 297
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 277B на соединение ПРИМЕРА 122C и соединение ПРИМЕРА 296D на соединение ПРИМЕРА 11A в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,16 (шир. д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,38 (м, 4H), 7,30 (шир. д, 1H), 7,11 (д, 2H), 6,64 (д, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,40 (д, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,07 (оч. шир. с, 4H), 2,84 (ушир. с, 2H), 2,24 (оч. шир. с, 4H), 2,16 (с, 2H), 1,85 (м, 4H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 298
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 277B на соединение ПРИМЕРА 122C и соединение ПРИМЕРА 301B на соединение ПРИМЕРА 11A в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,83 (д, 1H), 8,60 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,37 (м, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,21 (шир. д, 1H), 7,13 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 4,30 (д, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,33 (м, 2H), 3,07 (оч. шир. с, 4H), 2,95 (ушир. с, 2H), 2,31 (оч. шир. с, 4H), 2,16 (с, 2H), 2,05 (м, 1H), 1,63 (шир. м, 2H), 1,38 (ддд, 2H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 299
2-{[3-(2-аминоэтил)-1H-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 299A
трет-бутил 2-(5-гидрокси-1H-индол-3-ил)этилкарбамат
В суспензию гидрохлорида 3-(2-аминоэтил)-1H-индол-5-ола (5 г) в дихлорметане (100 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (3,19 г), затем раствор ди-трет-бутил дикарбоната (5,64 г) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота 18 часов. Полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 1-5%-ного метанола в метиленхлориде.
ПРИМЕР 299B
этил 2-(3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-1H-индол-5-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 299A на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 299C
этил 2-(3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 299B на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 299D
2-(3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 299C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 299E
трет-бутил 2-(5-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-1H-индол-3-ил)этилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 299D на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 299F
2-{[3-(2-аминоэтил)-1H-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Раствор соединения ПРИМЕРА 299E (146,6 мг) в дихлорметане (10 мл) охлаждали на ледяной бане и в течение 5 минут добавляли по каплям 2,2,2-трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивали 15 минут в атмосфере азота, ледяную баню отставляли и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали 1,5 часа и затем концентрировали. Сырой продукт очищали путем обращенно-фазовой хроматографии с аммиачно-ацетатным буфером в ацетонитриле, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,86 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,33 (т, 1H), 8,06 (ушир. с, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,89 (д, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,52 (дд, 1H), 6,15 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,22 (м, 3H), 2,82-3,00 (м, 8H), 2,72 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,88 (м, 4H), 1,60 (д, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,24 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 300
2-{[3-(2-аминоэтил)-1H-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 300A
трет-бутил 2-(5-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(4-метилпиперазин-1-иламино)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-1H-индол-3-ил)этилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 299D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 184A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 300B
2-{[3-(2-аминоэтил)-1H-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 300A на соединение ПРИМЕРА 299E в ПРИМЕРЕ 299F. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,88 (д, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,61 (ушир. с, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,27 (д, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,71 (дд, 1H), 6,51 (дд, 1H), 6,14 (дм, 1H), 3,02-2,80 (м, 12H), 2,71 (с, 2H), 2,20-2,11 (м, 9H), 1,95 (с, 2H), 1,90 (с, 6H), 1,38 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 301
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 301A
(Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (0,65 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали 60%-ным гидридом натрия (0,895 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этому раствору добавляли соединение ПРИМЕРА 305A (1,519 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Выливали в воду, нейтрализовали с помощью 10%-ного водного раствора HCl и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 20-60%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 301B
Смесь соединения ПРИМЕРА 301A (0,702 г), дицианоцинка (0,129 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,231 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) дегазировали циклом вакуум/азот три раза. Реакционную смесь нагревали при температуре 120ºC в течение 3 часов. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 20%-60% тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 301C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 301B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,14 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,32-7,34 (м, 3H), 7,28 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,33 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 4,28 (д, 2H), 3,86 (дд, 2H), 2,92-3,06 (м, 4H), 2,35-2,38 (м, 2H), 1,95-2,15 (м, 5H), 1,61-1,64 (м, 2H), 1,34-1,40 (м, 4 H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 302
2-[(6-амино-5-фторпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 302A
метил 2-(6-хлор-5-фторпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
К раствору 6-хлор-5-фторпиридин-3-ола (0,977 г) в 2-метилтетрагидрофуране (12 мл) добавляли 2-метилпропан-2-олат калия (1,0M в тетрагидрофуране, 7,28 мл). После перемешивания в течение 15 минут при комнатной температуре добавляли метил 2,4-дифторбензоат (1,710 г) в виде раствора в 2-метилтетрагидрофуране (2 мл), затем N,N-диметилформамид (2 мл), далее реакционную смесь нагревали при температуре 75°C в атмосфере азота. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 40 г), используя градиентное элюирование смесью 2-15% этилацетат/гексан, давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 302B
метил 2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)-5-фторпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Метил 2-(6-хлор-5-фторпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат (0,875 г), трет-бутил карбамат (0,410 г), карбонат цезия (1,427 г), диацетоксипалладий (0,033 г) и (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (0,169 г) добавляли к диоксану (10 мл). Реакционную смесь дегазировали с помощью азота, затем герметично закрывали. Реакционную смесь далее нагревали при температуре 85°C. После перемешивания в течение 16 часов реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (25 мл) и продукт экстрагировали дихлорметаном (2×25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 40 г), используя градиентное элюирование смесью 5%-25% этилацетат/гексан, давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 302C
метил 2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)-5-фторпиридин-3-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Метил 2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)-5-фторпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат (0,170 г) и пиперазин (0,154 г) растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл) и нагревали при температуре 85°C. Спустя 1 час реакционную смесь охлаждали, выливали в дихлорметан (75 мл) и промывали водой (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 302D
метил 2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)-5-фторпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 302C на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат и соединение ПРИМЕРА 60D на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 302E
2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)-5-фторпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 302D на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 302F
трет-бутил 5-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-3-фторпиридин-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 302E на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 302G
2-(6-амино-5-фторпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
К соединению ПРИМЕРА 302F (0,115 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли ТФУ (0,276 мл). После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь концентрировали, растворяли в дихлорметане (50 мл) и промывали водным раствором насыщенного NaHCO3 (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г), используя градиентное элюирование смесью 0,5%-3% метанол/дихлорметан, давала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,86 (с, 1H), 8,88 (д, J=2,2, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,17 (дд, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,11 (дд, 1H), 6,93 (дд, 3H), 6,54 (дд, 1H), 5,98 (д, 1H), 4,69 (с, 2H), 4,02 (дд, 2H), 3,42 (д, 2H), 3,31-3,23 (м, 2H), 3,12 (с, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,25 (с, 6H), 1,99 (с, 3H), 1,72 (с, 2H), 1,55-1,34 (м, 4H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 303
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 303A
5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонилхлорид на 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид в ПРИМЕРЕ 305A.
ПРИМЕР 303B
5-хлор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 303A на соединение ПРИМЕРА 305A и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол на (1,3-диоксан-4-ил)метанол в ПРИМЕРЕ 305B.
ПРИМЕР 303C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 122C и соединение ПРИМЕРА 303B на соединение ПРИМЕРА 11A в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,37 (дд, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,26 (шир. д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 4,25 (д, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,33 (м, 2H), 3,06 (оч. шир. с, 4H), 2,86 (ушир. с, 2H), 2,30 (оч. шир. с, 4H), 2,05 (м, 1H), 2,15 (шир. м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,63 (шир. д, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,33 (ддд, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 304
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 304A
метиловый эфир 4-фтор-2-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-5-илокси)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя метил 2,4-дифторбензоат на этил 2,4-дифторбензоат и 5-гидрокси-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A, за исключением того, что проводили нагревание при температуре 130°C.
ПРИМЕР 304B
метиловый эфир 4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-5-илокси)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 304A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 304C
4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 304B на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 304D
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 304C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 205A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,37 (ушир. с, 1H), 8,22-8,18 (м, 2H), 7,93-7,84 (м, 2H), 7,57-7,52 (м, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,12-7,02 (м, 3H), 6,72 (д, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,36 (д, 1H), 3,62 (ушир. с, 4H), 3,13 (ушир. с, 4H), 2,95-2,69 (м, 6H), 2,68-2,35 (м, 4H), 2,32-3,03 (м, 10H), 2,02-1,84 (м, 4H), 1,42 (м, 6H), 0,94 (т, 6H)
ПРИМЕР 305
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 305A
5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонамид
5-Бром-6-хлорпиридин-3-сульфонил хлорид (8,2 г) в метаноле (20 мл) охлаждали до температуры 0ºC. К этому раствору добавляли 7н. NH3 в метаноле (80 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженной температуре и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с получением продукта.
ПРИМЕР 305B
6-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-5-бромпиридин-3-сульфонамид
(1,4-Диоксан-2-ил)метанол (211 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали 60%-ным гидридом натрия (125 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этому раствору добавляли соединение ПРИМЕРА 305A (211 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Выливали в воду, нейтрализовали с помощью 10%-ного водного раствора HCl и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая продукт.
ПРИМЕР 305C
6-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-5-цианопиридин-3-сульфонамид
Смесь соединения ПРИМЕРА 305B (100 мг), дицианоцинка (20 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (40 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) дегазировали циклом вакуум/азот три раза. Реакционную смесь нагревали при температуре 120ºC в течение 3 часов. После охлаждения выливали в воду и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 2%-5% метанол/дихлорметан, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 305D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 305C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,14 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,12 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 4,44 (д, 2H), 3,91 (м, 1H), 3,80 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,33 (м, 4H), 3,09 (м, 4H), 2,35 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 306
N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 305B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,19 (с, 1H), 8,58 (дд, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,26 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,10 (д, 1H), 4,37 (м, 2H), 3,89 (м, 1H), 3,79 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,85 (м, 2H), 2,32 (м, 2H), 2,14 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 307
транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 307A
транс-5-бром-6-((1r,4r)-4-морфолинoциклогексиламино)пиридин-3-сульфонамид
Смесь соединения ПРИМЕРА 305A (1,0 г), транс-4-морфолинoциклогексанамина (0,95 г) и триэтиламина (3,08 мл) в безводном диоксане (20 мл) нагревали при температуре 110°C в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси 2-8% метанол/дихлорметан, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 307B
транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 307A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (м, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,27 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,49 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,60 (м, 4H), 3,38 (м, 2H), 2,98 (м, 4H), 2,70 (с, 2H), 2,60 (м, 4H), 2,34 (м, 1H), 2,15 (м, 6H), 1,92 (д, 6H), 1,37 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 308
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 308A
5-бром-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 296C на (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол в ПРИМЕРЕ 301A.
ПРИМЕР 308B
5-циано-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 308A на соединение ПРИМЕРА 301A в ПРИМЕРЕ 301B.
ПРИМЕР 308C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 308B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,15 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,34-7,37 (м, 3H), 7,30 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,13 (с, 1H), 4,25 (д, 2H), 3,75-3,80 (м, 2H), 3,56-3,62 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,15-2,60 (м, 4H), 1,80-21,83 (м, 2H), 1,41 (д, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 309
2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 309A
2-(3-хлор-5-нитрофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
1-Бром-3-хлор-5-нитробензол (0,51 г), бис(пинаколато)диборон (0,60 г), ацетат калия (0,63 г) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,09 г) объединяли с диметилформамидом (5,3 мл), продували азотом, нагревали при температуре 60ºC в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с помощью 5-10%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 309B
3-хлор-5-нитрофенол
Соединение ПРИМЕРА 309A (0,5 г) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали 4н. водным раствором гидроксида натрия (2,65 мл), нагревали при температуре 50°C в течение 4 часов, охлаждали до температуры 0°C, обрабатывали по каплям 30%-ным водным раствором пероксида водорода (0,65 мл), перемешивали в течение ночи, нагревая при этом до комнатной температуры, и затем гасили с помощью насыщенного водного раствора тиосульфата натрия. Полученную смесь распределяли между этилацетатом и 1н. водным раствором гидроксида натрия и органическую часть отбрасывали. Водный слой подкисляли до pH 4 с помощью 2н. водного раствора HCl и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Данные экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с помощью 5-10%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 309C
метил 2-(3-хлор-5-нитрофенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя метил 2,4-дифторбензоат на этил 2,4-дифторбензоат и соединение ПРИМЕРА 309B на 2-метил-5-индолол в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 309D
метил 2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-фторбензоат
Соединение ПРИМЕРА 309C (0,31 г) в смеси 1:1 метанола и тетрагидрофурана (9,5 мл) обрабатывали дигидратом хлорида олова(II) (1,06 г), нагревали при температуре 65°C в течение 4 часов и фильтровали через слой из целита, промывая этилацетатом. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с помощью 10-20%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 309E
метил 2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя пиперазин на соединение ПРИМЕРА 3F и соединение ПРИМЕРА 309D на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 309F
1-хлор-4-(2-(хлорметил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)бензол
Соединение ПРИМЕРА 3D (0,251 г) в тетрагидрофуране (5 мл) при температуре 0ºC обрабатывали последовательно N,N-диизопропилэтиламином (0,524 мл) и метансульфонилхлоридом (0,086 мл) и затем перемешивали в течение 1,5 часа. Добавляли дополнительное количество N,N-диизопропилэтиламина (0,524 мл) и метансульфонилхлорида (0,086 мл) и продолжали перемешивание еще в течение часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат переводили во взвесь в смеси 1:1 диэтилового эфира и дихлорметана и непрореагировавшее соединение ПРИМЕРА 3D удаляли путем фильтрования. Фильтрат концентрировали. Смесь взбалтывали с диэтиловым эфиром и декантировали жидкость три раза. Диэтилэфирную смесь после декантации концентрировали и сушили в вакууме с получением продукта.
ПРИМЕР 309G
метил 2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение ПРИМЕРА 309F (0,109 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) подвергали взаимодействию с соединением ПРИМЕРА 309E (0,15 г) и карбонатом цезия (0,264 г), перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух ночей, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с помощью смеси 0-5% ацетон в дихлорметане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 309H
2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 309G на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 309I
2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 309H на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,42 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,22 (т, 1H), 5,92 (м, 2H), 5,47 (с, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,32 (м, 4H), 3,18 (м, 4H), 2,80 (м, 2H), 2,21 (м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,64 (дд, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,26 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 310
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 310A
5-бром-6-(2-морфолинoэтокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-морфолинoэтанол на (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол в ПРИМЕРЕ 301A.
ПРИМЕР 310B
5-циано-6-(2-морфолинoэтокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 310A на соединение ПРИМЕРА 301A в ПРИМЕРЕ 301B.
ПРИМЕР 310C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 310B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,14 (с, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,33-7,36 (м, 3H), 7,28 (д, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 4,62 (т, 2H), 3,25-3,61 (м, 4H), 3,05 (с, 4H), 2,93 (с, 4H), 2,68 (с, 4H), 2,32-2,36 (м, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,40 (д, 2H), 0,93(с, 6H).
ПРИМЕР 311
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 311A
транс-4-(4-аминоциклогексилокси)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору трет-бутил 4-гидроксициклогексилкарбамата (0,250 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,186 г). После перемешивания в течение 15 минут добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,256 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение 1,5 часов, охлаждали и выливали в смесь дихлорметана (100 мл) и воды (25 мл). pH водного слоя устанавливали равным ~4 с помощью 1н. водной HCl и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток помещали на силикагель (GraceResolv 40 г) и элюировали, используя градиентную смесь 0,5%-7,5% метанол/дихлорметан в течение 30 минут. Полученный твердый продукт немедленно обрабатывали HCl (4,0M в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 311B
транс-4-(4-морфолинoциклогексилокси)-3-нитробензолсульфонамид
К ПРИМЕРУ 311A (0,220 г) и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этану (0,177 г) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли триэтиламин (0,338 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре 70°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали и полученный осадок удаляли путем фильтрования. Реакционную смесь концентрировали и помещали на силикагель и элюировали, используя градиентную смесь 0,5-7,5% метанол/дихлорметан, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 311C
транс-2-(1H-пирролo[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(4-морфолинoциклогексилокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 311B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21-11,09 (м, 1H), 8,29-8,13 (м, 2H), 8,03-7,88 (м, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,33 (д, 4H), 7,21-7,11 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,97-6,89 (м, 1H), 6,66-6,51 (м, 1H), 6,43-6,31 (м, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,62-4,49 (м, 1H), 3,62 (с, 4H), 2,98 (с, 4H), 2,68 (д, 7H), 2,19 (с, 8H), 1,95 (с, 4H), 1,38 (с, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 312
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 312A
5-бром-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 49B на транс-4-морфолинoциклогексанамин в ПРИМЕРЕ 307A.
ПРИМЕР 312B
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 312A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,16 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,32 (м, 4H), 7,19 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,58 (д, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,05 (с, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,93 (д, 2H), 3,24 (м, 8H), 2,96 (м, 4H), 2,72 (м, 3H), 2,15 (м, 6H), 1,93 (м, 2H), 1,85 (м, 4H), 1,55 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,17 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 313
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 313A
2-(3-хлор-1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 266D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 296D на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 313B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 313A на соединение ПРИМЕРА 265E в ПРИМЕРЕ 267. 1H ЯМР (500 МГц, метиленхлорид-d2) δ 8,44 (д, 1H), 8,24 (дд, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,24 (м, 3H), 7,19 (д, 1H), 6,97 (д, 2H), 6,77 (д, 1H), 6,62 (д, 2H), 6,14 (д, 1H), 4,19 (д, 2H), 3,84 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,39 (с, 2H), 3,14 (ушир. с, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,30-2,10 (м, 6H), 1,99 ( (ушир. с, 2H), 1,95-1,87 (м, 4H), 1,55 (м, 2H), 1,43 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 314
транс-2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 314A
оксепан-4-он
Тетрагидро-2H-пиран-4-он (5 г) помещали в метанол (30 мл) в присутствии оксида бария (0,85 г). В реакционную смесь медленно добавляли нитрозометилуретан (6,6 г). В процессе добавления небольшими порциями прибавляли оксид бария (1,0 г). Реакционную смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре и затем фильтровали. Метанол упаривали, затем к остатку добавляли диэтиловый эфир и образовывался осадок. Смесь фильтровали и диэтиловый эфир упаривали с получением продукта.
ПРИМЕР 314B
(Z)-5-хлор-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-карбальдегид
Оксихлорид фосфора (3,45 мл) добавляли по каплям к охлаждаемому (0°C) раствору соединения ПРИМЕРА 314A (4,2 г) в N,N-диметилформамиде (12 мл) и дихлорметане (30 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, далее разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водным раствором ацетата натрия, водой (3×), насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования сырой продукт напрямую использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 314C
(Z)-5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-карбальдегид
К смеси 4-хлорфенилбороновой кислоты (6,10 г), соединения ПРИМЕРА 314B (5,2 г), ацетата палладия(II) (146 мг, 0,65 ммоль), K2CO3 (13,5 г) и тетрабутиламмонийбромида (10,5 г) добавляли воду (200 мл). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 4 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл), промывали водой (3×) и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования остаток помещали на колонку и элюировали с помощью 5-20%-ного этилацетата в гексане, получая чистый продукт.
ПРИМЕР 314D
(Z)-этил 2-(6-хлор-1H-индол-5-илокси)-4-(4-((5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38G, заменяя соединение ПРИМЕРА 38F и соединение ПРИМЕРА 38E на соединение ПРИМЕРА 242F и соединение ПРИМЕРА 314C.
ПРИМЕР 314E
(Z)-2-(6-хлор-1H-индол-5-илокси)-4-(4-((5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 38G, заменяя соединение ПРИМЕРА 34B на соединение ПРИМЕРА 314D.
ПРИМЕР 314F
транс-4-(4-морфолинoциклогексиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя транс-4-морфолинoциклогексанамин на 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин и соединение ПРИМЕРА 131C на 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 314G
транс-2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 314E и соединение ПРИМЕРА 314F, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,38 (с, 1H), 8,20 (м, 1H), 7,98 (дд, 1H), 7,53 (м, 4H), 7,38 (м, 3H), 7,13 (м, 3H), 6,98 (м, 1H), 6,72 (м, 3H), 6,45 (д, 1H), 3,86 (м, 12H), 3,36 (м, 3H), 3,02 (м, 6H), 2,74 (д, 8H), 2,18 (м, 4H), 1,65 (м, 2H).
ПРИМЕР 315
транс-2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 314E и соединение ПРИМЕРА 205A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,09 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (м, 2H), 6,57 (м, 2H), 6,30 (с, 1H), 6,02 (д, 1H), 3,61 (м, 10H), 2,98 (м, 12H), 2,28 (м, 8H), 1,95 (м, 4H), 1,36 (м, 2H).
ПРИМЕР 316
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 277B и соединение ПРИМЕРА 184A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,18 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,31 (м, 5H), 7,13 (д, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,07 (д, 1H), 4,09 (м, 2H), 2,95 (м, 9H), 2,81 (с, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,16 (м, 6H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 317
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 317A
4-морфолинoбут-2-ин-1-ол
К раствору морфолина (4,36 г) в толуоле (15 мл) добавляли 4-хлорбут-2-ин-1-ол (2,09 г) в толуоле (5 мл). Раствор перемешивали при температуре 85ºC в течение 3 часов. После охлаждения твердый продукт отфильтровывали. Фильтрат подвергали перегонке в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 317B
4-(4-морфолинoбут-2-инилокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 317A на (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол в ПРИМЕРЕ 264A.
ПРИМЕР 317C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 317B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,12 (с, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,14 (дд, 1H), 7,52-7,54 (м, 2H), 7,34-7,39 (м, 3H), 7,32-7,35 (м, 3H), 7,29 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,09 (д, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,52-3,55 (м, 4H), 3,05 (с, 4H), 2,82 (с, 4H), 2,37-2,39 (м, 4H), 2,26 (с, 4H), 1,95 (с, 2H), 1,39 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 318
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 318A
метил 4-фтор-2-(6-нитропиридин-3-илокси)бензоат
К раствору метил 4-фтор-2-гидроксибензоата (23,5 г) и 2-нитро-5-хлорпиридина (21,9 г) в N,N-диметилформамиде (120 мл) добавляли карбонат цезия (45 г). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (800 мл) и промывали три раза водой и насыщенным солевым раствором. После высушивания над Na2SO4 и фильтрования растворитель упаривали в вакууме и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (2%-ный этилацетат в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 318B
метил 2-(6-аминопиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Соединение ПРИМЕРА 318A (12,995 г) и метанол (150 мл) добавляли к Ra-Ni, влажный, (6,50 г) в 250 мл SS сосуде для реакций под давлением и перемешивали в течение 2 часов при температуре 30 фунт на кв. дюйм и комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 318C
метил 2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Соединение ПРИМЕРА 318B (3,0 г) и 1-хлорпирролидин-2,5-дион (1,680 г) перемешивали вместе в N,N-диметилформамиде (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (75 мл), насыщенным солевым раствором (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 80 г), используя градиентное элюирование смесью 5-35% этилацетат/гексан в течение 40 минут (поток=40 мл/минута), давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 318D
метил 2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Раствор соединения ПРИМЕРА 318C (8,90 г) и пиперазин (10,34 г) в диметилсульфоксиде (100 мл) нагревали при температуре 85°C. После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водой (2×250 мл), насыщенным солевым раствором (250 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 318E
2-хлор-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид
В 250-мл круглодонную колбу добавляли N,N-диметилформамид (3,5 мл) в дихлорметане (30 мл). Смесь охлаждали до температуры -10ºC и добавляли по каплям фосфорил трихлорид (4 мл). Раствор нагревали до комнатной температуры и медленно добавляли 3,3-диметилциклогексанон (5,5 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью охлажденного до 0ºC раствора ацетата натрия (25 г в 50 мл воды). Водный слой экстрагировали эфиром (3×200 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и сушили в вакууме.
ПРИМЕР 318F
2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид
В 1-л круглодонную колбу добавляли соединение ПРИМЕРА 324E (6,8 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (6,5 г) и ацетат палладия(II) (0,2 г) в воде (100 мл), получая суспензию. Добавляли карбонат калия (15 г) и тетрабутиламмонийбромид (10 г). После дегазации с помощью вакуума и азота смесь перемешивали при температуре 45°C в течение 4 часов. После фильтрации через силикагель для экстракции продукта использовали эфир (4×200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с помощью смеси 0-10%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 318G
метил 2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору соединения ПРИМЕРА 318D (9,0 г) в дихлорметане (75 мл) добавляли соединение ПРИМЕРА 318F (7,40 г) в виде раствора в дихлорметане (25 мл). К раствору добавляли триацетоксиборгидрид натрия (7,89 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного NaHCO3 (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 330g), используя градиентное элюирование смесью 10%-75% этилацетат/гексан в течение 40 минут (поток=90 мл/мин), давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 318H
2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
К раствору соединения ПРИМЕРА 318G (12,5 г) в тетрагидрофуране (50 мл) и метаноле (25 мл) добавляли гидроксид лития (1,0M, 52,5 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре 55°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, охлаждали, разбавляли дихлорметаном (300 мл) и водой (50 мл) и гасили с помощью 1н. водной HCl (1,0M, 50 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 318I
3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,18 г), (тетрагидропиран-4-ил)метиламин (1,14 г) и триэтиламин (1 г) перемешивали в тетрагидрофуране (30 мл) в течение 24 часов. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали раствором NaH2PO4 и насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Продукт растирали в этилацетате.
ПРИМЕР 318J
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Суспензию соединения ПРИМЕРА 318H (7,18 г), соединение ПРИМЕРА 318I (3,89 г) и N,N-диметилпиридин-4-амин (4,53 г) перемешивали вместе в дихлорметане (50 мл) в течение 15 минут. Одной порцией добавляли гидрохлорид N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина (3,55 г) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 36 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (250 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×200 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт помещали на колонку с силикагелем (Reveleris 330g) и элюировали, используя градиентную смесь 0,5%-2,5% в течение 45 минут (поток=120 мл/минута). Продукт, содержащий фракции, объединяли и концентрировали. Добавляли ацетонитрил (100 мл) и продукт растворяли при слабом нагревании. Раствор охлаждали и полученный твердый продукт собирали путем фильтрования, промывали ацетонитрилом (20 мл) и сушили в вакуумной печи при температуре 85°C в течение 2 дней, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,86 (с, 1H), 8,89 (д, 1H), 8,52 (т, 1H), 8,17 (дд, 1H), 7,96-7,83 (м, 2H), 7,36 (д, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,99-6,86 (м, 3H), 6,54 (дд, 1H), 5,97 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,01 (д, 2H), 3,42 (д, 2H), 3,32-3,22 (м, 2H), 3,12 (с, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,22 (д, 6H), 1,99 (с, 2H), 1,72 (с, 2H), 1,50-1,34 (м, 5H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 319
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 319A
4-(1-метансульфонил-пиперидин-4-иламино)-3-нитро-бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амин на трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 140A.
ПРИМЕР 319B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 319A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (ушир. с, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,26 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,31 (т, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,40 (т, 1H), 6,10 (д, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,56 (дт, 2H), 3,09 (ушир. с, 4H), 2,96 (дд, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,73 (м, 2H), 2,25-2,08 (м, 6H), 2,02 (дд, 2H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 320
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 320A
транс-2-(3-хлор-1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(4-морфолинoциклогексиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 266D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 205A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 320B
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 320A на соединение ПРИМЕРА 265E в ПРИМЕРЕ 267. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,37 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,95 (т, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,44 (м, 2H), 6,12 (д, 1H), 3,70-3,58 (м, 4H), 3,34 (м, 2H), 3,24 (с, 2H), 3,16 (ушир. с, 4H), 2,79 (м, 6H), 2,25 (м, 3H), 2,18 (м, 3H), 2,12 (м, 2H), 1,98 (м, 4H), 1,55-1,40 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 321
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 321A
2-(3-хлор-1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(2-метоксиэтиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 266D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 263A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 321B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 321A на соединение ПРИМЕРА 265E в ПРИМЕРЕ 267. 1H ЯМР (500 МГц, метиленхлорид-d2) δ 9,80 (ушир. с, 1H), 8,73 (д, 1H), 8,56 (т, 1H), 8,00 (дд, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,76 (ушир. с, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,22 (т, 1H), 7,96 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,62 (м, 2H), 6,16 (д, 1H), 3,68 (т, 2H), 3,54 (т, 2H), 3,41 (с, 3H), 3,37 (с, 2H), 3,13 (ушир. с, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,30-2,18 (м, 6H), 1,99 (ушир. с, 2H), 1,43 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 322
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 322A
6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-((триизопропилсилил)этинил)пиридин-3-сульфонамид
Соединение ПРИМЕРА 301B (0,176 г), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,176 г), йодид меди(I) (0,010 г), N,N-диметилацетамид (2,5 мл) и триэтиламин (0,105 мл) объединяли, продували азотом и перемешивали в течение 2 минут. Добавляли (триизопропил)ацетилен (0,135 мл) и реакционную смесь опять продували азотом, нагревали при температуре 60ºC в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с помощью 10-30%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 322B
5-этинил-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение ПРИМЕРА 322A (0,205 г) в тетрагидрофуране (3 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (1M в тетрагидрофуране) (0,906 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Добавляли дополнительное количество фторида тетрабутиламмония (1M в тетрагидрофуране) (1,8 мл) и смесь нагревали при температуре 40ºC в течение 45 минут. Добавляли твердый фторид тетрабутиламмония (0,253 г) и нагревание продолжали в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и затем хроматографировали на силикагеле, используя 0-2% метанол в дихлорметане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 322C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 322B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (с, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,35 (м, 5H), 7,04 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,56 (с, 1H), 4,25 (д, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,35 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,81 (м, 2H), 2,24 (м, 6H), 2,04 (м, 1H), 1,95 (с, 2H), 1,64 (дд, 2H), 1,36 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 323
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 277B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 322B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,39 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,90 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,46 (м, 4H), 7,10 (м, 2H), 6,68 (дд, 2H), 6,60 (м, 1H), 6,50 (д, 1H), 4,49 (с, 1H), 4,38 (м, 2H), 4,22 (д, 2H), 3,95 (дд, 2H), 3,29 (тд, 2H), 2,98 (м, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,21 (м, 2H), 2,09 (м, 4H), 1,98 (м, 1H), 1,63 (дд, 2H), 1,42 (м, 2H), 1,29 (с, 6H).
ПРИМЕР 324
транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 324A
метил 4-фтор-2-(6-нитропиридин-3-илокси)бензоат
К раствору метил 4-фтор-2-гидроксибензоата (23,5 г) и 2-нитро-5-хлорпиридина (21,9 г) в N,N-диметилформамиде (120 мл) добавляли карбонат цезия (45 г). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (800 мл) и промывали водой (3×) и насыщенным солевым раствором. После высушивания над Na2SO4 и фильтрования растворитель упаривали в вакууме и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (2% этилацетат в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 324B
метил 2-(6-аминопиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Соединение ПРИМЕРА 324A (12,995 г) и метанол (150 мл) добавляли к Ra-Ni, влажный, (6,50 г) в 250-мл SS сосуде для реакций под давлением и перемешивали в течение 2 часов при температуре 30 фунт на кв. дюйм и комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 324C
метил 2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Соединение ПРИМЕРА 324B (3,0 г) и 1-хлорпирролидин-2,5-дион (1,680 г) перемешивали вместе в N,N-диметилформамиде (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (75 мл), насыщенным солевым раствором (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 80 г), используя градиентное элюирование смесью 5-35% этилацетат/гексан в течение 40 минут (поток=40 мл/мин), давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 324D
метил 2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Раствор соединения ПРИМЕРА 324C (8,90 г) и пиперазина (10,34 г) в диметилсульфоксиде (100 мл) нагревали при температуре 85°C. После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водой (2×250 мл), насыщенным солевым раствором (250 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 324E
2-хлор-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид
В 250-мл круглодонную колбу добавляли N,N-диметилформамид (3,5 мл) в дихлорметане (30 мл). Смесь охлаждали до температуры -10ºC и добавляли по каплям фосфорил трихлорид (4 мл). Раствор нагревали до комнатной температуры и медленно добавляли 3,3-диметилциклогексанон (5,5 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью охлажденного до 0ºC раствора ацетата натрия (25 г в 50 мл воды). Водный слой экстрагировали эфиром (3×200 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 324F
2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид
В 1-л круглодонную колбу добавляли соединение ПРИМЕРА 324E (6,8 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (6,5 г) и ацетат палладия(II) (0,2 г) в воде (100 мл), получая суспензию. Добавляли карбонат калия (15 г) и тетрабутиламмонийбромид (10 г). После дегазации с помощью вакуума и азота смесь перемешивали при температуре 45°C в течение 4 часов. После фильтрации через силикагель для экстракции продукта использовали эфир (4×200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с помощью смеси 0-10%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 324G
метил 2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору соединения ПРИМЕРА 324D (9,0 г) в дихлорметане (75 мл) добавляли соединение ПРИМЕРА 324F (7,40 г) в виде раствора в дихлорметане (25 мл). К раствору добавляли триацетоксиборгидрид натрия (7,89 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного NaHCO3 (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 330 г), используя градиентное элюирование смесью 10%-75% этилацетат/гексан в течение 40 минут (поток=90 мл/мин), давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 324H
2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
К раствору соединения ПРИМЕРА 324G (12,5 г) в тетрагидрофуране (50 мл) и метаноле (25 мл) добавляли гидроксид лития (1,0 M, 52,5 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре 55°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, охлаждали, разбавляли дихлорметаном (300 мл) и водой (50 мл) и гасили с помощью 1н. водной HCl (1,0 M, 50 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 324I
трет-бутил транс-4-морфолинoциклогексилкарбамат
Раствор трет-бутил транс-4-аминоциклогексилкарбамата (20,32 г), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (14,30 мл) и триэтиламина (33,0 мл) в N,N-диметилформамиде (200 мл) перемешивали в течение 16 часов при температуре 70°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали, продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором карбоната натрия (15% водный), сушили (Na2SO4) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 324J
бисгидрохлорид транс-4-морфолинoциклогексанамина
К раствору соединения ПРИМЕРА 324I (19,2 г) в дихлорметане (100 мл) добавляли HCl (100 мл, 4M в диоксане) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли эфиром и твердую соль отфильтровывали и сушили, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 324K
4-(транс-4-морфолинoциклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид
В суспензию соединения ПРИМЕРА 324J (1,00 г) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (0,90 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли диизопропилэтиламин (4,75 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и твердый продукт промывали дихлорметаном. Реакционную смесь объединяли с концентрированными промывками. Полученный твердый продукт обрабатывали дихлорметаном и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 324L
транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Суспензию соединения ПРИМЕРА 324H (0,72 г), ПРИМЕР 324K (0,48 г), гидрохлорида 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (0,36 г) и 4-(диметиламино)пиридина (0,45 г) перемешивали в дихлорметане (5 мл). Спустя 1 час добавляли N,N-диметилформамид (10 капель) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь добавляли дополнительное количество N,N-диметилформамида (2 мл) и дихлорметана (5 мл) и перемешивание продолжали еще 24 часа. Реакционную смесь помещали на силикагель (Reveleris 330g) и элюировали, используя градиентную смесь 0,5%-7,5% метанол/дихлорметан в течение 40 минут (поток=100 мл/минута). Полученный твердый продукт обрабатывали ацетонитрилом при температуре 60°C в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и сушили в вакуумной печи при температуре 75°C в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,31 (д, 1H), 8,44 (дд, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,08-7,99 (м, 2H), 7,47-7,43 (м, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,11-7,07 (м, 2H), 7,05 (д, 1H), 6,90 (с, 2H), 6,72 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 3,79-3,70 (м, 4H), 3,52-3,38 (м, 1H), 3,16-3,07 (м, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,54-2,45 (м, 4H), 2,28 (т, 2H), 2,25-2,13 (м, 5H), 2,08 (д, 2H), 1,99 (с, 2H), 1,92-1,83 (м, 2H), 1,45-1,18 (м, 6H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 326
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 326A
5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 303A на соединение ПРИМЕРА 305A и соединение ПРИМЕРА 296C на (1,3-диоксан-4-ил)метанол в ПРИМЕРЕ 305B.
ПРИМЕР 326B
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 122C и соединение ПРИМЕРА 326A на соединение ПРИМЕРА 11A в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,18 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,23 (шир. д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,53 (д, 2H), 3,77 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,06 (оч. шир. с, 4H), 2,82 (ушир. с, 2H), 2,27 (оч. шир. с, 4H), 2,15 (шир. м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,85 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 327
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 154E и соединение ПРИМЕРА 65A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,33 (м, 5H), 7,18 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 3,70 (м, 1H), 2,98 (м, 6H), 2,73 (с, 2H), 2,23 (м, 6H), 1,93 (м, 4H), 1,76 (м, 1H), 1,57 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,43 (м, 5H).
ПРИМЕР 328
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 328A
(4-этилморфолин-3-ил)метанол
Морфолин-3-илметанол (500 мг) и йодэтан (666 мг) в N,N-диметилформамиде обрабатывали K2CO3 (1,1 г) в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 328B
4-((4-этилморфолин-3-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 285A, заменяя (1,4-диоксан-2-ил)метанол на соединение ПРИМЕРА 328A.
ПРИМЕР 328C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110F, заменяя соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 154E и соединение ПРИМЕРА 328B, соответственно. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (с, 2H), 8,37 (д, 1H), 8,10 (дд, 1H), 7,52 (т, 2H), 7,37 (т, 1H), 7,31-7,36 (м, 3H), 7,26 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,09 (д, 1H), 4,43 (дд, 1H), 4,24 (дд, 1H), 3,80 (дд, 1H), 3,64-3,74 (м, 1H), 3,49-3,61 (м, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,92 (с, 1H), 2,78 (с, 4H), 2,52-2,60 (м, 1H), 2,45 (с, 1H), 2,23 (с, 4H), 2,14 (с, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,00 (т, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 329
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 329A
(S)-трет-бутил 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя дигидро-2H-пиран-4(3H)-он на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и (S)-трет-бутил пиперидин-3-илкарбамат на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 329B
(S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 329A на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 329C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 329B на 2-амино-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанол в ПРИМЕРЕ 240B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,92 (ушир. с, 1H), 8,58 (ушир. с, 1H), 7,85 (м, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,28 (ушир. с, 1H), 7,10 (ушир. с, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,65 (м, 1H), 6,40 (ушир. с, 1H), 6,08 (м, 1H), 3,98 (ушир. с, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,27 (м, 2H), 3,01 (м, 4H), 2,77 (м, 4H), 2,60 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,94 (м, 2H), 1,64 (м, 5H), 1,50 (м, 3H), 1,38 (м, 2H), 1,23 (м, 1H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 330
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 296D на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,88 (с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 7,91 (т, 2H), 7,36 (д, 1H), 7,29-7,11 (м, 3H), 6,94 (д, 2H), 6,62-6,47 (м, 1H), 5,96 (с, 1H), 4,96 (с, 2H), 4,19 (д, 2H), 3,81 (дт, 4H), 3,13 (с, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,22 (д, 6H), 2,07-1,78 (м, 6H), 1,44 (с, 2H), 0,97 (д, 6H).
ПРИМЕР 331
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 331A
3-нитро-4-(диоксидотиоморфолинoамино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-аминотиоморфолин-1,1-диоксид на 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 331B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 331A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,22 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 7,88 (м, 2H), 7,51 (д, 1H), 7,35 (м, 5H), 7,03 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,07 (д, 1H), 3,46 (м, 4H), 3,18 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, J=6,15 Гц, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 332
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 332A
3-нитро-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2-аминометил-тетрагидрофуран на 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 332B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 332A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,30 (ушир. с, 1H), 11,23 (с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,30 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 3,80 (кв, 1H), 3,70 (т, 1H), 3,63 (кв, 1H), 3,51 (дд, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,06 (ушир. с, 4H), 2,80 (м, 2H), 2,58 (м, 2H), 2,35-2,10 (м, 5H), 2,00-1,90 (м, 3H), 1,65 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 333
транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 333A
транс-4-морфолинoциклогексанол
Транс-4-аминоциклогексанол (0,5 г), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (1,07 г) и триэтиламин (2,42 мл) растворяли в безводном ацетонитриле (20 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя с помощью 7-10% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 333B
транс-5-бром-6-(4-морфолинoциклогексилокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 333A на (1,4-диоксан-2-ил)метанол в ПРИМЕРЕ 305B.
ПРИМЕР 333C
транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 333B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,15 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,18 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,60 (дд, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,07 (д, 1H), 5,02 (м, 1H), 3,68 (м, 4H), 2,99 (м, 4H), 2,74 (м, 7H), 2,23 (м, 8H), 1,95 (м, 4H), 1,41 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 334
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 334A
трет-бутил (транс)-4-(дициклопропиламино)циклогексилкарбамат
Суспензию трет-бутил (транс)-4-аминоциклогексилкарбамата (1 г), молекулярных сит 3Å (1 г), уксусной кислоты (2,67 мл), (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (3,74 мл) и цианборгидрида натрия (0,880 г) в сухом метаноле (10 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Нерастворимый осадок отфильтровывали, полученный раствор подщелачивали водным раствором NaOH (6M) до pH 14 и экстрагировали эфиром. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (силикагель 80 г, 30-100% ацетон/гексан) с получением продукта.
ПРИМЕР 334B
(транс)-N1,N1-дициклопропилциклогексан-1,4-диамин бис(2,2,2-трифторацетат)
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 334A на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 334C
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Суспензию соединения ПРИМЕРА 240A (0,14 г), соединение ПРИМЕРА 334B (0,110 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,303 мл) в диоксане (3 мл) перемешивали в течение 3 дней при температуре 100°C. Смесь концентрировали и очищали путем ОФ-ВЭЖХ (C8, 30%-100% CH3CN/вода/0,1% ТФУ). 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,38 (с, 1H), 9,31 (д, 1H), 8,48 (дд, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,47-7,53 (м, 3H), 7,41-7,46 (м, 3H), 7,01-7,08 (м, 3H), 6,72 (дд, 1H), 6,54-6,59 (м, 2H), 3,45 (ддд, 1H), 3,01-3,07 (м, 4H), 2,72-2,79 (м, 3H), 2,24 (т, 2H), 2,10 (д, 6H), 2,00-2,06 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,88 (д, 2H), 1,67 (кв.д, 2H), 1,34-1,40 (м, 2H), 1,20-1,29 (м, 2H), 0,93 (с, 6H), 0,48 (д, 8H).
ПРИМЕР 335
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 335A
трет-бутил (транс)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя трет-бутил (транс)-4-аминоциклогексилкарбамат на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат и дигидро-2H-пиран-4(3H)-он на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 335B
(транс)-N1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)циклогексан-1,4-диамин бис(2,2,2-трифторацетат)
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 335A на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 335C
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 335B на соединение ПРИМЕРА 334B в ПРИМЕРЕ 334C. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,35 (с, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,40 (дд, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,51 (дд, 2H), 7,46-7,49 (м, 2H), 7,43 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,54-6,59 (м, 2H), 3,99-4,04 (м, 2H), 3,45-3,52 (м, 1H), 3,41 (т, 2H), 3,10 (с, 1H), 3,01-3,07 (м, 4H), 2,91 (с, 1H), 2,75 (с, 2H), 2,21-2,26 (м, 2H), 2,11 (д, 5H), 2,08 (д, 3H), 1,96 (с, 4H), 1,59 (с, 2H), 1,54 (д, 2H), 1,30-1,40 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 336
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 336A
трет-бутил 4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (5,15 г) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (3,05 г), который перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре в изопропоксиде титана(IV) (16,20 мл), добавляли метанол (5 мл), затем осторожно добавляли боргидрид натрия (2,092 г). Реакционную смесь гасили с помощью смеси вода/раствор NaOH, экстрагировали эфиром, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением продукта. Сырой продукт использовали на следующей стадии.
ПРИМЕР 336B
1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин дигидрохлорид
К раствору соединения ПРИМЕРА 336A (3,92 г) в эфире добавляли HCl (25 мл, 2M в эфире) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Твердый продукт отфильтровывали, сушили и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 336C
транс-трет-бутил 4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)циклогексилкарбамат
К раствору соединения ПРИМЕРА 336B (1 г) и трет-бутил 4-оксоциклогексилкарбамата (0,877 г), перемешиваемому в течение 24 часов при комнатной температуре в изопропоксиде титана(IV) (2,410 мл), добавляли метанол (2 мл) с последующим осторожным добавлением боргидрида натрия (0,311 г). Реакционную смесь гасили с помощью воды, экстрагировали эфиром, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали путем флэш-хроматографии (силикагель 80 г, 50-100% ацетон/гексан) с получением продукта.
ПРИМЕР 336D
транс-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)циклогексанамин трис(2,2,2-трифторацетат)
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 336C на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 336E
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 336D на соединение ПРИМЕРА 334B в ПРИМЕРЕ 334C. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,38 (с, 1H), 9,30-9,34 (м, 1H), 8,41-8,46 (м, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,48-7,53 (м, 3H), 7,41-7,46 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,96 (т, 1H), 6,69-6,74 (м, 1H), 6,54-6,59 (м, 2H), 3,99-4,05 (м, 2H), 3,29-3,36 (м, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,62 (с, 5H), 2,57 (с, 3H), 2,27-2,36 (м, 2H), 2,19-2,27 (м, 3H), 2,11 (с, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,91 (с, 1H), 1,87 (с, 1H), 1,70 (с, 2H), 1,64 (с, 1H), 1,56 (тд, 2H), 1,35-1,43 (м, 4H), 1,29 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 337
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 337A
(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил метансульфонат
Смесь соединения ПРИМЕРА 296C (1,4 г), метансульфонилхлорида (1,054 мл), триэтиламина (2,99 мл) и 4-(диметиламино)пиридина (0,051 г) в CH2Cl2 (20 мл) перемешивали при температуре 0ºC в течение 2 часов, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с помощью 30%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 337B
2-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Смесь соединения ПРИМЕРА 337A (1,8 г) и фталимида калия (2,356 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) нагревали при температуре 150ºC в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с помощью 30%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 337C
(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин
Смесь соединения ПРИМЕРА 337B (1,4 г) и гидразина (1,548 мл) в этаноле (40 мл) нагревали при температуре 70ºC в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, переводили во взвесь в CH2Cl2 (200 мл) и твердый продукт удаляли путем фильтрования. Фильтрат концентрировали и хроматографировали на силикагеле с помощью смеси 100:5:1 этилацетат/метанол/NH4OH в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 337D
4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (0,44 г), соединения ПРИМЕРА 337C (0,266 г) и триэтиламина (1,11 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при температуре 70°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с помощью 50%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 337E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 337D на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (м, 2H), 8,63 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,33 (м, 6H), 7,03 (м, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,09 (д, 1H), 3,74 (м, 4H), 3,52 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,80 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 338
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Смесь соединения ПРИМЕРА 240A (153 мг), транс-4-(аминометил)циклогексанола (73,5 мг) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,16 мл) в диоксане (2 мл) нагревали при температуре 100°C в течение 20 часов и концентрировали. Остаток растворяли в смеси диметилсульфоксид-метанол (1:1) и очищали с помощью ВЭЖХ, элюируя с помощью 40-65% ацетонитрила в 0,1% ТФУ в воде в течение 40 минут, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,22 (с, 2H), 8,56-8,62 (м, 2H), 7,85 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,29-7,36 (м, 4H), 7,12 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,09 (д, 1H), 4,51 (д, 1H), 3,24 (т, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,16 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,83 (д, 2H), 1,74 (д, 2H), 1,56 (дд, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,95-1,16 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 339
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1H-индол-4-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 339A
метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-фторбензоат
Метил 2,4-дифторбензоат (1,53 г), K3PO4 (1,89 г) и 4-гидроксииндол (1,08 г) перемешивали при температуре 110°C в диглиме (12 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и выливали в эфир. Раствор промывали три раза 1M водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Раствор затем концентрировали и сырой продукт хроматографировали на силикагеле с помощью смеси 20% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 339B
метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение ПРИМЕРА 339A (1425 мг), пиперазин (452 мг) и HK2PO4 (958 мг) перемешивали в диметилсульфоксиде (20 мл) при температуре 140°C в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза водой, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле градиентной смесью метанол/метиленхлорид.
ПРИМЕР 339C
метил 2-(3-бром-1H-индол-4-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Раствор соединения ПРИМЕРА 339B (1 г) в дихлорметане (50 мл) и N,N-диметилформамиде (5 мл) охлаждали на ледяной бане. Добавляли N-бромсукцинимид (0,582 г) и смесь перемешивали в течение ночи, нагревая при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт хроматографировали на силикагеле градиентной смесью метанол/метиленхлорид.
ПРИМЕР 339D
трет-бутил 3-бром-4-(5-(4-(трет-бутилоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-2-(метоксикарбонил)фенокси)-1H-индол-1-карбоксилат
Соединение ПРИМЕРА 339C (388 мг) и ди-трет-бутил дикарбонат (590 мг) растворяли в смеси ацетонитрила (20 мл) и дихлорметана (20 мл). Добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,165 мл), затем N,N-диметилпиридин-4-амин (33,0 мг) и смесь перемешивали 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали на плаге из силикагеля с помощью 15%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 339E
(E)-трет-бутил 4-(3-(3-(3-(диметиламино)проп-1-енил)-1H-индол-4-илокси)-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь соединения ПРИМЕРА 339D (175 мг), (E)-N,N-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1-амина (103 мг), карбоната натрия (73,5 мг) и дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (9,74 мг) в смеси 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл) и воды (1,5 мл) нагревали в микроволновом реакторе CEM Discovery при температуре 150ºC в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяли между насыщенным солевым раствором и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле градиентной смесью 7н. аммиак в метаноле/метиленхлорид.
ПРИМЕР 339F
трет-бутил 4-(3-(3-(3-(диметиламино)пропил)-1H-индол-4-илокси)-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь соединения ПРИМЕРА 339E (715 мг) и 5%-ного палладия на углероде (143 мг) в метаноле (20 мл) гидрировали при давлении 30 фунт на кв. дюйм в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и сырой продукт хроматографировали на силикагеле с помощью 7н. метанольного раствора аммиака в метиленхлориде.
ПРИМЕР 339G
метил 2-(3-(3-(диметиламино)пропил)-1H-индол-4-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Раствор соединения ПРИМЕРА 339F (484 мг) в дихлорметане (22 мл) охлаждали на ледяной бане и добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (11 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, концентрировали и сырой продукт хроматографировали на силикагеле с помощью 7н. метанольного раствора аммиака в метиленхлориде.
ПРИМЕР 339H
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(3-(диметиламино)пропил)-1H-индол-4-илокси)бензоат
К раствору соединения ПРИМЕРА 339G (285 мг) и соединения ПРИМЕРА 60D (171 мг) в дихлорметане (20 мл) добавляли по частям триацетоксиборгидрид натрия (208 мг) в течение нескольких минут. Реакционную смесь перемешивали 72 часа при температуре окружающей среды, гасили медленным добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (75 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 7н. метанольного раствора аммиака в метиленхлориде.
ПРИМЕР 339I
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(3-(диметиламино)пропил)-1H-индол-4-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 399H на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 399J
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1H-индол-4-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 339I на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,00 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,49 (м, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,11 (д, 2H), 7,00 (т, 1H), 6,81 (м, 3H), 6,63 (д, 1H), 3,96 (д, 2H), 3,30 (т, 2H), 3,06 (м, 10H), 2,82 (м, 7H), 2,49 (м, 2H), 2,24 (м, 5H), 1,99 (м, 1H), 1,76 (м, 1H), 1,55 (м, 2H), 1,41 (м, 2H), 1,25 (м, 4H), 0,96 (м, 6H), 0,84 (м, 2H).
ПРИМЕР 340
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1H-индол-4-ил}окси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 339I на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 184A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 11,98 (с, 1H), 9,19 (д, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,48 (м, 1H), 8,42 (м, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,11 (д, 2H), 7,00 (м, 1H), 6,80 (м, 2H), 6,64 (м, 1H), 3,04 (м, 8H), 2,82 (м, 10H), 2,49 (м, 3H), 2,28 (м, 3H), 2,22 (м, 6H), 2,16 (м, 3H), 2,08 (м, 1H), 1,99 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,96 (м, 6H), 0,84 (м, 2H).
ПРИМЕР 341
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 341A
трет-бутил 4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
1-Трет-бутил 4-этил 4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,0 г) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывали 1,0н. LiAlH4 (2,54 мл) при температуре 0ºC. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли по каплям воду (0,6 мл), затем 2н. водный раствор NaOH (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 часа. Твердый продукт удаляли путем фильтрования через слой из целита и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 341B
трет-бутил 4-фтор-4-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 341A на (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол в ПРИМЕРЕ 264A.
ПРИМЕР 341C
4-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 341B на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 341D
4-((1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
К соединению ПРИМЕРА 341C (0,24 г) в метаноле (3 мл) добавляли 3Å молекулярные сита (0,1 г), далее, последовательно, уксусную кислоту (0,31 мл), (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (0,64 мл) и цианборгидрид натрия (0,148 г). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь помещали на колонку с силикагелем. После высушивания колонку элюировали с помощью смеси 100:2:0,2 этилацетат/метанол/NH4OH, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 341E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 341D на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,32-7,37 (м, 4H), 7,24 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,09 (д, 1H), 4,34 (д, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,90 (с, 2H), 2,78 (с, 2H), 2,14-2,26 (м, 6H), 1,68-1,82 (м, 4H), 1,38 (д, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,40-0,49 (м, 4H).
ПРИМЕР 342
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-бензотриазол-4-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 342A
4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1H-бензотриазол
К 4-гидроксибензотриазолу (5,000 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 0,932 г). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, охлаждали до температуры 0°C, добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (5,860 г), раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество гидрида натрия (60%, 0,500 г), раствор перемешивали в течение 15 минут, добавляли дополнительное количество трет-бутилдиметилхлорсилана (3,000 г) и раствор перемешивали в течение трех часов при комнатной температуре. Раствор затем добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси 20-30%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 342B
4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-(4-метоксибензил)-1H-бензотриазол
К соединению ПРИМЕРА 342A (2,00 г) в диметилформамиде (40 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 0,353 г). Раствор перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре и добавляли 4-метоксибензилхлорид (1,382 г). Раствор нагревали при температуре 80°C в течение 16 часов, охлаждали, добавляли в воду и экстрагировали 50%-ным этилацетатом в гексане. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси 10%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 342C
1-(4-метоксибензил)-1H-бензотриазол-4-ол
К раствору соединения ПРИМЕРА 342B (2,59 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли тетрааммонийфторид (1M в тетрагидрофуране, 21,03 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Растворитель удаляли в вакууме, остаток обрабатывали этилацетатом и раствор фильтровали в вакууме через слой из силикагеля. Фильтрат концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси 35%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 342D
метиловый эфир 4-фтор-2-[1-(4-метоксибензил)-1H-бензотриазол-4-илокси]бензойной кислоты
К раствору соединения ПРИМЕРА 342C (990 мг) и метил 2,4-дифторбензоата (734 мг) в диглиме (40 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1M в тетрагидрофуране, 4,07 мл). Раствор нагревали при температуре 100°C в течение 16 часов, охлаждали, добавляли к насыщенному раствору хлорида аммония и экстрагировали 70%-ным этилацетатом в гексане. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси 30%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 342E
метиловый эфир 2-[1-(4-метоксибензил)-1H-бензотриазол-4-илокси]-4-пиперазин-1-ил-бензойной кислоты
К раствору соединения ПРИМЕРА 342D (650 мг) в диметилсульфоксиде (12 мл) добавляли пиперазин (618 мг). Раствор нагревали при температуре 100°C в течение одного часа, охлаждали, добавляли к дихлорметану, экстрагировали водой три раза, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме.
ПРИМЕР 342F
метиловый эфир 4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-[1-(4-метоксибензил)-1H-бензотриазол-4-илокси]бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 60D на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и соединение ПРИМЕРА 342E на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 342G
4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-[1-(4-метоксибензил)-1H-бензотриазол-4-илокси]бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 342F на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 342H
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-бензотриазол-4-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 342G на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,59 (т, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,38-7,23 (м, 3H), 7,30 (д, 2H), 7,23 (т, 1H), 7,05 (д, 2H), 7,02 (д, 1H), 6,91 (д, 2H), 6,80 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,87 (с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,28 (м, 4H), 3,16 (ушир. с, 2H), 2,78 (ушир. с, 2H), 2,57 (ушир. с, 2H), 2,29-2,14 (м, 6H), 1,97 (ушир. с, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,62 (дд, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,26 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 343
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 184A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,04-10,47 (м, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,90-7,83 (м, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,33 (дд, 3H), 7,06 (д, 2H), 6,63 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 6,07 (с, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,95 (с, 4H), 2,75 (с, 3H), 2,42 (с, 4H), 2,19 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,41 (д, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 344
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 285A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,54-11,15 (м, 1H), 8,35 (т, 2H), 8,05 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,62 (д, 1H), 6,21-6,15 (м, 3H), 3,85-3,75 (м, 3H), 3,51 (м, 6H), 3,12 (м, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,21 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 345
транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 345A
(4-метоксициклогексил)метанамин
(4-Метоксифенил)метанамин (1 г) в этаноле (10 мл) обрабатывали 5% Rh-Al2O3 (99,8 мг) в атмосфере H2 (500 фунт на кв. дюйм) при температуре 50°C в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество 5% Rh-Al2O3 (0,4 г). Полученную смесь перемешивали в атмосфере H2 (500 фунт на кв. дюйм) при температуре 60°C в течение 2 часов. Нерастворимый продукт отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая смесь цис- и транс-продукта в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 345B
4-((транс-4-метоксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,098 г) и соединение ПРИМЕРА 345A (1 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,871 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали путем обращенно-фазовой хроматографии и элюировали с помощью 40-55% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде в течение 25 минут, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 345C
транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110F, заменяя соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 318H и соединение ПРИМЕРА 345B, соответственно. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,62 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,18 (с, 3H), 3,26-3,33 (м, 4H), 3,22 (с, 3H), 3,12 (с, 4H), 3,03-3,09 (м, 1H), 2,79 (с, 2H), 2,24 (с, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,93-2,03 (м, 4H), 1,80 (д, 2H), 1,62 (дд, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,98-1,14 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 346
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 291A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,54-11,15 (м, 1H), 8,59 (т, 2H), 7,87 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,34 (с, 3H), 7,20 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,21-6,15 (м, 3H), 3,84-3,75 (м, 3H), 3,51 (м, 6H), 3,12 (с, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,21 (д, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 347
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 347A
4-(3-морфолинoпропиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
3-Морфолинoпропан-1-амин (376 мг), соединение ПРИМЕРА 131C (800 мг) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (1,4 мл) в тетрагидрофуране (15 мл) нагревали при температуре 55°C в течение 3 часов. Растворитель удаляли и остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 347B
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 347A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,31-10,55 (м, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,36 (д, 4H), 7,12 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,64 (д, 1H), 6,17 (д, 3H), 3,61 (с, 4H), 3,42 (д, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,48-2,41 (м, 4H), 2,23 (с, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,76 (с, 2H), 1,40 (с, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 348
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 348A
4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
К раствору соединения ПРИМЕРА 296C (0,500 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,596 г). Добавляли тетрагидрофуран (25 мл), смесь перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли соединение ПРИМЕРА 131C (1,145 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (5 мл). После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь распределяли между 1н. водной HCl (50 мл) и дихлорметаном (200 мл). Дихлорметановый слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный твердый продукт хроматографировали на силикагеле (Reveleris 80g), используя градиентное элюирование смесью 0,5%-7,5% метанол/дихлорметан в течение 30 минут (поток=40 мл/мин), получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 348B
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 348A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,42 (с, 1H), 8,37-8,28 (м, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,65-7,55 (м, 1H), 7,46 (д, J=8,8, 1H), 7,37 (д, J=8,4, 3H), 7,07 (д, J=8,4, 2H), 6,67 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 6,12 (с, 2H), 4,47 (д, J=20,7, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,21-3,02 (м, 4H), 2,18 (с, 6H), 2,01-1,79 (м, 8H), 1,42 (с, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 349
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 326A на соединение ПРИМЕРА 1G и соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 110E в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,53 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,34-7,38 (м, 13H), 7,07 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,23 (с, 1H), 6,12 (с, 2H), 4,55 (д, 2H), 3,756-3,79 (м, 2H), 3,57-3,62 (м, 2H), 3,15 (ушир. с, 4H), 2,18 (м, 2H), 1,99 (с, 2H), 1,82-1,91 (м, 4H), 1,42 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 350
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 350A
метил 2-(6-амино-5-бромпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Смесь соединения ПРИМЕРА 318B (1,6 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) охлаждали до температуры 0ºC, затем добавляли N-бромсукцинимид (1,195 г) в растворе N,N-диметилформамида (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0ºC в течение 1 часа и гасили с помощью охлаждаемого льдом насыщенного водного раствора NaHCO3. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали, используя флэш-очистку на колонке с помощью смеси 30-40% этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 350B
метил 2-(6-амино-5-бромпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 350A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 350C
2-(6-амино-5-бромпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 350B на соединение ПРИМЕРА 38G в ПРИМЕРЕ 38H.
ПРИМЕР 350D
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 350C на соединение ПРИМЕРА 110E в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,52 (м, 2H), 7,79 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 5,98 (с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,08 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,93 (м, 4H), 1,63 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 351
2-амино-5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)никотинамид
ПРИМЕР 351A
метил 2-(6-амино-5-цианопиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Соединение ПРИМЕРА 350A (150 мг), цианид цинка (28 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (61 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,5 мл), три раза продували N2. Реакционную смесь нагревали при температуре 120ºC в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси 2,5-5% метанол/дихлорметан, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 351B
метил 2-(6-амино-5-цианопиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 351A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 351C
2-(6-амино-5-карбамоилпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 351B на соединение ПРИМЕРА 38G в ПРИМЕРЕ 38H.
ПРИМЕР 351D
2-амино-5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 351C на соединение ПРИМЕРА 110E в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,50 (м, 2H), 7,91 (м, 1H), 7,79 (м, 3H), 7,50 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,07 (м, 5H), 6,59 (дд, 1H), 6,16 (с, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,05 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,98 (м, 3H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,39 (м, 2H), 1,26 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 352
2-[(6-амино-5-цианопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 352A
2-(6-амино-5-цианопиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 351B на соединение ПРИМЕРА 38G в ПРИМЕРЕ 38H.
ПРИМЕР 352B
2-[(6-амино-5-цианопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 352A на соединение ПРИМЕРА 110E в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,46 (м, 2H), 7,93 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,08 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,59 (с, 2H), 6,28 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,09 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,93 (м, 5H), 1,64 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 353
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 353A
(R)-трет-бутил 1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат
(R)-трет-Бутил пирролидин-3-илкарбамат (500 мг) объединяли с 1,1-дифтор-2-йодэтаном (618 мг) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амином (1,4 мл) в N,N-диметилформамиде (6 мл) в 20-мл сосуде. Реакционную смесь нагревали при температуре 70°C в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиентное элюирование смесью 0-5% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 353B
(R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 353A на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 353C
(R)-4-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 353B на 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 353D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 353C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,58 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,18 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,27, 6,13, 5,99 (каждый т, всего 1H), 6,18 (д, 1H), 6,17 (ушир. с, 2H), 4,31 (м, 1H), 3,12 (м, 4H), 2,92 (м, 5H), 2,80 (м, 3H), 2,55 (м, 1H), 2,25 (м, 4H), 2,17 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,74 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 354
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 131D на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,07 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,16 (с, 1H), 7,07 (м, 3H), 7,63 (дд, 1H), 6,54 (ушир. с, 1H), 6,26 (д, 1H), 5,95 (ушир. с, 2H), 3,78 (м, 1H), 3,19 (м, 2H), 3,06 (м, 5H), 2,86 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 2,63 (м, 2H), 2,23 (м, 4H), 2,18 (м, 2H), 2,07 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 355
2-{[6-(ацетиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 355A
метил 2-(6-аминопиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318B на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 355B
метил 2-(6-ацетамидопиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение ПРИМЕРА 355A (200 мг) растворяли в безводном тетрагидрофуране (5 мл), затем добавляли триэтиламин (0,15 мл) и ацетилхлорид (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали флэш-очисткой на колонке с помощью смеси 20-40% этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 355C
2-(6-ацетамидопиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 355B на соединение ПРИМЕРА 38G в ПРИМЕРЕ 38H.
ПРИМЕР 355D
2-{[6-(ацетиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 355C на соединение ПРИМЕРА 110E в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,36 (с, 1H), 8,39 (м, 2H), 7,92 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,15 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,34 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,08 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,20 (м, 6H), 2,06 (с, 3H), 1,99 (м, 3H), 1,89 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,26 (м, 2H), 0,94 (с, 6H)
ПРИМЕР 356
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 356A
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя метансульфонилхлорид на ацетилхлорид в ПРИМЕРЕ 355B.
ПРИМЕР 356B
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 356A на соединение ПРИМЕРА 38G в ПРИМЕРЕ 38H.
ПРИМЕР 356C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 356B на соединение ПРИМЕРА 110E в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,30 (с, 1H), 8,41 (с, 2H), 7,83 (с, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,88 (д, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,35 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,27 (м, 7H), 3,09 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,98 (м, 3H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,26 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 357
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 357A
(R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-амин
К раствору (R)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (0,500 г) и 1,3-дифторпропан-2-она (0,278 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,853 г). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь гасили с помощью насыщенного раствора NaHCO3 (5 мл). Продукт экстрагировали дихлорметаном (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт обрабатывали HCl (4,0M в диоксане, 4 мл) и метанолом (1 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Смесь концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 357B
(R)-4-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
К 4-фтор-3-нитробензолсульфонамиду (0,272 г) и (R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-амину (0,195 г) в тетрагидрофуране (3,0 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,512 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 6 часов реакционную смесь концентрировали, помещали на силикагель (Reveleris 40g) и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиентную смесь 25-100% этилацетат/гексан в течение 30 минут, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 357C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 357B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (с, 2H), 8,58 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,40-7,25 (м, 5H), 7,13 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,67 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,62 (дд, 4H), 4,31-4,18 (м, 1H), 3,04 (с, 6H), 2,73 (с, 4H), 2,39-2,23 (м, 2H), 2,19 (с, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,79-1,60 (м, 1H), 1,38 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 358
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 65A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,56 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,22 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 6,12 (ушир. с, 2H), 3,74 (м, 2H), 3,11 (м, 5H), 2,91 (м, 2H), 2,76 (м, 3H), 2,22 (м, 6H), 1,97 (м, 4H), 1,58 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,46 (м, 2H), 0,36 (м, 2H).
ПРИМЕР 359
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 350C на соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 184A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,96 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,53 (дд, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,26 (д, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,28 (м, 4H), 3,06 (с, 4H), 2,90 (м, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,20 (м, 7H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 360
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 350C на соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 296D на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,19 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,31 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,30 (д, 1H), 5,81 (с, 2H), 4,34 (д, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,06 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,21 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,86 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 361
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 350C на соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 291A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,48 (м, 2H), 7,78 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,06 (м, 3H), 6,62 (м, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,92 (м, 2H), 3,79 (м, 3H), 3,63 (м, 2H), 3,49 (м, 2H), 3,40 (м, 3H), 3,08 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 362
2-[(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 362A
метил 2-(6-амино-5-метилпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Соединение ПРИМЕРА 350A (260 мг), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (25 мг) и ацетат палладия(II) (7 мг) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Смесь продували N2 три раза и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляли хлорид метилцинка(II) (0,45 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-очисткой на колонке с помощью смеси 60-100% этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 362B
метил 2-(6-амино-5-метилпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 362A на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 362C
2-(6-амино-5-метилпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 362B на соединение ПРИМЕРА 38G в ПРИМЕРЕ 38H.
ПРИМЕР 362D
2-[(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 362C на соединение ПРИМЕРА 110E в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,57 (м, 2H), 7,86 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,60 (дд, 1H), 6,10 (д, 1H), 5,61 (с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,05 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,97 (м, 7H), 1,63 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,25 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 363
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 337D на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,53-11,08 (м, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,38 (ддд, 5H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,18 (с, 3H), 3,77 (дд, 4H), 3,52 (дд, 2H), 3,12 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,22 (д, 6H), 2,03-1,67 (м, 6H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 364
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 364A
трет-бутил 1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя трет-бутил пиперидин-4-илкарбамат на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат и оксетан-3-он на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 364B
1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 364A на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 364C
3-нитро-4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 364B на 1-изопропилпиперидинил-4-амин в ПРИМЕРЕ 41A.
ПРИМЕР 364D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 364C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,57 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,23 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,17 (м, 3H), 4,55 (т, 2H), 4,44 (т, 2H), 3,76 (ушир. с, 1H), 3,46 (ушир. с, 1H), 3,11 (м, 5H), 2,77 (м, 2H), 2,67 (м, 2H), 2,20 (м, 6H), 2,08 (м, 1H), 1,97 (м, 4H), 1,65 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 365
2-[(6-амино-5-изопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 365A
метил 2-(6-амино-5-изопропилпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 350B на соединение ПРИМЕРА 350A и изопропилцинк(II) хлорид на хлорид метилцинка(II) в ПРИМЕРЕ 362A.
ПРИМЕР 365B
2-(6-амино-5-изопропилпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 365A на соединение ПРИМЕРА 38G в ПРИМЕРЕ 38H.
ПРИМЕР 365C
2-[(6-амино-5-изопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 365B на соединение ПРИМЕРА 110E в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,61 (м, 2H), 7,88 (м, 1H), 7,61 (дд, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,22 (дд, 1H), 7,07 (м, 3H), 6,60 (дд, 1H), 6,06 (дд, 1H), 5,71 (д, 2H), 3,85 (дд, 1H), 3,27 (м, 4H), 3,06 (с, 4H), 2,90 (м, 1H), 2,74 (с, 2H), 2,38 (т, 1H), 2,17 (м, 6H), 1,92 (м, 3H), 1,63 (м, 2H), 1,52 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 1,26 (м, 2H), 1,11 (д, 6H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 366
2-[(6-амино-5-циклопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 366A
метил 2-(6-амино-5-циклопропилпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 350B на соединение ПРИМЕРА 350A и циклопропилцинк(II) хлорид на хлорид метилцинка(II) в ПРИМЕРЕ 362A.
ПРИМЕР 366B
2-(6-амино-5-циклопропилпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 366A на соединение ПРИМЕРА 38G в ПРИМЕРЕ 38H.
ПРИМЕР 366C
2-[(6-амино-5-циклопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 366B на соединение ПРИМЕРА 110E в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,64 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,61 (дд, 1H), 6,04 (д, 1H), 5,83 (с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,06 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,97 (м, 3H), 1,65 (м, 3H), 1,40 (т, 2H), 1,26 (м, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,87 (м, 2H), 0,49 (м, 2H).
ПРИМЕР 367
транс-2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 350C на соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 345B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,50 (м, 2H), 7,78 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,64 (дд, 1H), 6,22 (с, 1H), 5,98 (с, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,22 (с, 3H), 3,06 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,99 (м, 4H), 1,80 (д, 2H), 1,62 (с, 1H), 1,40 (т, 2H), 1,04 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 368
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 368A
метил 4-фтор-2-(3-фтор-2-нитрофенокси)бензоат
К раствору метил 4-фтор-2-гидроксибензоата (1,225 г) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0,808 г). Смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Затем добавляли по каплям раствор 1,3-дифтор-2-нитробензола (0,955 г) в тетрагидрофуране (6 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем при температуре 80°C в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью воды (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Органический раствор сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью 25%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 368B
метил 2-(3-(бис(4-метоксифенил)метиламино)-2-нитрофенокси)-4-фторбензоат
Раствор соединения ПРИМЕРА 368A (1,33 г), бис(4-метоксифенил)метанамин (1,046 г) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (1,127 мл) в безводном 1-метил-2-пирролидиноне (20 мл) перемешивали при температуре 120ºC в течение ночи. Смесь концентрировали, остаток обрабатывали водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Остаток абсорбировали на силикагеле и очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя с помощью 25%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 368C
метил 2-(2-амино-3-(бис(4-метоксифенил)метиламино)фенокси)-4-фторбензоат
Раствор соединения ПРИМЕРА 368B (1,1 г) в метаноле гидрировали на Ni Ренея при давлении 60 фунт на кв. дюйм H2 при комнатной температуре. Отфильтрованный раствор концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 368D
метил 2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-фторбензоат
Раствор соединения ПРИМЕРА 368C (0,58 г) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,804 мл) в дихлорметане (8 мл) охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли по каплям 20 масс.% раствор фосгена в толуоле (0,850 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 5% водн. NaHCO3. Продукт затем абсорбировали на силикагеле и очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью 50%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 368E
метил 2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-фторбензоат
К раствору соединения ПРИМЕРА 368D (250 мг) в безводном N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли гидрид натрия (34,1 мг). Смесь перемешивали при температуре 50ºC в течение 30 минут. Затем добавляли йодметан (35,6 мкл) и смесь перемешивали при температуре 50ºC в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью воды (30 мл), затем экстрагировали этилацетатом. Раствор сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 368F
метил 2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
В колбу помещали соединение ПРИМЕРА 368E (281 мг), безводный N,N-диметилформамид (6 мл) и пиперазин (268 мг). Смесь перемешивали при температуре 75°C в течение ночи. Растворитель упаривали и остаток вновь растворяли в этилацетате. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью 5%-ного метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 368G
метил 2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору соединения ПРИМЕРА 368F (275 мг) и соединения ПРИМЕРА 60D (169 мг) в безводном дихлорметане (5 мл) несколькими порциями в течение 5 минут добавляли триацетоксиборгидрид натрия (172 мг). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь гасили с помощью 5%-ного водного раствора Na2CO3 (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью 45%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 368H
2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 368G на соединение ПРИМЕРА 38G в ПРИМЕРЕ 38H.
ПРИМЕР 368I
2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 368H на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 368J
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Раствор соединения ПРИМЕРА 368I (140 мг) в дихлорметане (10 мл) охлаждали на ледяной бане. Добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Полученному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 48 часов. Раствор концентрировали и остаток обрабатывали диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя систему Waters Preparative LC4000 с колонкой C18 Phenomenex Luna и буферированной вода-ацетонитрил подвижной фазой с ацетатом аммиака, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,34 (с, 1H), 9,20 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,44 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,86-6,79 (м, 3H), 6,74(д, 1H), 6,52 (дд, 1H), 3,96 (дд, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,30 (д, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,19 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,30-2,28 (м, 2H), 2,23 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,85-1,75 (м, 1H), 1,58 (д, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,33 (дкв., 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 369
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 369A
трет-бутил 2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя трет-бутил 2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилат на 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 369B
4-(морфолин-2-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Раствор соединения ПРИМЕРА 369A (0,8 г) в метиленхлориде (10 мл) и трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворители упаривали и остаток обрабатывали диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт растворяли в 5%-ном водном растворе карбоната натрия (20 мл). Смесь концентрировали досуха и полученный твердый продукт несколько раз обрабатывали 10%-ным раствором метанола в метиленхлориде. Упаривание органического растворителя давало указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 369C
4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Раствор соединения ПРИМЕРА 369B (0,633 г) и (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (1,601 мл) в безводном метаноле (15 мл) и уксусной кислоте (1,717 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут и давали охладиться до комнатной температуры. Затем добавляли цианборгидрид натрия (0,377 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток перемешивали с 5%-ным водным раствором Na2CO3 (25 мл) и экстрагировали этилацетатом. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью 5%-10%-ного метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 369D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 369C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,34 (ушир. с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 6,17 (ушир. с, 2H), 3,83 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,56 (м, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,12 (м, 4H), 2,91 (м, 1H), 2,74 (м, 3H), 2,26 (м, 5H), 2,15 (м, 3H), 1,97 (м, 2H), 1,66 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,42 (м, 2H), 0,33 (м, 2H).
ПРИМЕР 370
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 370A
(R)-трет-бутил 1-циклопропилпирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя (R)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат на трет-бутил (транс)-4-аминоциклогексилкарбамат в ПРИМЕРЕ 334A.
ПРИМЕР 370B
(R)-1-циклопропилпирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 370A на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 370C
(R)-4-(1-циклопропилпирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 370B на 1-изопропилпиперидинил-4-амин в ПРИМЕРЕ 41A.
ПРИМЕР 370D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 370C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,52 (д, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 6,09 (ушир. с, 2H), 4,27 (м, 1H), 3,09 (м, 4H), 3,01 (м, 1H), 2,91 (м, 1H), 2,76 (м, 3H), 2,62 (м, 1H), 2,22 (м, 6H), 1,97 (м, 2H), 1,76 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,43 (м, 2H), 0,37 (м, 2H).
ПРИМЕР 371
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 371A
4-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
В суспензию соединения ПРИМЕРА 341C (0,100 г) и 1,3-дифторпропан-2-она (0,025 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,071 г). Спустя 15 минут добавляли по каплям N,N-диметилформамид до образования раствора оранжевого цвета (~15 капель). После перемешивания в течение ночи добавляли дополнительное количество 1,3-дифторпропан-2-она и триацетоксиборгидрида натрия. Через 3 часа реакционную смесь помещали на силикагель (Reveleris 40g) и элюировали с помощью градиентной смеси 0,5-5% метанол/дихлорметан в течение 30 минут (поток=40 мл/минута), получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 371B
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 371A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,05-10,74 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,50 (дд, 2H), 7,37 (д, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,65 (д, 1H), 6,18 (д, 3H), 4,62 (дд, 4H), 4,38 (д, 2H), 3,16 (с, 5H), 2,97-2,60 (м, 8H), 2,18 (с, 4H), 2,07-1,60 (м, 6H), 1,42 (с, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 372
трет-бутил 6-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат
ПРИМЕР 372A
метиловый эфир 2-(2,6-дибромпиридин-4-илокси)-4-фторбензойной кислоты
Раствор метил 4-фтор-2-гидроксибензоата (2,00 г), 2,6-дибром-4-нитропиридина (3,65 г) и карбоната цезия (4,21 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) нагревали при температуре 55°C в течение 16 часов, охлаждали, добавляли в воду и экстрагировали 50%-ным этилацетатом в гексане. Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси 30-50%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 372B
метиловый эфир 2-(2-бром-6-трет-бутоксикарбониламинопиридин-4-илокси)-4-фторбензойной кислоты
Соединение ПРИМЕРА 372A (1400 мг), трет-бутил карбамат (405 мг) и карбонат цезия (1689 мг) добавляли к 1,4-диоксану (24 мл). Раствор дегазировали и продували азотом три раза. Добавляли ацетат палладия(II) (39 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (200 мг) и раствор нагревали при температуре 80°C в течение 2,5 часов, охлаждали, добавляли в воду и экстрагировали 50%-ным этилацетатом в гексане. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси 10-20%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 372C
метиловый эфир 2-(2-бром-6-трет-бутоксикарбониламинопиридин-4-илокси)-4-пиперазин-1-илбензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 372B на соединение ПРИМЕРА 342D в ПРИМЕРЕ 342E.
ПРИМЕР 372D
метиловый эфир 2-(2-бром-6-трет-бутоксикарбониламинопиридин-4-илокси)-4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 60D на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и соединение ПРИМЕРА 372C на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 372E
2-(2-бром-6-трет-бутоксикарбониламинопиридин-4-илокси)-4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 372D на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 372F
трет-бутил 6-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 372E на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,93 (с, 1H), 8,58 (ушир. с, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,83 (дд, 1H), 6,63 (ушир. с, 1H), 6,40 (д, 1H), 3,87 (дд, 2H), 3,35-3,25 (м, 8H), 2,85 (ушир. с, 2H), 2,40-2,15 (м, 6H), 1,97 (ушир. с, 2H), 1,93 (м, 1H), 1,65 (д, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,40 (с, 9H), 1,36-1,22 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 373
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(2,6-бис-трет-бутоксикарбониламинопиридин-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 373A
метиловый эфир 2-(2,6-бис-трет-бутоксикарбониламинопиридин-4-илокси)-4-фторбензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике синтеза по ПРИМЕРУ 372B.
ПРИМЕР 373B
метиловый эфир 2-(2,6-бис-трет-бутоксикарбониламинопиридин-4-илокси)-4-пиперазин-1-илбензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 373A на соединение ПРИМЕРА 342D в ПРИМЕРЕ 342E.
ПРИМЕР 373C
метиловый эфир 2-(2,6-бис-трет-бутоксикарбониламинопиридин-4-илокси)-4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 60D на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и соединение ПРИМЕРА 373B на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 373D
2-(2,6-бис-трет-бутоксикарбониламинопиридин-4-илокси)-4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 373C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 373E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(2,6-бис-трет-бутоксикарбониламинопиридин-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 373D на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,12 (ушир. с, 2H), 8,57 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,86 (с, 2H), 6,79 (дд, 1H), 6,56 (ушир. с, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,27-3,18 (м, 8H), 2,79 (ушир. с, 2H), 2,31-2,15 (м, 6H), 1,97 (ушир. с, 2H), 1,93 (м, 1H), 1,64 (д, 2H), 1,42 (т, 2H), 1,41 (с, 18H), 1,33-1,23 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 374
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 374A
метил 2-(6-(циклопропиламино)пиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя циклопропиламин на трет-бутил карбамат в ПРИМЕРЕ 377B.
ПРИМЕР 374B
метил 2-(6-(циклопропиламино)пиридин-3-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 374A на соединение ПРИМЕРА 377E в ПРИМЕРЕ 377F.
ПРИМЕР 374C
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-(циклопропиламино)пиридин-3-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 374B на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат и соединение ПРИМЕРА 60D на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 374D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-(циклопропиламино)пиридин-3-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 374C на соединение ПРИМЕРА 38G в ПРИМЕРЕ 38H.
ПРИМЕР 374E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 374D на соединение ПРИМЕРА 110E в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,54 (м, 2H), 7,85 (м, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,17 (м, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,60 (м, 3H), 6,13 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,26 (м, 4H), 3,05 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,47 (м, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,92 (м, 3H), 1,61 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,68 (м, 2H), 0,41 (м, 2H).
ПРИМЕР 375
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 375A
метил 2-(6-(2,2-дифторэтиламино)пиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 2,2-дифторэтанамин на трет-бутил карбамат в ПРИМЕРЕ 377B.
ПРИМЕР 375B
метил 2-(6-(2,2-дифторэтиламино)пиридин-3-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 375A на соединение ПРИМЕРА 377E в ПРИМЕРЕ 377F.
ПРИМЕР 375C
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-(2,2-дифторэтиламино)пиридин-3-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 375B на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат и соединение ПРИМЕРА 60D на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 375D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-(2,2-дифторэтиламино)пиридин-3-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 375C на соединение ПРИМЕРА 38G в ПРИМЕРЕ 38H.
ПРИМЕР 375E
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 375D на соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 345B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,52 (м, 2H), 7,84 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,16 (м, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,87 (т, 1H), 6,60 (м, 2H), 6,10 (м, 2H), 3,66 (м, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,23 (с, 3H), 3,05 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,99 (м, 4H), 1,79 (м, 2H), 1,61 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 1,07 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 376
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 375D на соединение ПРИМЕРА 110E в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,55 (м, 2H), 7,86 (дд, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,18 (м, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,89 (м, 1H), 6,61 (м, 2H), 6,10 (м, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,66 (м, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,06 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,94 (м, 4H), 1,62 (д, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,28 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 377
2-{[5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 377A
метил 2-(6-хлорпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
К раствору 6-хлорпиридин-3-ола (2,41 г) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл) и N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,0M в тетрагидрофуране) (18,60 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут, затем добавляли метил 2,4-дифторбензоат (3,52 г) в виде раствора в 2-метилтетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь затем нагревали при температуре 80°C и перемешивали в атмосфере азота в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (50 мл), 1н. водной HCl (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80g), элюируя с помощью смеси 10% этилацетат/гексан, давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 377B
метил 2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
К соединению ПРИМЕРА 377A (3,30 г), трет-бутилу карбамата (1,51 г) и карбонату цезия (5,73 г) в диоксане (30 мл) добавляли диацетокси палладий (0,079 г) и (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (0,41 г) и реакционную смесь нагревали при температуре 85°C в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (75 мл) и насыщенным солевым раствором (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80g), элюируя с помощью смеси 10% этилацетат/гексан в течение 20 минут, давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 377C
метил 2-(6-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)пиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
К раствору соединения ПРИМЕРА 377B (0,750 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,091 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем в реакционную смесь добавляли йодметан (0,142 мл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили с помощью воды (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (75 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток помещали на силикагель (Reveleris 40g) и элюировали с помощью градиентной смеси 5-15% этилацетат/гексан в течение 30 минут (поток=40 мл/мин), получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 377D
метил 4-фтор-2-(6-(метиламино)пиридин-3-илокси)бензоат
К соединению ПРИМЕРА 377C (0,714 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл). После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь концентрировали, растворяли в дихлорметане (100 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×75 мл) и насыщенным солевым раствором (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 377E
метил 2-(5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Раствор соединения ПРИМЕРА 377D (0,450 г) и N-хлорсукцинимид (0,239 г) перемешивали вместе в N,N-диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (2×50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40g), используя градиентное элюирование смесью 5-30% этилацетат/гексан в течение 30 минут (поток=40 мл/мин), давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 377F
метил 2-(5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Раствор соединения ПРИМЕРА 377E (0,230 г) и пиперазин (0,255 г) в диметилсульфоксиде (3 мл) нагревали при температуре 85°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом (75 мл). Органический слой промывали водой (3×50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 377G
метил 2-(5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору соединения ПРИМЕРА 377F (0,230 г) и соединения ПРИМЕРА 60D (0,182 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,194 г) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3 (25 мл) и экстрагировали дихлорметаном (75 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40g), используя градиентное элюирование смесью 5-30% этилацетат/гексан в течение 30 минут, давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 377H
2-(5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
К раствору соединения ПРИМЕРА 377G (0,295 г) в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (2 мл) добавляли 1,0M водный LiOH (1,452 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре 55°C. После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь охлаждали, разбавляли дихлорметаном (75 мл) и водой (15 мл) и гасили с помощью 1н. водной HCl (1,45 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 377I
2-{[5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 377H на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,52-11,16 (м, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,49-7,39 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (д, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,85 (д, 2H), 3,41-3,19 (м, 4H), 3,12 (с, 4H), 2,84 (д, 3H), 2,79 (с, 2H), 2,20 (д, 6H), 1,97 (с, 3H), 1,62 (д, 2H), 1,41 (д, 2H), 1,29 (дд, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 378
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-фтор-1-(фторметил)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 378A
трет-бутил (4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя трет-бутил морфолин-2-илметилкарбамат на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат и 1,3-дифторпропан-2-он на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид в ПРИМЕРЕ 1A.
РИМЕР 378B
(4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 378A на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 378C
4-((4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 378B на 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 378D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-фтор-1-(фторметил)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 378C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,30 (ушир. с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 6,17 (ушир. с, 2H), 4,68 (т, 2H), 4,56 (т, 2H), 3,83 (д, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,51 (м, 4H), 3,12 (м, 4H), 2,90 (д, 1H), 2,80 (м, 2H), 2,73 (м, 1H), 2,57 (т, 1H), 2,42 (т, 1H), 2,25 (м, 4H), 2,17 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 379
2-[(2-амино-6-бромпиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Соединение ПРИМЕРА 372F (137 мг) растворяли в дихлорметане (2 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (0,21 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, разбавляли дихлорметаном, экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,57 (ушир. с, 1H), 8,48 (ушир. с, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,80 (дд, 1H), 6,55 (ушир. с, 1H), 6,23 (д, 2H), 6,03 (д, 1H), 5,59 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,24 (м, 8H), 2,81 (ушир. с, 2H), 2,35-2,15 (м, 6H), 1,97 (ушир. с, 2H), 1,93 (м, 1H), 1,65 (д, 2H), 1,42 (т, 2H), 1,35-1,21 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 380
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(2,6-диаминопиридин-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 373E на соединение ПРИМЕРА 372F в ПРИМЕРЕ 379. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,36 (д, 1H), 8,34 (т, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,36 (т, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,97 (д, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,28 (д, 1H), 5,21 (ушир. с, 4H), 3,84 (дд, 2H), 3,25 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,76 (м, 2H), 2,29-2,15 (м, 8H), 1,98 (ушир. с, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,34-1,17 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 381
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 264A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,78-11,08 (м, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,54-7,43 (м, 2H), 7,36 (д, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,65 (д, 1H), 6,18 (д, 3H), 4,13 (д, 2H), 3,88 (д, 2H), 3,35 (д, 2H), 3,14 (с, 4H), 2,99-2,78 (м, 2H), 2,08 (т, 9H), 1,66 (д, 2H), 1,45-1,22 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 382
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 382A
(R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-3-амин гидрохлорид
Раствор (R)-трет-бутил пиперидин-3-илкарбамата (0,500 г), 1,3-дифторпропан-2-она (0,258 г) и натрия триацетоксигидробората (0,794 г) перемешивали вместе в дихлорметане (5 мл) в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт обрабатывали HCl (4,0M диоксан, 2 мл) в метаноле (2 мл). После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 382B
(R)-4-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
К соединению ПРИМЕРА 382A (0,590 г) и 4-хлор-3-нитробензолсульфонамиду (0,611 г) в диоксане (10 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (1,641 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре 90°C. Реакционную смесь концентрировали, помещали на силикагель (Reveleris 80g) и элюировали, используя градиентную смесь 35%-100% этилацетат/гексан в течение 30 минут, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 382C
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 382B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,62-11,06 (м, 1H), 8,91 (д, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,47-7,32 (м, 4H), 7,19 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (д, 1H), 6,18 (с, 3H), 4,64 (дт, 4H), 4,00 (с, 1H), 3,27-3,08 (м, 5H), 2,90-2,58 (м, 6H), 2,20 (д, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,60 (с, 4H), 1,40 (с, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 383
трет-бутил 5-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}-сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат
ПРИМЕР 383A
метиловый эфир 2-(2-амино-5-бромпиридин-4-илокси)-4-фторбензойной кислоты
Соединение ПРИМЕРА 271A (600 мг), бромид калия (300 мг) и молибдат аммония (85 мг) добавляли к уксусной кислоте (6 мл). Добавляли тетрагидрат пербората натрия (387 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и добавляли в воду. Устанавливали pH равным 12, используя 1M водный раствор гидроксида натрия, и раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси 30-70%-ного этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 383B
метиловый эфир 2-(5-бром-2-трет-бутоксикарбониламинопиридин-4-илокси)-4-фторбензойной кислоты
Соединение ПРИМЕРА 383A (726 мг), ди-трет-бутил дикарбонат (557 мг) и 4-(диметиламино)пиридин (26 мг) добавляли к ацетонитрилу (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси 20%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 383C
метиловый эфир 2-(5-бром-2-трет-бутоксикарбониламинопиридин-4-илокси)-4-пиперазин-1-ил-бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 383B на соединение ПРИМЕРА 342D в ПРИМЕРЕ 342E.
ПРИМЕР 383D
метиловый эфир 2-(5-бром-2-трет-бутоксикарбониламинопиридин-4-илокси)-4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 60D на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и соединение ПРИМЕРА 383C на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 383E
2-(5-бром-2-трет-бутоксикарбониламинопиридин-4-илокси)-4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 383D на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 383F
трет-бутил 5-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 383E на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,62 (ушир. с, 1H), 8,58 (ушир. с, 1H), 8,48 (ушир. с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,15-6,98 (м, 4H), 6,82 (д, 1H), 6,62 (ушир. с, 1H), 3,87 (д, 2H), 3,35-3,20 (м, 8H), 2,79 (м, 2H), 2,30-2,16 (м, 6H), 1,97 (ушир. с, 2H), 1,92 (м, 1H), 1,64 (д, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,32 (с, 9H), 1,30 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 384
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-хлор-1H-пирролo[2,3-b]пиридин-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 384A
метиловый эфир 2-(4-хлор-1H-пирролo[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-хлор-1H-пирролo[2,3-B]пиридин-5-ол на соединение ПРИМЕРА 342C в ПРИМЕРЕ 342D.
ПРИМЕР 384B
метиловый эфир 2-(4-хлор-1H-пирролo[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-пиперазин-1-ил-бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 384A на соединение ПРИМЕРА 342D в ПРИМЕРЕ 342E.
ПРИМЕР 384C
метиловый эфир 4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(4-хлор-1H-пирролo[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 60D на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и соединение ПРИМЕРА 384B на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 384D
4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(4-хлор-1H-пирролo[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 384C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 384E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-хлор-1H-пирролo[2,3-b]пиридин-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 384D на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,07 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,65 (т, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,50 (дд, 1H), 6,03 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,26 (м, 4H), 3,13-2,96 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,61 (д, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,36-1,21 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 385
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-({6-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)бензамид
ПРИМЕР 385A
метил 2-(6-(трет-бутоксикарбонил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 1,1,1-трифтор-2-йодэтан на метилйодид в ПРИМЕРЕ 377C.
ПРИМЕР 385B
метил 2-(6-(трет-бутоксикарбонил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 385A на соединение ПРИМЕРА 377E в ПРИМЕРЕ 377F.
ПРИМЕР 385C
метил 2-(6-(трет-бутоксикарбонил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 385B на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат и соединение ПРИМЕРА 60D на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 385D
2-(6-(трет-бутоксикарбонил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 385C на соединение ПРИМЕРА 38G в ПРИМЕРЕ 38H.
ПРИМЕР 385E
трет-бутил 5-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиранил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)пиридин-2-ил(2,2,2-трифторэтил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 385D на соединение ПРИМЕРА 110E в ПРИМЕРЕ 110F.
ПРИМЕР 385F
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-({6-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)бензамид
Соединение ПРИМЕРА 385E (20 мг) растворяли в безводном дихлорметане и добавляли трифторуксусную кислоту (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, промывали водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,56 (м, 2H), 7,86 (дд, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,21 (м, 2H), 7,08 (м, 3H), 6,63 (м, 2H), 6,13 (д, 1H), 4,13 (м, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,06 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,97 (м, 3H), 1,61 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 386
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 386A
транс-4-(аминометил)циклогексанол
Трет-бутил транс-(4-гидроксициклогексил)метилкарбамат (1 г) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (10 мл) при температуре 0°C в течение двух часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 386B
4-(транс-(4-гидроксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 386A на 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин в ПРИМЕРЕ 1G.
ПРИМЕР 386C
транс-2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((4-гидроксициклогексил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110F, заменяя соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 318H и соединение ПРИМЕРА 386B. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,61 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,18 (с, 3H), 4,52 (д, 1H), 3,24-3,30 (м, 4H), 3,12 (с, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,25 (с, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,79-1,89 (м, 2H), 1,75 (д, 2H), 1,50-1,64 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,97-1,17 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 387
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 387A
метил 2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Раствор соединения ПРИМЕРА 318C (8,90 г) и пиперазин (10,34 г) в диметилсульфоксиде (100 мл) нагревали при температуре 85°C. После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (400 мл), промывали водой (2×250 мл) и насыщенным солевым раствором (250 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 387B
метил 2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору соединения ПРИМЕРА 387A (0,344 г) и соединения ПРИМЕРА 38E (0,238 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли натрия триацетоксигидроборат (0,302 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40g), используя градиентное элюирование смесью 10-75% этилацетат/гексан в течение 30 минут (поток=40 мл/мин), давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 387C
2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
К раствору соединения ПРИМЕРА 387B (0,300 г) в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 1,0M гидроксид лития (1,506 мл) и суспензию нагревали при температуре 55°C. Через 3 часа реакционную смесь охлаждали, разбавляли дихлорметаном (20 мл) и водой (10 мл) и гасили с помощью 1н. водной HCl (1,5 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 20 мл дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 387D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 387B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,40 (с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,47-7,35 (м, 4H), 7,23 (д, 1H), 7,19-7,11 (м, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,18 (с, 3H), 4,14 (с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,44-3,21 (м, 4H), 3,11 (с, 4H), 2,87 (с, 2H), 2,24 (с, 4H), 2,16 (с, 2H), 1,91 (с, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,38-1,15 (м, 8H).
ПРИМЕР 388
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 277B на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 326A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,22 (с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,38 (м, 4H), 7,29 (шир. д, 1H), 7,13 (д, 2H), 6,64 (д, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,53 (д, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,07 (оч. шир. с, 4H), 2,86 (ушир. с, 2H), 2,25 (оч. шир. с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,85 (м, 4H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 389
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 332A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,52-11,11 (м, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,47-7,32 (м, 4H), 7,22 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (д, 1H), 6,17 (с, 3H), 3,86-3,38 (м, 6H), 3,12 (с, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,61 (с, 1H), 2,21 (д, 6H), 1,97 (с, 3H), 1,65 (д, 1H), 1,40 (с, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 390
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 387C на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 326A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,94-11,04 (м, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,26 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,40 (д, 3H), 7,16 (д, 2H), 6,66 (д, 1H), 6,18 (д, 3H), 4,56 (д, 2H), 4,15 (с, 2H), 3,77 (дд, 2H), 3,67-3,51 (м, 2H), 3,14 (с, 4H), 2,95 (с, 2H), 2,33 (с, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,87 (тд, 4H), 1,20 (с, 6H).
ПРИМЕР 391
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({9-(4-хлорфенил)-3-[2-фтор-1-(фторметил)этил]-3-азаспиро[5,5]ундец-8-ен-8-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 391A
бензил 4-(пиперидин-1-илметилен)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору бензил 4-формилпиперидин-1-карбоксилата (22,35 г) в толуоле (300 мл) добавляли пиперидин (11,55 г). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка в течение ночи. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток использовали напрямую на следующей стадии.
ПРИМЕР 391B
бензил 9-оксо-3-азаспиро[5,5]ундец-7-ен-3-карбоксилат
К раствору неочищенного соединения ПРИМЕРА 391A (35,5 г) в этаноле (300 мл) добавляли бут-3-енон (8,71 г). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. К смеси добавляли уксусную кислоту (50 мл) и вновь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь затем концентрировали в вакууме, остаток разбавляли этилацетатом (600 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя хроматография на силикагеле с использованием смеси 5-20%-ного этилацетата в гексане давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 391C
бензил 9-гидрокси-3-азаспиро[5,5]ундекан-3-карбоксилат
Соединение ПРИМЕРА 391B (21 г) и тетрагидрофуран (160 мл) добавляли к влажному 5% Pt-C (3,15 г) в 250-мл SS сосуде для реакций под давлением и смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре 30 фунт на кв. дюйм H2. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 391D
бензил 9-оксо-3-азаспиро[5,5]ундекан-3-карбоксилат
К раствору соединения ПРИМЕРА 391C (23,66 г) в дихлорметане (350 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (33,1 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (600 мл) и промывали 2н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. После высушивания над Na2SO4 смесь фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 391E
бензил 9-хлор-8-формил-3-азаспиро[5,5]ундец-8-ен-3-карбоксилат
Оксихлорид фосфора (5,68 мл) добавляли по каплям к охлаждаемому (0°C) раствору соединения ПРИМЕРА 391D (18,37 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) и дихлорметане (80 мл). Смесь затем перемешивали в течение ночи, затем разбавляли этилацетатом (600 мл) и промывали водным раствором ацетата натрия, водой (3×) и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования сырой продукт напрямую использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 391F
бензил 9-(4-хлорфенил)-8-формил-3-азаспиро[5,5]ундец-8-ен-3-карбоксилат
К смеси 4-хлорфенилбороновой кислоты (11,34 г, 72,5 ммоль), соединения ПРИМЕРА 391E (21,01 г), ацетата палладия(II) (271 мг), K2CO3 (25,05 г) и тетрабутиламмонийбромида (19,5 г) добавляли воду (120 мл). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водой (3×) и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования остаток помещали на колонку и элюировали с помощью 5-20%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 391G
бензил 8-((4-(3-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-9-(4-хлорфенил)-3-азаспиро[5,5]ундец-8-ен-3-карбоксилат
К раствору соединения ПРИМЕРА 387A (498 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли соединение ПРИМЕРА 391F (582 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (436 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали 2н. водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование, выпаривание растворителя и флэш-хроматография (2%-ный метанол в дихлорметане) давали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 391H
метил 2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-азаспиро[5,5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору соединения ПРИМЕРА 391G (1,02 г) в этаноле (20 мл) добавляли Pd/C (10%, 150 мг). Смесь перемешивали в течение 5 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 391I
2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5,5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
К раствору соединения ПРИМЕРА 391H (318 мг) в дихлорметане (4 мл) добавляли 1,3-дифторпропан-2-он (282 мг) и ацетоксиборгидрид натрия (318 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали 2н. водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и концентрирование давали сырой продукт, который растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), метаноле (5 мл) и воде (5 мл). Добавляли LiOH·H2O (450 мг) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь нейтрализовали с помощью 2н. водной HCl и экстрагировали этилацетатом (300 мл) и дихлорметаном (300 мл), соответственно. Органические экстракты объединяли и сушили над Na2SO4. Фильтрование и концентрирование давали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 391J
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({9-(4-хлорфенил)-3-[2-фтор-1-(фторметил)этил]-3-азаспиро[5,5]ундец-8-ен-8-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F на соединение ПРИМЕРА 391I. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,62 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,36 (м, 4H), 7,21 (д, 1H), 7,08 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,17 (м, 3H), 4,69 (д, 2H), 4,53 (д, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,10 (м, 6H), 2,71 (м, 9H), 2,25 (м, 8H), 2,06 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,48 (м, 4H), 1,25 (м, 2H).
ПРИМЕР 392
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5,5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 392A
2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-(9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5,5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали как в ПРИМЕРЕ 391I, заменяя дифторпропан-2-он на ацетон.
ПРИМЕР 392B
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5,5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали как в ПРИМЕРЕ 1H, заменяя соединение ПРИМЕРА 1F на соединение ПРИМЕРА 392A. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,40 (м, 2H), 7,71 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,38 (д, 3H), 7,11 (д, 4H), 7,00 (д, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,28 (д, 1H), 5,88 (с, 2H), 3,84 (дд, 3H), 3,04 (м, 7H), 2,73 (м, 4H), 2,23 (м, 9H), 1,90 (м, 2H), 1,63 (м, 10H), 1,27 (м, 6H)
ПРИМЕР 393
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 393A
трет-бутил 4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
1-Трет-бутил 4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при температуре 0°C обрабатывали 1н. раствором LiAlH4 в тетрагидрофуране (2,54 мл), перемешивали 2 часа при комнатной температуре, обрабатывали последовательно по каплям водой (0,2 мл) и 2н. водным раствором NaOH (0,6 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Твердый продукт удаляли путем фильтрования через слой диатомовой земли, промывая этилацетатом. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 393B
трет-бутил 4-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 393A на (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол и соединение ПРИМЕРА 303A на 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 264A.
ПРИМЕР 393C
5-хлор-6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид, 2·трифторацетат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 393B на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 393D
5-хлор-6-((1-(2-(диметиламино)ацетил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
5-Хлор-6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид, 2·трифторацетат (0,131 г), гидрохлорид 2-(диметиламино)ацетилхлорида (0,139 г) и карбонат натрия (0,048 г) объединяли в 5-мл сосуде с N,N-диметилформамидом (3 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество карбоната натрия (0,048 г), затем гидрохлорид 2-(диметиламино)ацетилхлорида (0,139 г) и перемешивание продолжали в течение второй ночи. Реакционную смесь концентрировали в высоком вакууме, переводили во взвесь в CH2Cl2, фильтровали, концентрировали, подвергали хроматографии на амино-функционализированном силикагеле с помощью 0-4% метанола в CH2Cl2 в качестве элюента и сушили в вакуумной печи при температуре 80ºC.
ПРИМЕР 393E
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 393D на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (500 МГц, ПИРИДИН-d5) δ 9,14 (д, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,09 (м, 2H), 6,73 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 4,66 (д, 1H), 4,57 (д, 1H), 4,53 (д, 1H), 4,08 (д, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,27 (м, 1H), 3,11 (м, 5H), 2,80 (с, 2H), 2,33 (с, 6H), 2,29 (т, 2H), 2,19 (м, 4H), 2,06 (м, 2H), 1,99 (с, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 394
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 357B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,58 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,37 (м, 3H), 7,19 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,18 (м, 3H), 4,67 (д, 2H), 4,58 (д, 2H), 4,30 (м, 1H), 3,11 (м, 5H), 2,95 (м, 2H), 2,78 (м, 4H), 2,23 (м, 7H), 1,97 (м, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 395
2-[(2-амино-5-бромпиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 383F на соединение ПРИМЕРА 372F в ПРИМЕРЕ 379. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,61 (т, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,82 (дд, 1H), 5,65 (ушир. с, 1H), 5,93 (ушир. с, 2H), 5,49 (с, 1H), 3,87 (дд, 2H), 3,31-3,19 (м, 8H), 2,84 (м, 2H), 2,40-2,15 (м, 6H), 1,99 (ушир. с, 2H), 1,94 (м, 1H), 1,64 (д, 2H), 1,42 (т, 2H), 1,35-1,21 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 396
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 396A
трет-бутил (4,4-дифторциклогексил)метилкарбамат
Трет-бутил (4-оксоциклогексил)метилкарбамат (5 г) и диэтиламиносератрифторид (7,45 г) перемешивали в дихлорметане (100 мл) в течение 24 часов. Смесь гасили с помощью буфера pH 7 (100 мл) и выливали в эфир (400 мл). Полученный раствор отделяли, органический слой дважды промывали водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали, получая сырой продукт и фторолефин в соотношении 3:2. Сырой продукт обрабатывали тетрагидрофураном (70 мл) и водой (30 мл), добавляли N-метилморфолин-N-оксид (1,75 г) и OsO4 (2,5 масс.% раствор в трет-бутаноле) и смесь перемешивали в течение 24 часов. Затем добавляли Na2S2O3 (10 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем смесь разбавляли эфиром (300 мл), полученный раствор отделяли и два раза промывали водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 5-10%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 396B
(4,4-дифторциклогексил)метанамин
Раствор соединения ПРИМЕРА 396A (3 г) в дихлорметане (35 мл), трифторуксусной кислоте (15 мл) и триэтилсилане перемешивали в течение 2 часов. Раствор концентрировали, затем конденсировали из толуола и оставляли в высоком вакууме на 24 часа. Полутвердый продукт обрабатывали смесью эфир/гексан и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение в виде его соли с ТФУ.
ПРИМЕР 396C
4-((4,4-дифторциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 396B на 1-изопропилпиперидин-4-амин в ПРИМЕРЕ 41A.
ПРИМЕР 396D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 396C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,67 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,17 (м, 3H), 3,35 (м, 2H), 3,12 (оч. шир. м, 4H), 2,80 (ушир. с, 2H), 2,25 (оч. шир. м, 4H), 2,17 (шир. т, 2H), 2,01 (шир. м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,80 (шир. м, 5H), 1,40 (т, 2H), 1,28 (шир. м, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 397
[3-хлор-5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-2-иминопиридин-1(2H)-ил]метил дигидрофосфат
Смесь соединения ПРИМЕРА 318J (93 мг), ди-трет-бутила хлорметилфосфата (82 мг) и N,N-диизопропилэтиламина (0,12 мл) в 3 мл ацетонитрила нагревали при температуре 90ºC в микроволновом синтезаторе Biotage в течение 3 часов, охлаждали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре и концентрировали. Остаток растворяли в смеси диметилсульфоксида и метанола, очищали с помощью ВЭЖХ, элюируя с помощью 40-55% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде в течение 40 минут. Указанное в заголовке соединение получали в виде соли с ТФУ. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,67 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,41 (д, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,11 (д, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 5,77 (д, 2H), 3,86 (дд, 4H), 3,32-3,42 (м, 4H), 3,27 (дд, 4H), 2,99 (с, 4H), 2,23 (с, 2H), 2,04 (с, 2H), 1,91 (дд, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,47 (т, 2H), 1,20-1,33 (м, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 398
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 398A
4'-хлор-3-гидроксибифенил-2-карбальдегид
2-Бром-6-гидроксибензальдегид (2,0 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (1,86 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,575 г) суспендировали в смешанном растворителе из диметоксиэтана (7 мл), этанола (2 мл) и 2н. водного раствора Na2CO3 (5 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и выливали в воду. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный твердый продукт обрабатывали метанолом и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 398B
4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-карбальдегид
Соединение ПРИМЕРА 398A (250 мг) и гидрохлоридную соль 2-хлор-N,N-диметилэтанамина (310 мг) растворяли в смешанном растворителе из дихлорметана (5 мл) и 50%-ного водного раствора гидроксида натрия (0,5 мл), затем добавляли йодид тетрабутиламмония (79 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Флэш-очистку на колонке осуществляли с помощью смеси 0-5% метанол/дихлорметан, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 398C
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 398B на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 11,67-11,61 (м, 1H), 9,91-9,71 (м, 1H), 9,13-8,93 (м, 1H), 8,68-8,65 (м, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,54 (д, 3H), 7,47 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,38 (с, 2H), 7,24 (д, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,71-6,64 (м, 1H), 6,21 (с, 2H), 4,45 (с, 8H), 3,83 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,31 (д, 6H), 2,92 (с, 4H), 1,99-1,82 (м, 1H), 1,60 (с, 2H), 1,36-1,18 (м, 2H).
ПРИМЕР 399
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-{[5-хлор-6-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 399A
(R)-5-хлор-6-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение ПРИМЕРА 400B (278 мг) и 1,3-дифторпропан-2-он (94 мг) суспендировали в 1,2-дихлорэтане (10 мл). Добавляли по каплям N,N-диметилформамид (1,5 мл) до образования суспензии молочного цвета. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (424 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Флэш-очистка на колонке с помощью смеси 2,5-5% метанол/дихлорметан давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 399B
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-{[5-хлор-6-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 399A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,37 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,27 (д, 1H), 5,92 (ушир. с, 2H), 4,65 (м, 2H), 4,53 (м, 2H), 4,28 (м, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,90 (м, 2H), 2,76 (м, 4H), 2,58 (м, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,99 (м, 3H), 1,54 (м, 1H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 400
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 400A
(R)-трет-бутил 3-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат
Данный пример получали, заменяя (R)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат на (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол в ПРИМЕРЕ 303B.
ПРИМЕР 400B
(R)-5-хлор-6-(пирролидин-3-илметокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение ПРИМЕРА 400A (480 мг) растворяли в безводном тетрагидрофуране (10 мл), затем добавляли раствор хлористого водорода в диоксане (4M, 2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 400C
(R)-5-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Реакционную смесь соединения ПРИМЕРА 400B (353 мг), 1,1-дифтор-2-йодэтана (268 мг) и Na2CO3 (283 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревали при температуре 80ºC в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Флэш-очистка на колонке с помощью смеси 2,5-3% метанол/дихлорметан давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 400D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 400C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,37 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,27 (д, 1H), 6,07 (м, 3H), 4,27 (м, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,83 (м, 5H), 2,64 (м, 3H), 2,20 (м, 6H), 1,99 (м, 4H), 1,54 (м, 1H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 401
транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 401A
2-(транс-4-(аминометил)циклогексил)ацетонитрил
К раствору трет-бутил (транс-4-(цианометил)циклогексил)метилкарбамата (500 мг) в дихлорметане (5 мл) медленно добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при температуре 0°C. Смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Остаток сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 401B
4-((транс-4-цианоциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 401A на 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин в ПРИМЕРЕ 1G.
ПРИМЕР 401C
транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110F, заменяя соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 318H и соединение ПРИМЕРА 401B. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,63 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,19 (с, 3H), 3,24-3,31 (м, 4H), 3,12 (с, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,58-2,69 (м, 1H), 2,25 (с, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,92-2,07 (м, 4H), 1,79 (д, 2H), 1,60-1,73 (м, 1H), 1,34-1,55 (м, 4H), 0,97-1,12 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 402
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 402A
5-бром-3-фтор-2-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 296C на (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол и 5-бром-2,3-дифторпиридин на 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 264A.
ПРИМЕР 402B
трет-бутил 5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илкарбамат
Соединение ПРИМЕРА 402A (0,658 г), трет-бутил карбамат (0,300 г), ацетат палладия(II) (0,024 г), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,093 г) и карбонат цезия (1,044 г) объединяли в 20-мл сосуде с диоксаном (10,7 мл). Сосуд продували азотом, закрывали и содержимое перемешивали при температуре 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с помощью 20%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента.
ПРИМЕР 402C
5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонилхлорид
При охлаждении льдом в воду (9 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (1,563 мл) в течение 20 минут. Смесь перемешивали в течение 12 часов, получая содержащий SO2 раствор. Отдельно к смеси диоксана (3,2 мл) и концентрированной HCl (8 мл) при температуре 0ºC добавляли соединение ПРИМЕРА 402B (0,295 г). Раствор перемешивали в течение 15 минут, обрабатывали по каплям раствором нитрита натрия (0,065 г) в воде (2 мл) при температуре 0ºC и перемешивали при температуре 0ºC в течение 3 часов. Содержащий SO2 раствор охлаждали до температуры 0ºC, обрабатывали последовательно хлоридом меди(I) (0,042 г), диазотировали смесь и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь затем экстрагировали этилацетатом и органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью 5-10%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента.
ПРИМЕР 402D
5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение ПРИМЕРА 402C (0,08 г) в изопропаноле (2 мл) при температуре 0°C обрабатывали гидроксидом аммония (1,70 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, переводили во взвесь в воде, фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме.
ПРИМЕР 402E
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 402D на соединение ПРИМЕРА 1G и соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 110E в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 9,05 (д, 1H), 8,49 (дд, 1H), 8,03 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,09 (м, 2H), 6,73 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 4,59 (д, 2H), 3,81 (м, 4H), 3,12 (м, 4H), 2,80 (с, 2H), 2,29 (т, 2H), 2,18 (м, 4H), 1,99 (с, 2H), 1,88 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 403
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 403A
Соединение ПРИМЕРА 393C (0,263 г), 1,1-дифтор-2-йодэтан (0,23 г) и карбонат натрия (0,254 г) объединяли в 20-мл сосуде с N,N-диметилформамидом (6 мл) и смесь перемешивали при температуре 70ºC в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в высоком вакууме, хроматографировали на силикагеле с помощью 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента и сушили в течение ночи в вакуумной печи при температуре 80°C.
ПРИМЕР 403B
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 403A на соединение ПРИМЕРА 1G и соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 110E в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 9,15 (д, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,38 (д, 1H), 7,09 (м, 2H), 6,72 (дд, 1H), 6,50 (д, 1H), 6,18 (тт, 1H), 4,55 (д, 2H), 3,12 (м, 4H), 2,80 (м, 6H), 2,60 (тд, 2H), 2,28 (т, 2H), 2,17 (м, 4H), 1,93 (м, 6H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 404
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 404A
3-хлор-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
К раствору соединения ПРИМЕРА 296C (0,175 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,209 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид (0,273 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. К мелкодисперсной суспензии добавляли тетрагидрофуран (2 мл) и N,N-диметилформамид (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре 60°C, затем выливали в дихлорметан (50 мл) и 1н. водную HCl (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (35 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40g), используя градиентное элюирование смесью 10-100% этилацетат/гексан в течение 30 минут (поток=40 мл/минута), давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 404B
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 404A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 11,44-11,17 (м, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,35 (дд, 3H), 7,06 (д, 2H), 6,66 (д, 1H), 6,19 (д, 3H), 4,31 (д, 2H), 3,84-3,73 (м, 2H), 3,66-3,55 (м, 2H), 3,13 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,26 (с, 4H), 2,17 (с, 2H), 2,02-1,74 (м, 6H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 405
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 405A
5-нитро-3-(трифторметил)пиридин-2-ол
3-(Трифторметил)пиридин-2-ол (2,3 г) добавляли к концентрированной серной кислоте (15 мл) при температуре 0ºC. Смесь перемешивали при температуре 0ºC в течение 5 минут. К этому раствору по каплям добавляли азотную кислоту (дымящая, 6 мл) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем нагревали при температуре 50ºC в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали на лед (200 г) и смесь три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 405B
2-хлор-5-нитро-3-(трифторметил)пиридин
Смесь соединения ПРИМЕРА 405A (1,69 г), пентахлорида фосфора (2,03 г) и фосфорилтрихлорида (0,97 мл) нагревали при температуре 90ºC в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали на лед и три раза экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя с помощью смеси 1:9 этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 405C
Смесь железа (1,5 г) и хлорида аммония (2,38 г) в воде (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К этой суспензии добавляли соединение ПРИМЕРА 405B в метаноле (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли еще железо (1,8 г) в реакционную смесь и перемешивали в течение дополнительных 3 часа. Твердый продукт из реакционной смеси отфильтровывали и фильтрат распределяли между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя с помощью смеси 1:4 этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 405D
6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонилхлорид
При охлаждении льдом в воду (27 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (4 мл) в течение 20 минут. Смесь перемешивали в течение ночи 12 часов, получая содержащий SO2 раствор. Отдельно, соединение ПРИМЕРА 405C (1,14 г) в диоксане (5 мл) добавляли к концентрированной HCl (20 мл) при температуре 0ºC. Раствор перемешивали в течение 5 минут. К этой суспензии/раствору добавляли по каплям нитрит натрия (0,44 г) в воде (6 мл) при температуре 0ºC. Раствор перемешивали при температуре 0ºC в течение 3 часов. К содержащему SO2 раствору добавляли хлорид меди(I) (0,115 г). Затем к этому раствору добавляли диазотированное соединение ПРИМЕРА 405C при температуре 0ºC. Раствор перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя с помощью смеси 1:20 этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 405E
6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 405D на 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид в ПРИМЕРЕ 305A.
ПРИМЕР 405F
трет-бутил 4-фтор-4-((5-сульфамоил-3-(трифторметил)пиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 405E на соединение ПРИМЕРА 305A и соединение ПРИМЕРА 341A на (1,4-диоксан-2-ил)метанол в ПРИМЕРЕ 305B.
ПРИМЕР 405G
6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 405F на соединение ПРИМЕРА 400A в ПРИМЕРЕ 400B.
ПРИМЕР 405H
6-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 405G на соединение ПРИМЕРА 400B в ПРИМЕРЕ 399A.
ПРИМЕР 405I
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 405H на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,62 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,09 (м, 3H), 6,62 (дд, 1H), 6,29 (д, 1H), 5,86 (ушир. с, 2H), 4,67 (д, 2H), 4,53 (м, 4H), 3,08 (м, 5H), 2,74 (м, 6H), 2,19 (м, 6H), 1,89 (м, 6H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 406
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(1H-пиразол-4-ил)фенокси]бензамид
ПРИМЕР 406A
2-(2-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110F, заменяя соединение ПРИМЕРА 110E на соединение ПРИМЕРА 42C.
ПРИМЕР 406B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(1H-пиразол-4-ил)фенокси]бензамид
Смесь соединения ПРИМЕРА 406A (57 мг), трет-бутила 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилата (27,7 мг), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (6,61 мг), K2CO3 (0,2 мл) в смеси диметоксиэтан/этанол/вода (7:2:3) нагревали при температуре 160°C в течение 10 минут в микроволновом синтезаторе Biotage и концентрировали. Остаток растворяли в смеси диметилсульфоксид:метанол (1:1) и очищали с помощью ВЭЖХ, элюируя с помощью 40-65%-ного ацетонитрила в 0,1% ТФУ в воде в течение 40 минут, получая указанное в заголовке соединение в виде соли с ТФУ. Соль ТФУ растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,87 (с, 1H), 11,55 (с, 1H), 8,58 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,59-7,67 (м, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,00-7,11 (м, 5H), 6,73 (дд, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,08 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,20-3,29 (м, 4H), 3,04 (с, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,80-1,92 (м, 1H), 1,55-1,70 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,19-1,32 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 407
2-[2-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 406B, заменяя трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилат на трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-илкарбамат. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,57 (т, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,18 (дд, 1H), 7,02-7,13 (м, 5H), 6,97 (т, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,61-6,67 (м, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,31 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,21-3,30 (м, 4H), 3,15 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,23-2,34 (м, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,84-2,02 (м, 3H), 1,63 (дд, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,20-1,33 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 408
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(1H-пиразол-5-ил)фенокси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 406B, заменяя трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилат на 1H-пиразол-5-илбороновую кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,95 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,85 (с, 2H), 7,57-7,73 (м, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,22-7,37 (м, 4H), 7,00-7,15 (м, 4H), 6,56-6,70 (м, 2H), 5,96 (с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,21-3,28 (м, 4H), 3,02 (с, 4H), 2,70-2,85 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 5H), 1,83-1,99 (м, 3H), 1,62 (д, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,19-1,31 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 409
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 409A
(4,4-дифторциклогексил)метанол
Литийалюминийгидрид (0,24 г) добавляли к диэтиловому эфиру (15 мл), затем добавляли по каплям этил 4,4-дифторциклогексанкарбоксилат (1,0 г) в диэтиловом эфире (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C, затем осторожно добавляли воду (0,24 мл), 4н. водный раствор NaOH (0,24 мл) и дополнительное количество воды (0,72 мл). Затем добавляли Na2SO4 и диэтиловый эфир (40 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. После фильтрования через диатомовую землю и концентрирования указанное в заголовке соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 409B
5-хлор-6-((4,4-дифторциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 409A на (1,4-диоксан-2-ил)метанол и соединение ПРИМЕРА 303A на соединение ПРИМЕРА 305A в ПРИМЕРЕ 305B.
ПРИМЕР 409C
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 122C и соединение ПРИМЕРА 409B на соединение ПРИМЕРА 11A в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,54 (с, 1H), 8,20 (2, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,37 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,22 (с, 1H), 6,13 (ушир. с, 2H), 4,30 (д, 2H), 3,17 (оч. шир. м, 4H), 2,98 (оч. шир. с, 2H), 2,43 (оч. шир. м, 4H), 2,18 (шир. т, 2H), 2,05 (шир. м, 3H), 1,98 (с, 2H), 1,8 (шир. м, 4H), 1,43 (т, 2H), 1,35 (шир. м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 410
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 277B на соединение ПРИМЕРА 122C и соединение ПРИМЕРА 409B на соединение ПРИМЕРА 11A в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,22 (с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,26 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,38 (м, 4H), 7,29 (шир. д, 1H), 7,13 (д, 2H), 6,64 (д, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,30 (д, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,05 (оч. шир. с, 4H), 2,86 (оч. шир. с, 2H), 2,25 (оч. шир. с, 4H), 2,15 (с, 2H), 2,03 (шир. м, 2H), 1,96 (шир. м, 1H), 1,85 (шир. м, 4H), 1,36 (м, 2H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 411
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Данный пример получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 122C и соединение ПРИМЕРА 396C на соединение ПРИМЕРА 11A в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,22 (с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,18 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,21 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 3,04 (оч. шир. м, 4H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,20 (оч. шир. м, 4H), 2,13 (шир. т, 2H), 2,00 (шир. м, 3H), 1,95 (с, 2H), 1,81 (шир. м, 6H), 1,39 (т, 2H), 1,24 (шир. м, 2H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 412
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 412A
3-хлор-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4-фтор-3-хлорбензолсульфонамид на 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 296D, за исключением того, что в данном случае вместо тетрагидрофурана использовали диметилформамид.
ПРИМЕР 412B
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 412A на соединение ПРИМЕРА 11A и соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 122C в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,24 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,35 (м, 6H), 7,04 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,43 (м, 1H), 6,08 (д, 1H), 4,28 (д, 2H), 3,80 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,04 (шир. м, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,20 (шир. м, 4H), 2,15 (шир. м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,86 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 413
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 412A на соединение ПРИМЕРА 11A и соединение ПРИМЕРА 277B на соединение ПРИМЕРА 122C в ПРИМЕРЕ 137. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,24 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,37 (м, 5H), 7,33 (д, 1H), 7,13 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,43 (м, 1H), 6,09 (д, 1H), 4,30 (д, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,80 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,06 (ушир. с, 4H), 2,90 (оч. шир. с, 2H), 2,25 (оч. шир. с, 4H), 2,15 (шир. м, 2H), 1,86 (м, 4H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 414
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 414A
4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фтор-1H-индазол
6-Фтор-1H-индазол-4-ол (0,91 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали 60%-ным гидридом натрия (0,251 г). Через 10 минут добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (0,992 г). Раствор перемешивали в течение 16 часов. Растворитель удаляли и остаток очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 414B
4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол
Соединение ПРИМЕРА 414A (1,32 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали 60%-ным гидридом натрия (0,215 г). Через 10 минут добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (1,03 г). Раствор перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение в виде смеси двух изомеров.
ПРИМЕР 414C
6-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-ол
Смесь соединения ПРИМЕРА 414B (1,8 г) и 1,0н фторида тетрабутиламмония (13,6 мл) в тетрагидрофуране (15 мл) перемешивали в течение 2 часов. Растворитель удаляли и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 414D
метил 4-фтор-2-(6-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 414C на 2-метил-5-индолол и метил 2,4-дифторбензоат на этил 2,4-дифторбензоат в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 414E
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 414D на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 414F
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 414E на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 414G
6-((транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метокси)-5-хлорпиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя (транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метанол на (1,4-диоксан-2-ил)метанол и соединение ПРИМЕРА 303A на соединение ПРИМЕРА 305A в ПРИМЕРЕ 305B.
ПРИМЕР 414H
N-(6-((транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метокси)-5-хлорпиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 414F на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 414G на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 414I
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид
Соединение ПРИМЕРА 414H (0,22 г) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали 1,0н. фторидом тетрабутиламмония (10 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 60ºC в течение 16 часов. Растворитель удаляли и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на системе обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ Гильсона с препаративной колонкой Phenomenex (Luna, 5 мк, C18(2), 250×21,20 мм, 5 Å), элюируя с помощью 20-80% ацетонитрила в воде с 0,1%-ной трифторуксусной кислотой, получая указанное в заголовке соединение. Фракции, содержащие продукт, концентрировали и концентрат разбавляли дихлорметаном, нейтрализовали с помощью водного раствора NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 13,08 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,81 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,59 (с, 1H), 5,83 (дд, 1H), 4,53 (д, 1H), 4,16 (д, 2H), 3,19 (ушир. с, 4H), 2,86 (ушир. с, 2H), 2,19-2,34 (м, 4H), 1,99 (с, 2H), 1,75-1,86 (м, 6H), 1,42 (т, 2H), 1,08-1,18 (м, 6H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 415
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 415A
N-(5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 414F на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 326A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 415B
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 415A на соединение ПРИМЕРА 414H в ПРИМЕРЕ 414I. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 13,08 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,82 (дд, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,59 (с, 1H), 5,83 (дд, 1H), 4,49 (д, 2H), 3,76-3,81 (м, 2H), 3,57-3,64 (м, 2H), 3,18 (ушир. с, 4H), 2,84 (ушир. с, 2H), 2,19 (с, 2H), 1,99 (с, 2H), 1,82-1,91 (м, 4H), 1,42 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 416
трет-бутил 5-[(4-{4-[({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)карбамоил]-3-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]фенил}пиперазин-1-ил)метил]-4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
ПРИМЕР 416A
трет-бутил 4-хлор-3-формил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
В N,N-диметилформамид (3,87 мл) при температуре 0ºC добавляли по каплям POCl3 (3,73 мл), поддерживая температуру ниже 5ºC. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционную смесь затем охлаждали на ледяной бане. Медленно добавляли трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (4,98 г) в виде раствора в дихлорметане (20 мл). После окончания прибавления ледяную баню отставляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали на смесь льда и твердого ацетата натрия и перемешивали в течение 15 минут, затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракты тщательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получали указанное в заголовке соединение и использовали без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 416B
трет-бутил 4-(4-хлорфенил)-3-формил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
Соединение ПРИМЕРА 416A (5,2 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (2,015 г) и ацетат палладия(II) (0,055 г) объединяли в воде, получая суспензию. Добавляли карбонат калия (4,41 г) и тетрабутиламмонийбромид (1,979 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре 45°C в течение 3,5 часов. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и разбавляли 200-300 мл этилацетата. Органический слой тщательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиентное элюирование смесью 10% этилацетат/гексан-40% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 416C
трет-бутил 4-(4-хлорфенил)-3-((4-(3-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 416B на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и соединение ПРИМЕРА 154C на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 416D
4-(4-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4-хлорфенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 416C на соединение ПРИМЕРА 38G в ПРИМЕРЕ 38H.
ПРИМЕР 416E
трет-бутил 5-[(4-{4-[({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)карбамоил]-3-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]фенил}пиперазин-1-ил)метил]-4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 416D на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 326A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (с, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,29 (м, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,35 (м, 5H), 7,14 (м, 2H), 6,67 (м, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,09 (м, 1H), 4,52 (д, 2H), 3,93 (м, 2H), 3,74 (м, 2H), 3,58 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 3,02 (м, 4H), 2,83 (м, 4H), 2,27 (м, 6H), 1,83 (м, 5H), 1,38 (с, 9H).
ПРИМЕР 417
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 417A
N-(5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 416E на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 417B
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 417A на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат и 1,3-дифторпропан-2-он на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид в ПРИМЕРЕ 1A. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,57 (м, 1H), 8,26 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,36 (м, 4H), 7,26 (м, 1H), 7,11 (м, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,08 (м, 1H), 4,70 (м, 2H), 4,59 (м, 2H), 4,52 (д, 2H), 3,74 (м, 4H), 3,57 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,83 (м, 4H), 2,27 (м, 6H), 1,83 (м, 4H).
ПРИМЕР 418
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 418A
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 414F на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 337D на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 418B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 418A на соединение ПРИМЕРА 414H в ПРИМЕРЕ 414I. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 13,09 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,54-7,58 (м, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,04-7,10 (м, 3H), 6,89 (дд, 1H), 6,80 (д, 1H), 6,60 (с, 1H), 5,87 (дд, 1H), 3,70-3,78 (м, 4H), 3,51-3,57 (м, 2H), 3,21 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,18-2,33 (м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,75-1,86 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 419
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(7-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 419A
6-(бензилокси)-2,3-дифторбензальдегид
Смесь 2,3-дифтор-6-гидроксибензальдегида (0,93 г), (бромметил)бензола (1,11 г) и карбоната калия (1,22 г) в N,N-диметилформамиде (15 мл) нагревали при температуре 70°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 419B
4-(бензилокси)-7-фтор-1H-индазол
Смесь соединения ПРИМЕРА 419A (1,45 г), o-метилгидроксиламина гидрохлорида (0,488 г) и карбоната калия (0,888 г) в диметоксиэтане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель частично удаляли. К этому раствору добавляли гидразингидрат (5 мл). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником (110ºC) в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 419C
4-(бензилокси)-7-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 418B на соединение ПРИМЕРА 414A в ПРИМЕРЕ 414B.
ПРИМЕР 419D
7-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-ол
Смесь соединения ПРИМЕРА 419C (1,25 г) и 5%-ного палладия на углероде (0,35 г) в этаноле (20 мл) обрабатывали водородом из баллона. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Твердый продукт отфильтровывали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 419E
метил 4-фтор-2-(7-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 419D на 2-метил-5-индолол и метил 2,4-дифторбензоат на этил 2,4-дифторбензоат в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 419F
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(7-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 419E на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 419G
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 419F на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 419H
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 419G на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 414G на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 419I
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(7-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид
Соединение ПРИМЕРА 419H (185 мг) растворяли в трифторуксусной кислоте (1,8 мл) и воде (0,2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Растворители удаляли в вакууме, остаток растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и обрабатывали 1M водным раствором гидроксида натрия (1 мл), раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворители удаляли и остаток очищали на системе обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ Гильсона с препаративной колонкой Phenomenex (Luna, 5 мк, C18(2), 250×21,20 мм, 5 Å), элюируя с помощью 20-80%-ного ацетонитрила в воде с 0,1%-ной трифторуксусной кислотой. Фракции, содержащие продукт, концентрировали и концентрат разбавляли дихлорметаном, нейтрализовали с помощью водного раствора NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 13,66 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,88 (дд, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,05 (дд, 1H), 4,53 (с, 1H), 4,17 (д, 2H), 3,15 (ушир. с, 4H), 2,18-2,23 (м, 4H), 1,99 (с, 2H), 1,70-1,86 (м, 6H), 1,42 (т, 2H), 1,05-1,15 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 420
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(7-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 420A
N-(5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(7-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 419G на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 326A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 420B
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(7-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 420A на соединение ПРИМЕРА 419H в ПРИМЕРЕ 419I. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 13,64 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,88 (дд, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,04 (дд, 1H), 4,50 (д, 2H), 3,75-3,80 (м, 2H), 3,57-3,63 (м, 2H), 3,19 (ушир. с, 4H), 2,93 (ушир. с, 2H), 2,18-2,33 (м, 4H), 1,99 (с, 2H), 1,81-1,92 (м, 4H), 1,42 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 421
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 421A
трет-бутил (4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил)метилкарбамат
К раствору трет-бутил морфолин-2-илметилкарбамата (0,50 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли оксетан-3-он (0,20 г). После перемешивания в течение 5 минут добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,735 г). После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и гасили с помощью насыщенного раствора NaHCO3 (50 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80g), используя градиентное элюирование смесью 0,5%-5% метанол/дихлорметан в течение 40 минут (поток=40 мл/минута), давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 421B
(4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 421A на соединение ПРИМЕРА 1A в ПРИМЕРЕ 1B.
ПРИМЕР 421C
3-нитро-4-((4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил)метиламино)бензолсульфонамид
К раствору соединения ПРИМЕРА 421B (5 мл) и диизопропилэтиламина (1,24 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 3-нитро-4-((4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил)метиламино)бензолсульфонамид (0,45 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали, помещали на силикагель (Reveleris 80g) и элюировали, используя градиентную смесь 0,75%-7,5% метанол/дихлорметан в течение 40 минут (поток=40 мл/минута), получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 421D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 421C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,48-11,16 (м, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,92-7,82 (м, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,40-7,30 (м, 3H), 7,24-7,16 (м, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,73-6,58 (м, 1H), 6,25-6,10 (м, 3H), 4,53 (д, 2H), 4,45 (д, 2H), 3,93-3,82 (м, 1H), 3,82-3,71 (м, 1H), 3,63-3,51 (м, 2H), 3,51-3,38 (м, 2H), 3,12 (с, 4H), 2,86-2,66 (м, 3H), 2,62-2,54 (м, 1H), 2,25 (д, 6H), 1,97 (с, 3H), 1,88-1,75 (м, 1H), 1,40 (с, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 422
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 154E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 421C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (с, 2H), 8,69-8,52 (м, 2H), 7,88 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,41-7,25 (м, 5H), 7,15 (д, 1H), 7,08-6,97 (м, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,43-6,36 (м, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,54 (т, 2H), 4,45 (тд, 2H), 3,84 (с, 1H), 3,75 (с, 1H), 3,62-3,49 (м, 2H), 3,49-3,35 (м, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,74 (д, 3H), 2,52 (дд, 2H), 2,16 (д, 6H), 1,95 (с, 4H), 1,80 (с, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 423
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(7-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 423A
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 419G на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 337D на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 423B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(7-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 423A на соединение ПРИМЕРА 419H в ПРИМЕРЕ 419I. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 13,66 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,61 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,34-7,37 (м, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,03-7,07 (м, 2H), 6,92 (дд, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,49 (д, 1H), 6,13 (дд, 1H), 3,70-3,79 (м, 4H), 3,50-3,57 (м, 2H), 3,15 (ушир. с, 4H), 2,79 (ушир. с, 2H), 2,17-2,25 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,76-1,85 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
1259118 ПРИМЕР 424
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 424A
4-(гидроксиметил)-1-метилциклогексанол
4-(Гидроксиметил)циклогексанон (800 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали 3M раствором метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (6,24 мл) при температуре 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов и гасили метанолом и водой. Полученную смесь концентрировали и остаток суспендировали в этилацетате. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии, элюируя с помощью 0-100%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 424B
5-хлор-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение ПРИМЕРА 424A (970 мг) и 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид (1,6 г) в N,N-диметилформамиде (8 мл) обрабатывали гидридом натрия (1,8 г, 60%) при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь гасили с помощью воды. Полученную смесь нейтрализовали разбавленной HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем обращенно-фазовой хроматографии, элюируя с помощью 30-45% ацетонитрила в 0,1%-ной трифторуксусной кислоте в воде, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 424C
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид
Смесь соединения ПРИМЕРА 424B (88 мг), соединения ПРИМЕРА 414F (157 мг), 4-диметиламинопиридина (107 мг) и гидрохлорида 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (51 мг) в дихлорметане (6 мл) перемешивали в течение ночи и концентрировали. Остаток растворяли в 1M растворе фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (10 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов и концентрировали. Остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ Гильсона, элюировали с помощью 40-70% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде в течение 40 минут. Желаемые фракции концентрировали для удаления ацетонитрила, нейтрализовали с помощью NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и сушили, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 13,12 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,84 (дд, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,63 (с, 1H), 5,85 (д, 1H), 4,19-4,29 (м, 3H), 3,11-3,25 (м, 2H), 2,19 (с, 2H), 2,00 (с, 2H), 1,69-1,84 (м, 3H), 1,56 (д, 2H), 1,34-1,47 (м, 4H), 1,16-1,33 (м, 3H), 1,11 (с, 3H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 425
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 425A
2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-N-(5-хлор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 368H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 303B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 425B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 425A на соединение ПРИМЕРА 368I в ПРИМЕРЕ 368J. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,36 (с, 1H), 9,13 (м, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,90-6,79 (м, 3H), 6,74 (д, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,12 (м, 1H), 4,26 (д, 2H), 3,97 (м, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,31 (м, 2H), 3,20 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,29 (м, 2H), 2,23 (м, 4H), 1,98 (м, 3H), 1,62 (м, 2H), 1,45-1,37 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 426
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 426A
2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 368H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 296D на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 426B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 426A на соединение ПРИМЕРА 368I в ПРИМЕРЕ 368J. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,28 (с, 1H), 8,96 (д, 1H), 8,62 (дд, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,86-6,80 (м, 3H), 6,76 (м, 1H), 6,51 (дд, 1H), 6,02 (м, 1H), 4,40 (д, 2H), 3,86-3,70 (м, 4H), 3,64 (с, 3H), 3,20 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,29 (м, 2H), 2,23 (м, 4H), 2,06-1,92 (м, 6H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 427
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 427A
2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-метоксициклогексил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 368H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 345B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 427B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 427A на соединение ПРИМЕРА 368I в ПРИМЕРЕ 368J. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,33 (с, 1H), 9,19 (д, 1H), 8,70 (т, 1H), 8,43 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,85-6,79 (м, 3H), 6,74 (д, 1H), 6,51 (дд, 1H), 5,83 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,19 (м, 6H), 3,01 (м, 1H), 2,81 (с, 2H), 2,29 (м, 2H), 2,23 (м, 4H), 2,04 (м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,53 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 1,18 (м, 2H), 1,03-0,90 (м, 8H).
ПРИМЕР 428
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 428A
метил 2-(2-циано-3-фторфенокси)-4-фторбензоат
Смесь метил 4-фтор-2-гидроксибензоата (10,5 г), 2,6-дифторбензонитрила (17,17 г) и Cs2CO3 (22,12 г) в диметилсульфоксиде (150 мл) нагревали при температуре 90ºC в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой три раза экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Твердый продукт обрабатывали с помощью смеси 7:3 гексан/этилацетат (300 мл). Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 15-25%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 428B
метил 2-(3-амино-1H-индазол-4-илокси)-4-фторбензоат
Смесь соединения ПРИМЕРА 428A (14,8 г), моногидрата гидразина (2,74 мл) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (18 мл) в диоксане (150 мл) нагревали при температуре 90ºC в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 80-100%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 428C
метил 2-(3-амино-1H-индазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 428B на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 428D
2-(3-амино-1H-индазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 428C на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 428E
2-(3-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)-1H-индазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Смесь соединения ПРИМЕРА 428D (0,4 г), ди-трет-бутила дикарбоната (0,492 г), триэтиламина (2,0 мл) и 4-диметиламинопиридина (0,042 г) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой три раза экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 428F
трет-бутил 3-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-1H-индазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 428E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 337D на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 428G
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Сырой продукт по ПРИМЕРУ 428F (0,10 г) обрабатывали смесью 1:1 дихлорметан/трифторуксусная кислота (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Растворители удаляли и остаток очищали на системе обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ Гильсона с препаративной колонкой Phenomenex (Luna, 5 мк, C18(2), 250×21,20 мм, 5 Å), элюируя с помощью 20-80% ацетонитрила в воде с 0,1%-ной трифторуксусной кислотой. Фракции, содержащие продукт, концентрировали и концентрат разбавляли дихлорметаном, нейтрализовали с помощью водного раствора NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,47 (с, 1H), 8,58 (т, 1H), 8,40 (д, 1H), 7,49-7,53 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,88 (т, 1H), 6,88 (д, 2H), 6,49 (д, 1H), 5,69 (с, 1H), 3,68-3,79 (м, 4H), 3,52-3,56 (м, 2H), 3,17 (ушир. с, 4H), 2,81 (ушир. с, 2H), 2,17-2,25 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,77-1,87 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 429
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 429A
трет-бутил 3-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-1H-индазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 428E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 296D на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 429B
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 429A на соединение ПРИМЕРА 428F в ПРИМЕРЕ 428G. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,47 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,93 (т, 1H), 6,81 (д, 2H), 6,73 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,82 (ушир. с, 1H), 4,34 (д, 2H), 3,77-3,80 (м, 2H), 3,58-3,62 (м, 2H), 3,15 (ушир. с, 4H), 2,81 (ушир. с, 2H), 2,18-2,36 (м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,83-1,90 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 430
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 430A
трет-бутил 3-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(2-(5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонилкарбамоил)-5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)фенокси)-1H-индазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 428E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 326A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 430B
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 430A на соединение ПРИМЕРА 428F в ПРИМЕРЕ 428G. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,44 (с, 1H), 8,31 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,95 (ушир. с, 1H), 6,82 (д, 2H), 6,70 (ушир. с, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,91 (ушир. с, 1H), 4,49 (д, 2H), 3,76-3,79 (м, 2H), 3,56-3,61 (м, 2H), 3,08 (ушир. с, 4H), 2,80 (ушир. с, 2H), 2,16-2,30 (м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,81-1,90 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 431
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 431A
трет-бутил 3-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-1H-индазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 428E на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 431B
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 431A на соединение ПРИМЕРА 428F в ПРИМЕРЕ 428G. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,48 (с, 1H), 8,55 (т, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,46-7,51 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,77-6,90 (м, 4H), 6,49 (с, 1H), 5,67 (ушир. с, 1H), 3,84-3,90 (м, 2H), 3,16 (ушир. с, 4H), 2,79 (ушир. с, 2H), 2,17-2,33 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,61-1,66 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,23-1,28 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 432
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 432A
4-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору соединения ПРИМЕРА 341C (72 мг) в тетрагидрофуране (1,5 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл) добавляли оксетан-3-он (14 мг) и MP-цианоборгидрид (2,38 ммоль/г, 162 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток переводили во взвесь в эфире и продукт собирали путем фильтрования.
ПРИМЕР 432B
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 432A на соединение ПРИМЕРА 1G и соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,31 (м, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,37 (д, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 6,07 (с, 2H), 4,55 (м, 2H), 4,45 (м, 2H), 4,37 (д, 2H), 3,47 (м, 1H), 3,12 (м, 4H), 2,83 (м, 2H), 2,59 (м, 2H), 2,29 (м, 4H), 2,17 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,90 (м, 5H), 1,76 (м, 1H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 433
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 433A
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)-N-(4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 414F на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 296D на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 433B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 433A на соединение ПРИМЕРА 414H в ПРИМЕРЕ 414I. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 13,11 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,75-7,81 (м, 2H), 7,61-7,62 (м, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,29 (ушир. с, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,81-6,83 (м, 1H), 6,60 (с, 1H), 5,87 (д, 1H), 4,34 (д, 2H), 3,77-3,781 (м, 2H), 3,58-3,63 (м, 2H), 2,81 (ушир. с, 2H), 2,19-2,37 (м, 4H), 1,99 (с, 2H), 1,85-1,89 (м, 4H), 1,42 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 434
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 434A
трет-бутил (4-гидрокси-4-метилциклогексил)метилкарбамат
К энергично перемешиваемому раствору трет-бутил (4-оксоциклогексил)метилкарбамата (1,7 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при температуре -78°C по каплям добавляли 1,6M раствор метиллития (14,02 мл) в эфире. После окончания прибавления смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 1,2 часа и выливали в холодный водный раствор NH4Cl. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл) и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и помещали на очистительную Analogix, элюировали с помощью 0-50% этилацетата в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 434B
4-(аминометил)-1-метилциклогексанол
Соединение ПРИМЕРА 434A (1,3 г) в дихлорметане (5 мл) при температуре 0°C обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,1 мл) и несколькими каплями воды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и остаток использовали напрямую на следующей стадии.
ПРИМЕР 434C
4-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение ПРИМЕРА 434B (732 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,1 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали триэтиламином в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали путем обращенно-фазовой хроматографии, элюируя с помощью 30-50% CH3CN в 0,1%-ном водном растворе трифторуксусной кислоты, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 434D
4-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение ПРИМЕРА 434B (732 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,1 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали TEA в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали путем обращенно-фазовой хроматографии, элюируя с помощью 30%-50% CH3CN в 0,1%-ном водном растворе трифторуксусной кислоты, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 434E
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110F, заменяя соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 318H и соединение ПРИМЕРА 434C, соответственно. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,32 (с, 1H), 8,56-8,63 (м, 2H), 7,86 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,18 (с, 3H), 4,23 (с, 1H), 3,12 (с, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,24 (с, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,63-1,74 (м, 3H), 1,54 (д, 2H), 1,28-1,43 (м, 4H), 1,07-1,19 (м, 5H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 435
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 435A
трет-бутил 3-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((транс-4-метоксициклогексил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-1H-индазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 428E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 345B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 435B
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 435A на соединение ПРИМЕРА 428F в ПРИМЕРЕ 428G. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,47 (с, 1H), 8,52 (ушир. с, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,44 (ушир. с, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,76-6,90 (м, 4H), 6,49 (с, 1H), 5,67 (ушир. с, 1H), 3,23 (с, 3H), 2,77 (ушир. с, 2H), 2,12-2,33 (м, 6H), 1,97-2,02 (м, 4H), 1,78-1,81 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,03-1,08 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 436
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 436A
4-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение ПРИМЕРА 424A (732 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,2 г) в тетрагидрофуране (40 мл) обрабатывали 60%-ным гидридом натрия (1,6 г) в течение 3 дней. Реакционную смесь гасили с помощью воды. Полученную смесь нейтрализовали с помощью разбавленной HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем обращенно-фазовой хроматографии, элюируя с помощью 30-50% ацетонитрила в 0,1%-ном водном растворе трифторуксусной кислоты, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 436B
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 436A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,34 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,37 (м, 3H), 7,08 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,18 (м, 3H), 4,07 (д, 2H), 3,95 (с, 1H), 3,14 (м, 4H), 2,85 (м, 1H), 2,31 (м, 3H), 2,17 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,70 (м, 1H), 1,56 (м, 4H), 1,41 (м, 4H), 1,28 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 437
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110F, заменяя соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 318H и соединение ПРИМЕРА 434D, соответственно. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,31 (с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,14-6,23 (м, 3H), 3,95 (с, 1H), 3,27-3,32 (м, 4H), 3,12 (с, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,25 (с, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,46-1,60 (м, 5H), 1,33-1,44 (м, 4H), 1,19-1,30 (м, 2H), 1,08 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 438
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 438A
3-хлор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензол сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол на соединение ПРИМЕРА 296C в ПРИМЕРЕ 404A.
ПРИМЕР 438B
2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-N-(3-хлор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)фенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 368H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 438A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 438C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 438B на соединение ПРИМЕРА 368I в ПРИМЕРЕ 368J. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,35 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,03 (д, 1H), 6,91-6,84 (м, 2H), 6,79 (дд, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,56 (дд, 1H), 6,00 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,82 (д, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,32 (м, 2H), 3,19 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,29 (м, 2H), 2,22 (м, 4H), 1,98 (м, 3H), 1,66 (м, 2H), 1,49-1,38 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 439
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 439A
2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)--N-(4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 368H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 369C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 439B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 439A на соединение ПРИМЕРА 368I в ПРИМЕРЕ 368J. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,25 (с, 1H), 9,13 (д, 1H), 8,94 (т, 1H), 8,40 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,09-7,05 (м, 3H), 6,82-6,75 (м, 4H), 6,49 (дд, 1H), 5,84 (м, 1H), 3,87-3,80 (м, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,65-3,48 (м, 3H), 3,20 (м, 4H), 2,94 (м, 1H), 2,81 (с, 2H), 2,68 (м, 1H), 2,36-2,28 (м, 3H), 2,24-2,19 (м, 5H), 1,98 (с, 2H), 1,57 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,43-0,36 (м, 4H).
ПРИМЕР 440
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 440A
диэтил 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8,8-дикарбоксилат
В 500-мл круглодонную колбу помещали диизопропиламин (16 мл) и тетрагидрофуран (311 мл). Раствор охлаждали до температуры -78°C в атмосфере N2 и добавляли н-бутиллитий (2,5M в гексане, 44,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре -78°C и добавляли этил 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат (20 г) в виде тетрагидрофуранового раствора (приблизительно 10 мл). Смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 1 часа и добавляли неразбавленный этилхлорформиат (9 мл). После перемешивания при температуре -78°C в течение 10 минут реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl и разбавляли диэтиловым эфиром. Слои разделяли, водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали путем упаривания на роторе. Остаток очищали путем нормально-фазовой флэш-хроматографии на колонке (Analogix, 0-65% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 440B
1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8,8-диилдиметанол
В 1-л круглодонную колбу добавляли соединение ПРИМЕРА 440A (26,6 г) и тетрагидрофуран (310 мл). Раствор охлаждали до температуры 0°C и с помощью шприца добавляли литийалюминийгидрид (2M в тетрагидрофуране, 62 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь опять охлаждали до 0°C и медленно гасили с помощью 4,7 мл воды, 4,7 мл 10%-ного раствора NaOH и 14 мл воды. Смесь оставляли перемешиваться до образования солей и затем фильтровали через воронку Бюхнера с 90 мм силикагелем Supelco. Фильтрат концентрировали путем упаривания на роторе и остаток очищали путем нормально-фазовой флэш-хроматографии на колонке (Analogix, 0-80% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 440C
2,8,11-триокса-диспиро[3,2,4]тридекан
В 1-л круглодонную колбу добавляли соединение ПРИМЕРА 440B (13 г) в тетрагидрофуране (321 мл). Смесь охлаждали до температуры -78°C в атмосфере N2 и с помощью шприца добавляли по каплям н-бутиллитий (25,7 мл). После окончания добавления смесь перемешивали в течение 30 минут и с помощью капельной воронки добавляли тетрагидрофурановый раствор толуол-2-сульфонилхлорида (12,25 г). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи и градиентно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь опять охлаждали до температуры -78°C и добавляли н-бутиллитий (25,7 мл), затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl и разбавляли диэтиловым эфиром. Слои разделяли, водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали путем упаривания на роторе. Остаток очищали путем нормально-фазовой флэш-хроматографии на колонке (Analogix, 0-20% ацетон/гексан).
ПРИМЕР 440D
2-оксаспиро[3,5]нонан-7-он
В 500-мл круглодонную колбу добавляли соединение ПРИМЕРА 440C (11 г) в 80%-ной уксусной кислоте (200 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 65°C и перемешивали в течение около 4 часов. Большую часть уксусной кислоты и воды удаляли путем упаривания на роторе и остаток очищали путем нормально-фазовой флэш-хроматографии на колонке (Analogix, 0-65% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 440E
7-метилен-2-оксаспиро[3,5]нонан
В 250-мл круглодонную колбу добавляли метилтрифенилфосфоний йодид (4,33 г) в тетрагидрофуране (35,7 мл). Суспензию охлаждали до температуры -15°C. Добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5M в гексане, 4,28 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре -15°C в течение 40 минут и добавляли соединение ПРИМЕРА 440D (1 г) в виде тетрагидрофуранового раствора (приблизительно 5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре -15°C в течение около 15 минут и нагревали до комнатной температуры. Спустя 1,5 часа реакция завершалась, и ее гасили с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl и разбавляли диэтиловым эфиром. Слои разделяли и водный слой экстрагировали (2×) диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали путем упаривания на роторе. Остаток очищали путем нормально-фазовой хроматографией (Analogix, 0-50% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 440F
2-оксаспиро[3,5]нонан-7-илметанол
В 25-мл круглодонную колбу добавляли соединение ПРИМЕРА 440E (568 мг) и тетрагидрофуран (4,11 мл). Добавляли 9-борабицикло[3,3,1]нонан (0,5M в тетрагидрофуране, 24,7 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли этанол (11 мл), потом NaOH (5M, 4,11 мл) и затем добавляли пероксид водорода (2,1 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 50°C в течение 2 часов. Большую часть этанола и тетрагидрофурана удаляли путем упаривания на роторе и сырой продукт разбавляли водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×) и объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали путем упаривания на роторе. Остаток очищали путем нормально-фазовой флэш-хроматографии на колонке (Analogix, 0-70% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 440G
4-(2-оксаспиро[3,5]нонан-7-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 440F на (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол в ПРИМЕРЕ 264A.
ПРИМЕР 440H
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 440G на соединение ПРИМЕРА 1G и соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,34 (с, 1H), 8,00-8,11 (м, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,41-7,54 (м, 2H), 7,36 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,18 (д, 3H), 4,29 (с, 2H), 4,21 (с, 2H), 4,05 (д, 2H), 3,05-3,23 (м, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,12-2,42 (м, 5H), 1,93-2,12 (м, 4H), 1,64-1,78 (м, 3H), 1,35-1,52 (м, 4H), 0,99-1,16 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 441
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 441A
этил 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат
К раствору этил 4-оксоциклогексанкарбоксилата (31,8 г) в толуоле (100 мл) добавляли этиленгликоль (36,5 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,426 г). Двухфазную смесь быстро перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (900 мл) и экстрагировали эфиром (900 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования указанное в заголовке соединение получали концентрированием в высоком вакууме.
ПРИМЕР 441B
1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илметанол
В суспензию литийалюминийгидрида (8,19 г) в тетрагидрофуране (400 мл) медленно по каплям добавляли раствор соединения ПРИМЕРА 441A (37,8 г) в тетрагидрофуране (75 мл). Смесь затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и очень медленно гасили водой (8 мл). Затем добавляли последовательно 4н. водный раствор гидроксида натрия (8 мл), эфир (200 мл), воду (24 мл), эфир (500 мл) и безводный сульфат натрия (250 г). Полученную смесь быстро перемешивали в течение 2 часов и затем фильтровали. Указанное в заголовке соединение выделяли путем концентрирования фильтрата.
ПРИМЕР 441C
8-(бензилоксиметил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан
В суспензию гидрида натрия (60% масляная дисперсия) (8,86 г) в тетрагидрофуране (170 мл) добавляли раствор соединения ПРИМЕРА 441B (30,52 г) в тетрагидрофуране (100 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли бензилбромид (24 мл). После перемешивания в течение 72 часов реакционную смесь гасили с помощью насыщенного раствора хлорида аммония (400 мл) и разбавляли эфиром (500 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали эфиром (2×150 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле, градиентно элюируя с помощью 0, 10, 15, 75%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 441D
4-(бензилоксиметил)циклогексанон
К раствору соединения ПРИМЕРА 441C (43,02 г) в диоксане (500 мл) добавляли воду (125 мл) и 2M раствор соляной кислоты (90 мл). Смесь нагревали при температуре 85ºC в течение 18 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором (1500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и эфиром (1000 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле, градиентно элюируя с помощью 5, 15, 25, 50%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 441E
транс-4-(бензилоксиметил)-1-метилциклогексанол
К 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолу (83,4 г) в толуоле (1100 мл) добавляли 2,0M (в гексане) (CH3)3Al (95 мл) с некоторой осторожностью, для контроля выделения метана и небольшого разогревания. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере N2 в течение 75 минут и затем охлаждали до температуры -77ºC. Добавляли по каплям раствор соединения ПРИМЕРА 441D (14 г) в толуоле (15 мл), поддерживая температуру ниже -74ºC. Затем добавляли по каплям метиллитий (1,6M в диэтиловом эфире) (120 мл), поддерживая температуру ниже -65ºC. Полученную смесь перемешивали при температуре -77°C в атмосфере N2 в течение 2 часов. Реакционную смесь затем выливали в 1н. водную HCl (1600 мл), промывая колбу толуолом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и объединенные водные слои экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на 650 г сферического силикагеля, используя 2,5 л смеси 80/20 гексан/этилацетат, затем 3,0 л смеси 75/25 гексан/этилацетат и, наконец, 4,0 л смеси 70/30 гексан/этилацетат в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 441F
транс-4-(гидроксиметил)-1-метилциклогексанол
Соединение ПРИМЕРА 441E (12,6 г) и этанол (120 мл) добавляли к влажному 20% Pd(OH)2/C (1,260 г) в 500-мл SS сосуде для реакций под давлением. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды под давлением 30 фунт на кв. дюйм газообразного водорода. Поглощение водлрода прекращалось на 5 минуте. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, промывая этанолом. Фильтрат затем концентрировали и подвергали азеотропной отгонке с толуолом (100 мл) для удаления какого-либо оставшегося этанола. Концентрат сушили в высоком вакууме в течение 40 минут, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 441G
4-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 441F на (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол в ПРИМЕРЕ 264A.
ПРИМЕР 441H
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 441G на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,34 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,35 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 6,15 (с, 2H), 4,26 (с, 1H), 4,12 (д, 2H), 3,14 (м, 4H), 2,86 (м, 2H), 2,31 (м, 4H), 2,17 (м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,73 (м, 3H), 1,56 (м, 2H), 1,41 (м, 4H), 1,25 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 442
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 442A
(R)-трет-бутил 2-(тозилоксиметил)морфолин-4-карбоксилат
К раствору (R)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата (1 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (1,604 мл) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (1,097 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 72 часов. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Слой насыщенного солевого раствора экстрагировали метиленхлоридом (75 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, градиентно элюируя с помощью 15-65%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 442B
(R)-трет-бутил 2-(азидометил)морфолин-4-карбоксилат
Раствор соединения ПРИМЕРА 442A (1,66 г, 4,47 ммоль) и азид натрия (0,581 г, 8,94 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при температуре 90ºC в течение 4 часов. Смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток обрабатывали 5%-ным водным раствором карбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 442C
(S)-трет-бутил 2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали гидрированием соединения ПРИМЕРА 442B (1 г) под давлением 60 фунт на кв. дюйм водорода в присутствии влажного 20%-ного палладия на углероде в метаноле (50 мл) в течение 1 часа. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 442D
(S)-трет-бутил 2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 442C на 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин в ПРИМЕРЕ 4A.
ПРИМЕР 442E
(R)-4-(морфолин-2-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 442D на соединение ПРИМЕРА 369A в ПРИМЕРЕ 369B.
ПРИМЕР 442F
(S)-4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 442E на соединение ПРИМЕРА 369B в ПРИМЕРЕ 369C.
ПРИМЕР 442G
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 442F на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,28 (д, 1H), 8,93 (т, 1H), 8,40 (дд, 1H), 8,03 (д, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,09 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 6,84 (ушир. с, 2H), 6,72 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,61-3,47 (м, 3H), 3,12 (м, 4H), 2,93 (д, 1H), 2,80 (с, 2H), 2,70 (д, 1H), 2,25 (дт, 1H), 2,24 (м, 2H), 2,21 (д, 1H), 2,19 (м, 4H), 1,99 (с, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H), 0,42 (м, 4H).
ПРИМЕР 443
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 443A
1,5,8-триоксадиспиро[2,2,2,4]додекан
Раствор 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-она (6,25 г) в диметилсульфоксиде (40 мл) добавляли по каплям к раствору йодида триметилсульфоксония (8,8 г) и трет-бутоксида калия (4,5 г) в диметилсульфоксиде (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем выливали на смесь лед-вода и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×200 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата давало сырой продукт.
ПРИМЕР 443B
(8-фтор-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)метанол
Раствор гидрофторида пиридина (4 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям к раствору соединения ПРИМЕРА 443A (1,7 г) в дихлорметане (20 мл) в полиэтиленовом сосуде при температуре 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь осторожно выливали на смесь лед-вода и Na2CO3 и экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). После промывания водой и насыщенным солевым раствором органический слой сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата давало сырой продукт.
ПРИМЕР 443C
5-хлор-6-((8-фтор-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
К раствору соединения ПРИМЕРА 443B (500 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли NaH (65% в минеральном масле, 252 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид (0,6 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в водный раствор NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и упаривания растворителя остаток помещали на силикагелевый картридж и элюировали с помощью 30%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 443D
5-хлор-6-((1-фтор-4-оксоциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
К раствору соединения ПРИМЕРА 443C (1,6 г) и пиридиния п-толуолсульфоната (1,2 г) в ацетоне (10 мл) добавляли воду (2 мл) и смесь перемешивали в микроволновом реакторе Biotage Initiator при температуре 100°C в течение 10 минут. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO3, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата давало сырой продукт.
ПРИМЕР 443E
5-хлор-6-((транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
К раствору соединения ПРИМЕРА 443D (1,2 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли по каплям раствор метилмагния бромида (5 мл, 3,0M в эфире) при температуре 0◦C. В процессе прибавления реакционная смесь затвердевала. К смеси добавляли дополнительное количество тетрагидрофурана (10 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Смесь выливали в водный раствор NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (3×300мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол (20 мл, 1:1) и подавали на ВЭЖХ (условия ВЭЖХ: Gilson, C18 (100A) 250×121,2 мм (10 микрон), условия: 20%-45% ацетонитрил в воде с 0,1%-ной трифторуксусной кислотой).
ПРИМЕР 443F
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 443E на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,52 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,37 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,23 (с, 1H), 6,09 (м, 2H), 4,49 (д, 2H), 4,14 (с, 1H), 3,16 (м, 5H), 2,25 (м, 6H), 1,85 (м, 5H), 1,49 (м, 7H), 1,14 (с, 3H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 444
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 444A
5-хлор-6-((цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение образовывалось также в ПРИМЕРЕ 443E.
ПРИМЕР 444B
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 444A на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,54 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,37 (д, 3H), 7,07 (д, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,22 (с, 1H), 6,11 (м, 2H), 4,55 (д, 2H), 4,35 (с, 1H), 3,17 (м, 3H), 2,23 (м, 4H), 1,99 (м, 6H), 1,69 (м, 6H), 1,44 (м, 5H), 1,12 (с, 3H), 0,95 (с, 6H)
ПРИМЕР 445
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 445A
этил 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат
К раствору этил 4-оксоциклогексанкарбоксилата (31,8 г) в толуоле (100 мл) добавляли этиленгликоль (36,5 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,426 г). Двухфазную смесь быстро перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (900 мл) и экстрагировали эфиром (900 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Указанное в заголовке соединение получали путем концентрирования фильтрата в высоком вакууме.
ПРИМЕР 445B
1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илметанол
В суспензию литийалюминийгидрида (8,19 г) в тетрагидрофуране (400 мл) медленно по каплям добавляли раствор соединения ПРИМЕРА 445A (37,8 г) в тетрагидрофуране (75 мл). Смесь затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и очень медленно гасили водой (8 мл). Затем последовательно добавляли 4н. раствор гидроксида натрия (8 мл), эфир (200 мл), воду (24 мл), эфир (500 мл) и безводный сульфат натрия (250 г). Полученную смесь быстро перемешивали в течение 2 часов и затем фильтровали. Указанное в заголовке соединение выделяли концентрированием фильтрата.
ПРИМЕР 445C
8-(бензилоксиметил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан
В суспензию гидрида натрия (60% масляная дисперсия) (8,86 г) в тетрагидрофуране (170 мл) добавляли раствор соединения ПРИМЕРА 445B (30,52 г) в тетрагидрофуране (100 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли бензилбромид (24 мл). После перемешивания в течение 72 часов реакционную смесь гасили с помощью раствора насыщенного хлорида аммония (400 мл) и разбавляли эфиром (500 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали эфиром (2×150 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле, ступенчато элюируя с помощью градиента 0, 10, 15, 75%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 445D
4-(бензилоксиметил)циклогексанон
К раствору соединения ПРИМЕРА 445C (43,02 г) в диоксане (500 мл) добавляли воду (125 мл) и 2M соляную кислоту (90 мл). Смесь нагревали при температуре 85ºC в течение 18 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором (1500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и эфиром (1000 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле, ступенчато элюируя с помощью градиента 5, 15, 25, 50%-ного этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 445E
транс-4-(бензилоксиметил)-1-метилциклогексанол
К 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (83,4 г) в толуоле (1100 мл) добавляли 2,0M (в гексане) триметилалюминий (95 мл) с некоторой осторожностью для контроля выделения метана и небольшого разогревания. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере N2 в течение 75 минут и затем охлаждали до температуры -77ºC. Добавляли по каплям раствор соединения ПРИМЕРА 445D (14 г) в толуоле (15 мл), поддерживая температуру ниже -74ºC. Затем добавляли по каплям метиллитий (1,6M в диэтиловом эфире) (120 мл), поддерживая температуру ниже -65ºC. Полученную смесь перемешивали при температуре -77°C в атмосфере N2 в течение 2 часов. Реакционную смесь затем выливали в 1н. водную HCl (1600 мл), промывая колбу толуолом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и объединенные водные слои экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на 650 г сферического силикагеля, используя 2,5 л смеси 80/20 гексан/этилацетат, затем 3,0 л смеси 75/25 гексан/этилацетат и, наконец, 4,0 л смеси 70/30 гексан/этилацетат в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 445F
транс-4-(гидроксиметил)-1-метилциклогексанол
Соединение ПРИМЕРА 445E (12,6 г) и этанол (120 мл) добавляли к 20% Pd(OH)2/C, влажный, (1,260 г) в 500-мл SS сосуде для реакций под давлением. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды под давлением газообразного водорода 30 фунт на кв. дюйм. Поглощение водорода завершалось на 5 минуте. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, промывая этанолом. Фильтрат концентрировали и затем подвергали азеотропной отгонке с толуолом (100 мл) для удаления каких-либо остатков этанола. Концентрат сушили в высоком вакууме в течение 40 минут, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 445G
5-хлор-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 303A на 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид и соединение ПРИМЕРА 445F на (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол в ПРИМЕРЕ 305A.
ПРИМЕР 445H
трет-бутил 3-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(2-(5-хлор-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-илсульфонилкарбамоил)-5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)фенокси)-1H-индазол-1-карбоксилат
Данный ПРИМЕР получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 428E на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 445G на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 445I
2-[(3-амино-1H-индазол-4-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 445H на соединение ПРИМЕРА 428F в ПРИМЕРЕ 428G. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,45 (с, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (м, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,88 (ушир. с, 1H), 4,21-4,25 (м, 3H), 3,13 (с, 4H), 2,82 (ушир. с, 2H), 2,16-2,32 (м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,70-1,74 (м, 2H), 1,50-1,56 (м, 2H), 1,36-1,42 (м, 4H), 1,14-1,23 (м, 4H), 1,10 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 446
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(3-хлор-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 446A
метил 2-(3-амино-2-метилфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 3-амино-2-метилфенол на 2-метил-5-индолол и метил 2,4-дифторбензоат на этил 2,4-дифторбензоат в ПРИМЕРЕ 3A.
ПРИМЕР 446B
метил 2-(1-ацетил-1H-индазол-4-илокси)-4-фторбензоат
Смесь соединения ПРИМЕРА 446A (1,0 г), ангидрида уксусной кислоты (0,734 мл) и ацетата калия (0,428 г) в толуоле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов. В колбу добавляли изоамилнитрит (1,03 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 80ºC в течение 16 часов. Растворитель удаляли и остаток очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 446C
Соединение ПРИМЕРА 446B (5,2 г) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл). К этому раствору по каплям при комнатной температуре добавляли моногидрат LiOH (0,73 г в 25 мл воды). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили с помощью 5%-ной водной HCl (5 мл). Растворитель удаляли и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой три раза экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси 3:7 этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 446D
метил 2-(3-хлор-1H-индазол-4-илокси)-4-фторбензоат
Смесь соединения ПРИМЕРА 446C (0,91 г) и Cs2CO3 (1,04 г) в N,N-диметилформамиде (8 мл) перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. К этому раствору добавляли 1-хлорпирролидин-2,5-дион (0,467 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой три раза экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси 3:7 этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 446E
метил 2-(3-хлор-1H-индазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 446D на соединение ПРИМЕРА 3A в ПРИМЕРЕ 3G.
ПРИМЕР 446F
2-(3-хлор-1H-индазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 446E на соединение ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F.
ПРИМЕР 446G
2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-хлор-1H-индазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 446F на соединение ПРИМЕРА 428D в ПРИМЕРЕ 428E.
ПРИМЕР 446H
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 446G на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 445G на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 446I
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(3-хлор-1H-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 446H на соединение ПРИМЕРА 428F в ПРИМЕРЕ 428G. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 13,31 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,07-7,16 (м, 4H), 6,80 (дд, 1H), 6,50 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,24-4,26 (м, 3H), 2,25 (с, 2H), 2,01 (с, 2H), 1,73-1,80 (м, 4H), 1,55-1,58 (м, 2H), 1,36-1,54 (м, 4H), 1,17-1,25 (м, 4H), 1,12 (с, 3H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 447
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 447A
бензил (4-этил-4-гидроксициклогексил)метилкарбамат
К энергично перемешиваемому раствору бензил (4-оксоциклогексил)метилкарбамата (1 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при температуре -78°C медленно добавляли 1M этилмагнийбромид (11,48 мл) в эфире. После окончания прибавления смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 2 часов, затем нагревали при температуре 0°C и перемешивали на ледяной бане в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили с помощью холодного водного раствора NH4Cl. Осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане, помещали на очистительную Analogix и элюировали с помощью 0-50% этилацетата в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 447B
4-(аминометил)-1-этилциклогексанол
Смесь соединения ПРИМЕРА 447A (500 мг) и 10% Pd/C (100 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) перемешивали в атмосфере H2 в течение 3 часов. Нерастворимый продукт удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 447C
4-((цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение ПРИМЕРА 447B (270 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (417 мг) в тетрагидрофуране обрабатывали триэтиламином (0,8 мл) в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью воды. Полученную смесь нейтрализовали с помощью разбавленной HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем обращенно-фазовой хроматографии, элюируя с помощью 40-55%-ного ацетонитрила в 0,1%-ном водном растворе трифторуксусной кислоты, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 447D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110F, заменяя соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 318H и соединение ПРИМЕРА 447C, соответственно. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,31 (с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,15-6,22 (м, 3H), 3,76 (с, 1H), 3,28-3,32 (м, 4H), 3,12 (с, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,24 (с, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,47-1,62 (м, 5H), 1,29-1,46 (м, 6H), 1,13-1,24 (м, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,81 (т, 3H).
ПРИМЕР 448
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 448A
(S)-3-нитро-4-((4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил)метиламино)бензолсульфонамид
В круглодонную колбу помещали соединение ПРИМЕРА 442E (1,012 г), безводный метанол (15 мл) и уксусную кислоту (2,75 мл). Добавляли оксетан-3-он (0,461 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли цианборгидрид натрия (0,603 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток обрабатывали 5%-ным водным раствором Na2CO3 (15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью 5% и 10% метанола в CH2Cl2, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 448B
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 448A на соединение ПРИМЕРА 1G и соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 110E в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,28 (д, 1H), 8,92 (т, 1H), 8,40 (дд, 1H), 8,05 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,09 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 6,82 (ушир. с, 2H), 6,72 (дд, 1H), 6,55 (д, 1H), 4,63 (м, 4H), 3,95 (м, 1H), 3,90 (д, 1H), 3,70 (дт, 1H), 3,55 (м, 1H), 3,50 (м, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,12 (м, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,72 (д, 1H), 2,48 (д, 1H), 2,30 (м, 2H), 2,19 (м, 4H), 1,99 (с, 2H), 1,96 (дд, 1H), 1,85 (т, 1H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 449
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 449A
6-амино-5-нитропиридин-3-сульфоновая кислота
6-Аминопиридин-3-сульфоновую кислоту (20 г) в концентрированной H2SO4 (80 мл) нагревали при температуре 50ºC до ее полного растворения. К этому раствору добавляли по каплям дымящую HNO3 в течение 20 минут. Скорость добавления поддерживали медленной, так чтобы внутренняя температура не превышала 55ºC. После окончания добавления реакционную смесь нагревали при температуре 50ºC в течение 1 часа. Затем охлаждали до комнатной температуры, выливали на 150 г льда. Смесь перемешивали в течение еще 1 часа. Всю колбу охлаждали до температуры 0ºC и выдерживали при температуре 0ºC в течение еще 2 часов. Твердый продукт собирали путем фильтрования. Твердый продукт промывали холодной смесью 1:1 вода/этанол (20 мл), затем диэтиловым эфиром (10 мл). Твердый продукт сушили в вакуумной печи в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 449B
6-гидрокси-5-нитропиридин-3-сульфоновая кислота
Соединение ПРИМЕРА 449A (4,0 г) в концентрированной HCl (37%, 12 мл) и воде (50 мл) обрабатывали по каплям нитритом натрия (1,19 г) в воде (8 мл) при температуре 0ºC. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при температуре 0ºC в течение одного часа. Затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Воду отгоняли, получая неразбавленный сухой остаток. Затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли раствор 1:1 этанол/вода (20 мл). Полученную суспензию охлаждали до температуры 0ºC и выдерживали при температуре 0ºC в течение 1 часа. Твердый продукт собирали путем фильтрования, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 449C
6-хлор-5-нитропиридин-3-сульфонилхлорид
Смесь соединения ПРИМЕРА 449B (2,6 г), PCl5 (5,91 г) и POCl3 (10 мл) нагревали при температуре 120ºC в течение 4 часов. Первоначальная суспензия становилась прозрачным раствором. Избыток POCl3 отгоняли. Затем охлаждали до комнатной температуры, остаток выливали на 50 г измельченного льда. Твердое вещество экстрагировали этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 449D
6-хлор-5-нитропиридин-3-сульфонамид
Соединение ПРИМЕРА 449C в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до температуры -10ºC. К этому раствору добавляли по каплям концентрированный раствор гидроксида аммония (0,82 мл). Раствор перемешивали при температуре -10ºC в течение 10 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении при комнатной температуре. Остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 449E
5-нитро-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 449D на 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин на соединение ПРИМЕРА 337C в ПРИМЕРЕ 337D.
ПРИМЕР 449F
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 449E на соединение ПРИМЕРА 1G и соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 110E в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,95 (с, 1H), 8,77 (д, 1H), 8,71 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,35-7,37 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,21 (с, 1H), 6,10 (с, 2H), 3,83 (дд, 2H), 3,54 (т, 2H), 3,22-3,28 (м, 2H), 3,13 (ушир. с, 4H), 2,84 (ушир. с, 2H), 2,7-2,34 (м, 6H), 1,91-1,99 (м, 3H), 1,57-1,60 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,23-1,29 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 450
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3,5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 450A
7-(азидометил)-2-оксаспиро[3,5]нонан
В 250-мл круглодонную колбу помещали соединение ПРИМЕРА 440F (350 мг) в тетрагидрофуране (75,0 мл), получая бесцветный раствор. Раствор охлаждали до температуры 0°C, добавляли трифенилфосфин (2,94 г), диизопропил азодикарбоксилат (2,18 мл) и дифенил фосфоразидат (2,32 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Большую часть тетрагидрофурана удаляли путем упаривания на роторе и остаток очищали путем нормально-фазовой флэш-хроматографии на колонке (Analogix, 0-20% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 450B
2-оксаспиро[3,5]нонан-7-илметанамин
В 50-мл круглодонную колбу помещали 10% палладий на углероде (58,7 мг). Колбу продували N2 и добавляли соединение ПРИМЕРА 450A (400 мг) в виде метанольного раствора (10,5 мл). Колбу затем несколько раз продували H2 (из баллона) и нагревали при температуре 45°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали путем упаривания на роторе. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 450C
4-(2-оксаспиро[3,5]нонан-7-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 450B на 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин в ПРИМЕРЕ 1G. В этом случае продукт очищали путем нормально-фазовой флэш-хроматографии на колонке (Analogix, 0,4-4% дихлорметан/метанол).
ПРИМЕР 450D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3,5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 450C на соединение ПРИМЕРА 1G и соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,55-8,65 (м, 2H), 7,85 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,30-7,47 (м, 4H), 7,18 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,18 (с, 3H), 4,29 (с, 2H), 4,19 (с, 2H), 3,21-3,29 (м, 4H), 3,03-3,16 (м, 4H), 2,66-2,83 (м, 2H), 2,11-2,33 (м, 6H), 1,91-2,09 (м, 4H), 1,54-1,73 (м, 3H), 1,31-1,45 (м, 4H), 0,89-1,04 (м, 8H).
ПРИМЕР 451
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 451A
трет-бутил транс-4-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)циклогексилкарбамат
В суспензию трет-бутил транс-4-(аминометил)циклогексилкарбамата HCl (1,0 г) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (0,83 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1,98 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали насыщенным хлоридом аммония (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный твердый продукт обрабатывали дихлорметаном (50 мл), фильтровали и сушили, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 451B
4-((транс-4-аминоциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
К соединению ПРИМЕРА 451A (1,0 г) добавляли HCl (4,0M в диоксане, 1,7 мл). Продукт медленно растворяли, затем продукт осаждали из раствора. После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь концентрировали; твердый продукт промывали диэтиловым эфиром (10 мл) и сушили, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 451C
4-((транс-4-морфолинoциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору соединения ПРИМЕРА 451B (0,85 г) и диизопропилэтиламина (2,03 мл) в N,N-диметилформамиде (7 мл) добавляли бис(2-бромэтил)эфир (0,54 г) в виде раствора в N,N-диметилформамиде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и нагревали при температуре 70°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Revleris 120g), используя градиентное элюирование смесью 0,75%-7,5% в течение 30 минут (поток=80 мл/мин), давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 451D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 451C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,71 (с, 1H), 8,52 (д, 2H), 7,80 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,06 (д, 3H), 6,64 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 6,07 (с, 2H), 3,63 (с, 4H), 3,31 (с, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,75 (с, 6H), 2,21 (с, 6H), 1,97 (с, 6H), 1,61 (с, 2H), 1,40 (с, 6H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 452
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[цис-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 452A
цис-трет-бутил 4-метил-4-морфолинoциклогексилкарбамат
Раствор трет-бутила цис-4-аминоциклогексилкарбамата (1,5 г), бис(2-бромэтиловый)эфира (1,06 мл) и триэтиламина (2,4 мл) в N,N-диметилформамиде (15 мл) нагревали при температуре 70°C в атмосфере азота в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к 1M раствору Na2CO3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на 175 г сферического силикагеля с использованием смеси 98/2/0,5 CHCl3/метанол/концентрированный NH4OH давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 452B
цис-4-морфолинoциклогексанамин, гидрохлорид
Соединение ПРИМЕРА 452A (600 мг) переводили во взвесь в 20 мл 4н. HCl в диоксане в течение 15 минут. Добавляли дихлорметан (20 мл) и смесь перемешивали в течение еще 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали и сушили в высоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 452C
4-(цис-4-морфолинoциклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 452B на 1-изопропилпиперидин-4-амин в ПРИМЕРЕ 41A.
ПРИМЕР 452D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[цис-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 452C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,32 (д, 1H), 8,68 (д, 1H), 8,44 (дд, 1H), 8,44 (дд, 1H), 8,07-7,99 (м, 2H), 7,45 (д, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,09 (д, 2H), 7,02 (д, 1H), 6,89 (с, 2H), 6,71 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 3,79-3,65 (м, 5H), 3,15-3,07 (м, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,45 (д, 4H), 2,28 (т, 2H), 2,16 (дд, 5H), 1,99 (с, 2H), 1,83 (дд, 2H), 1,67-1,54 (м, 6H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 453
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 453A
5-бром-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 445F на (1,4-диоксан-2-ил)метанол в ПРИМЕРЕ 305B.
ПРИМЕР 453B
5-циано-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 453A на соединение ПРИМЕРА 305B в ПРИМЕРЕ 305C.
ПРИМЕР 453C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(5-циано-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-2-(6-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 414F на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 453B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H.
ПРИМЕР 453D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индазол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 453C на соединение ПРИМЕРА 414H в ПРИМЕРЕ 414I. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 13,05 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,80 (дд, 1H), 6,71 (д, 1H), 6,56 (с, 1H), 4,25-4,27 (м, 3H), 3,15 (ушир. с, 4H), 2,78 (ушир. с, 2H), 2,19-2,24 (м, 4H), 1,99 (с, 2H), 1,72-1,78 (м, 2H), 1,56-1,59 (м, 2H), 1,39-1,42 (м, 4H), 1,21-1,24 (м, 2H), 1,12 (с, 3H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 454
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-({[4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 454A
(4,4-диэтоксициклогексил)метанол
Этил 4,4-диэтоксициклогексанкарбоксилат (6,67 г), синтезированный в соответствии со способами, описанными в литературе (Eur J Org Chem, 2008, 5, 895), в тетрагидрофуране (60 мл) обрабатывали 2M раствором литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране (14,5 мл) при температуре 0°C в течение 1 часа. Медленно добавляли воду (3 мл) для гашения реакции. Осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 454B
1,1-диэтокси-4-(метоксиметил)циклогексан
Соединение ПРИМЕРА 454A (665 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали NaH (394 мг) в течение 30 минут и затем медленно добавляли CH3I (0,267 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи и реакционную смесь гасили с помощью нескольких капель воды. Смесь концентрировали и остаток суспендировали в воде и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии и элюировали с помощью 0-15% этилацетата в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 454C
4-(метоксиметил)циклогексанон
Соединение ПРИМЕРА 454B (2,2 г) в смеси воды (3 мл) и уксусной кислоты (12 мл) нагревали при температуре 65ºC в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали. Остаток смешивали с водой и насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой сушили над Na2CO3, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 454D
4-(метоксиметил)циклогексанкарбонитрил
В холодный (-10°C) раствор соединения ПРИМЕРА 454C (1,18 г) и толуолсульфонилметилизоцианида (2,268 г) в диметоксиэтане (3 мл) и абсолютном этаноле (0,1 мл) добавляли порциями трет-бутоксид калия (2,235 г). Реакционную смесь продолжали перемешивать, поддерживая температуру ниже 5°C в течение 30 минут, нагревали до комнатной температуры, нагревали при температуре 35°C в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в воде-насыщенном солевом растворе, экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой очищали с помощью флэш-хроматографии, элюировали с помощью 5%-ного этилацетата в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 454E
(4-(метоксиметил)циклогексил)метанамин
К раствору соединения ПРИМЕРА 454D (460 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) медленно добавляли 2M литийалюминийгидрид в тетрагидрофуране (2,252 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и охлаждали. Добавляли гидроксид натрия (2 мл 2M раствора) и воду (5 мл). Твердое вещество отфильтровывали и промывали эфиром. Фильтрат концентрировали. Остаток перемешивали дихлорметаном (50 мл) и полученную смесь сушили над Na2CO3, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 454F
4-((4-(метоксиметил)циклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение ПРИМЕРА 454E (450 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (693 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток суспендировали в смеси ацетонитрила, метанола и воды. Осадок собирали, промывали водой и сушили, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 454G
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-({[4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 110F, заменяя соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 1G на соединение ПРИМЕРА 318H и соединение ПРИМЕРА 454F, соответственно. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,30 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,83-7,89 (м, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,33-7,38 (м, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,02-7,10 (м, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,16-6,22 (м, 3H), 3,24-3,39 (м, 2H), 3,22 (д, 3H), 3,12 (д, 5H), 2,79 (с, 2H), 2,24 (с, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,70-1,87 (м, 3H), 1,35-1,65 (м, 6H), 0,86-1,06 (м, 8H).
ПРИМЕР 455
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 455A
(R)-трет-бутил 1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя (R)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат и 3-оксетанон на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 455B
(R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-амин
К раствору соединения ПРИМЕРА 455A (0,7 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов и концентрировали. Концентрат помещали на ионобменную колонку (колонка Bond Elut Plexa фирмы Varian), которую предварительно промывали смесью 1:1 метанол/CH2Cl2. Трифторуксусную кислоту промывали смесью 1:1 метанол/CH2Cl2. Колонку затем элюировали с помощью 7н. NH3 в метаноле, получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 455C
(R)-3-нитро-4-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 455B на 1-изопропилпиперидин-4-амин в ПРИМЕРЕ 41A.
ПРИМЕР 455D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 455C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,35 (с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,51-7,27 (м, 4H), 7,18 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,25-6,11 (м, 3H), 4,58 (д, 2H), 4,49 (д, 2H), 4,33 (с, 1H), 3,79-3,59 (м, 1H), 3,12 (с, 4H), 2,79 (д, 5H), 2,47-2,31 (м, 2H), 2,24 (с, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,78 (дд, 1H), 1,40 (с, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 456
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 456A
(S)-трет-бутил 1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат и 3-оксетанон на 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 456B
(S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 456A на соединение ПРИМЕРА 455A в ПРИМЕРЕ 455B.
ПРИМЕР 456C
(S)-3-нитро-4-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 456B на 1-изопропилпиперидин-4-амин в ПРИМЕРЕ 41A.
ПРИМЕР 456D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 1F и соединение ПРИМЕРА 456C на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 1H. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,52-11,15 (м, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,40-7,30 (м, 3H), 7,18 (д, 1H), 7,14-6,99 (м, 2H), 6,73-6,58 (м, 1H), 6,25-6,11 (м, 3H), 4,59 (т, 2H), 4,49 (дд, 2H), 4,39-4,25 (м, 1H), 3,79-3,59 (м, 1H), 3,12 (с, 4H), 2,91-2,61 (м, 5H), 2,42 (с, 2H), 2,32-2,09 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,88-1,65 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 457
N-[4-({2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензоил}сульфамоил)-2-нитрофенил]морфолин-4-карбоксамид
ПРИМЕР 457A
морфолин-4-карбоксамид
Раствор морфолин-4-карбонилхлорида (2,0 г) в метаноле (10 мл) и 7н. NH3 в метаноле(5 мл) перемешивали при температуре 45ºC в течение ночи. Смесь концентрировали и твердое вещество сушили в вакууме.
ПРИМЕР 457B
N-(2-нитро-4-сульфамоилфенил)морфолин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 457A на соединение ПРИМЕРА 296C в ПРИМЕРЕ 296D.
ПРИМЕР 457C
N-(4-(N-(2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофенил)морфолин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 457B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 10,45 (с, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,99 (д, 1H), 8,56 (дд, 1H), 8,02 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,38 (д, 1H), 7,09 (д, 2H), 6,80 (ушир. с, 2H), 6,72 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 3,66 (м, 4H), 3,58 (м, 4H), 3,12 (м, 4H), 2,80 (с, 2H), 2,29 (т, 2H), 2,18 (м, 4H), 1,99 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 458
N-[4-({2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензоил}сульфамоил)-2-нитрофенил]-4-цианопиперидин-1-карбоксамид
ПРИМЕР 458A
4-цианопиперидин-1-карбоксамид
Круглодонную колбу, содержащую фосген (20% масс. в толуоле, 3,16 мл) и дихлорметан (10 мл), охлаждали на ледяной бане. С помощью шприца по каплям добавляли раствор N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (1,393 мл) и пиперидин-4-карбонитрила (0,441 г) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали досуха. Остаток растворяли в метаноле (10 мл) и 2 мл 7н. раствора NH3 в метаноле. Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение ночи. Смесь концентрировали и остаточный твердый продукт перемешивали с насыщенным солевым раствором (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (8×25 мл). Органический раствор сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью 5-10%-ного метанола в CH2Cl2.
ПРИМЕР 458B
4-циано-N-(2-нитро-4-сульфамоилфенил)пиперидин-1-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 458A на соединение ПРИМЕРА 296C в ПРИМЕРЕ 296D.
ПРИМЕР 458C
N-(4-(N-(2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение ПРИМЕРА 318H на соединение ПРИМЕРА 110E и соединение ПРИМЕРА 458B на соединение ПРИМЕРА 1G в ПРИМЕРЕ 110F. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 10,50 (с, 1H), 9,28 (д, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,56 (дд, 1H), 8,02 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,38 (д, 1H), 7,09 (д, 2H), 6,80 (ушир. с, 2H), 6,72 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 3,82 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,12 (м, 4H), 2,98 (м, 1H), 2,80 (с, 2H), 2,29 (т, 2H), 2,18 (м, 4H), 1,99 (с, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
1. Соединение или его терапевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из следующих:
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси]бензамид;
трет-бутил 5-[(4-{4-[({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)карбамоил]-3-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]фенил}пиперазин-1-ил)метил]-4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(7-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(7-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(7-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
2-[(3-амино-1Н-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(3-амино-1Н-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(3-амино-1Н-индазол-4-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(3-амино-1Н-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(3-амино-1Н-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3,5]non-7-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(3-амино-1Н-индазол-4-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(3-хлор-1Н-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3,5]non-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[цис-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-({[4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
N-[4-({2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензоил}сульфамоил)-2-нитрофенил]морфолин-4-карбоксамид;
и
N-[4-({2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензоил}сульфамоил)-2-нитрофенил]-4-цианопиперидин-1-карбоксамид.
2. Фармацевтическая композиция имеющая ингибирующую активность в отношении анти-апоптотических белков Всl-2, где указанная композиция содержит инертный наполнитель и эффективное количество соединения по п.1 или эффективное количество терапевтически приемлемой соли соединения по п.1.
