4-изопропил-7-метокси-2а1-метил-2,2а,2а1,3,5а,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-ол, обладающий противоопухолевой активностью



4-изопропил-7-метокси-2а1-метил-2,2а,2а1,3,5а,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-ол, обладающий противоопухолевой активностью
4-изопропил-7-метокси-2а1-метил-2,2а,2а1,3,5а,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-ол, обладающий противоопухолевой активностью
4-изопропил-7-метокси-2а1-метил-2,2а,2а1,3,5а,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-ол, обладающий противоопухолевой активностью
4-изопропил-7-метокси-2а1-метил-2,2а,2а1,3,5а,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-ол, обладающий противоопухолевой активностью
4-изопропил-7-метокси-2а1-метил-2,2а,2а1,3,5а,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-ол, обладающий противоопухолевой активностью
4-изопропил-7-метокси-2а1-метил-2,2а,2а1,3,5а,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-ол, обладающий противоопухолевой активностью
4-изопропил-7-метокси-2а1-метил-2,2а,2а1,3,5а,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-ол, обладающий противоопухолевой активностью
4-изопропил-7-метокси-2а1-метил-2,2а,2а1,3,5а,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-ол, обладающий противоопухолевой активностью
4-изопропил-7-метокси-2а1-метил-2,2а,2а1,3,5а,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-ол, обладающий противоопухолевой активностью

 


Владельцы патента RU 2535926:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к новому соединению, а именно 2,2a,2al,3,5a,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-олу формулы 1

, который обладает противоопухолевой активностью. 2 ил., 5 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к области химии и медицины, конкретно к новому 4-изопропил-7-метокси-2a1-метил-2,2a,2a1,3,5a,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-олу общей формулы 1 (включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы):

обладающему противоопухолевой активностью.

Химическая терапия онкологических заболеваний является одной из основных проблем современной медицины, что связано как с недостаточной эффективностью многих препаратов, так и с сопутствующими их применению побочными эффектами. Кроме того, опухолевые клетки, пережившие химиотерапию, нередко проявляют лекарственную устойчивость к широкому спектру препаратов. Таким образом, поиск лекарственных средств новых структурных типов остается важной и актуальной задачей.

Многие противораковые средства, применяющиеся в химиотерапии, являются природными соединениями, их производными или аналогами благодаря высокой активности и умеренным побочным эффектам (G.M. Cragg, P.G. Grothaus, D.J. Newman. Impact of Natural Products on Developing New Anti-Cancer Agents. Chem. Rev., 2009, 109, 3012-3043) [1], (D.G.I. Kingston. Tubulin-Interactive Natural Products as Anticancer Agents. J. Nat. Prod., 2009, 72, 507-515) [2]. Существенную проблему представляет малая доступность многих из этих соединений, как правило, являющихся минорными метаболитами растительного или животного происхождения, или их производными.

Задачей изобретения является создание нового эффективного средства, обладающего противоопухолевым действием, которое может быть синтезировано из доступных монотерпеноидов.

Поставленная задача решается 4-изопропил-7-метокси-2a1-метил-2,2a,2a1,3,5a,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-олом общей формулы 1,

включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы.

Соединение 1 не было ранее описано в литературе, оно может быть синтезировано в соответствии со схемой 1 взаимодействием 4-гидроксиметил-2 карена 2 с изованилином в присутствии кислотного катализатора, предпочтительно монтмориллонитовой глины. Соединение 2, в свою очередь, может быть синтезировано из 3-карена, одного из основных компонентов скипидара, взаимодействием с формальдегидом и последующим омылением образующегося эфира по известной методике (G. Ohloff, H. Farnow, W. Philipp Zur Kenntnis homologer Alkohole der Terpen- und Sesquiterpenreihe X. Synthese Des (+)-3-Hydroxymethyl-Δ4-Carens. Justus Liebigs Ann. Chem., 1958, 613 43-55) [3]. Таким образом, соединение 1 может быть получено в три стадии из распространенного монотерпена 3-карена с использованием доступных и недорогих реагентов.

Было исследовано влияние заявляемого соединения 1 на жизнеспособность различных опухолевых клеток человека. В результате было показано, что заявляемое соединение 1 проявляет высокую противоопухолевую активность по отношению к опухолевым клеточным культурам U-937 и МТ-4.

Значения CD50 (концентрация соединений, при которой наблюдается гибель 50% клеток) составляют 50 мкМ для U-937 и 0.9 мкМ для МТ-4. Соединение 1 является умеренно токсичным по отношению к опухолевой клеточной культуре СЕМ-13, что говорит о высокой избирательности его действия.

Показано, что механизм противоопухолевого действия соединения 1 связан с индукцией апоптоза в опухолевых клетках моноцитов человека U-937 (процент клеток с апоптозом составляет 24% на 48 часов инкубации) и в опухолевых лимфоидных клетках МТ-4 (процент клеток с апоптозом составляет 49% на 72 час инкубации).

Полученные данные позволяют рассматривать это соединение как перспективное для создания лекарственных средств, применимых в клинической практике.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Синтез 4-изопропил-7-метокси-2al-метил-2,2a,2al,3,5a,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-ола 1

К суспензии 0.35 г глины К10, прокаленной в течение 3 ч при 105°C, в 4 мл CH2Cl2 последовательно добавили раствор 0.120 г изованилина (3-гидрокси-4-метоксибензальдегида) в 1 мл CH2Cl2 и раствор 0.100 г 4-гидроксиметил-2 карена 2 в 1 мл CH2Cl2. Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем добавили 2 мл этилацетата и 2 мл ацетона, катализатор отфильтровали, растворитель отогнали. Остаток делили колоночной хроматографией на силикагеле. Получили 0.075 г (41%) соединения 1.

Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д.: 1.96 и 1.97 (2д, J(17, 16)=J(18, 16)=6.7 Гц, по 3H, Me(17) и Me(18)); 1.33 (с, 3H, Me(19)); (дд, J(10а, 10е)=16.5 Гц, J(10а, 1)=3.2 Гц, 1H, Ha-C(10)); 2.17 (дддд, J(10е, 10а)=16.5 Гц, J(10е, 1)=5.7 Гц, J(10е, 7)=2.6 Гц, J(10е, 8)=2.0 Гц, 1Н, Не-С(10)); 2.22 (ушир. септет, J(16, 17(18))=6.7 Гц, 1Н, Н-С(16)); 2.24 (дддд, J(1, 2)=10 Гц, J(1, 2′)=6.7 Гц, J(1, 10е)=5.7 Гц, 1Н, H-C(1)); 3.17 (ушир. дд, J(7, 8)=3.3 Гц, J(7, 10е)=2.6 Гц, 1Н, Н-С(7)); 3.19 (дд, J(2, 1)=10.0 Гц, J(2, 2′)=8.2 Гц, 1Н, Н-С(2)); 3.76 (дд, J(2′, 2)=8.2 Гц, J(2′, 1)=6.7 Гц, 1Н, Н′-C(2)); 3.88 (с, 3Н, OMe-С(14)); 4.97 (с, 1Н, Н-С(4)); 5.62 (ш.с., OH-C(13)); 5.63 (ушир. дд, J(8, 7)=3.3 Гц, J(8, 10е)=2.0 Гц, 1Н, Н-С(8)); 6.66 (с, 1Н, Н-С(12)); 6.89 (с, 1Н, Н-С(15)).

Спектр ЯМР 1C (CDCl2), δ, м.д: 45.38 (д, С(1)); 70.93 (т, С(2)); 94.12 (д, С(4)); 132.80 и 138.07 (2 с, С(5) и C(6)); 50.09 (д, С(7)); 120.18 (д, С(8)); 140.17 (с, С(9)); 23.28 (т, С(10)); 50.02 (с, С(11)); 105.02 (д С(12)); 145.30 (с, С(13)); 147.93 (с, С(14)); 110.86 (д, С(15)); 34.95 (д, С(16)); 20.72 и 20.90 (2к, С(17) и С(18)); 26.72 (к, С(19)); 55.89 (к, С(20)).

Пример 2.

Влияние соединения 1 на жизнеспособность опухолевых клеток Т-клеточного лейкоза человека МТ-4 Клетки линии МТ-4 (клетки Т-клеточного лейкоза человека) культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 10%-ную эмбриональную телячью сыворотку, антибиотики (100 ед./мл пенициллина и 0.1 мг/мл стрептомицина), в атмосфере 5%-ного CO2 при 37°C.

Жизнеспособность клеток после инкубации с соединением 1 определяли с помощью МТТ теста, который основан на способности живых клеток превращать соединения на основе тетразола (МТТ) в ярко окрашенные кристаллы формазана, что позволяет спектрофотометрически оценивать количество живых клеток в препарате. Для этого клетки высаживали в 96-луночные планшеты (100 мкл клеток с концентрацией 500 тыс. клеток/мл). Затем к клеткам добавляли раствор соединения 1 в ДМСО до конечной концентрации в среде от 0.1 до 100 мкг/мл. Клетки инкубировали в присутствии соединения 1 в течение 3-х суток в тех же условиях. По окончании инкубации, без смены среды, к клеткам добавляли раствор МТТ (5 мг/мл) в фосфатно-солевом буфере до концентрации 0.5 мг/мл и инкубировали в течение 3 ч в тех же условиях. Среду удаляли, к клеткам добавляли по 100 мкл ДМСО, в котором происходит растворение образовавшихся в клетках кристаллов формазана, и измеряли оптическую плотность на многоканальном спектрофотометре на длинах волн 570 и 630 нм, где A570 - поглощение формазана, а A630 - фон клеток.

Данные представляли в виде количества живых клеток относительно контроля. За 100% принимали количество клеток в контроле, где клетки инкубировали в отсутствие соединения, но в присутствии растворителя ДМСО.

Значения CD50 - концентрация соединения 1, при которой наблюдается гибель 50% клеток, а также CD80 и CD90 (концентрации, при которых наблюдается гибель 80 и 90% клеток соответственно) приведены в таблице 1. Из этих данных видно, что обработка клеток линии МТ-4 соединением 1 вызывает 50%-ную гибель при концентрации соединения 0.9 мкМ и 80%-ную гибель при концентрации 96 мкМ.

Таблица 1
Цитотоксичность соединения 1 для опухолевых линий клеток человека МТ-4
CD50, мкМ CD80, мкМ CD90, мкМ
0.9 96 275

Пример 3. Влияние соединения 1 на жизнеспособность опухолевых клеток человека U-937.

Клетки линии U-937 (опухолевая линия моноцитов человека) культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 10%-ную эмбриональную телячью сыворотку, антибиотики (100 ед./мл пенициллина и 0.1 мг/мл стрептомицина), в атмосфере 5%-ного CO2 при 37°C.

Жизнеспособность клеток после инкубации с соединением 1 определяли с помощью МТТ теста, который основан на способности живых клеток превращать соединения на основе тетразола (МТТ) в ярко окрашенные кристаллы формазана, что позволяет спектрофотометрически оценивать количество живых клеток в препарате. Для этого клетки высаживали в 96-луночные планшеты (100 мкл клеток с концентрацией 500 тыс. клеток/мл). Затем к клеткам добавляли раствор соединения 1 в ДМСО до конечной концентрации в среде от 0.1 до 100 мкг/мл. Клетки инкубировали в присутствии соединения 1 в течение 3-х суток в тех же условиях. По окончании инкубации, без смены среды, к клеткам добавляли раствор МТТ (5 мг/мл) в фосфатно-солевом буфере до концентрации 0.5 мг/мл и инкубировали в течение 3 ч в тех же условиях. Среду удаляли, к клеткам добавляли по 100 мкл ДМСО, в котором происходит растворение образовавшихся в клетках кристаллов формазана, и измеряли оптическую плотность на многоканальном спектрофотометре на длинах волн 570 и 630 нм, где A570 - поглощение формазана, а A630 - фон клеток.

Данные представляли в виде количества живых клеток относительно контроля. За 100% принимали количество клеток в контроле, где клетки инкубировали в отсутствие соединения, но в присутствии растворителя ДМСО.

Значения CD50 - концентрация соединения 1, при которой наблюдается гибель 50% клеток, а также CD80 и CD90 (концентрации, при которых наблюдается гибель 80 и 90% клеток соответственно) приведены в таблице 2. Из этих данных видно, что обработка клеток линии U-937 соединением 1 вызывает 50%-ную гибель при концентрации соединения 0.9 мкМ.

Таблица 2
Цитотоксичность соединения 1 для опухолевых линий клеток человека U-937
CD50, мкМ CD80, мкМ CD90, мкМ
50 >330 >330

Пример 4. Влияние соединения 1 на жизнеспособность опухолевых клеток Т-клеточного лейкоза человека СЕМ-13.

Клетки линии СЕМ-13 культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 10%-ную эмбриональную телячью сыворотку, антибиотики (100 ед./мл пенициллина и 0.1 мг/мл стрептомицина), в атмосфере 5%-ного CO2 при 37°C.

Жизнеспособность клеток после инкубации с соединением 1 определяли с помощью МТТ теста, который основан на способности живых клеток превращать соединения на основе тетразола (МТТ) в ярко окрашенные кристаллы формазана, что позволяет спектрофотометрически оценивать количество живых клеток в препарате. Для этого клетки высаживали в 96-луночные планшеты (100 мкл клеток с концентрацией 500 тыс. клеток/мл). Затем к клеткам добавляли раствор соединения 1 в ДМСО до конечной концентрации в среде от 0.1 до 100 мкг/мл. Клетки инкубировали в присутствии соединения 1 в течение 3-х суток в тех же условиях. По окончании инкубации, без смены среды, к клеткам добавляли раствор МТТ (5 мг/мл) в фосфатно-солевом буфере до концентрации 0.5 мг/мл и инкубировали в течение 3 ч в тех же условиях. Среду удаляли, к клеткам добавляли по 100 мкл ДМСО, в котором происходит растворение образовавшихся в клетках кристаллов формазана, и измеряли оптическую плотность на многоканальном спектрофотометре на длинах волн 570 и 630 нм, где A570 - поглощение формазана, а A630 - фон клеток.

Данные представляли в виде количества живых клеток относительно контроля. За 100% принимали количество клеток в контроле, где клетки инкубировали в отсутствие соединения, но в присутствии растворителя ДМСО.

Значения CD50 - концентрация соединения 1, при которой наблюдается гибель 50% клеток, а также CD80 и CD90 (концентрации, при которых наблюдается гибель 80 и 90% клеток соответственно) приведены в таблице 3. Из этих данных видно, что обработка клеток линии СЕМ-13 соединением 1 вызывает 50%-ную гибель при концентрации соединения 93 мкМ.

Таблица 3
Цитотоксичность соединения 1 для опухолевых линий клеток человека СЕМ-13
CD50, мкМ CD80, мкМ CD90, мкМ
93 >330 >330

Пример 5. Влияние соединения 1 на индукцию апоптоза в опухолевых клетках человека U-937.

В результате активации апоптоза происходит фрагментация ДНК за счет активации эндонуклеаз. Для определения фрагментированной ДНК клетки окрашивают красителем пропидиум йодид и затем определяют процент фрагментированной ДНК с использованием проточного цитофлюориметра.

Фиксируют клетки в суспензии в 70%-ном этаноле путем добавления 1 мл клеток, суспендированных в фосфатно-солевом буфере (ФСБ) (1-5×106 клеток), к 9 мл 70%-ного этанола в пробирке на льду. Далее клетки центрифугируют при 200 g в течение 3 мин, этанол удаляют, клетки суспендируют в 10 мл PBS и центрифугируют при 300 g в течение 5 мин. Затем клетки суспендируют в 0,5 мл PBS и инкубируют при комнатной температуре в течение 5 мин. После центрифугирования при 300 g в течение 5 мин осадок клеток суспендируют в 1 мл в растворе для окрашивания ДНК. Раствор для окрашивания ДНК готовят следующим образом: растворяют 200 мкг пропидиум йодида в 10 мл ФСБ, а затем добавляют 10 мкл Triton Х-100 и 2 мг РНКазы. Полученный раствор инкубируют 15 мин при 70°C. Для окрашивания клетки инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре.

Анализ клеток проводят методом проточной цитометрии на проточном цитофлюориметре Canto FACS. Для возбуждения флюоресценции используют лазер (длина волны 488 нм), измеряют флуоресценцию при длине 600 нм и светорассеяние. Производят подсчет 10000 клеток. Количество клеток, в которых наблюдается апоптоз, соответствует области SubG1. Полученные результаты приведены на рис.1 и таблице 4. Использовали концентрацию соединения 1, вызывающую гибель 50% клеток. Из этих данных видно, что обработка клеток линии U-937 приводит к индукции апоптоза через 24 часа в 13-15% клеток, а через 48 часов - в 22-25% клеток. В таблице приведены данные двух независимых экспериментов, в каждом было просчитано 10 тысяч клеток.

Таблица 4
Индукция апоптоза соединением 1 в опухолевой линии клеток человека U-937
Соединение (концентрация, мкМ) Время, ч % апоптотических клеток (U-937)
Эксперимент 1 Эксперимент 2
Контроль (клетки без соединения) 24 3,1 3,9
48 2 1,6
1 (50) 24 15,2 13,9
48 22,6 25,4

Пример 6. Влияние соединения 1 на индукцию апоптоза в опухолевых клетках человека МТ-4.

В результате активации апоптоза происходит фрагментация ДНК за счет активации эндонуклеаз. Для определения фрагментированной ДНК клетки окрашивают красителем пропидиум йодид и затем определяют процент фрагметированной ДНК, с использованием проточного цитофлюориметра.

Фиксируют клетки в суспензии в 70%-ном этаноле путем добавления 1 мл клеток, суспендированных в фосфатно-солевом буфере (ФСБ) (1-5×106 клеток), к 9 мл 70% этанола в пробирке на льду. Далее клетки центрифугируют при 200 g в течение 3 мин, этанол удаляют, клетки суспендируют в 10 мл PBS и центрифугируют при 300 g в течение 5 мин. Затем клетки суспендируют в 0,5 мл PBS и инкубируют при комнатной температуре в течение 5 мин. После центрифугирования при 300 g в течение 5 мин осадок клеток суспендируют в 1 мл в растворе для окрашивания ДНК. Раствор для окрашивания ДНК готовят следующим образом: растворяют 200 мкг пропидиум йодида в 10 мл ФСБ, а затем добавляют 10 мкл Triton Х-100 и 2 мг РНКазы. Полученный раствор инкубируют 15 мин при 70°C. Для окрашивания клетки инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре.

Анализ клеток проводят методом проточной цитометрии на проточном цитофлюориметре Canto FACS. Для возбуждения флюоресценции используют лазер (длина волны 488 нм), измеряют флуоресценцию при длине 600 нм и светорассеяние. Производят подсчет 10000 клеток. Количество клеток, в которых наблюдается апоптоз, соответствует области SubG1. Полученные результаты приведены на рис.2 и таблице 5. Из этих данных видно, что обработка клеток линии МТ-4 приводит к индукции апоптоза через 24 часа в 7-12% клеток, через 48 часов - в 16-19% клеток, а через 72 час - в 47-51% клеток. В таблице приведены данные двух независимых экспериментов, в каждом было просчитано 10 тысяч клеток.

Таблица 5
Индукция апоптоза соединением 1 в опухолевой линии клеток человека МТ-4
Соединение (концентрация, мкМ) Время, ч % апоптотических клеток (МТ-4)
Эксперимент 1 Эксперимент 1
Контроль 24 5,1 2,3
48 3,4 3,5
72 5 4,8
1 (0,9) 24 12,8 7,2
48 19,6 16,3
72 51,2 47,4

Источники информации

1. G.M. Cragg, P.G. Grothaus, D.J. Newman. Impact of Natural Products on Developing New Anti-Cancer Agents. Chem. Rev., 2009, 109, 3012-3043.

2. D.G.I. Kingston. Tubulin-Interactive Natural Products as Anticancer Agents. J. Nat. Prod., 2009, 72, 507-515.

3. G. Ohloff, H. Farnow, W. Philipp Zur Kenntnis homologer Alkohole der Terpen- und Sesquiterpenreihe X. Synthese Des (+)-3-Hydroxymethyl-Δ4-Carens. Justus Liebigs Ann. Chem., 1958, 613 43-55.

4-Изопропил-7-метокси-2а1-метил-2,2a,2al,3,5a,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-ол общей формулы 1,
, обладающий противоопухолевой активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к линейным гетероциклическим производным антрацендиона, содержащим гуанидино(алкиламино)-группы в положениях 2, 4, 11, и соответствующим формуле: а также к их фармакологически приемлемым солям, где Х означает независимо гетероатом, выбранный из О, S, или NH-группы, формирующий пятичленный гетероарен, конденсированный с антрацендионовым ядром по связи 2-3; n - означает независимо число от 2 до 4, равное количеству спейсерных СН2-групп, соединяющих аминогруппы в пери-положениях гетероаренантрацендиона с атомами азота остатков гуанидиногрупп, расположенных в боковых цепях; m - означает независимо число от 2 до 4, равное количеству спейсерных СН2-групп, соединяющих атом азота карбоксамидной группы, расположенной в положении 2 гетероциклического ядра гетероаренантрацендиона, с атомом азота остатка гуанидиногруппы, расположенной в боковой цепи.

Изобретение относится к производным линейных тетрациклических гетероаренантрацендионов, содержащих в боковых цепях остатки галогенацетамидинов и соответствующих формуле: а также к их фармакологически приемлемым солям, где X, Y, Z означают независимо СН- или NH-группы или гетероатомы, выбранные из О, N и S, формирующие пятичленный гетероарен, необязательно замещенный алкилом; Hal независимо означает атом фтора, хлора, брома или йода; m и n означают независимо число от 2 до 4 и равное количеству спейсерных СН2-групп, соединяющих аминогруппы в пери-положениях гетероаренантрацендиона с атомами азота остатков галогенациламидинов, расположенных в боковой цепи; W означает заместители, независимо выбранные из группы: амино, гидрокси, алкокси, фтор; k означает число заместителей W в антрацендионовом фрагменте, независимо равное от 0.

Изобретение относится к химии и технологии высокомолекулярных соединений, а именно к 3-фенил-3-[4'-гидрокси-3',5'-ди(гидроксиметил)-фенил] фталиду формулы , а кроме того, к способу его получения, к композиции на его основе для получения фталидсодержащих сшитых полимеров, а также к фталидсодержащему сшитому полимеру, полученному при использовании композиции в качестве отвердителя.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается линейных тетрациклических гетероциклических производных антрахинона (гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона), их структуры, методов получения и медицинского использования в качестве цитотоксических агентов.

Изобретение относится к промышленному способу получения оптически активных производных амина высокой чистоты с высоким выходом при подавлении образования побочных продуктов, который включает асимметрическое восстановление (Е)-2-(1,6,7,8-тетрагидро-2Н-индено[5,4-b]фуран-8-илиден)этиленамина, каталитическое восстановление полученного продукта при температуре от 40 до 100°С и рН от 3 до 9, пропионилирование полученного (S)-2-(1,6,7,8-тетрагидро-2Н-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этиламина, и затем кристаллизацию из реакционной смеси.

Изобретение относится к новым производным 4-оксибутановой кислоты формулы 1, где группы А и В независимо друг от друга выбирают из моно- или бициклической арильной группы, выбранной из фенила и нафтила, циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода, насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной группы; при этом группы А и В могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-С6 алкильной группы, C1-С6 алкоксигруппы, галогена; или два заместителя вместе представляют метилендиоксигруппу.

Изобретение относится к новым фторированным производным 1,4-нафтохинона общей формулы (I) обладающим цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам, которые могут найти применение в медицине.

Изобретение относится к области биотехнологии и клеточной технологии. Заявленное изобретение направлено на создание плюрипотентных, мультипотентных и/или самообновляющихся клеток, которые способны начать дифференцироваться в культуре в различные типы клеток и способны к дальнейшей дифференцировке in vivo.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 представляет собой N или С (А2); А2 представляет собой Н, F, Cl или CN; В1 представляет собой Н, OR1, SO2R1, NHR1, NHC(O)R1, F или Cl; D1 и Е1 представляют собой Н или Cl; Y1 представляет собой Н, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17, OR17, SO2R17 или C(O)NH2; или Y1 и В1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой 5- или 6-членный гетероарен, имеющий 2-3 атома азота, где гетероареновые кольца являются незамещенными или замещенными (О); G1 представляет собой Н; Z1 представляет собой представляет собой неконденсированный фенилен, замещенный замещен OR41; R41 представляет собой 6-членный гетероарил, имеющий 1 атом N, где гетероарил конденсирован с R43A, R43A представляет собой 5-членный гетероарен, имеющий 1 атом N; Z2 представляет собой моноциклический 6-членный гетероциклоалкилен, имеющий 1-2 атома N и 0 двойных связей; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой -СН2-; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой неконденсированный фенил; R40 представляет собой циклоалкил, где циклоалкил представляет собой моноциклическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 10 атомов С и 0 двойных связей, циклоалкенил, где циклоалкенил представляет собой моноциклическое 6-членное кольцо, имеющее 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О и N, и 1 двойную связь, где циклоалкенил является неконденсированным или конденсирован с R40A; R40A представляет собой циклоалкан, где циклоалкан представляет собой моноциклическое кольцо, имеющее 3-10 атомов С и 0 двойных связей, или гетероциклоалкан, где гетероциклоалкан представляет собой моноциклическое 6-членное кольцо, имеющее 1 атом N и 0 двойных связей (остальные заместители являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения).

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы [1] или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора активности JAK2 тирозинкиназы.

Изобретение относится к конкретным производным N-(фенилсульфонил)бензамида, указанным в п.1 формулы изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении анти-апоптотических белков Bcl-2, содержащей эффективное количество одного из указанных соединений или терапевтически приемлемой соли такого соединения.

Изобретение относится к области косметологии. Описана стабильная и безопасная антиоксидантная композиция, которую можно применять ежедневно.

Изобретение относится к получению новой светочувствительной композиции, пригодной для фотодинамической терапии рака. Заявлен способ получения фотосенсибилизатора, заключающийся в том, что 3-пиридилкарбоксальдегид конденсируют с пирролом в смеси пропионовая кислота - пропионовый ангидрид при их соотношении 3-4:1-2 при кипении в течение 80-100 мин.

Изобретение относится к медицине и представляет собой способ лечения гематологических злокачественных заболеваний, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора Аврора киназы одновременно или последовательно с анти-CD20 антителом, где ингибитор Аврора киназы представляет собой 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и где анти-CD20 антитело представляет собой ритуксимаб.

Изобретение относится к 6-Оксимам 16α,17α-циклогексанопрегненов общей формулы I где X + Y образуют вместе O или X = H, Y = OH; R = H или CH3. Соединения обладают цитотоксической активностью и могут найти применение для лечения злокачественных опухолей.

Изобретение относится к новым замещенным [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинам общей формулы I и их фармацевтически приемлемые солям, проявляющим антагонистическую активность по отношению к аденозиновым А2А рецепторам.

Данное изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается ингибиторов роста Mycobacterium tuberculosis, представляющих собой (+) и (-)-энантиомеры производных усниновой кислоты, содержащие фурилиденфураноновый фрагмент, а именно (10R,4Z)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-4-(2-фуранилметилиден)-5,16-диоксатетрацикло[7.7.0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12,14-пентаен-3,11-дион 4а и (10S,4Z)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-4-(2-фуранилметилиден)-5,16-диоксатетрацикло[7.7.0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12,14-пентаен-3,11-дион 4б. Эти ингибиторы обладают высокой антимикобактериальной активностью. 2 табл., 7 пр. .
Наверх