Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств



Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств

 


Владельцы патента RU 2536040:

АКУСЕЛА ИНК. (US)

Изобретение относится к новым аминопроизводным структурной формулы (А), обладающим свойствами ингибитора изомеразной активности ретиноидного цикла. В формуле (А) Z представляет собой -С(R9)(R10)-С(R1)(R2)- или -X-C(R31)(R32); Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -N(R30)-; G выбран из -C(R41)2-C(R41)2-R40, -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40 или -C(R42)2-O-R40; R40 выбран из -C(R16)(R17)(R18), С6-10арила; каждый R6, R19, R34, R42 независимо выбран из водорода или С15алкила; каждый R1 и R2 независимо друг от друга выбран из водорода, галогена, С15алкила или -OR6; или R1 и R2 вместе образуют оксо; каждый R3, R4, R30, R31, R32, R41 представляет собой водород; каждый R9 и R10 независимо друг от друга выбран из водорода, галогена, С15алкила или -OR19; или R9 и R10 образуют оксо; или возможно R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или возможно R9 и R1 вместе образуют прямую связь и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи; n равно 0 или 1; значения радикалов R11, R12, R16-R18, R23, R33 приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, к применению соединений для изготовления лекарственного средства для лечения ретинального офтальмологического заболевания, уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в глазу, для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки или ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке. 8 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 ил., 17 табл., 195 пр.

 

Предпосылки создания изобретения

Нейродегенеративные заболевания, такие как глаукома, дегенерация желтого пятна и болезнь Альцгеймера, поражают миллионы людей по всему миру. Исследование лекарственных препаратов и разработки в данной области являются очень важными из-за значительного снижения качества жизни, связанного с этими заболеваниями.

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) поражает от десяти до пятнадцати миллионов пациентов в США и является основной причиной слепоты у пожилого населения по всему миру. ВМД поражает центральное зрение и вызывает потерю фоторецепторных клеток в центральной части сетчатки, которая называется макулой. Дегенерация желтого пятна может быть классифицирована на два типа: сухой тип и влажный тип. Сухой тип является более распространенным, чем влажный тип; примерно у 90% пожилых пациентов с возрастной макулярной дистрофией диагностируют сухой тип. Влажный тип заболевания и географическая атрофия, которая является фенотипом поздней стадии ВМД сухого типа, вызывает самую серьезную потерю зрения. Полагают, что все пациенты, у которых развился влажный тип ВМД, ранее имели сухой тип ВМД в течение продолжительного периода времени. Точные причины ВМД до сих пор остаются неизвестными. Сухой тип ВМД может быть результатом старения и утончения тканей желтого пятна, связанного с отложением пигмента в пигментном эпителии макулярной области сетчатки. При влажном типе ВМД за сетчаткой начинают расти новые кровеносные сосуды, образуют рубцовую ткань, могут дать кровотечение и просачивание жидкости. Вышележащая сетчатка может серьезно пострадать, создавая «слепые» области в центральном зрении.

До настоящего времени не существует эффективного лечения для большинства пациентов, имеющих сухой тип ВМД. Так как сухой тип ВМД предшествует развитию влажного типа ВМД, терапевтическое воздействие будет благоприятным для предотвращения или задержки прогрессирования заболевания пациентов с сухим типом ВМД, а также снижения вероятности возникновения влажного типа ВМД.

Индикатором ВМД может служить замеченное пациентом ухудшение зрения или выявленные офтальмологом характерные признаки во время обследования глаз. Формирование «друз» или мембранного дебриса под пигментным эпителием сетчатки в области желтого пятна часто является первым физикальным признаком развития ВМД.

Симптомы поздней стадии включают ощущаемое искривление прямых линий и на запущенных стадиях темную, расплывчатую область, или область с отсутствием зрения, которая появляется в центре поля зрения; и/или возможные изменения цветового восприятия.

Разные формы генетически связанных макулярных деградации также могут появляться у более молодых пациентов. В других случаях макулопатий факторами заболевания являются наследственность, питание, травма, инфекция или прочие экологические факторы.

Глаукома является широким термином, который используется для описания группы заболеваний, вызывающих медленную прогрессирующую потерю зрения, обычно протекающую бессимптомно. Отсутствие симптомов может привести к поздней диагностике глаукомы, вплоть до конечных стадий заболевания. Распространение глаукомы предположительно составляет 2.2 миллиона в США с 120,000 случаями, отнесенными к состоянию полной слепоты. Заболевание особенно распространено в Японии, где зафиксировано четыре миллиона случаев заболевания. Во многих частях мира лечение является менее доступным, чем в США или Японии, поэтому глаукома относится к основной причине слепоты в мире. Даже если пациенты, пораженные глаукомой, не становятся слепыми, их зрение часто является серьезно ослабленным.

Прогрессирующая потеря периферического поля зрения при глаукоме вызвана гибелью ганглиоцитов в сетчатке. Ганглиоциты являются специфическим типом проекционного нейрона, который соединяет глаз с мозгом. Глаукома обычно сопровождается увеличением внутриглазного давления. Текущее лечение включает использование лекарственных препаратов, которые понижают внутриглазное давление; однако, современные методы понижения внутриглазного давления часто являются безуспешными для полной остановки развития заболевания. Считается, что ганглиоциты чувствительны к давлению и могут испытывать постоянное ухудшение до понижения внутриглазного давления. Возросшее число случаев глаукомы с нормальным давлением наблюдается тогда, когда ганглиоциты разрушаются без наблюдаемого повышения внутриглазного давления. Современные лекарственные препараты от глаукомы лечат лишь внутриглазное давление и являются неэффективными для предотвращения или остановки дегенерации ганглиоцитов. Согласно последним данным, глаукома является нейродегенеративным заболеванием, аналогичным заболеванию Альцгеймера и болезни Паркинсона в головном мозге, за исключением того, что оно специфично поражает нейроны сетчатки. Нейроны сетчатки глаза берут начало от нейронов промежуточного мозга. Несмотря на то, что часто ошибочно полагают, что нейроны сетчатки не являются частью мозга, ретинальные клетки являются ключевыми компонентами центральной нервной системы, передающими сигналы от светочувствительных клеток.

Болезнь Альцгеймера (AD) является самой распространенной формой слабоумия у пожилых людей. Слабоумие является нарушением функций мозга, которое серьезно влияет на способность человека осуществлять ежедневную деятельность. Болезнь Альцгеймера (AD) является заболеванием, которое только в США поражает четыре миллиона человек. Оно характеризуется потерей нервных клеток в участках мозга, которые являются жизненно важными для памяти и других психических функций. Современные доступные лекарственные препараты могут уменьшать симптомы заболевания в течение ограниченного периода времени, но не существует препаратов, которые лечат заболевание или полностью останавливают прогрессирующее ухудшение психических функций. На основании последних исследований полагают, что глиальные клетки, которые окружают нейроны или нервные клетки, могут иметь дефекты у пациентов с AD, но причина AD остается неизвестной. Пациенты с AD, по-видимому, имеют более высокую частоту заболевания глаукомой и возрастной макулярной дегенерацией, что указывает на то, что аналогичный патогенез может лежать в основе этих нейродегенеративных заболеваний глаза и мозга. (См. Giasson et. al., Free Radic. Biol. Med. 32:1264-75 (2002); Johnson et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:11830-35 (2002); Dentchev et al., Mol. Vis. 9:184-90 (2003)).

Гибель нервных клеток лежит в основе патологии этих заболеваний. К сожалению, было разработано очень мало композиций и методов, которые повышают выживаемость нервных клеток сетчатки, в частности выживаемость фоторецепторных клеток. Таким образом, существует потребность в определении и разработке композиций, которые можно применять для лечения и профилактики ряда заболеваний и нарушений сетчатки, в которых гибель нервных клеток является первичным или сопутствующим элементом в их патогенезе.

В фоторецепторных клетках позвоночных излучение фотонов вызывает изомеризацию 11-цис-ретинилиден хромофора в полностью-транс-ретинилиден и отсоединение от зрительных рецепторов опсинов. Эта фотоизомеризация инициирует конформационные изменения опсинов, которые, в свою очередь, инициируют биохимическую цепь реакций, называемых фототрансдукцией. (Filipek et al., Annu. Rev. Physiol. 65:851-79 (2003)). Регенерация зрительных пигментов требует, чтобы хромофор был конвертирован обратно в 11-цис-конфигурацию в процессах, совокупно называемых ретиноидным (зрительным) циклом (см., например., МсВее et al., Prog. Retin. Eye Res. 20:469-52 (2001)). Сначала хромофор отделяется от опсина и восстанавливается в фоторецепторе с помощью дегидрогеназы сетчатки. Продукт, полностью-транс-ретинол, захватывается прилегающим пигментным эпителием сетчатки (ПЭС) в форме эфиров нерастворимых жирных кислот в субклеточных структурах, известных как ретиносомы (Imanishi et al., J. Cell Biol. 164:373-87(2004)).

В болезни Штаргардта (Allikmets et al., Nat. Genet. 15:236-46 (1997)), заболевание, связанное с мутациями в гене ABCR транспортере, который функционирует как флипаза, накопление полностью-транс-ретиналя может отвечать за образование пигмента липофуцина, А2Е, который является токсичным по отношению к клеткам пигментного эпителия сетчатки и вызывает прогрессирующую дегенерацию сетчатки и, следовательно, потерю зрения (Mata et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:7154-59 (2000); Weng et al., Cell 98:13-23 (1999)). Лечение пациентов ингибитором ретинол-дегидрогеназы, 13-цис-ретиноидной кислотой (13-цис-RА) (Isotretinoin, Accutane®, Roche), рассматривалось как терапия, которая может предотвратить или замедлить образование А2Е и обладать защитными свойствами для сохранения нормального зрения (Radu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:4742-47 (2003)). 13-цис-RА применяли для замедления синтеза 11-цис-ретиналя путем ингибирования 11-цис-ретинол дегидрогеназы (11-цис-RDH) (Law et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 161:825-9 (1989)), но его применение может быть также связано со значительной ночной слепотой. Другие предполагали, что 13-цис-RА функционирует для предотвращения регенерации хромофора путем присоединения белка RPE65, достаточного для процесса изомеризации в глазу (Gollapalli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:10030-35 (2004)). Gollapalli et al. утверждал, что 13-цис-RА блокирует образование А2Е и предложил, что это лечение может ингибировать накопление липофусцина и, таким образом, задерживать наступление потери зрения при болезни Штаргардта или возрастной макулярной дегенерации, которые связаны с накоплением липофусцина в пигментном эпителии сетчатки. Однако, блокирование ретиноидного цикла и образование не лигандного опсина может приводить к более серьезным последствиям и ухудшению прогноза пациента (см., например.. Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277:19173-82 (2002); Woodruff et al., Nat. Genet. 35:158-164 (2003)). Невозможность образования хромофора может привести к прогрессирующей дегенерации сетчатки и может создать фенотип, аналогичный Leber Congenital Amaurosis (LCA), который является очень редким генетическим состоянием, поражающим детей сразу же после рождения.

Краткое описание изобретения

В данной области существует потребность в эффективном методе лечения офтальмологических заболеваний или нарушений, приводящих к офтальмологической дисфункции, включая дисфункции, описанные выше. В частности, существует острая потребность в композициях и способах лечения болезни Штаргардта, и возрастной макулярной дистрофии без возникновения дополнительных нежелательных побочных эффектов, таких как прогрессирующая дегенерация желтого пятна, LCA-подобных условий, ночной слепоты или системного дефицита витамина А. В данной области также существует потребность в эффективных способах лечения других офтальмологических заболеваний и нарушений, которые неблагоприятно воздействуют на сетчатку.

Настоящее изобретение относится к аминопроизводным соединениям, которые являются ингибиторами стадии изомеризации ретиноидного цикла и являются эффективными для лечения офтальмологических заболеваний и нарушений. Также, обеспечены фармацевтические композиции, включающие аминопроизводные соединения и способы лечения различных офтальмологических заболеваний с использованием этих соединений.

Соответственно, в одном варианте представлено соединение Формулы (А) или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемый сольват, гидрат, соль, N-оксид или их пролекарства:

в которой

Z представляет собой связь, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или Х-С(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;

Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;

G является выбранным из -C(R41)2-C(R41)2-R40, -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40, -C(R42)2-O-R40, -C(R42)2-N(R42)-R40, -C(=O)-N(R42)-R40;

R40 является выбранным из -С(R16)(R17)(R18), арила или гетероарила;

каждый R41 является независимо выбранным из водорода, гидрокси, OR6 алкила или две R41 группы вместе могут образовывать оксо;

каждый R42 является независимо выбранным из водорода или алкила;

R1 и R2 независимо друг от друга являются выбранными из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R36 и R37 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, С15 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь, и R37 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют амино;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый из R13 и R22 и R23, независимо друг от друга, является выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, R30, R34 и R35, каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;

R20 и R21, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R24, R25, R26, R27, R28 и R29, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

R16 и R17, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, галогена, арила, гетероарила, аралкила, гетероариалкила или фторалкила; или R16 и R17, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что G не является незамещенным нормальным алкилом и при условии, что соединением Формулы А не является:

,

,

,

,

,

,

.

В другом варианте представлено соединение Формулы (А), в которой

Z представляет собой связь, -С(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -Х-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или Х-С(R31)(R32)-С(R1)(R2)-;

Х является -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;

R1 и R2, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкала, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранными из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R36 и R37 каждый, независимо друг от друга, является выбранными из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранными из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CО2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранными из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R23, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый из R13, R22 и R23 независимо друг от друга является выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, R30, R34 и R35 каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, является выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R24, R25, R26, R27, R28 и R29 независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

каждый из R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В еще одном варианте представлено соединение Формулы (А), имеющее структуру Формулы (В)

в которой

Z представляет собой -С(R9)(R10)-С(R1)(R2)- or -О-С(R31)(R32)-;

R1 и R2 независимо друг от друга являются выбранными из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, С1-C5 алкила или фторалкила;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R13; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 вместе образуют оксо; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R13, R22 и R23, независимо друг от друга, является выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19 и R34 каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;

каждый R33 независимо является выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R22; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R24, R25, R26, R27, R28 и R29 независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой:

Z представляет собой -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- или -О-C(R31)(R32)-;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R13; или R7 и R8, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR19R21 или карбоциклила; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R13, R22 и R23 независимо является выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19 и R34 независимо являются водородом или алкилом;

каждый R33 независимо является выбранным из галогена, OR34 или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R22; или R20 и R21, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R24, R25, R26, R27, R28 и R29 независимо является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой:

G является выбранным из -C(R41)2-C(R41)2-R40;

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18), арила или гетероарила;

каждый R41 является независимо выбранным из водорода, гидрокси, OR6, алкила или две R41 группы вместе могут формировать оксо.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой:

G является выбранным из -C(R41)2-C(R41)2-R40;

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18), арила или гетероарила;

каждый R41 является независимо выбранным из водорода, гидрокси, OR6, алкила или две R41 группы вместе могут формировать оксо.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), которое имеет структуру Формулы (С),

в которой

Z представляет собой -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- or -O-C(R31)(R32)-;

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18)» арила или гетероарила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга являются выбранными из водорода, алкила, гало, арила, гетероарила, аралкила, гетероариалкила или фторалкила; или R16 и R17, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R33 каждый, независимо друг от друга, является выбранными из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранными из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R13; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 вместе образуют оксо; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранными из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R13, R22 и R23 независимо является выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19 и R34 каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;

каждый R33 независимо является выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород, алкил, карбоциклил, -C(=O)R22; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R24, R25, R26, R27, R28 и R29 является независимо выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 вместе образуют оксо.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), которое имеет структуру Формулы (D):

в которой

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила,, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R13; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый R13, R22 и R23 является независимо выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19 и R34 являются независимо водородом или алкилом;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила,, -C(=O)R22; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R24, R25, R26, R27, R28 и R29 является независимо выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C13 алкила, гало или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл;

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила.

В другом варианте представлено соединение Формулы (D), где n равно 0 и каждый из R11 и R12 является водородом. В другом варианте представлено соединение, в котором каждый из R3, R4, R14 и R15 является водородом. В еще другом варианте представлено соединение, в котором:

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, С1-C5 алкила или -OR6;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила или -OR19; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R6 и R19 каждый, независимо является водородом или алкилом;

R16 и R17, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл; и

R18 является выбранным из водорода, алкокси или гидрокси. В еще другом варианте представлено соединение, в котором R16 и R17, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, и R18 является водородом или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой R11 является водородом и R12 является -C(=O)R23, где R23 представляет собой алкил.

В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, С15 алкила, или -OR6;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила; или -OR19; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R6 и R19 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или алкила;

R16 и R17, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и

R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой:

n равно 0;

R16 и R17, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклогексил; и

R18 является водородом или гидрокси.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой:

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила или -OR6;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила или -OR19; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R6 и R19 каждый, независимо друг от друга является водородом или алкилом;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга является выбранным из C1-C13 алкила; и

R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), которое имеет структуру Формулы (Е):

в которой

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R23 является выбранным из алкила, алкенила, арила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R14 и R15 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C13 алкила, гало или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

R34 является водородом или алкилом; и

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой n рано 0 и каждый из R11 и R12 является водородом.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой каждый R3, R4, R14 и R15 является водородом.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой,

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является водородом или C1-C5 алкилом;

R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и

R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, и R18 является водородом или гидрокси.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или C1-C5 алкила; и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является водородом или C1-C5 алкилом;

R6 и R19 каждый, независимо друг от друга, является водородом или алкилом;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из C1-C13 алкила; и

R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (А), в которой

Z представляет собой связь, -X-C(R31)(R32)- или -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-; и

Х является -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (А), в которой

G является выбранным из -C(R41)2-C(R41)2-R40;

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18), арила или гетероарила;

каждый R41 является независимо выбранным из водорода, гидрокси, OR6, алкила или две R41 группы вместе могут формировать оксо.

В другом варианте представлено соединение Формулы (А), имеющее структуру

Формулы (F):

в которой

Х представляет собой -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -С(=СН2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил:

R23 является выбранным из алкила, алкенила, арила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C13 алкила, гало или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл;

R30, R34 и R35 каждый, независимо друг от друга, являются водородом или алкилом;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (F), в которой n равно 0, и каждый R11 и R12 является водородом.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (F), в которой каждый R3, R4, R14 и R15 является водородом.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (F), в которой,

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является водородом или C1-C5 алкилом;

R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл; и

R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (F), в которой R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, и R18 является водородом или гидрокси.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (F), в которой R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или C1-C5 алкила; R16 и R17 являются независимо выбранными из C1-C13 алкила; и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В одном варианте представлено соединение, имеющее структуру Формулы (I):

в виде таутомера или смеси таутомеров, или в виде фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, в которой:

R1 и R2 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, C1-C5 алкил, фторалкил, -OR6, -NR7R8 или R1 и R2 образуют оксо;

R3 и R4 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;

R5 представляет собой C5-C15 алкил, аралкил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил или карбоциклилалкил;

R6 представляет собой водород или алкил;

R7 и R8 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R13; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

Х представляет собой -С(R9)(R10)- или -O-;

R9 и R10 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR6, -NR7R8 или карбоциклил; или R9 и R10 образуют оксо;

R11 и R12 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или -C(=O)R13; или

R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

R13 представляет собой алкил, алкенил, арил, карбоциклил, гетероарил или гетероциклил.

В другом варианте представлено соединение Формулы (I), имеющей структуру Формулы (Iа):

в виде таутомера или смеси таутомеров, или в виде фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, в которой:

R1 и R2 каждый, являются одинаковым или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, C1-C5 алкил, фторалкил, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 образуют оксо;

R3 и R4 каждый, являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;

R5 является C5-C15 алкилом, аралкилом, гетероциклилалкилом, гетероарилалкилом или карбоциклилалкилом;

R6 является водородом или алкилом;

R7 и R8 каждый, являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R13; или

R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR6, -NR7R8 или карбоциклил; или R9 и R10 образуют оксо;

R11 и R12 каждый, являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или -C(=O)R13; или

R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

R13 представляет собой алкил, алкенил, арил, карбоциклил, гетероарил или гетероциклил.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Iа), в которой каждый из R11 и R12 является водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Iа), в которой каждый из R9 и R10 независимо является водородом, галогеном, алкилом или -OR6, где R6 представляет собой водород или алкил.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Iа), в которой R5 является С59 алкилом, аралкилом или карбоциклилалкилом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Iа), в которой

каждый из R1, R2, R3 и R4 является водородом;

каждый из R9 и R10 независимо является водородом или -ОR6, где R6 является водородом или алкилом; и

R5 представляет собой C5-C9 алкил.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Iа), в которой R5 является C5-C9 алкилом, замещенным -OR6, где R6 является водородом или алкилом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Ia), в которой

каждый из R1, R2, R3 и R4 является водородом;

каждый из R9 и R10 независимо является водородом или -OR6, где R6 является водородом или алкилом; и

R5 является аралкилом.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (Iа), в которой

каждый из R1, R2, R3 и R4 является водородом;

каждый из R9 и R10 независимо является водородом или -OR6, где R6 является водородом или алкилом; и

R5 является карбоциклилалкилом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (I), имеющей структуру Формулы (Ib):

в качестве таутомера или смеси таутомеров, или в качестве фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, в которой:

R1 и R2 каждый, являются одинаковыми или разными, и независимо друг от друга представляют собой водород, С15 алкил или фторалкил;

R3 и R4 каждый, являются одинаковыми или разными, и независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;

R5 представляет собой C5-C15 алкил, аралкил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил или карбоциклилалкил;

R11 и R12 каждый, являются одинаковыми или разными, и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или -C(=O)R13; или

R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и R13 представляет собой алкил, алкенил, арил, карбоциклил, гетероарил или гетероциклил.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Ib), в которой R11 и R12 являются водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Ib), в которой каждый из R3 и R4 являются водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Ib), в которой

каждый из R1, R2, R3 и R4 является водородом, и

R5 представляет собой C5-C9 алкил, карбоциклилалкил, гетероарилалкил или гетероциклилалкил.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (I), которое выбрано из группы, включающей:

3-(3-пентилфенил)пропан-1-амин;

3-(3-гексилфенил)пропан-1-амин;

3-(3-(3,3-диметилбутил)фенил)пропан-1-амин;

3-(3-(октан-4-ил)фенил)пропан-1-амин;

4-(3-(3-аминопропил)фенил)бутан-1-ол;

6-(3-(3-аминопропил)фенил)гексан-1-ол;

3-(3-(6-метоксигексил)фенил)пропан-1-амин;

4-(3-(3-аминопропил)фенетил)гептан-4-ол;

1-(3-(3-аминопропил)фенил)-3-этилпентан-3-ол;

4-(3-(3-аминопропил)фенил)-2-метилбутан-2-ол;

3-(3-(3-аминопропил)фенил)пропан-1-ол;

3-(3-(3-метоксипропил)фенил)пропан-1-амин;

1-(3-(3-аминопропил)фенил)гексан-3-ол;

4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенетил)гептан-4-ол;

3-(3-(2,6-диметилфенетил)фенил)пропан-1-амин;

3-(3-фенетилфенил)пропан-1-амин;

3-(3-(3-фенилпропил)фенил)пропан-1-амин;

3-амино-1-(3-(3-фенилпропил)фенил)пропан-1-ол;

3-(3-(2-метилфенетил)фенил)пропан-1-амин;

3-(3-(2-(бифенил-3-ил)этил)фенил)пропан-1-амин;

3-(3-(4-фенилбутил)фенил)пропан-1-амин;

3-(3-(2-(нафтален-2-ил)этил)фенил)пропан-1-амин;

3-(3-(2-циклогексилэтил)фенил)пропан-1-амин;

3-(3-(2-циклопентилэтил)фенил)пропан-1-амин;

3-амино-1-(3-(2-циклопентилэтил)фенил)пропан-1-ол;

1-(3-(3-аминопропил)фенетил)циклогексанол;

1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенетил)циклогексанол;

1-(3-(3-аминопропил)фенетил)пиклогептанол;

1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенетил)циклогептанол;

4-(3-(2-аминоэтокси)фенетил)гептан-4-ол;

1-(3-(2-аминоэтокси)фенетил)циклогексанол;

1-(3-(2-аминоэтокси)фенетил)циклогептанол;

4-(3-(2-аминоэтокси)фенетил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ол;

6-(3-(2-аминоэтокси)фенил)гексан-1-ол;

2-(3-(3-циклопентилпропил)фенокси)этанамин;

2-(3-(2-(пиридин-3-ил)этил)фенокси)этанамин;

2-(3-(2-(пиридин-2-ил)этил)фенокси)этанамин; и

2-(3-(2-(тиофен-2-ил)этил)фенокси)этанамин.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

G является выбранным из -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40, -C(R42)2-O-R40, -C(R42)2-N(R42)-R40, -C(=O)-N(R42)-R40;

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18), арила или гетероарила;

R42 является выбранным из водорода или алкила.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

G является выбранным из -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40, -C(R42)2-O-R40, -C(R42)2-N(R42)-R40, -C(=O)-N(R42)-R40;

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18), арила или гетероарила;

R42 является выбранным из водорода или алкила.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

G является выбранным из -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40, -C(R42)2-O-R40.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

G является выбранным из -C(R42)2-N(R42)-R40, -C(=O)-N(R42)-R40.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

G является выбранным из -C(R42)2-N(R42)-R40, -C(=O)-N(R42)-R40.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

R42 представляет собой водород или C13 алкил; и

R40 является арилом или гетероарилом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18);

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, гало, арила, гетероарила, аралкила, гетероарилалкила или фторалкила; и

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18);

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, гало, арила, гетероарила, аралкила, гетероарилалкила или фторалкила; и R16 и R17 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила.

В дополнительном варианте представлено соединение Формулы (А), в которой один или более одного, или все необмениваемые атомы 1Н замещены атомами 2Н.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (А), выбранное из следующей группы, состоящей из:

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, , ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, и

.

В одном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (А) или таутомера, стереоизомера, геометрического изомера или фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата, соли, N-оксида или их пролекарств:

в которой,

Z представляет собой связь, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;

X представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(O)-, -С(=СН2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;

G является выбранным из -C(R41)2-C(R41)2-R40, -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40, -C(R42)2-O-R40, -C(R42)2-N(R42)-R40, -C(=O)-N(R42)-R40;

R40 является выбранным из -С(R16)(R17)(R18) арила или гетероарила;

каждый R41 является независимо выбранным из водорода, гидрокси, OR6, алкила или две R41 группы вместе могут формировать оксо;

каждый R42 является независимо выбранным из водорода или алкила;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R36 и R37 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь, и R37 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый из R13, R22 и R23 является независимо друг от друга выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, R30, R34 и R35 каждый, независимо друг от друга, является водородом или алкилом;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R24, R25, R26, R27, R28 и R29 является независимо друг от друга выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, гало, арила, гетероарила, аралкила, гетероарилалкила или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что G не является незамещенным нормальным алкилом и при условии, что соединение Формулы А не является:

,

,

,

,

,

В дополнительном варианте представлено не ретиноидное соединение, которое ингибирует реакцию изомеразы, что приводит к образованию 11-цис ретинола, при этом указанная реакция изомеразы происходит в ПЭС, и указанное соединение имеет величину ED50=1 мг/кг или менее при введении пациенту. В другом варианте представлено не ретиноидное соединение, при этом величина ED50 измеряется после введения однократной дозы соединения указанному пациенту в течение 2 часов или более. В другом варианте представлено не ретиноидное соединение, при этом не ретиноидным соединением является алкоксисоединение. В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано выше. В дополнительном варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано выше.

В дополнительном варианте представлено соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC50 примерно 1 мкМ или менее при анализе in vitro, с использованием экстракта клеток, экспрессирующих RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре. В другом варианте, соединение ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC50 примерно 0.1 мкМ или менее. В дугом варианте, соединение ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IС50 примерно 0.01 мкМ или менее. В другом варианте соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, является не ретиноидным соединением. В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано выше. В дополнительном варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ модулирования мембранного транспорта хромофоров в ретиноидном цикле, включающий введение пациенту соединения, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь.

В дополнительном варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту соединения Формулы (G) или таутомера, стереоизомера, геометрического изомера или фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата, соли, N-оксида или их пролекарств.

в которой, Z представляет собой связь, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;

X представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;

G является выбранным из -C(R41)2-C(R41)2-R40, -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40, -C(R42)2-O-R40, -C(R42)2-N(R42)-R40, -С(=О)-N(R42)-R40;

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18), арила или гетероарила;

каждый R41 является независимо выбранным из водорода, гидрокси, OR6, алкила, или две R41 группы вместе могут формировать оксо;

каждый R42 является независимо выбранным из водорода или алкила;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R36 и R37 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь, и R37 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R5 представляет собой C5-C15 алкил или карбоциклилалкил;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый R13, R22 и R23 является независимо выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, R30, R34 и R35 каждый, независимо друг от друга, является водородом или алкилом;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R24, R25, R26, R27, R28 и R29 является независимо выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, гало, арила, гетероарила, аралкила, гетероарилалкила или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В дополнительном варианте представлен способ модулирования мембранного транспорта хромофоров в ретиноидном цикле, включающий введение пациенту соединения Формулы (G). В другом варианте представлен способ, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента. В другом варианте представлен способ, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента, в котором липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано здесь, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента. В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано здесь, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента, при этом липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано здесь, при этом офтальмологическим заболеванием или нарушением является возрастная макулярная дегенерация или макулярная дистрофия Штаргардта. В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано здесь, при этом офтальмологическое заболевание или нарушение является выбранным из отслоения сетчатки, геморрагической ретинопатии, пигментной дистрофии сетчатки, дистрофии Сорсби, невропатии зрительного нерва, воспалительного заболевания сетчатки, диабетической ретинопатии, закупорки кровеносного сосуда сетчатки, ретролентальной фиброплазии или ишемически-реперфузионного повреждения сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии, дистрофии сетчатки, врожденной невропатии зрительного нерва, увеита, повреждения сетчатки, нарушения сетчатки, связанного с болезнью Альцгеймера, нарушения сетчатки, связанного с рассеянным склерозом, нарушения сетчатки, связанного с болезнью Паркинсона, нарушения сетчатки, связанного с вирусной инфекцией, нарушения сетчатки, связанного с чрезмерным воздействием света, миопии и нарушения сетчатки, связанного со СПИДом. В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано здесь, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента. В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, описанного здесь приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента, при этом липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением Формулы (G). В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с не ретиноидным соединением, как описано здесь. В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь.

В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, который включает контактирование сетчатки с соединением Формулы (G). В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, который включает контактирование сетчатки с не ретиноидным соединением, как описано здесь. В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, который включает контактирование сетчатки с соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь.

В другом варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, который включает введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (G).

В дополнительном варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, который включает введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, который включает введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В другом варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, при этом фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, тем самым снижая ишемия в глазу.

В дополнительном варианте представлен способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В еще другом варианте представлен способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза у пациента, при этом фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, тем самым ингибируя неоваскуляризацию сетчатки.

В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с соединением Формулы (G). В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с не ретиноидным соединением, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь.

В другом варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, при этом ретинальной клеткой является нейрональная клетка. В еще другом варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, при этом нейрональной клеткой сетчатки является фоторецепторная клетка.

В другом варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (G). В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, при этом липофусцином является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В дополнительном варианте представлен способ ингибирования уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, при этом липофусцином является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В дополнительном варианте представлен способ модулирования мембранного транспорта хромофора в ретиноидном цикле, включающий введение пациенту соединения Формулы (G) или таутомера, стереоизомера, геометрического изомера или фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата, соли, N-оксида или их пролекарств:

в которой

Z представляет собой связь, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2), -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(Rl)(R2)-C(R36)(R37)- или -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;

Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;

G является выбранным из -C(R41)2-C(R41)2-R40, -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40, -C(R42)2-O-R40, -C(R42)2-N(R42)-R40, -C(=O)-N(R42)-R40;

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18), арила или гетероарила;

каждый R41 является независимо выбранным из водорода, гидрокси, OR6, алкила, или две R41 группы вместе могут формировать оксо;

каждый R42 является независимо выбранным из водорода или алкила;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R36 и R37 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь, и R37 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R5 представляет собой C1-C15 алкил или карбоциклилалкил;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый R13, R22 и R23 является независимо друг от друга выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, R30, R34 и R35 каждый, независимо друг от друга, является водородом или алкилом;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R24, R25, R26, R27, R28 и R29 является независимо выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, гало, арила, гетероарила, аралкила, гетероарилалкила или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, который включает введение пациенту соединения Формулы (G), при этом соединение Формулы (G) является выбранным из группы, состоящей из:

, , ,

,, ,

, ,

, ,, , ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, , ,

, ,

, ,

, ,

,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, , , ,

, ,

, , , и .

Включение признаков путем ссылки

Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в данном описании, включены здесь в виде ссылки в том же объеме, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были специально и индивидуально включены в виде ссылки.

Краткое описание чертежей

Новые характеристики изобретения подробно изложены в прилагаемой формуле. Более полное понимание характеристик и преимуществ настоящего изобретения может быть получено при обращении к нижеследующему подробному описанию, которое предлагает иллюстративные варианты, использующие принципы изобретения, и сопровождающие чертежи, в которых:

Фигура 1 иллюстрирует изомераз-ингибирующую активность соединения Примера 3 (Соединение 3). Животным орально через зонд вводили 1 мг/кг соединения, затем «фотообесцвечивали» (5000 Lux белого света в течение 10 мин) через 4,24 и 48 часов после введения дозы, после чего возвращали в темновое состояние для восстановления содержания 11-цис-ретиналя глаз. Мышей умерщвляли через 2 часа после обесцвечивания, глаза удаляли и содержание ретиноида анализировали с помощью ВЭЖХ.

Фигура 2 иллюстрирует зависимость от концентрации ингибирования активности изомеразы соединением Примера 19 (Соединение 19). Фигура 2А показывает зависимое от концентрации ингибирование восстановления 11-цис-ретиналя (оксима). Фигура 2В показывает данные доза-эффект (логарифм дозы, мг/мл), которые приведены в процентах ингибирования активности изомеразы. Ингибирование восстановления было дозозависимым, с величиной ED50 (доза соединения, которое дает 50% ингибирования восстановления 11-цис-ретиналя (оксима)), установленной при 0.651 мг/кг. Пять животных было включено в экспериментальную группу. Планки погрешностей соответствуют стандартной ошибке.

Подробное описание изобретения

Представлено описание аминопроизводных соединений, которые ингибируют стадию изомеризации ретиноидного цикла. Эти соединения и композиции, включающие эти соединения, могут быть эффективными для ингибирования дегенерации ретинальных клеток или повышения выживаемости ретинальных клеток. Описанные здесь соединения, следовательно, являются эффективными в терапии офтальмологических заболеваний и нарушений, включающих ретинальные заболевания или нарушения, такие как возрастная макулярная дегенерация и болезнь Штаргардта.

I. Аминопроизводные соединения

В определенных вариантах обеспечены аминопроизводные соединения, включающие мета-замещенное окончание в азотсодержащей группе. Азотсодержащей группой может быть, например, амин, амид или N-гетероциклил. Связь включает три связывающих атома, включающих, по меньшей мере, два атома углерода и до одного гетероатома, такого как сера, кислород или азот. Эти связывающие атомы образуют комбинацию линейно построенных стабильных химических связей, включающих одинарные, двойные или тройные связи углерод-углерод, углерод-азот, азот-азот, углерод-кислород, углерод-сера и т.п.

Соответственно, в одном варианте представлено соединение Формулы (А) или таутомера, стереоизомера, геометрического изомера или фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата, соли, TV-оксида или их пролекарств:

в которой

Z представляет собой связь, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или Х-С(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;

Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;

G является выбранным из -C(R41)2-C(R41)2-R40, -С(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40, -C(R42)2-O-R40, -C(R42)2-N(R42)-R40, -C(=O)-N(R42)-R40;

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18), арила или гетероарила;

каждый R41 является независимо выбранным из водорода, гидрокси, OR6, алкила или две R41 группы вместе могут формировать оксо;

каждый R42 является независимо выбранным из водорода или алкила;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, С15 алкила или фторалкила;

R36 и R37 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь, и R37 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, СО2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый R13, R22 и R23 является независимо выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, R30, R34 и R35 каждый, независимо друг от друга, является водородом или алкилом;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R24, R25, R26, R27, R28 и R29 является независимо друг от друга выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, гало, арила, гетероарила, аралкила, гетероарилалкила или фторалкила, или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл;

R18 является выбранным их водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что G не является незамещенным нормальным алкилом и при условии, что соединением Формулы А не являются:

,

,

,

,

,

,

или .

В другом варианте представлено соединение Формулы (А), в которой

Z представляет собой связь, -С(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -Х-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или Х-С(R31)(R32)-С(R1)(R2)-;

X является -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R36 и R37 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, С15 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, C(=O)R23, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый R13, R22 и R23 независимо является выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, R30, R34 и R35 являются независимо друг от друга водородом или алкилом;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R24, R25, R26, R27, R28 и R29 независимо является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

каждый R33 независимо является выбранным из галогено, OR34, алкила или фтоалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В другом варианте представлено соединение Формулы (А), имеющее структуру Формулы (В)

в которой,

Z представляет собой -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- или -O-C(R31)(R32)-;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R13; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 вместе образуют оксо; или дополнительно, R9 и R10 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи, или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R13, R22 и R23 является независимо выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, и R34 независимо друг от друга являются водородом или алкилом;

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R22; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R24, R25, R26, R27, R28 и R29 является независимо выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

Z представляет собой -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- или -O-C(R31)(R32)-;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R13; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R13, R22 и R23 является независимо выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19 и R34 являются независимо выбранными из водорода или алкила;

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R22; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R24, R25, R26, R27, R28 и R29 является независимо выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

G является выбранным из -C(R41)2-C(R41)2-R40;

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18), арила или гетероарила;

каждый R41 является независимо выбранным из водорода, гидрокси, OR6, алкила, или две R41 группы вместе могут формировать оксо.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

G является выбранным из -C(R41)2-C(R41)2-R40;

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18), арила или гетероарила;

каждый R41 является независимо выбранным из водорода, гидрокси, OR6, алкила,

или две R41 группы вместе могут формировать оксо.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), которое имеет структуру Формулы (С)

в которой,

Z представляет собой -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- или -O-C(R31)(R32)-;

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18), арила или гетероарила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, гало, арила, гетероарила, аралкила, гетероарилалкила или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, С15 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R13; или R7 и R8, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 вместе образуют оксо; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R13, R22 и R23 является независимо выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19 и R34 являются независимо водородом или алкилом;

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R22; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R24, R25, R26, R27, R28 и R29 является независимо выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 вместе образуют оксо.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), которое имеет структуру Формулы (D)

в которой

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R13; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый R13, R22 и R23 является независимо выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19 и R34 являются независимо выбранными из водорода или алкила;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R22; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил, и

каждый R24, R25, R26, R27, R28 и R29 независимо является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C13 алкила, гало или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл;

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила.

В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой n равно 0 и каждый из R11 и R12 является водородом. В другом варианте представлено соединение, в котором каждый из R3, R4, R14 и R15 является водородом. В еще другом варианте представлено соединение, в котором

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила или -OR6;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила или -OR19; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R6 и R19 каждый, независимо друг от друга, является водородом или алкилом;

R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл; и

R18 является выбранным из водорода, алкокси или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение, в котором R16 и R17, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, и R18 является водородом или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой R11 является водородом и R13 является -C(=O)R23, где R23 представляет собой алкил.

В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила или -OR6;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила или -OR19; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R6 и R19 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;

R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и

R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой n равно 0;

R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклогексил; и

R18 является водородом или гидрокси.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила или -OR6;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила или -OR19; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R6 и R19 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;

R16 и R17 независимо являются выбранным из C1-C13 алкила; и

R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), которое имеет структуру Формулы (Е):

в которой,

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R23 является выбранным из алкила, алкенила, арила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R14 и R15 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, С1-C13 алкила, гало или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

R34 является водородом или алкилом; и

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в котором n равно 0 и каждый из R11 и R12 является водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в котором каждое из R3, R4, R14 и R15 является водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является водородом или C1-C5 алкилом;

R16 и R17, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и

R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой R16 и R17, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, и R18 представляет собой водород или гидрокси.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или C1-C5 алкила; и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является водородом или C15 алкилом;

R6 и R19 каждый, независимо друг от друга, является водородом или алкилом;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранными из С113 алкила; и

R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (А), в которой

Z является связью, -X-C(R31)(R32)- или -X-C(R31)(XR32)-C(R1)(R2)-; и

Х является -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (А), в которой G является выбранным из -C(R41)2-C(R41)2-R40;

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18), арила или гетероарила;

каждый R41 является независимо выбранным из водорода, гидрокси, OR6, алкила, или две R41 группы вместе могут формировать оксо.

В другом варианте представлено соединение Формулы (А), которое имеет структуру Формулы (F):

в которой

Х представляет собой -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -С(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R23 является выбранным из алкила, алкенила, арила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C13 алкила, гало или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл;

R30, R34 и R35 каждый, независимо является водородом или алкилом;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

каждый R33 независимо является выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (F), в которой n равно 0 и каждый R11 и R12 является водородом.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (F), в которой каждый R3, R4, R14 и R15 является водородом.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (F), в которой

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является водородом или C1-C5 алкилом;

R16 и R17, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл; и

R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (F), в которой R16 и R17, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, и R18 является водородом или гидрокси.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (F), в которой R31 и R32, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или C1-C5 алкила; R16 и R17 являются независимо выбранными из C1-C13 алкила; и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В одном варианте представлено соединение, которое имеет структуру Формулы (I):

в качестве таутомера или смеси таутомеров, или в качестве фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, в которой:

R1 и R2 каждый, являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются водородом, галогеном, C1-C5 алкилом, фторалкилом, -OR6, -NR7R8 или R1 и R2 образуют оксо;

R3 и R4 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются водородом или алкилом;

R5 является C5-C15 алкилом, аралкилом, гетероциклилалкилом, гетероарилалкилом или карбоциклилалкилом;

R6 является водородом или алкилом;

R7 и R8 являются одинаковыми или разными и каждый независимо представляет собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R13; или

R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

Х является -C(R9)(R10)- или -O-;

R9 и R10 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR6, -NR7R8 или карбоциклил; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R11 и R12 являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, алкил или -C(=O)R13; или

R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

R13 является алкилом, алкенилом, арилом, карбоциклилом, гетероарилом или гетероциклилом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (I), которое имеет структуру Формулы (Iа):

в виде таутомера или смеси таутомеров, или в виде фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, в которой:

R1 и R2 каждый, являются одинаковыми или разными, и независимо представляют собой водород, галоген, C1-C5 алкил, фторалкил, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 образуют оксо;

R3 и R4 каждый, являются одинаковыми или разными, и независимо представляют собой водород или алкил;

R5 является C5-C15 алкилом, аралкилом, гетероциклилалкилом, гетероарилалкилом или карбоциклилалкилом;

R6 является водородом или алкилом;

R7 и R8 каждый, являются одинаковыми или разными, и независимо представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R13; или

R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, являются одинаковыми или разными, и независимо представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR6, -NR7R8 или карбоциклил; или R9 и R10 образуют оксо;

R11 и R12 каждый, являются одинаковыми или разными, и независимо представляют собой водород, алкил или -C(=O)R13; или

R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

R13 является алкилом, алкенилом, арилом, карбоциклилом, гетероарилом или гетероциклилом.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (Iа), в которой каждый из R11 и R12 является водородом.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (Ia), в которой каждый из R9 и R10 независимо является водородом, галогеном, алкилом или -OR6, где R6 является водородом или алкилом.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (Iа), в которой R5 является С59 алкилом, аралкилом или карбоциклилалкилом.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (Iа), в которой

каждый из R1, R2, R3 и R4 является водородом;

каждый из R9 и R10 независимо является водородом или -OR6, где R6 является водородом или алкилом; и

R5 является С59 алкилом.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (Iа), в которой R5 является С59 алкилом, замещенным -OR6, где R6 является водородом или алкилом.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (Iа), в которой

каждый из R1, R2, R3 и R4 является водородом;

каждый из R9 и R10 независимо является водородом или -OR6, где R6 является водородом или алкилом; и

R5 является аралкилом.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (Iа), в которой

каждый из R1, R2, R3 и R4 является водородом;

каждый из R9 и R10 независимо является водородом или -OR6, где R6 является водородом или алкилом; и

R5 является карбоциклилалкилом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (I), которое имеет структуру Формулы (Ib):

в виде таутомера или смеси таутомеров, или в виде фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, в которой:

R1 и R2 являются одинаковыми или разными, или независимо представляют собой водород, C1-C5 алкил или фторалкил;

R3 и R4 являются одинаковыми или разными, или независимо представляют собой водород или алкил;

R5 представляет собой C5-C15 алкил, аралкил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил или карбоциклилалкил;

R11 и R12 являются одинаковыми или разными, или независимо представляют собой водород, алкил или -C(=O)R13; или

R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и R13 является алкилом, алкенилом, арилом, карбоциклилом, гетероарилом или гетероциклилом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Ib), в которой R11 и R12 являются водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Ib), в которой R3 и R4 являются водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Ib), в которой каждый из R, R2, R3 и R4 является водородом, и

R5 является C5-C9 алкилом, карбоциклилалкилом, гетероарилалкилом или гетероциклилалкилом.

В еще другом варианте представлено соединение Формулы (I), выбранное из группы, состоящей из:

3-(3-пентилфенил)пропан-1-амин;

3-(3-гексилфенил)пропан-1-амин;

3-(3-(3,3-диметилбутил)фенил)пропан-1-амин;

3-(3-(октан-4-ил)фенил)пропан-1-амин;

4-(3-(3-аминопропил)фенил)бутан-1-ол;

6-(3-(3-аминопропил)фенил)гексан-1-ол;

3-(3-(6-метоксигексил)фенил)пропан-1-амин;

4-(3-(3-аминопропил)фенетил)гептан-4-ол;

1-(3-(3-аминопропил)фенил)-3-этилпентан-3-ол;

4-(3-(3-аминопропил)фенил)-2-метилбутан-2-ол;

3-(3-(3-аминопропил)фенил)пропан-1-ол;

3-(3-(3-метоксипропил)фенил)пропан-1-амин;

1-(3-(3-аминопропил)фенил)гексан-3-ол;

4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенетил)гептан-4-ол;

3-(3-(2,6-диметилфенетил)фенил)пропан-1-амин;

3-(3-фенетилфенил)пропан-1-амин;

3-(3-(3-фенилпропил)фенил)пропан-1-амин;

3-амино-1-(3-(3-фенилпропил)фенил)пропан-1-ол;

3-(3-(2-метилфенетил)фенил)пропан-1-амин;

3-(3-(2-(бифенил-3-ил)этил)фенил)пропан-1-амин;

3-(3-(4-фенилбутил)фенил)пропан-1-амин;

3-(3-(2-(нафтален-2-ил)этил)фенил)пропан-1-амин;

3-(3-(2-циклогексилэтил)фенил)пропан-1-амин;

3-(3-(2-циклопентилэтил)фенил)пропан-1-амин;

3-амино-1-(3-(2-циклопентилэтил)фенил)пропан-1-ол;

1-(3-(3-аминопропил)фенетил)циклогексанол;

1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенетил)циклогексанол;

1-(3-(3-аминопропил)фенетил)циклогептанол;

1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенетил)циклогептанол;

4-(3-(2-аминоэтокси)фенетил)гептан-4-ол;

1-(3-(2-аминоэтокси)фенетил)циклогексанол;

1-(3-(2-аминоэтокси)фенетил)циклогептанол;

4-(3-(2-аминоэтокси)фенетил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ол;

6-(3-(2-аминоэтокси)фенил)гексан-1-ол;

2-(3-(3-циклопентилпропил)фенокси)этанамин;

2-(3-(2-(пиридин-3-ил)этил)фенокси)этанамин;

2-(3-(2-(пиридин-2-ил)этил)фенокси)этанамин; и

2-(3-(2-(тиофен-2-ил)этил)фенокси)этанамин.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

G является выбранным из -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40, -C(R42)2-O-R40, -C(R42)2-N(R42)-R40, -C(=O)-N(R42)-R40;

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18), арила или гетероарила;

R42 является выбранным из водорода или алкила.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

G является выбранным из -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40, -C(R42)2-O-R40, -C(R42)2-N(R42)-R40, -C(=O)-N(R42)-R40;

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18), арила или гетероарила;

R42 является выбранным из водорода или алкила.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

G является выбранным из -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40, -C(R42)2-O-R40.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

G является выбранным из -C(R42)2-N(R42)-R40, -C(=O)-N(R42)-R40.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

G является выбранным из -C(R42)2-N(R42)-R40, -C(=O)-N(R42)-R40.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

R42 является водородом или C13 алкилом; и

R40 является арилом или гетероарилом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18);

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, гало, арила, гетероарила, аралкила, гетероарилалкила или фторалкила; и

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила.

В другом варианте представлено соединение Формулы (В), в которой

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18);

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, гало, арила, гетероарила, аралкила, гетероарилалкила или фторалкила; или R16 иR17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила.

В дополнительном варианте представлено соединение Формулы (А), в которой один, или более одного, или все необмениваемые атомы 1Н были замещены атомами 2H.

В другом варианте представлено соединение Формулы (А), выбранное из группы, состоящей из:

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, и

.

В одном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (А) или таутомер, стереоизомер, геометрический изомер, или фармацевтически приемлемый сольват, гидрат, соль, N-оксид или их пролекарства:

в которой

Z является связью, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;

X представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;

G является выбранным из -C(R41)2-C(R41)2-R40, -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40, -C(R42)2-O-R40, -C(R42)2-N(R42)-R40, -C(=O)-N(R42)-R40;

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18), арила или гетероарила;

каждый R41 является независимо выбранным из водорода, гидрокси, OR6, алкила или две R41 группы вместе могут формировать оксо;

каждый R42 является независимо выбранным из водорода или алкила;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R36 и R37 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь, и R36 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, СО2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе а атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый R13, R22 и R23 независимо является выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, R30, R34 и R35 каждый, независимо является водородом или алкилом;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R24, R25, R26, R27, R28 и R29 является независимо выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, гало, арила, гетероарила, аралкила, гетероариалкила или фторалкила; или R16 и R17 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образует карбоциклил или гетероцикл;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

каждый R33 является независимо выбранным из водорода, OR34, алкила или фторалкила; или n равно 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что G не является незамещенным нормальным алкилом и при условии, что соединением Формулы А не является:

,

,

,

,

,

или

В дополнительном варианте представлено не ретиноидное соединение, которое ингибирует реакцию изомеризации, что приводит к образованию 11-цис-ретинола, при этом указанная реакция изомеризации возникает в ПЭС, и при этом указанное соединение имеет величину ED50, равную 1 мг/кг или менее при введении пациенту. В другом варианте представлено не ретиноидное соединение, в котором величина ED50 измеряется после введения однократной дозы соединения указанному пациенту в течение 2 часов или более. В другом варианте представлено не ретиноидное соединение, при этом не ретиноидным соединением является алкоксильное соединение. В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано здесь.

В дополнительном варианте представлено соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IС50, равной примерно 1 мкМ или менее при анализе in vitro, с использованием экстракта клеток, которые экспрессируют RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и при этом соединение остается стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре. В еще другом варианте соединение ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC50, равной примерно 0.1 мкМ или менее. В еще другом варианте соединение ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC50, равной примерно 0.01 мкМ или менее. В нщн другом варианте соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, является не ретиноидное соединение. В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ модулирования транспорта хромофора в ретиноидном цикле, включающий введение пациенту соединения, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь.

В дополнительном варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, который включает введение пациенту соединения Формулы (G) или таутомера, стереоизомера, геометрического изомера или фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата, соли, N-оксида или их пролекарств:

в которой

Z представляет собой связь, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;

X является -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)-, или -C(=N-OR35)-;

G является выбранным из -C(R41)2-C(R41)2-R40, -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40, -C(R42)2-O-R40, -C(R42)2-N(R42)-R40, -C(=O)-N(R42)-R40;

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18); арила или гетероарила;

каждый R41 является независимо выбранным из водорода, гидрокси, OR6, алкила или две R41 группы вместе могут формировать оксо;

каждый R42 независимо является выбранным из водорода или алкила;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R36 и R37 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо; или дополнительно R36 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь, и R37 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R5 представляет собой C5-C15 алкил или карбоциклилалкил;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R10 и R2 вместе образуют прямую связь, и R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый R13, R22 и R23 является независимо выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, R30, R34 и R35 каждый, независимо является водородом или алкилом;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R24, R25, R26, R27, R28 и R29 является независимо выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, гало, арила, гетероарила, аралкила, гетероариалкила или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

каждый R33 является независимо выбранным из водорода, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В дополнительном варианте представлен способ модулирования транспорта хромофора в ретиноидном цикле, включающий введение пациенту соединения Формулы (G). В другом варианте представлен способ, в результате которого происходит уменьшение липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента. В еще другом варианте представлен способ, в результате которого происходит уменьшение липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента, при этом липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано здесь, в результате которого происходит уменьшение липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента. В еще другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано здесь, в результате которого происходит уменьшение липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента, при этом липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В еще другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано здесь, при этом офтальмологическим заболеванием или нарушением является возрастная макулярная дегенерация или макулярная дистрофия Штаргардта. В еще другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано здесь, при этом офтальмологическое заболевание или нарушение является выбранным из отслоения сетчатки, геморрагической ретинопатии, пигментной дистрофии сетчатки, колбочко-палочковой дистрофии, дистрофии Сорсби, невропатии зрительного нерва, воспалительного заболевания сетчатки, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, закупорки кровеносного сосуда сетчатки, ретролентальной фиброплазии или ишемически-реперфузионного повреждения, пролиферативной витреоретинопатии, ретинальной дистрофии, врожденной невропатии зрительного нерва, дистрофии Сорсби, увеита, повреждения сетчатки, ретинального нарушения, связанного с болезнью Альцгеймера, ретинального нарушения, связанного с множественным склерозом, ретинального нарушения, связанного с болезнью Паркинсона, ретинального нарушения, связанного с вирусной инфекцией, ретинального нарушения, связанного с сильным воздействием света, миопии и ретинального нарушения, связанного со СПИДом. В еще другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано здесь, в результате которого происходит уменьшение липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента. В еще другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано здесь, в результате которого происходит уменьшение липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента, при этом липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением Формулы (G). В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с не ретиноидным соединением, как описано здесь. В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь.

В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением Формулы (G). В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, включающий контактирование сетчатки с не ретиноидным соединением, как описано здесь. В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь.

В другом варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (G).

В дополнительном варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В еще другом варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, при этом фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, тем самым приводя к снижению ишемии в глазу.

В дополнительном варианте представлен способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В еще другом варианте представлен способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза пациента, при этом фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, что приводит к ингибированию неоваскуляризацию сетчатки.

В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с соединением Формулы (G). В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с не ретиноидным соединением, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь.

В другом варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, при этом ретинальной клеткой является нейрональная клетка сетчатки. В другом варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, при этом нейрональной клеткой сетчатки является фоторецепторная клетка.

В другом варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (G). В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, в котором липофусцином является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В дополнительном варианте представлен способ ингибирования уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, при этом липофусцином является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В дополнительном варианте представлен способ модулирования мембранного транспорта хлорофоров в ретиноидном цикле, включающий введение пациенту соединения Формулы (G) или таутомера, стереоизомера, геометрического изомера или фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата, соли, N-оксида или их пролекарств:

в которой Z является связью, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -Х-С(R31)(R32)-, -С(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;

X является -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -С(=СН2)-, -C(=N-NR35)-, или -C(=N-OR35)-;

G является выбранным из -С(R41)2-С(R41)2-R40, -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40, -C(R42)2-O-R40, -C(R42)2-N(R42)-R40, -C(=O)-N(R42)-R40;

R40 является выбранным из -C(R16)(R17)(R18), арила или гетероарила;

каждый R41 является независимо выбранным из водорода, гидрокси, OR6, алкила, или две R41 группы вместе могут формировать оксо;

каждый R42 является независимо выбранным из водорода или алкила;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C15 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R36 и R37 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь, и R37 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R5 является C5-C15 алкилом или карбоциклилалкилом;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый R13, R22 и R23 является независимо выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, R30, R34 и R35 каждый, независимо является водородом или алкилом;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый R24, R25, R26, R27, R28 и R29 является независимо выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, гало, арила, гетероарила, аралкила, гетероариалкила или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероцикл;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

каждый R33 является независимо выбранным из водорода, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В еще другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту соединения Формулы (G), при этом соединение Формулы (G) является выбранным из группы, состоящей из:

, , , ,,

, ,

, ,,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, , ,

, ,

, ,

, ,

,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, и .

В определенных вариантах обеспечены аминопроизводные соединения, содержащие мета-замещенное окончание в азотсодержащей группе. Азотсодержащая группа может быть, например, амином, амидом или N-гетероциклилом. Связь включает три связывающих атома, включающих, по меньшей мере, два атома углерода и до одного гетероатома, например, серу, кислород и азот. Эти связывающие атомы образуют комбинацию линейно построенных стабильных химических связей, включающих одинарные, двойные или тройные углерод-углеродные связи, углерод-азотные связи, азот-азотные связи, связи углерод-кислород, связи углерод-сера и т.п.

Таким образом, соединения могут быть представлены Формулой (I)

в качестве таутомера или смеси таутомеров, или в качестве фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, в которой:

R1 и R2 каждый являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются водородом, галогеном, C1-C5 алкилом, фторалкилом, -OR6, -NR7R8 или

R1 и R2 образуют оксо;

R3 и R4 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются водородом или алкилом;

R5 является C5-C15 алкилом, аралкилом, гетероциклилалкилом, гетероарилалкилом или карбоциклилалкилом;

R6 является водородом или алкилом;

R7 и R8 являются одинаковыми или разными и каждый независимо представляет собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R13; или

R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

Х является -C(R9)(R10)- или -O-;

R9 и R10 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR6, -NR7R8 или карбоциклил; или

R9 и R10 вместе образуют оксо;

R11 и R12 являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, алкил или -C(=O)R13; или

R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

R13 является алкилом, алкенилом, арилом, карбоциклилом, гетероарилом или гетероциклилом.

В определенных вариантах, каждый из R11 и R12 является водородом.

В других вариантах, R11 является водородом и R12 является -C(=O)R13, где R13 является алкилом.

В определенных вариантах, каждый из R3 и R4 является водородом.

В других определенных вариантах, R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является водородом, галогеном, C1-C5 алкилом или -OR6, где R6 является водородом или алкилом.

В других вариантах R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является водородом, галогеном, алкилом или -OR6, где R6 является водородом или алкилом.

В других особых вариантах, каждый из R1, R2, R9 и R10 является независимо водородом или -OR6, где R6 является водородом или алкилом.

В другом особом варианте R9 и R10 вместе образуют оксо.

В других определенных вариантах R5 является С59 алкилом.

В еще других вариантах R5 является аралкилом.

В других вариантах R5 является гетероариалкилом.

В еще других вариантах R5 является гетероциклилалкилом.

В других определенных вариантах R5 является карбоциклилалкилом.

В одном варианте Х является -C(R9)(R10)- и соединение Формулы (I) может быть представлено структурой Формулы (Iа):

в виде таутомера или смеси таутомеров, или в виде фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, в которой:

R1 и R2 являются одинаковыми или разными, и независимо представляют собой водород, галоген, C1-C5 алкил, фторалкил, -OR6 или -NR7R8; или

R1 и R2 образуют оксо;

R3 и R4 являются одинаковыми или разными, и независимо представляют собой водород или алкил;

R5 является C5-C15 алкилом, аралкилом, гетероциклилалкилом, гетероарилалкилом или карбоциклилалкилом;

R6 является водородом или алкилом;

R7 и R8 является одинаковыми или разными, и независимо представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R13; или

R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 являются одинаковыми или разными, и независимо представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR6, -NR7R8 или карбоциклил; или

R9 и R10 образуют оксо;

R11 и R12 являются одинаковыми или разными, и независимо представляют собой водород, алкил или -C(=O)R13; или

R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

R13 является алкилом, алкенилом, арилом, карбоциклилом, гетероарилом или гетероциклилом.

В определенных вариантах обеспечено соединение, имеющее структуру, представленную Формулой (Iа), в которой каждый из R11 и R12 является водородом.

В других вариантах R11 является водородом и R12 является -с(=O)R13, где R13 является алкилом.

В других вариантах каждый из R3 и R4 является водородом.

В других особых вариантах, каждый из R9 и R10 независимо является водородом, галогеном, алкилом или -OR6, где R6 является водородом или алкилом.

В определенных вариантах R5 является C5-C9 алкилом.

В других определенных вариантах R5 является аралкилом.

В еще других определенных вариантах R5 является карбоциклилалкилом.

В еще других вариантах каждый из R11 и R12 является водородом, каждый из R1, R2, R3 и R4 является водородом, каждый из R9 и R10 независимо является водородом или -OR6, где R6 является водородом или алкилом, и R5 является С59, алкилом.

В определенных особых вариантах R5 является C5-C9 алкилом, замещенным -OR6, где R6 является водородом или алкилом.

Определенные раскрытые здесь соединения имеют структуры, показанные в Таблице 1. Номер примера относится здесь к особому Примеру, который описывает приготовление соединения, имеющего показанную структуру/название.

Таблица 1
Номер примера Структура Название
27 3-(3-пентилфенил)пропан-1-амин
28 3-(3-гексилфенил)пропан-1-амин
29 3-(3-(3,3-диметилбутил)фенил)пропан-1-амин
34 3-(3-(октан-4-ил)фенил)пропан-1-амин
23 4-(3-(3-аминопропил)фенил)бутан-1-ол
30 6-(3-(3-аминопропил)фенил)гексан-1-ол
33 3-(3-(6-метоксигексил)фенил)пропан-1-амин
3 4-(3-(3-аминопропил)фенетил)гептан-4-ол
2 1-(3-(3-аминопропил)фенил)-3-этилпентан-3-ол
Номер примера Структура Название
4 4-(3-(3-аминопропил)фенил)-2-метилбутан-2-ол
6 3-(3-(3-аминопропил)фенил)пропан-1 -ол
5 3-(3-(3-метоксипропил)фенил)пропан-1-амин
8 1-(3-(3-аминопропил)фенил)гексан-3-ол
19 4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенетил)гептан-4-ол
39 5-(3-(3-аминопропил)фенетил)нонан-5-ол
40 3-(3-(3-метокси-3-пропилгексил)фенил)пропан-1-амин
41 1-(3-(3-аминопропил)фенил)-3-метилгексан-3-ол
42 1-(3-(3-аминопропил)фенил)-3,5-диметилгексан-3-ол
44 4-(3-(3-амино-2,2-диметилпропил)фенетил)гептан-4-ол
45 1-(3-(3-аминопропил)фенил)-3,4-диметилпентан-3-ол
Номер примера Структура Название
46 4-(3-(3-аминопропид)фенил)-2-фенилбутан-2-ол
47 1-(3-(3-аминопропил)фенил)-4-метилпентан-3-ол
49 1-(3-(3-аминопропил)фенил)-3,4,4-триметилпентан-3-ол
55 1-(3-(3-аминопропил) фенил)-3-изопропил-4-метилпентан-3-ол
56 4-(3-(3-аминопропил)фенетил)-2,6-диметилгептан-4-ол
57 5-(3-(3-аминопропил)фенил)пентан-2-ол
59 6-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенил)гексан-1-ол
60 4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенил)бутан-1-ол
62 3-(3-(2-(тиофен-2-ил)этил)фенил)пропан-1-амин
70 (S)-4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенетил)гептан-4-ол
71 (R)-4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенетил)гептан-4-ол
Номер примера Структура Название
72 3-амино-1-(3-(3-метоксипропил)фенил)пропан-1-ол
73 3-амино-1-(3-гексилфенил)пропан-1-ол
79 3-амино-1-(3-(3-гидроксипропил)фенил)пропан-1-ол
80 1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенил)гексан-3-ол
82 3-амино-1-(3-(4-метоксибутил)фенил)пропан-1-ол
86 5-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенил)-N,N-диметилпентанамид
87 5-(3-(3-аминопропил)фенил)пентан-1-ол
90 3-амино-1-(3-(4-метилпентил)фенил)пропан-1-ол
91 5-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенил)пентан-1-ол
92 3-(3-(4-метилпентил)фенил-пропан-1-амин
97 5-(3-(3-аминопропил)фенил)-N,N-диметилпентанамид
Номер примера Структура Название
102 1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенил)-4-метилпентан-3-ол
104 5-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенил)пентанамид
106 3-амино-1-(3-(5-метоксипентил)фенил)пропан-1-ол
109 1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенил)-3-метилгексан-3-ол
110 3-амино-1-(3-(2-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)этил)фенил)пропан-1-ол
111 5-(3-(3-аминопропил)фенил)-N-метилпентанамид
112 5-(3-(3-аминопропил)фенил)пентанамид
113 1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенил)-3-этилпентан-3-ол
116 3-(3-(3-аминопропил)фенил)-1-фенилпропан-1-ол
117 3-(3-(3-аминопропил)фенил)-2,2-диметилпропил ацетат
Номер примера Структура Название
118 3-(3-(3-аминопропил)фенил)-2,2-диметилпропан-1-ол
119 2-(3-(3-аминопропил) фенил)декан-2-ол
120 2-(3-(3-аминопропил)фенил)гексан-2-ол
121 1-(3-(3-аминопропил)фенил)-2-метилгексан-2-ол
122 3-(3-(4-метоксибутил)фенил)пропан-1-амин
124 3-амино-1-(3-(3-гидрокси-3-фенилпропил)фенил)пропан-1-ол
126 5-(3-(3-аминопропил)фенил)-N,N-диметилпентанамид
132 (R)-3-(3-(3-аминопропил)фенил)-1-фенилпропан-1-ол
140 4-(5-(3-амино-1-гидроксипропил)-2-фторфенетил)гептан-4-ол
141 (R)-N-(3-гидрокси-3-(3-(3-гидрокси-3-пропилгексил)фенил)пропил)ацетамид
142 (R)-2,2,2-трифтор-N-(3-гадрокси-3-(3-(3-гидрокси-3-пропилгексил)фенил)пропил)ацетамид
143 4-(3-(3-амино-2-гидроксипропил)фенетил)гептан-4-ол
Номер примера Структура Название
144 4-(5-(3-амино-1-гидроксипропил)-2-метоксифенетил)гептан-4-ол
145 4-(5-(3-амино-1-гидроксипропил)-2-метилфенетил)гептан-4-ол
146 4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)-5-метоксифенетил)гептан-4-ол
147 4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)-4-хлорфенетил)гептан-4-ол
148 4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)-4-метилфенетил)гептан-4-ол
149 1-(3-(3-амино-2-гидроксипропил)фенил)-3-этилпентан-3-ол
167 (R)-4-(3-(1-гидрокси-3-(метиламино)пропил)фенетил)гепта-4-ол
161 4-(3-(аминометил)фенетил)гептан-4-ол
168 1-(3-(3-гидрокси-3-пропилгексил)бензил)гуанидин
169 1-(3-(3-(3-гидрокси-3-пропилгексил)фенил)пропил)гуанидин
Номер примера Структура Название
170 3-гидрокси-3-(3-(3-гидрокси-3-пропилгексил)фенил)пропанимида мид
171 1-амино-3-(3-(3-гидрокси-3-пропилгексил)фенил)пропан-2-она
172 4-(3-(3-амино-2-фторпропил)фенетил)гептан-4-ол
173 3-амино-1-(3-(3-гидрокси-3-пропилгексил)фенил)пропан-1-она
174 4-(3-(3-амино-1-фторпропил)фенетил)гептан-4-ол
175 4-(3-(4-аминобутан-2-ил)фенетил)гептан-4-ол
176 4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)-5-хлорфенетил)гептан-4-ол
177 (R)-3-(3-амино-1-гидроксипропил)-N-(гептан-4-ил)бензамид
178 4-(3-(3-аминобутил)фенетил)гептан-4-ол

В еще других вариантах каждый из R11 и R12 является водородом, каждый из R1, R2, R3 and R4 является водородом и каждый из R9 и R10 независимо является водородом или -OR6, где R6 является водородом или алкилом, и R5 является аралкилом.

В определенных особых вариантах алкиленовая часть R5 является этиленом, пропиленом или бутиленом.

В определенных вариантах арильная часть R5 является фенилом, толилом, ксиленилом, бифенилом или нафтилом.

Определенные соединения, раскрытые здесь, имеют структуру, показанную в Таблице 2. Номер примера относится здесь к особому Примеру, который описывает приготовление соединения, имеющего показанную структуру/название.

Таблица 2
Номер примера Структура Название
1 3-(3-(2,6-диметилфенетил)фенил)пропан-1-амин
22 3-(3-фенетилфенил)пропан-1-амин
26 3-(3-(3-фенилпропил)фенил)пропан-1-амин
18 3-амино-1-(3-(3-фенилпропил)фенил)пропан-1-ол
31 3-(3-(2-метилфенетил)фенил)пропан-1-амин
32 3-(3-(2-(бифенил-3-ил)этил)фенил)пропан-1-амин
35 3-(3-(4-фенилбутил)фенил)пропан-1-амин
21 3-(3-(2-(нафтален-2-ил)этил)фенил) пропан-1-амин
Номер примера Структура Название
58 3-(3-(2-метоксифенетил)фенил)пропан-1-амин
61 3-амино-1-(3-(2-метоксифенетил)фенил)пропан-1-ол
63 3-амино-1-(3-(4-фенилбутил)фенил)пропан-1-ол
85 3-амино-1-(3-фенетилфенил)пропан-1-ол
138 (R)-3-амино-1-(3-(4-фенилбутил)фенил)пропан-1-ол

В еще других вариантах каждый из R11 и R12 является водородом, каждый из каждый из R1, R2, R3 and R4 является водородом и каждый из R9 и R10 независимо является водородом или -OR6, где R6 является водородом или алкилом, и R5 является карбоциклилалкилом. В определенных вариантах карбоциклилалкил может быть к тому же замещенным -OR6, где R6 является водородом или алкилом.

В определенных особых вариантах алкиленовая часть R5 является этиленом, пропиленом или бутиленом.

В определенных вариантах карбоциклильная часть R5 является циклогексилом, циклопентилом или циклогептилом.

Определенные соединения, раскрытые здесь, имеют структуру, показанную в Таблице 3. Номер примера относится здесь к особому Примеру, который описывает приготовление соединения, имеющего показанную структуру/название.

Таблица 3
Номер примера Структура Название
25 3-(3-(2-циклогексилэтил)фенил)пропан-1-амин
24 3-(3-(2-циклопентилэтил)фенил)пропан-1-амин
17 3-амино-1-(3-(2-циклопентилэтил)фенил)пропан-1-ол
7 1-(3-(3-аминопропил)фенетил)циклогексанол
15 1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенетил)циклогексанол
20 1-(3-(3-аминопропил)фенетил)циклогептанол
16 1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенетил)циклогептанол
43 1-(3-(3-аминопропил)фенетил)-2,2,6,6-тетраметилциклогексанол
48 1-(3-(3-аминопропил)фенетил)циклопентанол
76 3-(3-(2-циклопропилэтил)фенил-пропан-1-амин
Номер примера Структура Название
95 1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенетил)циклооктанол
98 1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенетил)циклобутанол
100 2-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенетил)циклогексанол
103 1-(3-(3-аминопропил)фенетил)циклооктанол
105 3-амино-1-(3-(2-циклооктилэтил)фенил)пропан-1-ол
115 1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенетил)циклопентанол
128 (1S,2S)-3-амино-1-(3-(2-(1-гидроксициклогексил)этил)фенил)пропан-1,2-диол
129 (1R,2R)-3-амино-1-(3-(2-(1-гидроксициклогексил)этил)фенил)пропан-1,2-диол
130 (1S,2R)-3-амино-1-(3-(2-(1-гидроксициклогексил)этил)фенил)пропан-1,2-диол
131 (1R,2S)-3-амино-1-(3-(2-(1-гидроксициклогексил)этил)phenyl)пропан-1,2-диол
Номер примера Структура Название
133 3-(3-(2-циклогептилэтил)фенил)пропан-1-амин
137 3-амино-1-(3-(2-циклогептилэтил)фенил)пропан-1-ол
150 1-(3-(3-амино-2-гидроксипропил)фенетил)циклопентанол
151 1-(3-(3-аминопропил)фенил)-2-циклогексилэтанон
152 1-(3-(3-амино-2-гидроксипропил)фенетил)циклогексанол
153 2-(3-(3-аминопропил)фенил)-1 -циклогексилэтанон
154 1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)-5-фторфенетил)циклогексанол
155 1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)-2-фторфенетил)циклогексанол
179 (R)-3-(3-амино-1-гидроксипропил)-N-циклогексил-N-метилбензамид
180 1-(3-((1R,2R)-3-амино-1-гидрокси-2-метилпропил)фенетил)циклопентанол
Номер примера Структура Название
181 1-(3-(3-аминопропил)-5-метилфенетил)циклогексанол
182 1-(3-(3-аминопропил)-4-фторфенетил)циклогексанол
183 (E)-1-(3-(3-аминопроп-1-енил)фенетил)циклогексанол
184 1-(3-(3-аминопроп-1-инил)фенетил)циклогексанол
187 2-(3-(3-аминопропил)фенетил)циклогексанол

В другом варианте Х представляет собой -0-, и соединение Формулы (I) может быть представлено структурой Формулы (Ib):

в виде таутомера или смеси таутомеров, или в виде фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, в которой:

R1 и R2 являются одинаковыми или разными, или независимо представляют собой водород, C1-C5 алкил или фторалкил;

R3 и R4 являются одинаковыми или разными, или независимо представляют собой водород или алкил;

R5 представляет собой С515 алкил, аралкил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил или карбоциклилалкил;

R11 и R12 являются одинаковыми или разными, или независимо представляют собой водород, алкил или -C(=O)R13; или

R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

R13 является алкилом, алкенилом, арилом, карбоциклилом, гетероарилом или гетероциклилом.

В определенных вариантах соединения, имеющего структуру, представленную Формулой (Ib), каждое из R11 и R12 являются водородом.

В других вариантах R11 является водородом и R12 является -C(=O)R13, где R13 является алкилом.

В других вариантах каждый из R3 и R4 является водородом.

В определенных вариантах R5 является С59 алкилом.

В других определенных вариантах R5 является карбоциклилалкилом.

В определенных других вариантах R5 является гетероарилалкилом.

В еще других определенных вариантах R5 является гетероциклилалкилом.

В других вариантах каждый из R11 и R12 является водородом, каждый из R1, R2, R3 и R4 является водородом, и R5 является C5-C9 алкилом. В определенных вариантах R5 является С59 алкилом, замещенным -OR6, где R6 является водородом или алкилом.

В других вариантах каждый из R11 и R12 является водородом, каждый из R1, R2, R3 и R4 является водородом, и R5 является гетероарилалкилом, при этом алкиленовая часть R5 является этиленом, пропиленом или бутиленом.

В других вариантах каждый из R11 и R12 является водородом, каждый из R1, R2, R3 и R4 является водородом, и R5 является гетероциклилалкилом, при этом алкиленовая часть R5 является этиленом, пропиленом или бутиленом.

В других вариантах каждый из R11 и R12 является водородом, каждый из R1, R2, R3 и R4 является водородом, и R5 является карбоциклилалкилом, при этом алкиленовая часть R5 является этиленом, пропиленом или бутиленом.

Определенные соединения, раскрытые здесь, имеют структуру, показанную в Таблице 4. Номер примера относится здесь к особому Примеру, который описывает приготовление соединения, имеющего показанную структуру/название.

Таблица 4
Номер примера Структура Название
9 4-(3-(2-аминоэтокси)фенетил)гептан-4-ол
12 1-(3-(2-аминоэтокси)фенетил)циклогексанол
10 1-(3-(2-аминоэтокси)фенетил)циклогептанол
11 4-(3-(2-аминоэтокси)фенетил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ол
13 6-(3-(2-аминоэтокси)фенил)гексан-1-ол
14 2-(3-(3-циклопентилпропил)фенокси)этанамин
36 2-(3-(2-(пиридин-3-ил)этил)фенокси)этанамин
37 2-(3-(2-(пиридин-2-ил)этил)фенокси)этанамин
38 2-(3-(2-(тиофен-2-ил)этил)фенокси)этанамин
50 1-(3-(2-аминоэтокси)фенил)-3-этилпентан-3-ол
51 1-(3-(2-аминоэтокси)фенил)-3-изопропил-4-метилпентан-3-ол
Номер примера Структура Название
52 5-(3-(2-аминоэтокси)фенетил)нонан- 5-ол
53 4-(3-(2-аминоэтокси)фенил)-2-метилбутан-2-ол
54 1-(3-(2-аминоэтокси)фенетил)циклопентан
64 2-(3-(4-метилпентил)фенокси)этанамин
65 2-(3-(3-фенилпропил)фенокси)этанамин
66 4-(3-(2-аминоэтокси)фенил)butan-1-ол
67 2-(3-фенетилфенокси)этанамин
68 2-(3-(4-фенилбутил)фенокси)этанамин
69 2-(3-(2-метоксифенетил)фенокси)этанамин
74 2-(3-(2-циклопропилэтил)фенокси)этанамин
75 5-(3-(2-аминоэтокси)фенил)пентан-1 -ол
77 2-(3-гексилфенокси)этанамин
78 2-(3-(3-метоксипропил)фенокси)этанамин
Номер примера Структура Название
81 1-(3-(2-аминоэтокси)фенил)гексан-3-ол
83 (S)-1-(3-(1-аминопропан-2-илокси)фенетил)циклогексанол
84 1-(3-(2-аминоэтокси)фенил)-4-метилпентан-3-ол
88 2-(3-(4-метоксибутил)фенокси)этанамин
89 1-(3-(2-аминоэтокси)фенетил)циклооктанол
93 5-(3-(2-аминоэтокси)фенил)-N-метилпентанамид
94 5-(3-(2-аминоэтокси)фенил)-N,N-диметилпентанамид
96 5-(3-(2-аминоэтокси)фенил)пентанамид
99 2-(3-(2-аминоэтокси)фенетил)пиклогексанол
101 1-(3-(2-аминоэтокси)фенетил)циклобутанол
107 2-(3-(5-метоксипентил)фенокси)этанамин
Номер примера Структура Название
108 2-(3-(2-циклооктилэтил)фенокси)этанамин
114 2-(3-(2-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)этил)фенокси)этанамин
123 3-(3-(2-аминоэтокси)фенил)-1-фенилпропан-1-ол
125 3-(3-(2-аминоэтокси)фенил)пропан-1-ол

Определенные соединения, раскрытые здесь, имеют структуру, показанную в Таблице 5. Номера примеров относятся здесь к особым Примерам, которые описывают приготовление соединения, имеющего показанную структуру/название.

Таблица 5
Номер примера Структура Название
127 4-(3-(4-аминобутил)фенетил)гептан-4-ол
134 4-(3-(2-аминоэтилтио)фенетил)гептан-4-ол
135 4-(3-(2-аминоэтилсульфонил)фенетил)гептан-4-ол
136 4-(3-(2-аминоэтиламино)фенетил)гептан-4-ол
Номер примера Структура Название
139 (S)-4-(3-(2-амино-1-гидроксиэтил)фенетил)гептан-4-ол
156 3-(3-(циклогексилтиометил)фенил)проп-2-ин-1-амин
157 3-(3-(циклогексилсульфонилметил)фенил) проп-2-ин-1-амин
158 3-(3-(циклогексилтиометил)фенил)пропан-1-амин
159 3-(3-(циклоексилсульфонилметил)фенил)пропан-1-амин
160 (E)-3-(3-(циклогексилоксиметил)фенил)проп-2-ен-1-амин
162 4-(3-(2-аминоэтил)фенетил)гептан-4-ол
163 3-(3-аминопропил)-о-циклогексилбензамид
164 3-(2-аминоэтокси)-N-циклогексилбензамид
165 3-(3-аминопропил)-N-(гептан-4-ил)бензамид
Номер примера Структура Название
166 3-(3-аминопропил)-N-(2,6-диметилфенил)бензамид
185 4-(3-(3-аминопропокси)фенетил)гептан-4-ол
186 4-(3-((2-аминоэтокси)метил)фенетил)гептан-4-ол

II. Определения

Использующиеся в описании и прилагаемой формуле формы единственного числа «a», «and» и «the» относятся к форме множественного числа, если в контексте не указано иное. Таким образом, например, ссылка на «соединение» означает множество таких соединений, и ссылка на «клетка» означает одну или более клеток (или множество клеток) и их эквивалентов, известных опытным в данной области специалистам, и т.п. В случае, когда диапазон используется здесь для физических свойств, таких как молекулярный вес или химические свойства, например, химические формулы, все комбинации и подкомбинации диапазонов и их специфических вариантов предполагаются быть включенными. Термин «примерно», когда он относится к числу или числовому диапазону, означает, что упомянутое число или числовой диапазон является приближением в пределах экспериментальной изменчивости (или в пределах статистической экспериментальной ошибки), и таким образом число или числовой диапазон может изменяться в пределах от 1% до 15% от установленного числа или числового диапазона. Термин «включающий» (и родственные термины, такие как «включать» или «включает», или «имеющий» или «включающий») не подразумевает включение в другие определенные варианты, например, вариант любого описанного здесь химического соединения, композиции, способа или процесса, или подобных, и может «состоять из» или «в основном состоять из» описанных элементов.

«Сульфанил» относится к -S- радикалу.

«Сульфинил» относится к -S(=O)- радикалу.

«Сульфонил» относится к -S(=O)2- радикалу.

«Амино» относится к -NH2 радикалу.

«Циано» относится к=CN радикалу.

«Нитро» относится к -NO2 радикалу.

«Окса» относится к -О- радикалу.

«Оксо» относится к -О радикалу.

«Имино» относится к=NH радикалу.

«Тиоксо» относится к=S радикалу.

«Алкил» относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, не имеющему ненасыщенности, содержащему от одного до пятнадцати углеродных атомов (например, C1-C15 алкил). В определенных вариантах, алкил содержит от одного до тринадцати углеродных атомов (например, С113 алкил). В определенных вариантах, алкил содержит от одного до восьми углеродных атомов (например, C1-C18 алкил). В других вариантах, алкил содержит от пяти до пятнадцати углеродных атомов (например, C5-C15 алкил). В других вариантах, алкил содержит от пяти до восьми углеродных атомов (например, C5-C8 алкил). Алкил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, метилом (Me), этилом (Et), n-пропилом, 1-метилэтилом (изопропилом), n-бутилом, n-пентилом, 1,1-диметилэтилом (t-бутилом), 3-метилгексилом, 2-метилгексилом и т.п. Если в описании не указано иное, алкильная группа факультативно является замещенной одним или более из следующих заместителей: гало, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), при этом каждый Ra независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, карбоциклилом, карбоциклилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом.

«Алкенил» относится к радикальной группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь, и имеющей от двух до двенадцати углеродных атомов. В определенных вариантах, алкенил содержит от двух до восьми углеродных атомов. В других вариантах, алкенил содержит от двух до четырех углеродных атомов. Алкенил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, этенилом (например, винилом), проп-1-енилом (например, аллилом), бут-1-енилом, пент-1-енилом, пента-1,4-диенилом, и т.п. Если в описании не указано иное, алкенильная группа является факультативно замещенной одним или более из следующих заместителей: гало, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), при этом каждый R3 независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, карбоциклилом, карбоциклилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом.

«Алкинил» относится к радикальной группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну тройную связь, имеющей от двух до двенадцати углеродных атомов. В определенных вариантах, алкинил содержит от двух до восьми углеродных атомов. В других вариантах, алкинил содержит от двух до четырех углеродных атомов. Алкинил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, этинилом, пропинилом, бутинилом, пентинилом, гексинилом и т.п. Если в описании не указано иначе, алкинильная группа является факультативно замещенной одним или более из следующих заместителей: гало, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)S(O)tRa, (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), при этом каждый Ra независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, карбоциклилом, карбоциклилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом.

«Алкилен» или «алкиленовая цепь» относится к прямой или разветвленной бивалентной углеводородной цепи, соединяющей остальную часть молекулы с радикальной группой, состоящей исключительно из углерода и водорода, не имеющей ненасыщенности и содержащей от одного до двенадцати углеродных атомов, например, метилен, этилен, пропилен, n-бутилен, и т.п. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы одинарной связью и к радикальной группе одинарной связью. Местами соединения алкиленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе может быть один атом углерода в алкиленовой цепи или любые два атома углерода внутри цепи. Если в описании не указано иное, алкиленовая цепь является факультативно замещенной одним или более из следующих заместителей: гало, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra-, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -S(O)t(Ra)2 (где t равно 1 или 2), при этом каждый Ra независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, карбоциклилом, карбоциклилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом.

«Алкенилен» или «алкениленовая цепь» относится к прямой или разветвленной бивалентной углеводородной цепи, соединяющей оставшуюся часть молекулы с радикальной группой, состоящей исключительно из углерода и водорода, имеющей, по меньшей мере, одну двойную связь и содержащей от двух до двенадцати углеродных атомов, например, этенилен, пропенилен, n-бутенилен, и т.п. Алкениленовая цепь присоединена к остальной части молекулы двойной связью или одинарной связью, и к радикальной группе двойной связью или одинарной связью. Местами соединения алкениленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе могут быть один атом углерода или любые два атома углерода внутри цепи. Если в описании не указано иное, алкениленовая цепь является факультативно замещенной одним или более из следующих заместителей: гало, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tОRa (где t равно 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), при этом каждый Ra независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом (факультативно замещенным одной или более гало группой), аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, и при этом каждый из вышеперечисленных заместителей является незамещенным, если не указано иное.

«Арил» относится к радикалу, полученному из ароматической моноциклической или мультициклической углеводородной кольцевой системы путем отщепления атома водорода от кольцевого атома углерода. Ароматическая моноциклическая или мультициклическая углеводородная кольцевая система содержит только водород и от шести до восемнадцати атомов углерода, при этом, по меньшей мере, одно из колец в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, т.е. оно содержит циклическую систему делокализованных π-электронов (4n+2) согласно теории Хюккеля. Арильная группа включает, но не ограничивается этим, такие группы, как фенил, фторфенил и нафтил. Если не в описании не указано иное, термин «арил» или префикс «ар-» (такой как в «аралкил») означает включение арильных радикалов, факультативно замещенных одним или более заместителей, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила гало, фторалкила, циано, нитро, факультативно замещенного арила, факультативно замещенного аралкила, факультативно замещенного аралкенила, факультативно замещенного аралкинила, факультативно замещенного карбоциклила, факультативно замещенного карбоциклилалкила, факультативно замещенного гетероциклила, факультативно замещенного гетероциклилалкила, факультативно замещенного гетероарила, факультативно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), при этом каждый Ra независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом (факультативно замещенным одной или более гало группой), аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, каждый Rb независимо является прямой связью, или прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и Rc является прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иное.

«Аралкил» относится к радикалу формулы -Rc-арил, где Rc является алкиленовой цепью, как определено выше, например, бензилом, дифенилметилом и т.п. Алкиленовая часть цепи аралкильного радикала является факультативно замещенной, как описано выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала является факультативно замещенной, как описано выше для арильной группы.

«Аралкенил» относится к радикалу формулы -Rd-арил, где Rd является алкениленовой цепью, как определено выше. Арильная часть аралкенильного радикала является факультативно замещенной, как описано выше для арильной группы. Алкениленовая часть цепи аралкенильного радикала является факультативно замещенной, как определено выше для алкениленовой группы.

«Аралкинил» относится к радикалу формулы -Re-арил, где Re является алкиниленовой цепью, как определено выше. Арильная часть аралкинильного радикала является факультативно замещенной, как описано выше для арильной группы. Алкиниленовая часть цепи аралкинильного радикала является факультативно замещенной, как определено выше для алкиниленовой цепи.

«Карбоциклил» относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, который может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, содержащие от трех до пятнадцати атомов углерода. В определенных вариантах, карбоциклил содержит от трех до десяти атомов углерода. В других вариантах, карбоциклил содержит от пяти до семи атомов углерода. Карбоциклил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Карбоциклил может быть насыщенным (т.е. содержать только одинарные С-С связи) или ненасыщенным (т.е. содержать одну или более двойную или тройную связь). Полностью насыщенный карбоциклический радикал также называется «циклоалкил». Примеры моноциклических циклоалкилов включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Ненасыщенный карбоциклил также называется «циклоалкенил». Примеры моноциклических циклоалкенилов включают, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Полициклические карбоциклические радикалы включают, например, адамантил, норбомил (например, бицикло[2.2.1]гептанил), норборненил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил, и т.п. Если в описании не указано иное, термин «карбоциклил» означает включение карбоциклических радикалов, которые являются факультативно замещенными одним или более заместителелями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, гало, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, факультативно замещенного арила, факультативно замещенного аралкила, факультативно замещенного аралкенила, факультативно замещенного аралкинила, факультативно замещенного карбоциклила, факультативно замещенного карбоциклилалкила, факультативно замещенного гетероциклила, факультативно замещенного гетероциклилалкила, факультативно замещенного гетероарила, факультативно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-С(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), при этом каждый Ra независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, каждый Rb независимо является прямой связью, или прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и Rc является прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иначе.

«Карбоциклилалкил» относится к радикалу формулы -Rc-карбоциклил, где Rc является алкиленовой цепью, как описано выше. Алкиленовая цепь и карбоциклильный радикал являются факультативно замещенными, как определено выше.

«Гало» или «галоген» относится к бромо-, хлоро-, фторо- или йодо- заместителям. «Фторалкил» относится к алкильному радикалу, как определено выше, которой является замещенным одним или более фтор-радикалами, как определено выше, например, трифторметилом, дифторметилом, 2,2,2-трифторэтилом, 1-фторметил-2-фторэтилом, и т.п. Алкильная часть фторалкильного радикала может быть факультативно замещенной, как определено выше для алкильной группы.

«Гетероциклил» относится к стабильному, 3-18-членному неароматическому циклическому радикалу, который содержит от двух до двенадцати углеродных атомов и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Если в описании не указано иное, гетероциклильный радикал является моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может содержать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Гетероатомы в гетероциклильном радикале могут быть факультативно окисленными. Один или более атомов азота, в случае их присутствия, являются факультативно кватернизированными. Гетероциклильный радикал является частично или полностью насыщенным. Гетероциклил может быть присоединен к остальной части молекулы любым атомом кольца(ец). Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизоксинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Если в описании не указано иное, термин «гетероциклил» означает включение гетероциклильных радикалов, как определено выше, которые являются факультативно замещенными одним или более заместителелями, выбранных из алкила, алкенила, алкинила, гало, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, факультативно замещенного арила, факультативно замещенного аралкила, факультативно замещенного аралкенила, факультативно замещенного аралкинила, факультативно замещенного карбоциклила, факультативно замещенного карбоциклилалкила, факультативно замещенного гетероциклила, факультативно замещенного гетероциклилалкила, факультативно замещенного гетероарила, факультативно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2</