Лекарственное средство для лечения неврологическо-поведенческих рассторойств развития и способ лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития

Авторы патента:

Эпштейн Олег Ильич (RU)

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61K39/395 - антитела (агглютинины A61K 38/36); иммуноглобулины; иммунные сыворотки, например антилимфоцитные сыворотки

Владельцы патента RU 2536230:

Эпштейн Олег Ильич (RU)

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития, в том числе синдрома дефицита внимания (СДВ), синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Для этого вводят лекарственное средство, выполненное в виде фармацевтической композиции, содержащее активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и в качестве дополнительного - усиливающего компонента активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе. Это обеспечивает эффективное лечение указанной патологии за счет синергетического нейротропного действия компонентов лекарственного средства. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 пр., 4 табл., 1 ил.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития, в том числе синдрома дефицита внимания (СДВ), синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Неврологическо-поведенческие расстройства развития проявляются такими симптомами, как трудности концентрации внимания, гиперактивность и плохо управляемая импульсивность, которые могут проявляться как по отдельности (синдром дефицита внимания без гиперактивности (СДВ), гиперактивность без синдрома дефицита внимания), так и в комплексе (синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)). Синдром дефицита внимания (СДВ) - это распространенное заболевание детского возраста, которое обычно характеризуется такими серьезными и длительно сохраняющимися симптомами, как сниженная способность к длительной концентрации внимания. Основными причинами возникновения СДВ являются: наличие генетической предрасположенности; повреждение головного мозга вследствие травмы, например при затяжных родах; токсическое повреждение центральной нервной системы, например бактериальными или вирусными токсинами, алкоголем (если мать его употребляла во время беременности). Гиперактивность без синдрома дефицита внимания характеризуется состоянием, при котором активность и возбудимость человека превышает норму. Причинами гиперактивности могут быть инфекции, родовые травмы, преждевременные или трудные роды, свинцовое отравление, плохое или неправильное питание. Гиперактивность часто сочетается с дефицитом внимания и называется синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ, синоним синдром гиперактивности и дефицита внимания (СГДВ)) - одно из самых частых неврологическо-поведенческих расстройств детского возраста, которое встречается у 4-10% детей. Примерно у 50% пациентов с диагнозом СДВГ симптомы этого заболевания сохраняются во взрослом возрасте. К числу клинических проявлений СДВГ относятся: двигательное беспокойство, импульсивность поведения и мысли, недостаток внимания, невозможность сконцентрироваться, болтливость, рассеянность и т.п.

Из уровня техники известно нейротропное лекарственное средство на основе антисыворотки к мозгоспецифическому белку S-100 (RU 2156621 C1, A61K 39/395, 27.09.2000). Однако данное лекарственное средство не во всех случаях лечения неврологическо-поведенческих расстройств, в том числе синдрома дефицита внимания и гиперактивности, обеспечивает достаточную терапевтическую эффективность.

Изобретение направлено на повышение эффективности лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития, в том числе синдрома дефицита внимания (СДВ) и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что лекарственное средство для лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития, содержащее активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100, согласно изобретению, выполнено в виде фармацевтической композиции и содержит в качестве дополнительного - усиливающего компонента активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.

При этом фармацевтическую композицию, содержащую активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе, используют для лечения синдрома дефицита внимания.

Кроме того, фармацевтическую композицию, содержащую активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе, используют для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

Кроме того, фармацевтическую композицию, содержащую активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе, используют для лечения гиперактивности (без синдрома дефицита внимания).

Причем активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного-потенцированного водного или водно-спиртового раствора, активность которого обусловлена процессом последовательного многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе в сочетании с внешним механическим воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения.

Фармацевтическая композиция может быть выполнена в твердой лекарственной форме и содержать эффективное количество гранул нейтрального носителя, насыщенного смесью водных или водно-спиртовых растворов активированной-потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированной-потенцированной формы антител к эндотелиальной NO-синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки, включающие лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.

Причем водные или водно-спиртовые растворы активированных-потенцированных форм антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе получены путем многократного последовательного разведения в сочетании с внешним воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения из матричных растворов аффинно очищенных антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе с концентрацией 0,5-5,0 мг/мл.

Кроме того, каждый из компонентов на основе активированной-потенцированной формы антител используют в виде смеси различных, преимущественно сотенных, разведений, полученных по гомеопатической технологии.

Решение поставленной задачи обеспечивается также тем, что в способе лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития путем введения в организм активированной-потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100, согласно изобретению, дополнительно одновременно и сочетанно вводят активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.

При этом активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют для лечения синдрома дефицита внимания.

Кроме того, активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

Кроме того, активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют для лечения гиперактивности (без синдрома дефицита внимания).

Предпочтительно активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного-потенцированного водного или водно-спиртового раствора каждого компонента, активность которого обусловлена процессом многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе в сочетании с внешним механическим воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения.

При этом используют приготовленные в виде единого лекарственного препарата - одной лекарственной формы - смесь различных разведений антител к мозгоспецифическому белку S-100 в сочетании со смесью различных разведений антител к эндотелиальной NO-синтазе, приготовленных по гомеопатической технологии.

Кроме того, лекарственное средство для лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития содержит действующие компоненты в объемном соотношении 1:1, при этом каждый компонент используют в виде смеси трех соответствующих матричных растворов, разведенных соответственно в 100¹², 100³⁰ и 100²⁰⁰ раз, что эквивалентно сотенным разведениям С12, С30, С200, приготовленных по гомеопатической технологии.

Заявленную фармацевтическую композицию рекомендуется принимать предпочтительно по 1-2 таблетке 2-4 раза в день.

При лечении неврологическо-поведенческих расстройств развития возможно раздельное, но сочетанное и одновременное применение (введение в организм) заявленной фармацевтической композиции в виде двух отдельно приготовленных препаратов как в виде растворов, так и в твердых лекарственных формах (таблеток), каждый из которых содержит активированную-потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к мозгоспецифическому белку S-100 и соответственно активированную-потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к эндотелиальной NO-синтазе.

Предложенное сочетание активированных-потенцированных форм антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе в фармацевтической композиции (т.е. форм антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе, приготовленных по гомеопатической технологии потенцирования путем многократного последовательного разведения в сочетании с внешним механическим воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения (см., например, В.Швабе "Гомеопатические лекарственные средства", М., 1967 г., с.14-29), которые обладают активностью, обусловленной технологией потенцирования, в фармакологических моделях и/или клинических методах лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности) обеспечивает получение неожиданного синергетического терапевтического эффекта, подтвержденного на адекватных (валидных) экспериментальных моделях и клинических исследованиях, который заключается в повышении эффективности лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Указанный технический результат обеспечивается усилением нейропротекторной активности антител к белку S-100, обусловленным влиянием на эффективность взаимодействия лигандов с сигма-1 рецептором, усилением вегето-стабилизирующего эффекта, нормализацией вегетативного статуса, синергетическим влиянием обоих компонентов на нейрональную пластичность и, вследствие этого, повышением устойчивости мозга к токсическим воздействиям, что улучшает интегративную деятельность и восстанавливает межполушарные связи головного мозга, способствует устранению когнитивных нарушений, стимулирует репаративные процессы и ускоряет восстановление функций ЦНС, повышает умственную работоспособность, восстанавливает процессы обучения и памяти, нормализует соматовегетативные проявления, увеличивает мозговой кровоток и, соответственно обеспечивает повышение эффективности лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

При этом заявленное лекарственное средство, как и составляющие его компоненты, не обладает седативным и миорелаксантным действием, не вызывает пристрастия и привыкания.

Кроме того, заявленное лекарственное средство расширяет арсенал препаратов, предназначенных для лечения и профилактики синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

На графике показано уменьшение выраженности симптомов СДВГ (суммарный балл по шкале ADHDRS-IV-Home Version) через 2, 4, 6, 8, 12 недели терапии по сравнению с исходным значением.

Лекарственное средство приготовляют преимущественно следующим образом.

Для приготовления активированной-потенцированной формы действующих компонентов используют моноклональные или преимущественно поликлональные антитела, которые могут быть получены по известным технологиям - методикам, описанным, например, в книге: Иммунологические методы, под ред. Г.Фримеля, М., Медицина, 1987, с.9-33; или, например, в статье Laffly E., Sodoyer R. Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after. - 2005 - Vol.14. - N 1-2. P.33-55.

Моноклональные антитела получают, например, с помощью гибридомной технологии. Причем начальная стадия процесса включает иммунизацию, основанную на принципах, уже разработанных при приготовлении поликлональных антисывороток. Дальнейшие этапы работы предусматривают получение гибридных клеток, продуцирующих клоны одинаковых по специфичности антител. Их выделение в индивидуальном виде проводится теми же методами, что и в случае поликлональных антисывороток.

Поликлональные антитела могут быть получены активной иммунизацией животных. Для этого по специально разработанной схеме животным делают серию инъекций требуемыми в соответствии с изобретением веществами-антигенами: мозгоспецифическим белком S-100 и эндотелиальной NO-синтазой. В результате проведения такой процедуры получают моноспецифические антисыворотки с высоким содержанием антител, которые используют для получения активированных-потенцированных форм компонентов. При необходимости проводят очистку антител, присутствующих в антисыворотке, например, методом аффинной хроматографии, путем применения фракционирования солевым осаждением или ионообменной хроматографии.

Предпочтительным для приготовления заявленной фармацевтической композиции является использование поликлональных антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе, которые в качестве матричного (первичного) раствора с концентрацией 0,5-5,0 мг/мл используют для последующего приготовления активированной-потенцированной формы.

Предпочтительным для приготовления каждого компонента является использование смеси трех водно-спиртовых разведений первичного матричного раствора антител, разведенных соответственно в 100¹², 100³⁰ и 100²⁰⁰ раз, что соответствует сотенным разведениям С12, С30 и С200, приготовленной по гомеопатической технологии. При выполнении заявленного лекарственного средства в твердой лекарственной форме на лактозу наносится смесь указанных компонентов.

Предпочтительным для приготовления заявленного лекарственного препарата является использование поликлональных антител к мозгоспецифическому белку S-100 и эндотелиальной NO-синтазе, которые могут быть получены иммунизацией кроликов следующим образом.

Для проведения экспериментальных исследований были использованы антитела, приготовленные по заказу специализированной биотехнологической фирмой.

Для получения поликлональных антител к мозгоспецифическому белку S-100 используют мозгоспецифический белок S-100, физико-химические свойства которого описаны в статье М.В.Старостина, С.М.Свиридов "Нейроспецифический белок S-100. Успехи современной биологии", 1977 г., т.5, с.170-178; книге М.Б.Штарк "Мозгоспецифические белки /антигены/ и функции нейрона", М., Медицина, 1985 г.; с.12-14, выделенный из ткани головного мозга быка по следующей методике:

- замороженную в жидком азоте ткань растирают в порошок на специальной мельнице;

- экстракцию белков проводят в соотношении 1:3 (вес/объем) в экстрагирующем буфере при гомогенизации;

- гомогенат прогревают в течение 10 мин при 60°С и охлаждают до 4°С на ледяной бане;

- термолабильные белки удаляют центрифугированием;

- проводят ступенчатое фракционирование сульфатом аммония с последующим удалением выпадающих в осадок примесных белков;

- содержащую белок S-100 фракцию осаждают 100% насыщенным сульфатом аммония при снижении рН до 4,0 и собирают центрифугированием;

- осадок растворяют в минимальном объеме буфера, содержащего ЭДТА и меркаптоэтанол, диализируют против деионизованной воды и лиофильно высушивают;

- фракционирование кислых белков продолжают хроматографией на ионообменных носителях - ДЭАЭ целлюлозе ДЕ-52 и затем ДЭАЭ-сефадексе А-50;

- собранные и отдиализованные фракции, содержащие белок S-100, разделяют по молекулярному весу гель-фильтрацией на сефадексе G-100;

- очищенный белок S-100 диализируют и лиофильно высушивают.

Молекулярный вес очищенного мозгоспецифического белка S-100 составляет - 21000 д.

Благодаря высокому содержанию аспарагиновой и глутаминовой кислот мозгоспецифический белок S-100 является сильнокислым и занимает крайнее анодное положение при электрофорезе в прерывистой буферной системе в полиакриламидном геле, что облегчает его идентификацию.

Для получения мозгоспецифической антисыворотки к выделенному мозгоспецифическому белку S-100 готовят смесь очищенного белка S-100 (антигена) в комплексе с метилированным бычьим сывороточным альбумином в качестве носителя с полным адъювантом Фрейнда, которую вводят подкожно лабораторному животному - кролику - в область спины в количестве 1-2 мл. На 8-й, 15-й день проводят повторную иммунизацию. Забор крови производят (например, из вены уха) на 26-й и 28-й день.

Полученная антисыворотка имеет титр 1:500-1:1000, образует единственную полосу преципитации с экстрактом из нервной ткани, но не реагирует с экстрактами гетерологичных органов и формирует единственный пик преципитации как с чистым белком S-100, так и с экстрактом нервной ткани, что свидетельствует о моноспецифичности полученной антисыворотки.

Поликлональные антитела к эндотелиальной NO-синтазе получают, используя в качестве иммуногена (антигена) для иммунизации кроликов адъювант и цельную молекулу эндотелиальной NO-синтазы следующей последовательности:

Возможно для получения поликлональных антител к эндотелиальной NO-синтазе использование в качестве иммуногена (антигена) цельной молекулы эндотелиальной NO-синтазы следующей последовательности:

Возможно для получения поликлональных антител к эндотелиальной NO-синтазе использование в качестве иммуногена (антигена) синтетического пептида эндотелиальной NO-синтазы, выбранного, например, из следующих аминокислотных последовательностей:

Перед отбором крови за 7-9 дней проводят 1-3 внутривенных инъекций для повышения уровня антител. В процессе иммунизации у кроликов отбирают небольшие пробы крови для оценки количества антител. Максимальный уровень иммунного ответа на введение большинства растворимых антигенов достигается через 40-60 дней после первой инъекции. После окончания первого цикла иммунизации кроликов в течение 30 дней дают восстановить здоровье и проводят реиммунизацию, включающую 1-3 внутривенные инъекции. Для получения антисыворотки из иммунизированных кроликов собирают кровь в центрифужную пробирку объемом 50 мл. С помощью деревянного шпателя удаляют со стенок пробирки образовавшиеся сгустки и помещают палочку в сгусток, образовавшийся в центре пробирки. Кровь помещают в холодильник (температура 4°С) на ночь. На следующий день удаляют сгусток, прикрепившийся к шпателю, и центрифугируют оставшуюся жидкость при 13000g в течение 10 мин. Супернатант (надосадочная жидкость) является антисывороткой. Полученная антисыворотка должна быть желтого цвета. Добавляют к антисыворотке 20% (весовая концентрация) NaN₃ до конечной концентрации 0,02% и хранят до использования в замороженном состоянии при температуре -20°С (или без добавления NaN₃ - при температуре -70°С). Для выделения из антисыворотки антител к эндотелиальной NO-синтазе производят абсорбцию на твердой фазе в следующей последовательности:

1. 10 мл антисыворотки кролика разбавляют в 2 раза 0,15 М NaCl, добавляют 6,26 г Na₂SO₄, перемешивают и инкубируют 12-16 ч при 4°С;

2. выпавший осадок удаляют центрифугированием, растворяют в 10 мл фосфатного буфера и затем диализуют против того же буфера в течение ночи при комнатной температуре;

3. после удаления осадка центрифугированием раствор наносят на колонку с ДЭАЭ-целлюлозой, уравновешенную фосфатным буфером;

4. фракцию антител определяют, измеряя оптическую плотность элюата при 280 нм.

Затем производят очистку антител методом аффинной хроматографии путем прикрепления полученных антител к эндотелиальной NO-синтазе, которая находится на нерастворимом матриксе, с последующим элюированием концентрированными растворами соли.

Полученный, таким образом, буферный раствор поликлональных кроличьих антител к эндотелиальной NO-синтазе, очищенных на антигене, с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл, предпочтительно 2,0÷3,0 мг/мл, используют в качестве матричного (первичного) раствора для последующего приготовления активированной-потенцированной формы.

Активированную-потенцированную форму каждого компонента готовят путем равномерного уменьшения концентрации в результате последовательного разведения 1 части упомянутого матричного раствора в 9 частях (для десятичного разведения D), или в 99 частях (для сотенного разведения С), или в 999 частях (для тысячного разведения М) нейтрального растворителя в сочетании с многократным (не менее 10 раз) вертикальным встряхиванием ("динамизацией") каждого полученного разведения и использованием отдельных емкостей для каждого последующего разведения до получения требуемой потенции - кратности разведения по гомеопатическому методу (см., например, В.Швабе, Гомеопатические лекарственные средства, М., 1967 г., с.14-29).

Внешнюю обработку в процессе уменьшения концентрации также можно осуществлять ультразвуком, электромагнитным или иным физическим воздействием.

Например, для приготовления 12-го сотенного разведения С12 одну часть упомянутого матричного раствора антител к мозгоспецифическому белку S-100 (или к NO-синтазе) с концентрацией 2,5 мг/мл разводят в 99 частях нейтрального водного или водно-спиртового растворителя (преимущественно 15% этилового спирта) и многократно (10 и более раз) вертикально встряхивают - потенцируют полученное 1-е сотенное С1 разведение. Из 1-го сотенного С1 разведения приготовляют 2-е сотенное разведение С2. Данную операцию повторяют 11 раз, получая 12-е сотенное разведение С12. Таким образом, 12-е сотенное разведение С12 представляет собой раствор, полученный разбавлением последовательно в разных емкостях 12 раз 1-й части исходного матричного раствора антител к мозгоспецифическому белку S-100 с концентрацией 2,5 мг/мл в 99 частях нейтрального растворителя, т.е. раствор, приготовленный разведением матричного раствора в 100¹² раз. Аналогичные операции с соответствующей кратностью разведения проводят для получения разведений С30 и С200.

При использовании в качестве компонента (например, активированной-потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100) смеси различных, преимущественно сотенных, разведений каждое разведение компонента (например, С12, С30, С200) приготовляют раздельно по описанной выше технологии до их предпоследнего разведения (соответственно, до получения С11, С29, С199) и затем вносят в одну емкость по одной части каждого полученного предпоследнего разведения и смешивают с требуемым количеством растворителя (соответственно, с 97 частями для сотенного разведения). При этом получают активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 в сверхмалой дозе, полученной сверхразведением матричного раствора соответственно в 100¹², 100³⁰ и 100²⁰⁰ раз, эквивалентной смеси сотенных разведений С 12, С30 и С200, приготовленных по гомеопатической технологии.

Возможно использование действующего вещества в виде смеси других различных разведений по гомеопатической технологии, например десятичных и или сотенных (С12, С30, С100; D20, С30, С100 или D10, С30, M100 и т.д.), эффективность которых определяют экспериментально.

При потенцировании вместо встряхивания в процессе уменьшения концентрации также можно осуществлять внешнее воздействие ультразвуком, электромагнитным или иным физическим воздействием.

Для получения заявленной фармацевтической композиции водные или водно-спиртовые растворы действующих компонентов смешивают преимущественно в объемном соотношении 1:1 и используют в жидкой лекарственной форме.

Заявленная фармацевтическая композиция может быть использована и в твердой лекарственной форме, которая содержит эффективное количество частиц нейтрального носителя - лактозы, насыщенного путем пропитывания до насыщения смесью водных или водно-спиртовых растворов активированной-потенцированной формой антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированной-потенцированной формой антител к эндотелиальной NO-синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки, включающие преимущественно лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.

Для получения твердой оральной формы заявленного лекарственного средства производят в установке кипящего слоя (например, типа «Huttlin Pilotlab» производства компании Hüttlin GmbH) орошение до насыщения вводимых в псевдоожиженный - кипящий слой частиц нейтрального вещества - лактозы (молочного сахара) - с размером частиц 100÷300 мкм, предварительно полученным водным или водно-спиртовым раствором активированных-потенцированных форм антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной синтазе оксида азота (NO-синтазе) преимущественно в соотношении 1 кг раствора антител на 5 или 10 кг лактозы (1:5-1:10) с одновременной сушкой в потоке подаваемого под решетку нагретого воздуха при температуре не выше 40°С. Расчетное количество 10÷34 масс. частей высушенных гранул, насыщенных активированной-потенцированной формой антител, загружают в смеситель и смешивают с 25÷85 масс. частей от общей массы загрузки «ненасыщенной» чистой лактозы (для снижения стоимости и некоторого упрощения и ускорения технологического процесса без снижения эффективности лечебного воздействия). Затем в эту смесь добавляют стеарат магния в количестве 0,1÷1 масс. частей от общей массы загрузки и микрокристаллическую целлюлозу в количестве 3÷10 масс. частей от общей массы загрузки. Полученную таблеточную массу равномерно перемешивают и таблетируют прямым сухим прессованием (например, в таблет-прессе Korsch - XL 400) с формированием круглых таблеток массой 150÷500 мг, преимущественно массой 300 мг, пропитанных водно-спиртовым раствором (3,0-6,0 мг/табл.) активированной-потенцированной формой антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к NO-синтазе в сверхмалой дозе, каждого компонента, приготовленной из матричного раствора, разведенного соответственно в 100¹², в 100³⁰, в 100²⁰⁰, что эквивалентно смеси сотенных разведений С 12, С30 и С200, приготовленных по гомеопатической технологии.

В качестве нейтрального носителя возможно также использование глюкозы, сахарозы, мальтозы, крахмала, изомальтозы, изомальта и других моносахаридов, олигосахаридов и полисахаридов, использующихся в производстве фармацевтических препаратов, а также технологических смесей на основе последних с добавлением фармацевтически приемлемых добавок (например, изомальт, кросповидон, цикламат натрия, сахарин натрия, лимонная кислота безводная и т.д.), в том числе лубрикантов, дезинтегрантов, связующих и красителей.

Предпочтительно заявленную фармацевтическую композицию рекомендуется принимать по 1-2 таблетке 2-4 раза в день.

Пример 1

Исследование влияния комплексного препарата, в состав которого входят активированные-потенцированные формы поликлональных аффинно очищенных кроличьих антител к мозгоспецифическому белку S-100 (анти-S100) и к эндотелиальной NO-синтазе (анти-eNOS) в сверхмалых дозах (СМД), полученных сверхразведением исходного матричного раствора (концентрацией 2,5 мг/мл) в 100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ раз, эквивалентных смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200, в соотношении 1:1 (СМД анти-S100+анти-eNOS), а также компонентов, входящих в его состав - активированной-потенцированной формы поликлональных кроличьих антител к мозгоспецифическому белку S-100, очищенных на антигене, в сверхмалой дозе (СМД анти-S100), полученной сверхразведением исходного матричного раствора в 100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ раз, эквивалентной смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200 и активированной-потенцированной формы поликлональных кроличьих антител к эндотелиальной NO-синтазе, очищенных на антигене, в сверхмалой дозе (СМД анти-eNOS), полученной сверхразведением исходного матричного раствора в 100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ раз, эквивалентной смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200, проводили in vitro на связывание стандартного лиганда [³H]пентазоцина с рекомбинантным сигма-1 рецептором человека оценивали радиолигандным методом.

Сигма-1 рецептор - внутриклеточный рецептор, локализованный в клетках центральной нервной системы, клетках большинства периферических тканей и иммунокомпетентных клетках. Рецепторы демонстрируют уникальную способность транслоцироваться, которая вызывается множеством психотропных препаратов. Динамика сигма-1 рецепторов непосредственно связана с различными влияниями, осуществляемыми препаратами при действии на сигма-1 рецепторы. Эти влияния включают регуляцию каналов активности, экоцитоз, передачу сигналов, ремоделирование плазменной мембраны (формирование рафтов) и транспортировку липидов/метаболизм. Все это может способствовать развитию пластичности нейронов в мозге. Имеются доказательные данные, что сигма-1 рецепторы оказывают модулирующее влияние на все основные нейромедиаторные системы: норадренергическую, серотонинергическую, дофаминергическую, холинергическую системы и NMDA-регулируемые глутаматные эффекты. Сигма-1 рецептор играет важную роль в патофизиологии нейродегенеративных заболеваний, психических и аффективных расстройств, инсульта, участвует в процессах обучения и памяти. В связи с этим способность лекарственных средств оказывать влияние на эффективность взаимодействия лигандов с сигма-1 рецептором указывает на наличие нейропротекторного, противоишемического, анксиолитического, антидепрессивного, антиастенического компонентов в спектре их фармакологической активности, что позволяет рассматривать данные препараты в качестве эффективных лекарственных средств, в том числе для лечения цереброваскулярных заболеваний.

В качестве контроля была использована потенцированная дистиллированная вода (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С200).

В опыте (для измерения общего связывания) в инкубационную среду вносили 20 мкл комплексного препарата СМД анти-S100+анти-eNOS или по 10 мкл СМД AT к S100 или 10 мкл СМД AT к NOS. Таким образом, количество СМД анти-S100+анти-eNOS, вносимых в экспериментальную лунку при тестировании комплексного препарата, было идентично количеству СМД AT к S100 и СМД AT к NOS, тестируемых в качестве монопрепаратов, что позволяет провести сравнение эффективности комплексного препарата с его отдельными компонентами, входящими в его состав. Потенцированную дистиллированную воду вносили в инкубационную среду в объеме 20 мкл и 10 мкл.

Затем вносили 160 мкл (~200µg белка) гомогената мембран клеток линии Jurkat (линия лейкемических Т-лимфоцитов человека), и в последнюю очередь 20 мкл радиолиганда, меченного тритием [³H]пентазоцин (15 нМ).

Для измерения неспецифического связывания вместо препаратов или потенцированной воды в инкубационную среду вносили 20 мкл немеченого лиганда - галоперидол (10 мкМ).

Радиоактивность измеряли на сцинтилляционном счетчике (Topcount, Packard) с использованием сцинтилляционной смеси (Microscint 0, Packard) после инкубации в течение 120 минут при температуре 22°С в 50 мМ Tris-HCl буфере (рН 7,4) и фильтрации на стекловолоконных фильтрах (GF/B, Packard). Специфическое связывание (в опыте или контроле) рассчитывали как разницу между общим (в опыте или контроле) и неспецифическим связыванием.

Результаты представлены в виде процента ингибирования специфического связывания в контроле (в качестве контроля использовали дистиллированную воду) (Таблица 1).

Таблица 1
Влияние препаратов и потенцированной воды на связывание стандартного радиолиганда [³H]пентазоцина с рекомбинантным сигма-1 рецептором человека
Экспериментальная группа	Количество, вносимое в экспериментальную лунку	% от специфического связывания радиолиганда в контроле	% ингибирования связывания радиолиганда в контроле
1-е измерение	2-е измерение	Среднее значение
СМД анти-S100 + анти-eNOS	20 мкл	48,4	35,5	42,0	58,0
СМД анти-S100	10 мкл	67,3	63.1	65,2	34,8
СМД анти-eNOS	10 мкл	147,5	161,1	154,3	-54,3
Потенцированная вода	20 мкл	98,1	75,8	86,9	13,1
Потенцированная вода	10 мкл	140,1	106,2	123,2	-23,2
Примечание: % специфического связывания в контроле = (специфическое связывание в опыте/специфическое связывание в контроле) * 100%; % ингибирования специфического связывания в контроле = 100% - (специфическое связывание в опыте/специфическое связывание в контроле) * 100%).

Результаты, отражающие ингибирование выше 50%, представляют собой значительные эффекты исследуемых соединений; ингибирование от 25% до 50% свидетельствует об эффектах от слабого до умеренного; ингибирование менее 25% считается незначительными эффектами исследуемого соединения и находится в пределах уровня фона.

Таким образом, в условиях данной экспериментальной модели показано, что: комплексный препарат СМД анти-S100 + анти-eNOS более эффективен, чем отдельные его компоненты (СМД анти-S100 и СМД анти-eNOS), ингибирует связывание стандартного радиолиганда [³H]пентазоцина с рекомбинантным сигма-1 рецептором человека; СМД анти-S100, внесенные в экспериментальную лунку в объеме 10 мкл, ингибируют связывание стандартного радиолиганда [³H]пентазоцина с рекомбинантным сигма-1 рецептором человека, но выраженность эффекта уступает выраженности эффекта комплексного препарата СМД анти-S100 + анти-eNOS; СМД анти-eNOS, внесенные в экспериментальную лунку в объеме 10 мкл, не оказывали влияния на связывание стандартного радиолиганда [³H]пентазоцина с рекомбинантным сигма-1 рецептором человека; потенцированная вода, внесенная в экспериментальную лунку в объеме 10 мкл или 20 мкл, не оказывала влияния на связывание стандартного радиолиганда [³H]пентазоцина с рекомбинантным сигма-1 рецептором человека.

Пример 2

Для исследования свойств заявленного лекарственного средства для лечения пациентов с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) группы активного препарата были использованы таблетки массой 300 мг, пропитанные фармацевтической композицией, содержащей водно-спиртовые растворы (6 мг/табл.) активированных-потенцированных форм поликлональных аффинно очищенных на антигене кроличьих антител к мозгоспецифическому белку S-100 (анти-S100) и к эндотелиальной NO-синтазе (анти-eNOS) в сверхмалых дозах (СМД), полученных сверхразведением исходного матричного раствора (с концентрацией 2,5 мг/мл) в 100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ раз, эквивалентных смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200 (СМД анти-S100 + анти-eNOS). Для пациентов группы сравнения были использованы таблетки массой 300 мг, пропитанные водно-спиртовым раствором (3 мг/табл.) активированной-потенцированной формы поликлональных кроличьих антител к мозгоспецифическому белку S-100, очищенных на антигене, в сверхмалой дозе (СМД анти-8100), полученной сверхразведением исходного матричного раствора в 100¹², 100³⁰, 100⁵⁰ раз, эквивалентной смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С50. Для пациентов контрольной группы (плацебо) были использованы таблетки массой 300 мг, содержащие вспомогательные вещества (лактозы моногидрат - 267 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 30 мг, магния стеарат - 3 мг).

Оценку эффективности активного препарата СМД анти-S100 + анти-eNOS в лечении пациентов с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) проводили в ходе сравнительного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования с участием 146 детей в возрасте от 6 до 12 лет (средний возраст 9,3±0,24 лет), которые были рандомизированы в три группы в зависимости от назначенной терапии. В течение 12 недель пациенты группы активного препарата №1 (n=46) получали композицию СМД анти-S100 + анти-eNOS по 2 таблетки 2 раза в день; участники группы сравнения №2 (n=50) получали СМД анти-S100 по 2 таблетки 2 раза в день; пациенты контрольной группы №3 (n=50) получали плацебо по 2 таблетки 2 раза в день. Все пациенты, включенные в исследование, имели клинически выраженные проявления СДВГ, что подтверждалось высокими баллами по шкале оценки симптомов СДВГ (ADHDRS-IV-Home Version): 33,8±0,92 в группе №1; 32,5±1,14 в группе №2 и 33,6±0,91 в группе №3. Большинство детей характеризовалось умеренной степенью тяжести СДВГ в соответствии с опросником CGI-ADHD-Severity. Суммарный балл по данной шкале составил 4,0±0,02 балла в группе №1, 4,0±0,03 балла в группе №2, 4,0±0,00 балла в группе №3. Таким образом, исходно пациенты трех групп имели сопоставимые показатели степени тяжести СДВГ. По результатам неврологического, клинико-лабораторного и инструментального обследования на момент включения в исследование у пациентов не регистрировалось каких-либо патологических отклонений. В процессе лечения пациенты наносили врачу 6 визитов в течение 12 недель, в ходе которых врач-исследователь регистрировал динамику выраженности клинических проявлений СДВГ (суммарный балл по шкале ADHDRS-IV-Home Version) и тяжести заболевания (по шкале CGI-ADHD-Severity), осуществлял контроль назначенной и сопутствующей терапии, оценивал безопасность проводимого лечения.

Анализ эффективности 12-недельной терапии в трех группах показал снижение более чем на 25% от исходного суммарного балла по шкале ADHDRS-IV-Home Version у 75% (n=36) детей, принимавших композицию СМД анти-S100 + анти-eNOS; у 66% (n=33) пациентов, принимавших СМД анти-S100, и у 56% (n=28) детей, принимавших плацебо. Различия эффективности между группами, установленные при более детальной оценке с учетом трехуровневой градации улучшения состояния (снижение суммарного балла по шкале ADHDRS-IV на <25%; 25-49,9% или ≥50% от исходного значения), представлены в таблице 2. Значительное улучшение со снижением суммарного балла на 50 и более процентов от исходного отмечалось у 52% детей группы №1, принимавших СМД анти-S100 + анти-eNOS, и у 34% детей группы №2, принимавших СМД анти-S100 (против 8% пациентов группы №3, принимавших плацебо).

Динамика уменьшения выраженности симптомов СДВГ в течение периода лечения (значения суммарного балла по шкале ADHDRS-IV-Home Version на каждом из шести визитов) представлена на графике и в таблице 3. Значимое снижение (p<0,001) клинических проявлений СДВГ по сравнению с исходным состоянием происходило уже через 2 недели терапии во всех трех группах наблюдения. Положительная динамика оказалась более существенной у пациентов №1 и №2 групп, поскольку у них выявлялись значимые отличия суммарного балла ADHDRS-IV-Home Version не только при сопоставлении с визитом скрининга, но и при сравнении с показателями группы №3 плацебо. В последующие недели терапии эффективность лечения композицией СМД анти-S100 + анти-eNOS и монокомпонентным препаратом СМД анти-S100 нарастала, наиболее значимо в группе активного препарата (p<0,05). Итоговое снижение суммарного балла по шкале ADHDRS-IV-Home Version у детей группы №1 СМД анти-S100+анти-eNOS составило 16,5 баллов, у пациентов группы №2 СМД анти-S100 - 12,4 баллов (против 6,3 баллов в группе №3 плацебо). В результате 12-недельного лечения выраженность клинических проявлений СДВГ у детей, лечившихся композицией СМД анти-S100 + анти-eNOS, снизилась почти на половину (-48,8%), а у пациентов, получавших СМД анти-S100, более чем на треть (-38,2%), по сравнению с исходным состоянием.

Прием композиции СМД анти-S100 + анти-eNOS либо СМД анти-8100 оказывал влияние на оба кластера симптомов СДВГ, что подтверждалось динамикой оценок по двум разделам шкалы с ADHDRS-IV-Home Version (Таблица 3). Причем лечение композицией СМД анти-S100 + анти-eNOS значимо превышало эффективность терапии монопрепаратом СМД анти-S100 по степени воздействия на выраженность проявлений и дефицита внимания, и гиперактивности/импульсивности.

Положительный терапевтический эффект активного препарата СМД анти-S100 + анти-eNOS и препарата сравнения СМД анти-S100 продемонстрирован также при оценке результатов лечения пациентов по шкале оценки тяжести СДВГ (CGI-ADHR-Severity) (Таблица 4). Почти у четвертой части пациентов группы СМД анти-S100 + анти-eNOS тяжесть заболевания от умеренной снизилась до легкой и даже минимальной, что подтверждалось уменьшением среднего показателя по шкале CGI-ADHR-Severity на 15% через 3 месяца терапии (с 4,0±0,02 до 3,4±0,06; p<0,001). Эффект терапии монопрепаратом СМД анти-S100 был несколько меньше и составил - 10% по шкале CGI-ADHR-Severity за 3 месяца (против - 5% в группе плацебо).

В анализ безопасности были включены данные всех пациентов, участвовавших в исследовании. В течение всего периода наблюдения отмечалась хорошая, сопоставимая с плацебо, переносимость и активного препарата СМД анти-S100 + анти-eNOS, и препарата сравнения СМД анти-S100. Нежелательные явления были зарегистрированы у одного пациента группы СМД анти-8100 (преходящие в течение четвертой недели исследования головные боли) и у одного пациента группы плацебо (снохождение в течение второго месяца наблюдения). Перечисленные нежелательные явления не были связаны с проводимой терапией. Кроме того, в ходе лечения наблюдались единичные случаи острых респираторных заболеваний, также не связанные с проводимой терапией. Все пациенты исследуемых групп завершили лечение в сроки, установленные протоколом исследования, досрочно выбывших пациентов не было. Отсутствие патологических изменений по данным физикального осмотра пациентов и в ходе повторных анализов лабораторных показателей подтверждало безопасность исследуемой терапии.

По результатам физикального осмотра (ЧСС, САД, ДАД, температура тела) у пациентов не регистрировалось каких-либо патологических изменений во время лечения. Различия в анализируемых показателях по визитам и в сравниваемых группах не достигали статистической значимости и не выходили за рамки физиологически допустимых отклонений. Высокие показатели приверженности терапии дополнительно свидетельствовали как об эффективности, так и безопасности изучаемых препаратов. К концу 3-го месяца приверженность к лечению составила 99,8±1,15% и 98,8±2,25% в группах №1 СМД анти-S100 + анти-eNOS и №2 СМД анти-S100 соответственно (против 74,6±2,54% в группе №3 плацебо).

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало эффективность и безопасность композиции СМД анти-S100 + анти-eNOS и монокомпонентного препарата СМД анти-S100 в лечении детей с СДВГ. Наиболее выраженный терапевтический эффект в результате 12-недельного курса отмечен у комплексного лекарственного средства (СМД анти-S100 + анти-eNOS), что проявлялось положительной динамикой клинических симптоматики у большинства (75%) детей. Композиция СМД анти-S100 + анти-eNOS оказывала корригирующее влияние на оба кластера симптомов СДВГ, в результате чего отмечалась значимая редукция нарушений внимания и проявлений гиперактивности у пациентов с СДВГ.

Таблица 2
Динамика суммарного балла по шкале ADHDRS-IV-Home Version к концу 12 недель терапии
Группы пациентов	Доля пациентов со снижением суммарного балла по шкале ADHDRS-IV-Home Version
менее 25,0% от исходного	на 25,0-49,9% от исходного	на 50,0% и более от исходного
СМД анти-S100 + анти-eNOS, n=48	12 (25%)	11 (23%)	25 (52%)^##
СМД анти-S100, n=50	17 (34%)	16 (32%)	17 (34%)^##
Плацебо, n=50	22 (44%)	24 (48%)	4 (8%)
Достоверность различий по сравнению с группой плацебо: ^## p<0,01.

Таблица 3
Динамика выраженности клинических проявлений СДВГ по шкале ADHDRS-IV-Home Version
Этап лечения	СМД анти-S100 + анти-eNOS, n=48	СМД анти-S100, n=50	Плацебо, n=50
Значение (M±SE)	Δ от исходного	Значение (M±SE)	Δ от исходного	Значение (M±SE)	Δ от исходного
Суммарный балл
Скрининг	33,8±0,96		32,5±1,14		33,6±0,91
2 недели	24,1±0,97*** ^#	-28,7%	25,1±1,03*** ^#	-22,8%	28,8±1,26***	-14,3%
4 недели	22,6±0,98*** ^##	-33,1%	22,7±1,23*** ^##	-30,2%	29,9±1,06***	-11,0%
6 недель	19,4±0,95*** ^##	-42,6%	20,8±1,06*** ^##	-36,0%	29,0±1,25***	-13,7%
8 недель	18,9±0,94*** ^{# ##}	-44,1%	20,9±1,30*** ^###	-35,7%	27,6±1,35***	-17,9%
12 недель	17,3±0,96*** ^{# ## &}	-48,8%	20,1±1,21*** ^###	-38,2%	27,3±1,48***	-18,8%
Нарушения внимания
Скрининг	18,4±0,55		17,4±0,57		18,4±0,43
2 недели	12,8±0,57*** ^#	-30,4%	13,7±0,68*** ^#	-21,3%	16,1±0,66***	-12,5%
4 недели	11,6±0,56*** ^{# ##}	-37,0%	12,9±0,79*** ^###	-25,9%	16,4±0,57***	-10,9%
6 недель	10,7±0,54*** ^###	-41,8%	11,9±0,64*** ^###	-31,6%	16,0±0,70***	-13,0%
8 недель	10,3±0,53*** ^###	-44,0%	11,5±0,70*** ^###	-33,9%	15,1±0,76***	-17,9%
12 недель	9,7±0,55 *** ^{## &}	-47,3%	11,4±0,68*** ^##	-34,5%	14,9±0,78***	-19,0%
Гиперактивность/импульсивность

Продолжение таблицы 3
Гиперактивность/импульсивность
Скрининг	15,4±0,61		15,1±0,77		15,2±0,62
2 недели	11,3±0,63***	-26,6%	11,4±0,61	-24,5%	12,7±0,74***	-16,4%
4 недели	11,0±0,62+*** ^###	-28,6%	9,8±0,64*** ^###	-35,1%	13,5±0,67**	-11,2%
6 недель	8,7±0,59*** ^##	-43,5%	8,9±0,64*** ^###	-41,1%	12,9±0,73**	-15,1%
8 недель	8,6±0,60 *** ^##	-44,2%	9,5±0,76*** ^##	-37,1%	12,5±0,81***	-17,8%
12 недель	7,6±0,57*** ^{### &}	-50,6%	8,7±0,70*** ^###	-42,4%	12,5±0,82***	-17,8%
Примечание. Достоверность различий по сравнению с исходным показателем: * p<0,05, p<0,01, * p<0,001. Достоверность различий по сравнению с группой плацебо: ^# p<0,05, ^## p<0,01, ^### p<0,001. Достоверность различий по сравнению с группой СМД анти-S100: ^& p<0,05.

Таблица 4
Динамика степени тяжести СДВГ по шкале CGI-ADHD-Severity
Показатель	СМД анти-8100+анти-eNOS, n=48	СМД анти-S100, n=50	Плацебо, n=50
Скрининг	4 недели	12 недель	Скрининг	4 недели	12 недель	Скрининг	4 недели	12 недель
Тяжесть СДВГ	M±SE	4,0±0,02	3,6±0,02**	3,4±0,06***	4,0±0,03	3,8±0,06**	3,6±0,08***	4,0±0,01	3,9±0,05	3,8±0,06***
Δ от исх.		-10%	-15%		-5%	-10%		-2,5%	-5%
Достоверность различий по сравнению с исходным показателем: p<0,01, * p<0,001.

В процессе проведения исследования были использованы следующие методики и определялись следующие параметры состояния:

Диагностический и статистический справочник психических расстройств (DSM-IV) (заполняется исследователем)

А
1. шесть (или более) из нижеуказанных симптомов невнимания наблюдались на протяжении минимум 6 месяцев и выражены настолько, что свидетельствуют о недостаточной адаптации и несоответствии нормальным возрастным характеристикам:
Невнимание (верное утверждение обвести)
(а) часто неспособен удерживать внимание на деталях; из-за небрежности, легкомыслия допускает ошибки в школьных заданиях, в выполняемой работе и других видах деятельности;
(б) обычно с трудом сохраняет внимание при выполнении заданий или во время игр;
(в) часто складывается впечатление, что ребенок не слушает обращенную к нему речь;
(г) часто оказывается не в состоянии придерживаться предлагаемых инструкций и справиться до конца с выполнением уроков, домашней работы или обязанностей на рабочем месте (что никак не связано с негативным или протестным поведением, неспособностью понять задание);
(д) часто испытывает сложности в организации самостоятельного выполнения заданий и других видов деятельности;
(е) обычно избегает вовлечения в выполнение заданий, которые требуют длительного сохранения умственного напряжения (например, школьных заданий, домашней работы);
(ж) часто теряет вещи, необходимые в школе и дома (например, игрушки, школьные принадлежности, карандаши, книги, рабочие инструменты);
(з) легко отвлекается на посторонние стимулы;
(и) часто проявляет забывчивость в повседневных ситуациях.
2. шесть (или более) из нижеуказанных симптомов гиперактивности/импульсивности наблюдались на протяжении минимум 6 месяцев со степенью интенсивности, которая неприемлема и не соответствует уровню развития:
Гиперактивность (верное утверждение обвести)
(а) часто наблюдаются беспокойные движения в кистях и стопах; ерзает стуле;
(б) часто покидает свое место в классе и в других ситуациях, когда требуется оставаться на своем месте;
(в) часто проявляет бесцельную двигательную активность: бегает, крутится, пытается куда-то залезть, причем в таких ситуациях, когда это неприемлемо;

(г) обычно не может тихо, спокойно играть или заниматься чем-либо на досуге;
(д) часто находится в движении или действует, будто "с моторчиком"
(е) часто слишком много говорит
Импульсивность (верное утверждение обвести)
(ж) часто начинает отвечать, не дослушав вопрос до конца;
(з) обычно с трудом дожидается своей очереди в различных ситуациях;
(и) часто мешает другим, пристает к окружающим (например, вмешивается в беседы или игры)
В. Некоторые симптомы импульсивности, гиперактивности и невнимательности начинают вызывать беспокойство окружающих в возрасте ребенка до семи лет.
С. Проблемы, обусловленные вышеперечисленными симптомами, возникают в двух и более видах окружающей обстановки (например, в школе и дома).
D. Имеются убедительные сведения о клинически значимых нарушениях в социальных контактах или школьном обучении.
Е. Симптомы возникают не только как проявление первазивного расстройства развития (PDD), шизофрении или других психотических расстройств и не могут быть четко объяснены другим психическим расстройством (например, расстройством настроения, тревожным расстройством, диссоциативным расстройством или расстройством личности).

Шкала оценки СДГВ (ADHDRS-IV-Home Version) (DuPaul G., et al. 1998)

(заполняется исследователем со слов законных представителей/родителей)

Общий счет
Невнимание (сумма всех нечетных пунктов)
Гиперактивность/импульсивность (сумма всех четных
пунктов)

Шкала оценки тяжести СДВГ (CGI-ADHD-Severity) (Guy W., et al. 1976)

(заполняется исследователем)

Балл	Описание	Тяжесть СДВГ
1	Ребенок адекватен в любом окружении	Норма, здоров
1	Внешняя структура не требуется	Норма, здоров
Не отличается от других детей
2	Незначительные трудности в каком-либо одном окружении	Минимальная степень тяжести заболевания
2	Если внешняя структура и требуется, то лишь немного	Минимальная степень тяжести заболевания
Пограничное ухудшение
3	Некоторое ухудшение в каком-либо одном окружении	Легкая степень тяжести заболевания
4	Некоторое ухудшение в минимум двух видах окружения	Умеренная степень тяжести заболевания
Значительные трудности в школе и/или контроле за своим поведением
5	Ухудшение во всех видах окружения	Выраженная степень тяжести заболевания
5	Значительный стресс для других	Выраженная степень тяжести заболевания
Нарушены социальные связи
6	Значительное ухудшение постоянно во всех видах окружения	Тяжело болен
6	Несостоятельность в учебе/социальном окружении	Тяжело болен
Требуется ежедневный надзор в течение всего дня или большей его части
7	Наиболее тяжелая форма заболевания	Один из самых тяжелых пациентов
Полная несостоятельность даже при постоянном надзоре
Примечание: Обведите балл, соответствующий тяжести СДВГ

1. Лекарственное средство для лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития, содержащее активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100, характеризующееся тем, что выполнено в виде фармацевтической композиции и содержит в качестве дополнительного - усиливающего компонента активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.

2. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что фармацевтическую композицию, содержащую активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе, используют для лечения синдрома дефицита внимания

3. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что фармацевтическую композицию, содержащую активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе, используют для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

4. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного-потенцированного водного или водно-спиртового раствора, активность которого обусловлена процессом последовательного многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе в сочетании с внешним механическим воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения.

5. Лекарственное средство по п.1 или 4, характеризующееся тем, что фармацевтическая композиция выполнена в твердой лекарственной форме и содержит эффективное количество гранул нейтрального носителя, насыщенного смесью водных или водно-спиртовых растворов активированной-потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированной-потенцированной формы антител к эндотелиальной NO-синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки.

6. Лекарственное средство по п.1 или 4, характеризующееся тем, что водные или водно-спиртовые растворы активированных-потенцированных форм антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе получены путем многократного последовательного разведения в сочетании с внешним воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения из матричных растворов аффинно очищенных антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл.

7. Лекарственное средство по п.1 или 4, характеризующееся тем, что каждый из компонентов на основе активированной-потенцированной формы антител используют в виде смеси различных, преимущественно сотенных, разведений, полученных по гомеопатической технологии.

8. Лекарственное средство по п.5, характеризующееся тем, что фармацевтически приемлемые добавки включают лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.

9. Способ лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития путем введения в организм активированной-потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100, характеризующийся тем, что дополнительно одновременно и сочетанно вводят активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.

10. Способ лечения по п.9, характеризующийся тем, что активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют для лечения синдрома дефицита внимания.

11. Способ лечения по п.9, характеризующийся тем, что активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

12. Способ лечения по п.9, характеризующийся тем, что активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют для лечения гиперактивности.

13. Способ по п.9, характеризующийся тем, что активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного-потенцированного водного или водно-спиртового раствора каждого компонента, активность которого обусловлена процессом многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе в сочетании с внешним механическим воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения.

14. Способ лечения по п.9, характеризующийся тем, что используют приготовленные в виде единого лекарственного препарата - одной лекарственной формы - смесь различных разведений антител к мозгоспецифическому белку S-100 в сочетании со смесью различных разведений антител к эндотелиальной NO-синтазе, приготовленных по гомеопатической технологии.

Описываются новые производные изатин-5-сульфонамида общей формулы или их физиологически приемлемые соли, где R представляет собой фенил, 3-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, тетрагидропиранил, диазин или триазолилметил, возможно замещенный одним C1-6алкилом, который дополнительно может быть замещен одним галогеном; R' представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя галогенами, или триазолил, возможно замещенный одним C1-6алкилом, который дополнительно может быть замещен одним галогеном; причем когда R означает фенил, R' представляет собой возможно замещенный триазолил, фармацевтические композиции, содержащие указанные производные, их применение в качестве агентов молекулярной визуализации, их применение для диагностики или лечения заболеваний или расстройств, связанных с дисрегуляцией апоптоза, способы синтеза указанных производных, способы молекулярной визуализации каспазной активности и апоптоза и способы оценки терапевтического воздействия исследуемого соединения на каспазную активность.

Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина // 2535200

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям N-фенил-(пиперазинил или гомопиперазинил)-бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), или к их физиологически приемлемым солям присоединения кислоты, описываемых общими формулами (I) и (I'), где X является химической связью или группой N-R4; R1 является водородом или метилом; R2 является водородом или метилом; R3 является водородом, С1-С3алкилом, фтором, С1-С2алкокси или фторированным С1-С2алкокси; R4 является водородом, С1-С4алкилом или С3-С4циклоалкил-СН2-; R5 является водородом, фтором, хлором, С1-С2алкилом, С1-С2алкокси или фторированным С1-С2алкокси; R6 является водородом и n является 1 или 2.

Макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила, обладающие антихолинэстеразной активностью // 2534903

Изобретение относится к новым макроциклическим алкиламмониевым производных 6-метилурацила формулы (1). Соединения обладают антихолинэстеразной активностью и могут найти применение для фармакологической коррекции синаптических дефектов, лежащих в основе болезни Альцгеймера, миастении Гравис и других форм патологической мышечной слабости.

Замещенные [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридины, проявляющие свойства антагонистов аденозиновых а2а рецепторов, и их применение // 2534804

Изобретение относится к новым замещенным [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинам общей формулы I и их фармацевтически приемлемые солям, проявляющим антагонистическую активность по отношению к аденозиновым А2А рецепторам.

Синтез и новые солевые формы (r)-5-((e)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина // 2533819

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам солей присоединения кислот (R)-5-((E)-2-пирролидин-3-илвинил)пиримидина, где кислоту выбирают из метансульфоновой, малеиновой, фумаровой, лимонной, оротовой, 10-камфорсульфоновой и фенцифоса.

Способ лечения или предупреждения заболевания, ассоциированного с отложением амилоидных белков (варианты) // 2533806

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к применению конъюгата иммуногенного пептида, и может быть использовано в медицине. Указанный конъюгат, содержащий 1÷93 иммуногенных пептидов Аβ(35-42) (SEQ ID NO: 2), или 1÷93 иммуногенных пептидов Аβ(33-42) (SEQ ID NO: 3), или 1÷93 иммуногенных пептидов Аβ(33-40) (SEQ ID NO: 4), соединенных с нативным альбумином посредством линкерного участка, содержащего цистеин и бифункциональный линкер, при условии, что линкерный участок присоединен цистеином к N-концу не более чем одного иммуногенного пептида, может быть использован для применения в лечении или предупреждении заболевания, ассоциированного с отложением амилоидных белков.

2,5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ccr3 // 2532515

Изобретение относится к соединениям формулы I, обладающим модулирующим действием в отношении СС хемокинового рецептора 3 (CCR3), фармацевтической композиции на их основе, вариантам способов лечения и способу контролирования активности CCR3.

Би- и полициклические замещенные производные изохинолина и изохинолинона, полезные в качестве ингибиторов rho-киназы // 2532481

Изобретение относится к би- и полициклическим замещенным изохинолину и изохинолинонам формулы (I), или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к его фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой ОН; R3, R4, R5 и R8 представляют собой Н; R7 представляет собой галоген или (C1-C6) алкил; R6 представляет собой один (С1-С4) алкилен, присоединенный к циклоалкильному кольцу, в котором (С1-С4)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы, где в бициклической кольцевой системе один атом углерода замещен группой, независимо выбираемой из О, S или SO2; или если m и s равны 2 или m равно 3 и s равно 1, R6 представляет собой группу СН2-СН-(СН2)2, которая через одну группу СН2 присоединена к циклоалкильному кольцу, а две другие группы СН2 присоединены к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, и если m равно 3 и s равно 3, R6 представляет собой две метиленовые группы, присоединенные к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, где метиленовые группы или группа СН2-СН-(СН2)2 присоединены к атомам углерода циклоалкильного кольца и образуют систему адамантана формулы , где L может быть присоединен к любому вторичному или третичному атому углерода, или R6 вместе с R11 и атомом N образуют (С5) гетероциклоалкил, который соединен с циклоалкильным остатком в виде спироциклической кольцевой системы, где бициклическая кольцевая система, или система адамантана, или содержащая (С5) гетероциклоалкил кольцевая система представляют собой незамещенные или необязательно замещенные заместителем R9; R9 представляет собой (C1-C6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С6)арил или циклопропил; R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (C1-C6)алкилен-(C6)арил; n равно 0 или 1; m равно 2 или 3; s равно 1, 2 или 3; L представляет собой О; его стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или его фармацевтически приемлемые соли.

Применение тригликозидов изорамнетина // 2532427

Данное изобретение относится к применению тригликозидов изорамнетина общей формулы 1 где R1=α-L-rha, R2=β-D-xyl, (соединение 2), или где R1=α-L-rha-(1->4)-α-L-rha, R2=H, (соединение 3), или где R1=α-L-rha, R2=β-D-xyl, (соединение 4) и экстрактов, содержащих эти соединения, для лечения или профилактики неврологических и психических заболеваний, ассоциированных со снижением повседневной активности и/или связанных с нарушением ментальных функций, влияющих на повседневную активность, и/или с ухудшением внимательности, и состоянием возбуждения, выбранных из синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), синдрома хронической усталости, состояний истощения, деменции, болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, ухудшения памяти от других причин, и для улучшения памяти.

Применение мимеотопов альфа-синуклеиновых эпитопов для лечения заболеваний, связанных с тельцами леви // 2532351

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается пептидов или полипептидов, индуцирующих образование антител, направленных на альфа-синуклеин in vivo для получения лекарственных средств для профилактики и/или лечения синуклеинопатий.

Биспецифические связывающие агенты с межвидовой специфичностью // 2535992

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложен полипептид, содержащий два связывающих фрагмента, представленных антителами, причем первый из них связывается с эпитопом СD3ε(эпсилон)-цепи человека и примата, не являющегося шимпанзе, в частности Callithrix jacchus, Saguinus oedipus и Saimirí sciureus, а второй - с EGFR, Her2/neu или IgE человека и/или примата, не являющегося шимпанзе, причем упомянутый эпитоп СD3ε включает аминокислотную последовательность Gln-Asp-Gly-Asn-Glu.

Способы лечения висцеральной боли путем введения антител-антагонистов, направленных против пептида, связанного с геном кальцитонина // 2535074

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложен способ лечения висцеральной боли и/или одного или более чем одного симптома висцеральной боли, включающий введение терапевтически эффективного количества антитела-антагониста против пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), индивиду, страдающему от висцеральной боли, или индивиду с риском висцеральной боли, где антитело-антагонист против CGRP изготовлено для периферического введения.

Сочетание ингибиторов аврора киназы и анти-cd 20 антител // 2535032

Изобретение относится к медицине и представляет собой способ лечения гематологических злокачественных заболеваний, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора Аврора киназы одновременно или последовательно с анти-CD20 антителом, где ингибитор Аврора киназы представляет собой 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и где анти-CD20 антитело представляет собой ритуксимаб.

Мультиспецифическая связывающая антиген молекула, которая обладает альтернативной функцией к функции фактора свертывания крови viii // 2534564

Настоящее изобретение относится к области биохимии. Предложено биспецифическое антитело, которое связывается как с фактором свертывания крови IX/активированным фактором свертывания крови IX, так и с фактором свертывания крови X, и функционально заменяет функцию фактора свертывания крови VIII.

Способ получения антител на основе фракций поли-1-винилимидазола // 2534558

Изобретение относится к области медицины. Предложен способ получения антител с использованием иммуноадъюванта.

Мультиспецифическая связывающая антиген молекула, которая обладает альтернативной функцией к функции фактора свертывания крови viii // 2534347

Настоящее изобретение относится к области биохимии. Предложено биспецифическое антитело, которое связывается как с фактором свертывания крови IX/активированным фактором свертывания крови IX, так и с фактором свертывания крови X и функционально заменяет функцию фактора свертывания крови VIII.

Антагонистические антитела против рецептора il-7 и способы // 2533809

Изобретение относится к области иммунологии и биотехнологии. Предложены варианты антагонистических антител, которые связываются с рецептором интерлейкина-7 (IL-7R).

Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения рака // 2533460

Группа изобретений раскрывает фармацевтическую композицию, включающую антитело или его фрагмент, обладающие иммунореактивностью по отношению к полипептиду, содержащему не менее чем 7 смежных аминокислот в белке CD179b, который был идентифицирован как раковый антигенный белок, специфически экспрессирующийся на поверхности раковых клеток, а также способ лечения и/или профилактики рака, включающий введение заявленной композиции.

Гуманизированные антитела против альфа-интерферона человека // 2532832

Изобретение относится к области иммунологии. Предложено гуманизированное антитело против IFN-α человека, полученное на основе мышиного антитела АСО-1.

Гуманизированные антитела против il-6 // 2532826

Изобретение относится к биохимии и представляет собой новое антитело, связывающееся с IL-6, а также к способам лечения опосредованного IL-6 нарушения и улучшения состояния у животного, имеющего опосредованное IL-6 раковое нарушение, нарушения с использованием указанного антитела.

Лекарственное средство для лечения болезни альцгеймера и способ лечения болезни альцгеймера // 2536232

Группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения болезни Альцгеймера. Для этого вводят лекарственное средство, содержащее активированную - потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100, и в качестве дополнительного - усиливающего компонента активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе. Такое комплексное лекарственное средство обеспечивает эффективное лечение болезни Альцгеймера за счет синергетического действия входящих в него компонентов. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 пр.