Таблетки-ретард с тримебутином



Таблетки-ретард с тримебутином
Таблетки-ретард с тримебутином
Таблетки-ретард с тримебутином

 


Владельцы патента RU 2536254:

Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию в форме ретард-таблетки, покрытой оболочкой, характеризующуюся тем, что содержит ядро, включающее тримебутина малеат, микрокристаллическую целлюлозу, повидон, гипромеллозу, стеарат магния, и оболочку, которая представляет собой пленку Опадрай II (серия 85), состоящую из поливинилового спирта частично гидролизованного, макрогола-3350, титана диоксида Е 171 и талька, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мг. Изобретение обеспечивает стабильность при хранении и высокий клинический эффект. 2 н.п. ф-лы, 3 пр.

 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины.

В клинической практике значительную часть заболеваний составляют функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта. Функциональные расстройства кишечника (ФРК) включают группу гетерогенных клинических состояний, которые проявляются симптомами со стороны среднего и нижнего отделов желудочно-кишечного тракта и не сопровождаются какими-либо структурными, системными либо метаболическими изменениями. Несмотря на отсутствие органической основы, функциональные заболевания снижают качество жизни пациентов и наносят большой экономический ущерб обществу как по прямым показателям затрат на медицинское обслуживание и лечение, так и по непрямым показателям, включающим компенсацию временной нетрудоспособности.

В первую очередь к таким заболеваниям относят синдром раздраженной толстой кишки. По данным эпидемиологических исследований 15-20% населения страдает синдромом раздраженной кишки. Выделяют несколько форм этой болезни: по варианту диареи, по варианту запоров, смешанную форму. Менее часто встречаются другие функциональные заболевания кишечника, такие как: функциональная диарея, функциональный запор, идиопатическая абдоминальная боль и др.

Во многих странах, начиная с 1969 г., для лечения функциональных расстройств кишечника, в основном при синдроме раздраженной кишки (СРК) применяется тримебутин. В России, в конце 2007 г., он был зарегистрирован под торговым названием Тримедат®. Эффективность тримебутина в снижении абдоминальной боли была продемонстрирована в различных клинических исследованиях. Длительное время полагали, что влияние тримебутина связано с его спазмолитической активностью и считали, что этот препарат действует наподобие миотропного спазмолитика мебеверина. Однако позднее были обнаружены новые данные, касающиеся механизма действия тримебутина, нехарактерные для спазмолитических препаратов. В экспериментальных и клинических исследованиях было показано модулирующее влияние тримебутина на моторную функцию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое проявлялось в его нормализующих эффектах на гипо- и гиперкинетические нарушения моторики ЖКТ при терапевтической и хирургической патологии. Тримебутин оказывает значительное обезболивающее действие. При проведении экспериментальных исследований выяснилось, что тримебутин является агонистом опиатных рецепторов и его модулирующее влияние на моторику ЖКТ и обезболивающий эффект определяются благодаря неспецифическому действию этого препарата на все классы периферических опиатных рецепторов - µ, κ и δ.

В основном тримебутин назначают перорально в виде различных твердых лекарственных форм, в том числе в виде таблеток как быстрораспадающихся, так и с замедленным действием. Поскольку тримебутин плохо растворим в воде, для повышения его биодоступности была получена и введена в клиническую практику его растворимая соль-малеат.

В частности, известен патент RU 2418576, касающийся фармацевтической композиции в виде твердой пероральной лекарственной формы для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта. Фармацевтическая композиция содержит следующие ингредиенты: тримебутина малеат, лактозу, кремния диоксид коллоидный, тальк, кукурузный крахмал, стеарат магния.

Выпускаются таблетки MODULON® 200 мг, Aptalis Pharma Canada, содержащие тримебутина малеат, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, диоксид кремния, натрия крахмала гликолят, повидон, стеарат Inc. (http.//www.aptalispharma.com/pdf/modulon.pdf).

Таблетки не обладают ретардирующим действием.

Заявка CN 101584677 А касается таблеток замедленного высвобождения, которые содержат тримебутина малеат, гидроксипропилметилцеллюлозу, янтарную кислоту, диоксид кремния, стеарат магния, этиловый эфир целлюлозы. Наличие кислоты нежелательно при ряде состояний, при которых показано введение препарата.

Известны таблетки тримебутина малеата, содержащие α-D-галактозидазу, гидроксипропилцеллюлозу, безводную лактозу, натрия крахмала гликолят, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу-целлюлозу, тальк, коллоидный диоксид кремния, магния стеарат (ЕР 2641968 А2).

Известны покрытые пленочной оболочкой таблетки с отсроченным высвобождением, содержащие ядро, включающее, по массе, от 30 до 60% от тримебутина малеата, и, как наполнители, от 15 до 45% одного или более разбавителей, от 2,5 до 25% одного или нескольких связующих веществ, от 0,5 до 25% одного или более подкисляющих агентов, выбранных из лимонной кислоты и винной кислоты, необязательно от 1 до 5% одного или нескольких разрыхлителей и адъюванов, в частности от 0,5 до 5% вещества, улучшающего скольжение и от 0,25 до 2,5% смазывающего, и водорастворимое пленочное покрытие, в количестве от 1 до 5% от веса матрицы, содержащего один или более водорастворимых пленкообразующих агентов, необязательно, один или более пластификаторов (EA 001506 (B1) - 2001-04-23). Данное решение может быть указано как ближайший аналог-прототип. Однако данные таблетки не пригодны для использования любых состояний, при которых показано применение тримебутина. Например, они могут вызвать нежелательные реакции при панкреатите.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей тримебутин малеат, в виде таблеток-ретард (с пролонгированным (периодическим) высвобождением лекарственного вещества), экономичных в технологии изготовления, поддерживающих необходимую концентрацию активного вещества при использовании для лечения различных заболеваний, при которых показано назначение тримебутина, и тем самым способствующих предотвращению приступов.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является стабильность при хранении, высокий клинический эффект.

Поставленная задача решается тем, что заявляемая фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, покрытой оболочкой, ядро которой содержит активный компонент тримебутина малеат и вспомогательные вещества: микрокристаллическую целлюлозу, повидон, гипромеллозу, стеарат магния, а оболочка представляет собой пленку Опадрай II (серия 85), состоящую из поливинилового спирта частично гидролизованного, макрогола-3350, титана диоксида E 171 и талька, при следующем соотношении ингредиентов, мг:

тримебутина малеат 285,0-315,0
целлюлоза микрокристаллическая 43,3-47,8
повидон 8,0-8,9
гипромеллоза 228,0-252,0
магния стеарат 5,7-6,3
Оболочка 17,0-19,0

Способ приготовления таблеток включает смешение просеянных субстанций тримебутина малеата и целлюлозы микрокристаллической, в течение 3-5 минут, увлажнение смеси 8% водным раствором повидона, перемешивание в течение 1-2 минут, влажную грануляцию, сушку гранулята при температуре 55,0±5,0°C в течение 25-30 минут до влажности 1,5±0,5%, сухую грануляцию через отверстия гранулятора диаметром 1 мм, добавление гипромеллозы и перемешивание смеси 7-10 минут, опудривание магния стеаратом при перемешивании в течение 2-3 минут, таблетирование таблеток-ядер, выстаивание при температуре 6÷8°C 20÷30 часов, приготовление суспензии для нанесения оболочки из воды очищенной и смеси Опадрай II (серия 85) при перемешивании в течение 40-50 минут, нанесение покрытия со скоростью 15-20 г/мин, сушку при 36÷40°C 10 минут. Полученные таблетки отбраковывают, фасуют, маркируют и упаковывают в блистеры.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1. Состав таблетки

тримебутина малеат 300,0 мг
целлюлоза микрокристаллическая 45,6 мг
повидон 8,4 мг
гипромеллоза 240,0 мг
магния стеарат 6,0 мг
оболочка 18,0 мг

Пример 2. Определение фармакокинетических параметров

Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС 42-0003-04, используя прибор типа «Вращающая корзинка».

Среда растворения - 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты, объем среды растворения - 1000 мл, скорость вращения корзинки - 100 об/мин.

В каждую корзинку помещают 1 таблетку. Через 2 ч, 5 ч и 14 ч после начала испытания отбирают по 10 мл раствора, восполняя объем в сосуде средой растворения, и фильтруют через мембранный фильтр типа «PVDF» (фирмы «Миллипор», кат. № SLHV033NB или аналогичный) с диаметром пор 0,45 мкм, отбрасывая первые 2 мл фильтрата (испытуемый раствор).

Объем анализируемого образца - 20 мкл.

Последовательно хроматографируют испытуемый раствор и раствор СО тримебутина малеата.

Количество тримебутина малеата, перешедшего в раствор, в процентах (X) вычисляют по формулам

через 2 часа

через 5 часов

через 14 часов

где: S0 - площадь пика тримебутина на хроматограмме раствора СО тримебутина малеата;

S1, S2, S3 - площадь пика тримебутина на хроматограмме испытуемого раствора через 2, 5 и 14 часов соответственно;

a 0 - навеска тримебутина малеата, в граммах;

В - декларируемое содержание тримебутина малеата в таблетке, в граммах;

Р - содержание тримебутина малеата в СО тримебутина малеата, %;

10 1000 - фактор коррекции концентрации тримебутина малеата, связанный с отбором проб.

Результаты определения

Количество перешедшего в раствор тримебутина малеата через 2 часа от 15 до 35%, через 5 часов - от 40 до 65%, через 14 часов - около 80%.

Данные относительной биодоступности: AUC t=98.96-112.00%; AUC infinity=98.57-113.12%; С max=90.9-106.9%.

При определении срока хранения и стабильности методом ускоренного хранения было обнаружено, что состав является стабильным, суммарное содержание примесей не превышает 2,5% при хранении в течение 2 лет.

Простой и быстрый хроматографии-тандемной масс-спектрометрии (LC-MS/MS) был разработан для одновременного определения тримебутин малеат (ТМ) и его двух основных метаболитов N-didemethyltrimebutine (АПБ) и 3, 4, 5-триметоксибензойной кислоты (ТМВА) в плазме крови человека.

Пример 3. Фармакологические исследования

В исследование препарата были включены 32 пациента с наличием болевого абдоминального синдрома билиарного типа, нарушением функции желчного пузыря и синдромом раздраженного кишечника. Всем больным было проведено: эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки, клинический анализ крови, мочи, биохимический анализ, ультразвуковое исследование.

Таблетки по примеру 1 назначались 2 раза в сутки до еды в течение 4 недель. При анализе эффективности терапии учитывалась динамика следующих клинических симптомов: болевой абдоминальный синдром билиарного типа; болевой абдоминальный синдром небилиарного типа; диспепсические расстройства, включая отрыжку, срыгивание, горечь во рту, тошноту, метеоризм, запоры, поносы.

К завершению периода наблюдения у больных отмечено существенное снижение частоты болевого абдоминального синдрома, диспепсических нарушений. У 26 пациентов наблюдалось купирование болей билиарного типа. У 30 пациентов нормализовался стул. Полученные данные клинических анализов крови и мочи, биохимических показателей показали отсутствие влияния на функциональное состояние печени и почек. Новые таблетки хорошо переносились пациентами, нежелательных явлений и побочных эффектов в ходе исследования не отмечалось.

Предлагаемые таблетки могут быть использованы при нарушениях моторики ЖКТ при функциональных состояниях и заболеваниях:

- гастродуоденальных заболеваниях, которые проявляются диспептическими расстройствами (тошнота, боли в области живота, нарушение пищеварения, рвота);

- послеоперационной непроходимости кишечника паралитической формы;

- при рефлюксной болезни гастроэзофагеального типа;

- подготовительном периоде, предшествующем эндоскопическому/рентгенологическому исследованию ЖКТ;

- синдроме раздраженного кишечника, основными симптомами которого являются колики, болевые ощущения в брюшной полости, метеоризм, запор и/или диарея, спазмы кишечника;

- у детей: расстройствах, носящих диспептический характер, что вызвано нарушениями моторики ЖКТ.

1. Фармацевтическая композиция в форме ретард-таблетки, покрытой оболочкой, харатеризующаяся тем, что содержит ядро, включающее тримебутина малеат, микрокристаллическую целлюлозу, повидон, гипромеллозу, стеарат магния, и оболочку, которая представляет собой пленку Опадрай II (серия 85), состоящую из поливинилового спирта частично гидролизованного, макрогола-3350, титана диоксида Е 171 и талька, при следующем соотношении ингредиентов, мг:

тримебутина малеат 285,0-315,0
целлюлоза микрокристаллическая 43,3-47,8
повидон 8,0-8,9
гипромеллоза 228,0-252,0
магния стеарат 5,7-6,3
оболочка 17,0-19,0

2. Способ приготовления фармацевтической композиции в форме ретард-таблетки по п.1 включает смешение просеянных субстанций тримебутина малеата и целлюлозы микрокристаллической в течение 3-5 мин, увлажнение смеси 8% водным раствором повидона, перемешивание в течение 1-2 мин, влажную грануляцию, сушку гранулята при температуре 55,0±5,0°C в течение 25-30 мин до влажности 1,5±0,5%, сухую грануляцию через отверстия гранулятора диаметром 1 мм, добавление гипромеллозы и перемешивание смеси 7-10 мин, опудривание магния стеаратом при перемешивании в течение 2-3 мин, таблетирование таблеток-ядер, выстаивание при температуре 6-8°C 20-30 ч, приготовление суспензии для нанесения оболочки из воды очищенной и смеси Опадрай II (серия 85) при перемешивании в течение 40-50 мин, нанесение покрытия со скоростью 15-20 г/мин, сушку при 36-40°C 10 мин.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к кормлению свиней. Способ применения кормовой добавки для свиней, включающей молочную закваску на основе консорциума живых молочнокислых и пропионовокислых бактерий трех комплексов: 1-й из штаммов молочнокислых бактерий S.
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и гастроэнтерологии, и касается лечения функциональных нарушений кишечника. Для этого вводят лекарственное средство, содержащее активированные-потенцированные формы антител к гистамину, к фактору некроза опухоли - альфа (ФНО - α) и к мозгоспецифическому белку S-100.

Настоящее изобретение относится к инъекционному лекарственному составу для местного применения при лечении геморроя, содержащему гидроксихлорохин. В частности, состав содержит гидроксихлорохин в физиологическом растворе для инъекций с местным анестетиком и антиоксидантом.

Группа изобретений относится к медицине и касается средства для профилактики воспалительного заболевания кишечника, представляющего собой галактоолигосахарид, имеющий степень полимеризации 3 или более, который выбран из группы, состоящей из трисахаридов Гал(β 1-6)-Гал(β 1-4)-Глю, Гал(β 1-3)-Гал(β 1-4)-Глю, тетрасахарида Гал(β 1-6)-Гал(β 1-6)-Гал(β 1-4)-Глю и пентасахарида Гал(β 1-6)-Гал(β 1-6)-Гал(β 1-6)-Гал(β 1-4)-Глю; применения указанного галактоолигосахарида для профилактики воспалительного заболевания кишечника; способа профилактики воспалительного заболевания кишечника, включающего пероральное введение млекопитающему эффективного количества галактоолигосахарида.
Группа изобретений относится к биотехнологии. Способ получения препарата для профилактики инфекций пищеварительного тракта у сельскохозяйственной птицы включает предварительное смешивание дрожжевой биомассы Saccharomyces cerevisiae с ферментативными комплексами «ЦеллоЛюкс-А» и «Протосубтилин», молочной кислотой, фумаровой кислотой и водой.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A означает морфолинил, 1,4-оксазепамил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, который связан по N; R1 означает C1-C6-алкильную группу; R2 означает бициклическую арильную группу, выбранную из 1H-индолила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридила, хинолила, нафтила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинила, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинила, бензо[b]тиофенила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиазолила, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинила и хиноксалинила, которая может быть замещена R4; R3 означает водород или атом галогена; R4 означает C1-C6-алкильную группу, C1-C6-галогеналкильную группу, OR1A, галоген, -(CH2)aOH, CN, NHCOR1A, SO2R1A или NHSO2R1A; R5 означает C1-C6-алкильную группу, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, галоген или CONH2; когда p является множественным числом, R5 может быть одинаковым или различным, или R5 может быть объединен с другим R5; каждый из R1A и R1B независимо означает C1-C6-алкильную группу; a равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения язвенного пилородуоденального стеноза. Для этого однократно выполняют инъекции плазмы крови пациента, богатой тромбоцитами, в слизистую желудка по краю рубцово-измененных тканей пилорического канала, по всему периметру равномерно в 6 точек по 0,2 мл.

Изобретение относится к способам сохранения целостности пептидов в пищеварительном канале путем применения хенодезоксихолевой кислоты, урсодезоксихолевой кислоты, гликодезоксихолевой кислоты, гликохенодезоксихолевой кислоты или бигуанида, которые ингибируют одну или более сериновые протеазы кишечника.
Заявленное изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики массовых желудочно-кишечных и респираторных болезней молочных поросят. В качестве растительного лекарственного сырья берут надземную часть девясила высокого и готовят из него настой.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к пероральной фармацевтической композиции, содержащей полисахариды из кладодия Opuntia Ficus Indica, экстракт из листьев Olea Europeae, альгинат и бикарбонат натрия в определенном соотношении.

Изобретение относится к стабильным фармацевтическим композициям для парентерального введения, содержащим агонисты допамина и агенты периферического действия, применяемым для лечения нарушений метаболизма.
Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой пероральную фармацевтическую композицию для лечения кишечных нарушений, содержащую масляную кислоту или ее соли, в сочетании с растворимым или диспергируемым в воде пищевым волокном, выбранным из инулина, мальтодекстрина или их смеси, по меньшей мере одним ароматизирующим агентом, выбранным из ванилина, ванильной эссенции или их смеси и одним или более фармакологически приемлемыми наполнителями, отличающуюся тем, что она включает: a) матрицу, содержащую липофильные соединения с точкой плавления ниже 90оC, и амфифильную матрицу, в которой активный компонент по меньшей мере частично является шаровидным; b) амфифильную матрицу; c) внешнюю гидрофильную матрицу, в которой диспергированы липофильная матрица и амфифильная матрица; e) покрытие; и часть указанного по меньшей мере одного ароматизирующего агента диспергирована в одной или более указанных матриц и часть ароматизирующего агента диспергирована в покрытии.

Группа изобретений относится к композиции метадоксина и к устройству для доставки лекарственного средства, содержащего указанную композицию. Композиция для перорального введения и высвобождения метадоксина в течение по меньшей мере 8 часов включает часть метадоксина в составе для длительного высвобождения и часть метадоксина в составе для немедленного высвобождения, при этом общее количество метадоксина составляет 10-3000 мг, и пропорция метадоксина длительного высвобождения относительно метадоксина немедленного высвобождения находится в диапазоне от 60:40 до 80:20.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической, диетической, питательной растворимой во рту композиции для перорального приема, содержащей по меньшей мере одну соль S-аденозилметионина (SAMe) в сочетании с физиологически приемлемыми эксципиентами и необязательно другими активными ингредиентами.

Предложены: пероральная фармацевтическая композиция с мгновенным высвобождением для лечения боли у пациентов или для титрования дозы для пациентов, страдающих от боли, содержащая по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в примерном весовом соотношении оксикодон или его фармацевтически приемлемая соль: налоксон или его фармацевтически приемлемая соль 2:1 (варианты), ее применение для получения лекарственного препарата для титрования дозы для пациентов, страдающих от боли, ее применение для получения лекарственного препарата для лечения прорывной боли, способ титрования дозы у пациента, страдающего от боли, и способ лечения прорывной боли.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики. Описана композиция для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы, которая содержит лекарственные препараты, обладающие радиопротекторной активностью: мексидол, димексид, мочевину, метилурацил, дезоксирибонуклеат натрия, а также водорастворимый полимер или смесь полимеров, выбранных из группы: альгинат натрия, пектин, соль хитозана, воду, и вещество или смесь веществ, обладающих антирадикальными свойствами, выбранных из группы, состоящей из облепихи, черники, глицерина, полиэтиленгликоля, при следующем соотношении компонентов в мас.%: полимер-загуститель 1,0-8,0; фармакологический агент в терапевтически эффективном количестве; вещества, обладающие антирадикальными свойствами 0,5-6,0; дистиллированная вода - остальное.

Изобретение относится к медицине. Описан способ получения биоадгезивной компактированной матрицы, который включает приготовление однородной смеси порошков, содержащей по меньшей мере одну алкилцеллюлозу или одну гидроксиалкилцеллюлозу и водонерастворимый, водонабухающий сшитый поликарбоксильный полимер, приготовление из такой порошковой смеси спрессованных заготовок с помощью прямого прессования и нагревание спрессованных заготовок, полученных таким образом, до температуры в диапазоне 80-250°С в течение 1-60 минут.

Предложена группа изобретений, включающая фармацевтическую композицию, способ ее получения, способ лечения болезни Паркинсона и способ уменьшения явлений «изнашивания» у данных больных с ее введением.

Изобретение относится к применению полимера на основе полиуретана в качестве устройства доставки лекарственных средств с тем, чтобы обеспечивать доставку биологически активного рисперидона с постоянной скоростью в течение длительного периода времени, а также к способам его производства.

Изобретение относится к медицине. Описан способ получения трансдермальной терапевтической системы на основе сополимеров молочной и гликолевой кислот, включающий растворение сополимера лактид-гликолида и фармакологически активного вещества в органическом растворителе, перемешивание полученного раствора до полного растворения, высушивание горячим воздухом до полного высыхания и постоянной массы с получением пленки, разрезание полученной пленки на части и упаковку, при этом соотношение лактида и гликолида в пределах от 95:5 до 5:95 (варианты).
Заявленная группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для лечения животных, больных бактериозами и дрожжевыми микозами. Заявленный препарат содержит окситетрациклина гидрохлорид, сульфадимезин, ампициллина натриевую соль, нистатин, растворитель и проводник активных веществ диметилсульфоксид, анестетик быстрого действия - лидокаин при следующем соотношении компонентов, масс.%: ампициллина натриевая соль 4,0-8,0, окситрациклина гидрохлорид 2,0-4,0, нистатин 1,0-2,0, сульфадимезин 2,0-4,0, новокаин 0,25-0,5, лидокаин 0,25-0,5, диметилсульфоксид 10,0-20,0, 1,2-пропиленгликоль - остальное.
Наверх