Способ получения таблеток терифлуномида


 


Владельцы патента RU 2536258:

ООО "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения таблеток терифлуномида, покрытых оболочкой, характеризующийся тем, что отбирают фракции терифлуномида и вспомогательных компонентов, включающих смесь наполнителя, выбранного из лактозы, кальция гидрофосфата, микрокристаллической целлюлозы или их комбинации, дезинтегранта, выбранного из натрия карбоксиметилкрахмала, крахмала прежелатинизированного, и антифрикционного агента, путем их просеивания через сита со средними размерами отверстий 0,14-0,20 мм, перемешивают до гомогенного состояния с последующим формованием смеси в виде таблетки при давлении прессования 15-20 кН/см2 и нанесением пленочной оболочки. Изобретение обеспечивает оптимизацию состава и технологического процесса получения таблеток, оптимальные характеристики высвобождения активного начала. 3 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым способам получения таблетированных лекарственных форм терифлуномида.

Одной из важнейших проблем настоящего времени является лечение рассеянного склероза. РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ - хроническое заболевание центральной нервной системы с непредсказуемым, часто с прогрессирующим течением. При рассеянном склерозе поражаются головной мозг, зрительные нервы, спинной мозг, что приводит к нарушению соответствующих функций организма. Болезнь характеризуется образованием хаотически рассеянных очагов демиелинизации - утраты миелина, вещества, покрывающего аксонынервные волокна, что приводит к нарушению иннервации.

Точная этиология рассеянного склероза неизвестна, следовательно, средства этиотропного лечения отсутствуют.

Лечение направлено, в основном, на купирование активного аутоиммунного воспалительного процесса, следствием которого является демиелинизация. Для лечения рассеянного склероза используют кортикостероидные препараты, преднизолон, метилпреднизолон, метипредмедрол, метилпреднизолона сукцинат Na, дексаметазон, кортизол. Указанные препараты сокращают длительность и выраженность воспалительного процесса, обладают иммуносупрессивным действием.

Одним из эффективных средств лечения рассеянного склероза является препарат терифлуномид - активный метаболит, обладающий иммуномодулирующим, противоревматическим свойством (5-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]-изоксазол-4-карбоксамид, лефлуномид):

Впервые препарат был описан в патенте US 4087535.

Разработан ряд таблетированных лекарственных форм на основе терифлуномида.

EP 2477611 раскрывает изобретение, которое относится к твердым фармацевтическая композициям, содержащим терифлуномид. Терифлуномид смешивается с дезинтегрантом, связующим, смазкой, кремния диоксидом коллоидным, и разбавителями для получения нужной концентрации и, наконец, с кислотным агентом. Смазывающий агент добавляется за 1-10 минут до окончания смешения. Смесь таблетируется на прессе или капсулируется. Также описан метод влажного гранулирования. Может быть нанесено пленочное покрытие для улучшения проглатывания таблетки.

В указанном документе изучался подбор подкисляющего агента и диоксида кремния для определенной распадаемости таблетки.

В качестве ближайшего аналога может быть указан способ получения фармацевтической композиции, который включает ряд этапов: в смеситель добавляют терифлуномид, лактозу/крахмал в гранулах, подсластитель из группы мальтоза, декстроза, сахароза или маннит из группы многоатомных спиртов, ароматизатор, стеарат магния, аспартам; смесь уплотняют, например, прямым прессованием в таблет-прессе с получением таблеток. (патент РФ 2471482). Другим способом, раскрытым в источнике, является способ с использованием предварительного гранулирования. Не делается различий в свойствах форм, полученных разными способами.

Данные литературы свидетельствуют о том, что 41,5% фармацевтических производителей при производстве таблеток используют метод прямого прессования и 47,2% используют метод прессования предварительно полученных гранул.

Использование технологии прямого прессования по сравнению с другими имеет ряд преимуществ. Во-первых, технология прямого прессования позволяет исключить несколько технологических операций: увлажнение таблеточной смеси, грануляцию, сушку. Во-вторых, процесс позволяет исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго- и трудозатраты, и, в конечном счете, снизить стоимость конечного продукта.

Однако, несмотря на перечисленные преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, прессуемостью, влажностью и др.). Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков, имеющих изометрическую форму частиц, приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций.

Задачей настоящей работы является оптимизация составов и технологических процессов получения таблетированных лекарственных форм современными методами на основе системного изучения технологических характеристик вспомогательных веществ, их рационального выбора.

Задача решается новым способом получения таблеток терифлуномида, покрытых оболочкой, включающим отбор фракций активного и вспомогательных компонентов, включающих смесь наполнителя, выбранного из лактозы, кальция гидрофосфата, микрокристаллической целлюлозы или их комбинации, дезинтегранта, выбранного из натрия карбоксиметилкрахмала, крахмала прежелатинизированного, и антифрикционного агента, путем их просеивания через сита со средними размерами отверстий 0,14-0,20 мм, перемешивания до гомогенного состояния с последующим формованием смеси в виде таблетки при давлении прессования 15-20 кН/см2 и нанесением пленочной оболочки.

Важное значение при получении таблеток терифлуномида методом прямого прессования имеет гомогенность, характер распадаемости матрицы.

Порошкообразные лекарственные препараты и вспомогательные вещества являются грубодисперсными системами и состоят из частиц различных форм и размеров. Форма и размер влияют на насыпную плотность и соответственно технологические свойства массы для прессования. В настоящем решении частицы компонентов таблетки просеивают через сита со средними размерами отверстий ячеек 0,14-0,20 мм, что является неожиданным, поскольку в области прямого таблетирования оптимумом считается 0,5-1 мм.

В качестве вспомогательных веществ используются смеси наполнителя, выбранного из лактозы, кальция гидрофосфата, микрокристаллической целлюлозы или их комбинации, дезинтегранта, выбранного из натрия карбоксиметилкрахмала, крахмала прежелатинизированного, и антифрикционного агента.

Антифрикционным агентом может быть тальк, аэросил, стеараты и т.п. Предпочтительно использование стеарата магния.

Скорость вращения смесителя может составлять от 8 до 15 оборотов/мин.

Также нами установлено значительное влияние удельного давления при прессовании таблеток на кинетику терифлуномида. Согласно настоящему изобретению оно составило 15-20 кН/см2.

Скорость прессования может влиять на вес таблетки. Предпочтительно скорость составляет 50 тыс. таблеток в час. При данной скорости достигается дополнительное преимущество: наименьшие отклонения в весе таблетки.

Нанесение оболочки преследует следующие цели: придать таблеткам красивый внешний вид, увеличить их механическую прочность, скрыть неприятный вкус, запах, защитить от воздействия окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха). Пленочные оболочки создаются на таблетках путем нанесения раствора или суспензии пленкообразующего вещества с последующим удалением растворителя. При этом на поверхности таблеток образуется тонкая (0,05-0,2 мм) оболочка. Пленочные покрытия в зависимости от растворимости делят на следующие группы: водорастворимые, растворимые в желудочном соке, растворимые в кишечнике и нерастворимые покрытия. Пленочные оболочки образуют ПВП, МЦ, оксипропиленметилцеллюлоза, Na КМЦ и др. наносимые в виде водноэтанольных или водных растворов. Предпочтительным вариантом согласно изобретению является нанесение оболочки путем распыления суспензии, содержащей воду очищенную, диоксид титана, тальк, гипромелозу и макрогол, (например серии опадрай с разными пигментами, такими, как оксиды железа) и высушивания.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована ниже представленными примерами.

Пример 1. Способ получения таблеток терифлуномида 14 мг, покрытых оболочкой.

1. Получение массы для таблетирования.

В смеситель V-образного типа вместимостью загружают предварительно просеянные через сито с отверстиями диаметром 0,16 мм - терифлуномид, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарата. Массу перемешивают в течение 5 минут. Скорость вращения смесителя 8 об/мин.

2. Таблетирование. Полученную таблетмассу прессуют на таблетпрессе. Давление прессования - 18 кН/см2, скорость таблетирования - 50 тыс. таб./час.

3. Покрытие оболочкой.

Приготовление суспензии для покрытия оболочкой: в реактор загружают воду очищенную, добавляют гипромелозу и включают мешалку. Процесс ведут до полного растворения. В емкости растворяют в воде очищенной макрогол (ПЭГ 6000). Полученный раствор загружают в реактор с раствором гипромелозы. В фарфоровую ступку помещают диоксид титана и тальк и перемешивают. К полученной массе порциями при перемешивании приливают воду очищенную, процеживая надосадочную жидкость через сито в реактор с раствором гипромелозы и макрогола. Суспензия должна быть однородной. В котел загружают полученных ранее ядра таблеток, на пульте управления устанавливают следующие параметры:

Частота вращения котла, об/мин 6
Температура входящего воздуха, °C 50
Давление распыления, бар 1,2
Расход суспензии, мл/мин 16, через 2 часа довести до 40

Включают подачу суспензии. Покрытие таблеток ведут до полного расхода суспензии в реакторе.

Пример 2. Способ получения таблеток терифлуномида 7 мг, покрытых оболочкой.

1. Получение массы для таблетирования.

В смеситель V-образного типа вместимостью загружают предварительно просеянные через сито с отверстиями диаметром 0,16 мм - терифлуномид, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, крахмал прежелатинизированный, кальция стеарат. Массу перемешивают в течение 5 минут. Скорость вращения смесителя 10 об/мин.

2. Таблетирование. Полученную таблетмассу прессуют на таблетпрессе. Давление прессования - 20 кН/см2, скорость таблетирования - 60 тыс. таб./час.

3. Покрытие оболочкой. Как в примере 1.

1. Способ получения таблеток терифлуномида, покрытых оболочкой, характеризующийся тем, что отбирают фракции терифлуномида и вспомогательных компонентов, включающих смесь наполнителя, выбранного из лактозы, кальция гидрофосфата, микрокристаллической целлюлозы или их комбинации, дезинтегранта, выбранного из натрия карбоксиметилкрахмала, крахмала прежелатинизированного, и антифрикционного агента, путем их просеивания через сита со средними размерами отверстий 0,14-0,20 мм, перемешивают до гомогенного состояния с последующим формованием смеси в виде таблетки при давлении прессования 15-20 кН/см2 и нанесением пленочной оболочки.

2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что наносят оболочку путем распыления суспензии, содержащей воду очищенную, диоксид титана, тальк, гипромелозу и макрогол, и высушивания.

3. Способ по п.1, характеризующийся тем, что скорость вращения смесителя составляет от 8 до 15 оборотов/мин.

4. Способ по п.1, характеризующийся тем, что скорость прессования составляет 50 тысяч таблеток в час.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему церебропротекторной и противоневротической активностью. Церебропротекторное и противоневротическое средство, содержащее в качестве активного компонента сухой экстракт лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.), полученный определенным способом, и вспомогательные вещества - лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал картофельный, магния стеарат, взятые в определенных соотношениях.
Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к противомикробному лекарственному препарату в виде шипучих таблеток, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения.
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой фармацевтическую композицию для профилактики или лечения остеопороза, принимаемую один раз в месяц и содержащую: (a) холекальциферолсодержащие гранулы, в которых (i) холекальциферол в количестве, соответствующем 24000-50000 ME; (ii) один или более компонентов, выбранных из токоферола ацетата, бутилгидрокситолуола и бутилгидроксианизола, в качестве первого стабилизатора; и (iii) связующее адсорбированы на микрокристаллической целлюлозе, (b) маннит в качестве второго стабилизатора, и (c) ризедроновую кислоту или ее соль или ибандроновую кислоту или ее соль.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения противоязвенного гастроретентивного средства. Способ получения противоязвенного гастроретентивного средства путем экстракции коры осины при определенных условиях, добавления к экстракту коры осины сухому гуаровой камеди (гуар) и карбоксиметилцеллюлозы натриевой соли (Na-КМЦ) в определенном соотношении, полученную смесь перемешивают до получения однородной массы, подвергают сухой грануляции путем прессования брикетов, которые размалывают и полученный гранулят таблетируют.
Изобретение относится к фармацевтической композиции в таблетированной дозированной форме, которая включает первый слой, содержащий ритонавир и полимер в соотношении 1:1 - 1:6, и второй слой, содержащий дарунавир.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой упакованную твердую лекарственную форму суфентанила, включающую внутреннюю упаковку, содержащую твердую лекарственную форму лекарственного средства суфентанила и поглотитель кислорода, а также способ предотвращения окислительной деградации твердой лекарственной формы суфентанила.

Изобретение относится к способу изготовления быстрораспадающейся таблетки, содержащей лекарственное вещество. Заявленный способ включает следующие этапы: обеспечение текучей композиции, содержащей лекарственное вещество, обеспечение твердого элемента, имеющего образованную в нем по меньшей мере одну полость, охлаждение твердого элемента до температуры ниже температуры замерзания композиции, заполнение полости текучей композицией, затвердевание композиции при нахождении в полости для образования твердой пеллеты, содержащей лекарственное вещество, без активного придания формы всей поверхности пеллеты, причем объем полости меньше 50% от объема полости, извлечение пеллеты из полости и сушка пеллеты в вакууме для получения таблетки.

Описано применение фармацевтической композиции в виде орально-дезинтегрируемой таблетки, содержащей в качестве действующего вещества 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат и в качестве дезинтегранта - кросповидон в соотношении 2:1 соответственно, в качестве стимулирующего двигательную активность и анорексигенного средства.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается полутвердой композиции и полутвердого фармацевтического продукта для применения в фотодинамическом лечении (PDT) раковых, предраковых и нераковых состояний женской репродуктивной системы, ануса и пениса и содержат активный ингредиент, который представляет собой сложный эфир 5-аминолевулиновой кислоты (5-ALA) или его фармацевтически приемлемые соли, один или более триглицеридов, один или более усилителей вязкости, выбранных из целлюлозы и ее производных, синтетических полимеров, полиэтиленгликолей, растительных камедей, крахмала и производных крахмала, каррагинана, агара, желатина, воска и воскообразных твердых веществ.
Изобретение относится к медицинской промышленности и представляет собой коронародилатирующее лекарственное средство в виде таблетки, содержащее раствор левоментола в ментилизовалерате (валидол), изомальт, стеарат кальция или магния.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью связываться с амилоидными пептидами и/или амилоидами.

Производные аминокислот по настоящему изобретению предоставляют новые соединения общей формулы (I), где значения радикалов указано в описании. Производные аминокислот по настоящему изобретению представляют собой новые соединения, демонстрирующие превосходное анальгетическое действие не только в модели ноцицептивной боли на животных, но также и в модели нейропатической боли на животных, таким образом, производные аминокислот очень эффективны в качестве лекарственных средств для лечения различных заболеваний, сопровождающихся болью.

Изобретение относится к А-пентациклическим тритерпеноидам общей формулы: , где R=Н, R1=, или ; R=NH2, R1= или . Соединения обладают противовирусной активностью, в том числе в отношении вируса герпеса простого I типа (ВГП-1, штамм 1 С), ВПГ-1 и ВИЧ-1, а также может быть использовано в качестве интермедиатов для новых биологически активных соединений.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и области психоневрологии, в частности к средствам для лечения рассеянного склероза. Композиция (твердая оральная дозированная форма) пригодна для сублингвальной, буккальной доставки или доставки через слизистую десны (Z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-эноик кислоты-(4′-трифторметилфенил)-амид (Терифлуномида) в качестве активного начала.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения рассеянного склероза, включающую терифлуномид в качестве активного начала и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%: терифлуномид - 3,0-13,5; лактоза и/или лудипресс LCE -48,5-65,0; крахмал - 7,0-16,0; микрокристаллическая целлюлоза и/или гипромеллоза - 20,0-30,0; коллидон VA-64 - 3,5-4,5; стеарат магния - 0,8-1,2; аэросил - 0,8-1,2; бенецел МР-824 - 13,5-15,5.

Изобретение относится к соединению формулы представляющему собой (2S)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-N-(4-циано-3-метилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид, которое обладает действием, модулирующим активность андрогенных рецепторов.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (I) , где R представляет собой атом водорода или Р(=O)(ОН) 2, X представляет собой атом кислорода или атом серы, Y представляет собой СН2СН2 или СН=СН, R 1 представляет собой трифторметил, дифторметил или циано, R2 представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и, необязательно, замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и n=5-8, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

Изобретение относится к сложному эфиру, представленному формулой [2], где R1' представляет собой 1) C 1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, или 2) -CO-C 1-С6 алкокси; R2' представляет собой 1) водород или 2) C1-С6 алкил, R 3', R4' и R5' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) водород, 2) галоген, 3) C1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, 4) C1-С6 алкокси, 5) -COR 13', где R13' представляет собой (а) гидрокси, (b) C1-С6 алкил, (с) C1 -С6 алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из (1) гидрокси, (2) C1-С6 алкокси, который является необязательно замещенным фенилом, (3) -NR11' CO-C1-C6 алкила, где R11' представляет собой водород, (4) -CONR8'R 9', где R8' и R9' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, C1 -С6 алкил, (5) -CO-C1-С6 алкокси, необязательно замещенного фенилом, (6) фенила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-С6 алкокси и -CO-C1-С6 алкокси, и (7) гетероцикла, выбранного из пиридила, тиенила и которые, все, могут быть замещенными одинаковыми или разными одной или более C1-С6 алкильными группами, или (d) -OR19', где R 19' представляет собой группу или группу или пиперидил, который является необязательно замещенным -CO-C1-С6 алкилом, 6) гетероцикл, выбранный из оксадиазолила и тетразолила, причем указанный гетероцикл является необязательно замещенным С1-С6 алкилом, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из -CONR8' R9' (R8' и R9' имеют такие же значения, как определенные выше) и -СО-аралкилокси, или 7) нитрил; R6' и R7' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) C 1-С6 алкил или 2) азотсодержащий 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R6', R7' и смежный атом азота взяты вместе, и необязательно включающие кислород в качестве гетероатома; Y1, Y2, Y3 являются одинаковыми или разными и представляют собой 1) все атомы углерода или 2) один из Y1, Y2, Y3 представляют собой атом азота, а другие являются атомами углерода; Y4 представляют собой атом углерода или азота; -Х'- представляет собой 1) -(CH2)1, где 1 представляет собой целое число от 1 до 3, 2) -СН2-NR18'-СН2-, где R18' представляет собой C1-С6 алкил, или 3) или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям, - ариламидразоновым производным формулы (I), где R1 представляет собой С2-С8алкильную группу или С2 -С8алкокси группу, которые могут быть замещены галогеном или С1-С8алкокси группой; 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома кислорода, азота или серы, или фенил, которые могут быть замещены галогеном, С1 -С8алкильной группой, галоС1-С8 алкильной группой или C1-C8алкокси группой; или -NR4R5; R2 и R3 одинаковые или отличные друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, галогенС1-С 8алкильную группу, С1-С8алкильную группу, С2-С6алкинильную группу, C 1-C8алкокси группу, цианогруппу, С2 -С6алканоильную группу или C1-С8 алкилсульфонильную группу; А представляет собой бензольное, пиридиновое, хинолиновое или изохинолиновое кольцо; D представляет собой простую связь или метилен; m имеет значение от 1 до 3, и n представляет от 1 до 5, обладающим антагонистическим действием в отношении S1P3 рецепторов, а так же к лекарственным средствам и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения в качестве активного ингредиента.
Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к противомикробному лекарственному препарату в виде шипучих таблеток, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения.
Наверх