Способ получения аллобетулина

Изобретение относится к способу получения аллобетулина (19β,28-эпокси-18α-олеанан-3β-ола) путем изомеризации бетулина под действием кислотного агента в органическом растворителе, при чем изомеризацию осуществляют в хлороформе под действием сильнокислотного катионита Амберлист 15, содержащего в своей структуре сильнокислотную сульфогруппу, при 25°C в течение 5 ч. Предлагаемый способ позволяет получить аллобетулин с более высоким выходом, упростить процедуру выделения продукта до фильтрования катионита и удаления растворителя, а также многократно регенерировать катализатор. 1 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения аллобетулина (19β,28-эпокси-18α-олеанан-3β-ола).

Аллобетулин (1) проявляет разнообразную биологическую активность (антифидантную, противоязвенную, противовирусную, цитотоксическую и др.) и используется в синтезе фармакозначимых и природных соединений [Lugemwa F.N., Huang F.Y., Bentley M.D, Mendel M.J., Alford A.R. // J. Agric. Food Chem., 1990, V.38, N 2, p.493-496; Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина Л.Т., Балтина Л.А., Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А. // Хим.-фарм. журнал, 2005, Т.39. N 8. С.9-12; Thibeault D., Gauthier С., Legault J., Bouchard J., Dufour P., Pichette A. // Bioorg. Med. Chem., 2007, Vol.15, N 18, p.6144-6157; Urban M., Sarek J., Kvasnica M., Tislerova I., Hajduch M. // J. Nat. Prod., 2007, Vol.70, N 4. p.526-532; Thibeault D., Legault J., Bouchard J., Pichette A. // Tetrahedron Lett., 2007, V.48, N 48, p.8416-8419; Zhang P., Hao J., Liu J., Zhang L., Sun H. // Tetrahedron, 2009, Vol.65, N 22, p.4304-4309; Gauthier C., Legault J., Piochon M., Lavoie S., Tremblay S., Pichette A. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, Vol.19, N 8, p.2310-2314; Kazakova O.B., Giniyatullina G.V., Yamansarov E.Yu., Tolstikov G.A. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, Vol.20, N 14, p.4088-4090; Kazakova O.B., Kazakov D.V., Yamansarov E.Yu., Medvedeva N.I., Tolstikov G.A., Suponitsky K.Yu., Arkhipov D.E. // Tetrahedron Lett., 2011, Vol.52, N 9, p.976-979; Urban M., Vlk M., Dzubak P., Hajduch M., Sarek J. // Bioorg. Med. Chem., 2012, Vol.20, N 11, p.3666-3674].

Результаты изобретения могут быть использованы в химии, медицинской химии и фармации.

Поскольку содержание аллобетулина (1) в природных источниках незначительно, то изомеризация широко распространенного в природе и легко выделяемого в чистом виде растительного тритерпеноида бетулина (2) в присутствии кислотных агентов является наиболее оптимальным путем его получения.

Известны способы получения аллобетулина путем изомеризации бетулина под действием муравьиной кислоты [Schulze Н., Pieroh K. // Chem. Ber., 1922, Vol.55, N 8, р.2332-2346], бромистоводородной кислоты [Dischendorfer О. // Monatsh. Chem., 1923, Vol.44, N 3-4, р.123-138], уксусной кислоты в присутствии каталитических количеств серной кислоты [Barton D.H.R., Holness N.J. // J. Chem. Soc, 1952, p.78-92], концентрированной соляной кислоты [Lawrie W., McLean J., Taylor G.R. // J. Chem. Soc, 1960, p.4303-4308; Erring-ton S.G., Ghisalberti EX., Jefferies P.R. // Australian J. Chem., 1976, Vol.29, N 8. p.1809-1814], фосфорной кислоты [патент RU 2174126, 27.09.2001]. Основными недостатками этих методов являются невысокий выход аллобетулина, образование побочных продуктов, сложная процедура выделения и очистки целевого продукта.

Известны способы получения аллобетулина путем изомеризации бетулина под действием солей Fe(III), нанесенных на твердофазные носители (силикагель, окись алюминия) [Lavoie S., Pichette A., Garneau F.X., Girard М., Gaudet D. // Synth. Commun., 2001, Vol.31, N 10, p.1565-1571] и гексагидрата хлорида железа (III) в хлороформе [патент RU 2402561, 27.10.2010]. Основными недостатками методов являются усложнение и удорожание процесса, обусловленные необходимостью нанесения катализаторов на твердофазные носители, возможность окисления аллобетулина до аллобетулона под действием Fe(NO3)3, необходимость очистки аллобетулина от солей железа.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению по типу кислотного агента является способ получения аллобетулина путем изомеризации бетулина под действием пара-толуолсульфокислоты [Li T.S., Wang J.X., Zheng X.J. Simple synthesis of allobetulin, 28-oxyallobetulin and related biomarkers from betulin and betulinic acid catalyzed by solid acids. // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1998, N 23, p.3957-3965], принятый за прототип. Согласно данному способу раствор 0.12 ммоль бетулина и 0.089 ммоль пара-толуолсульфокислоты в 4 мл дихлорметана кипятят в течение 5 ч. После окончания реакции растворитель удаляют под вакуумом, сырой продукт очищают от п-толуолсульфокислоты колоночной хроматографией на SiO2 и получают аллобетулин с 93% выходом.

Данный метод имеет следующие недостатки:

- недостаточно высокий выход аллобетулина;

- необходимость очистки аллобетулина от пара-толуолсульфокислоты с использованием колоночной хроматографии;

- невозможность регенерации кислотного катализатора.

Задачей изобретения является создание более эффективного, простого и практичного способа получения аллобетулина с более высоким выходом.

Указанная задача решается тем, что изомеризацию бетулина (2) в аллобетулин (1) согласно изобретению осуществляют в хлороформе под действием промышленного катионита Амберлист 15, содержащего в своей структуре сильнокислотную сульфогруппу.

Способ осуществляется следующим образом. Суспензию бетулина (1) и катионита Амберлист 15 (50-250 мас.%, предпочтительно 150 мас.%) в хлороформе перемешивают при 20-35°C (предпочтительно при 25°C) в течение 3-8 ч в зависимости от загрузки катализатора (предпочтительно 5 ч) до полной конверсии субстрата, прохождение реакции контролируют с помощью ГЖХ-анализа. После полной конверсии субстрата катионит отфильтровывают, растворитель удаляют под вакуумом и получают аллобетулин с 96% выходом. Структура и чистота синтезированного аллобетулина была подтверждена ГЖХ-анализом, данными ЯМР-спектроскопии и хроматомасс-спектрометрии.

Катионит Амберлист 15 удобен в использовании, не токсичен, позволяет проводить реакцию с практически количественным выходом, а процесс выделения целевого продукта при его применении сводится к процедуре фильтрования и удалению растворителя. Важным достоинством катионита является возможность его многократного использования и создания на его основе проточной технологии получения аллобетулина из бетулина.

Пример. К суспензии 0.2 г бетулина (2) в 6 мл хлороформа добавляли 0.3 г катионита Амберлист 15. Реакционную массу перемешивали в течение 5 ч, за ходом реакции следили с помощью ГЖХ-анализа. После полной конверсии субстрата катионит отфильтровывали, растворитель упаривали под вакуумом. Выход 0.192 г (96%), т.пл. 263-265°C. Спектр 1H ЯМР, δ, м. д.: 0.77 с (3H, CH3), 0.80 с (3H, CH3), 0.84 с (3H, CH3), 0.91 с (3H, CH3), 0.93 с (3H, CH3), 0.97 с (6H, 2 CH3), 1.20-1.73 м (24H, CH2, CH), 3.20 д.д (1H, С3Н, J 11.6, 4.9 Гц), 3.44 д (1H, C28H2, J 7.8 Гц), 3.53 с (1H, C19H), 3.77 д.д (1H, C28H2, J7.8, 1.2 Гц). Спектр 13C ЯМР, δ, м. д.: 13.51 (C27), 15.38 (C24), 15.70 (C26), 16.48 (C25), 18.25 (C6), 20.98 (C11), 24.55 (C29 или C30), 26.25 (CH2), 26.43 (CH2), 26.44 (CH2), 27.40 (C2), 27.97 (C23), 28.81 (C29 или C30), 32.70 (C21), 33.90 (С7), 34.14 (С13), 36.26 (С17), 36.74 (C16), 37.25 (C10), 38.88 (C4), 38.91 (C1), 40.60 (C), 40.70 (С), 41.47 (C), 46.82 (C18), 51.07 (C9), 55.48 (C5), 71.26 (C28), 78.96 (C3), 87.93 (C19). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 443 (2) [M]+, 135 (67), 121 (70), 107 (73), 95 (100), 93 (71), 81 (93), 69 (80), 55 (67), 43 (90), 41 (60).

Предлагаемый способ имеет следующие преимущества:

- более высокий выход аллобетулина;

- упрощенная процедура выделения продукта, состоящая из фильтрования катионита и удаления растворителя;

- возможность регенерации и многократного использования катализатора.

Способ получения аллобетулина путем изомеризации бетулина под действием кислотного агента в органическом растворителе, отличающийся тем, что изомеризацию бетулина в аллобетулин осуществляют под действием сильнокислотного катионита Амберлист 15 в хлороформе при 25°C в течение 5 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к 6-Оксимам 16α,17α-циклогексанопрегненов общей формулы I где X + Y образуют вместе O или X = H, Y = OH; R = H или CH3. Соединения обладают цитотоксической активностью и могут найти применение для лечения злокачественных опухолей.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты. Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты формулы: путем взаимодействия бетулиновой кислоты с сульфатирующим агентом при непрерывном перемешивании и нагревании, где в качестве сульфатирующего агента используют смесь сульфаминовой кислоты и мочевины в N,N-диметилформамиде, сульфатирование ведут при определенных условиях, а выделение продукта проводят охлаждением, разбавлением реакционной массы водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Изобретение относится к cпособу получения A-секотритерпеновых C-3(28) моно- и диамидов и их 2,3-секоинтермедиатов путем фрагментации тритерпеновых α-гидроксиоксимов и α-кетоксимов под действием по меньшей мере одного кислотного дегидратирующего агента с хлорирующими свойствами с образованием в реакционной смеси хлорангидрида карбонил(или карбоксил)содержащего 2,3-секоинтермедиата.
Изобретение относится к способу получения бетулина, включающему экстракцию бетулина из бересты с кипячением с помощью органического растворителя в виде бутилового или изобутилового спирта, ограниченно смешивающихся с водой, обработку полученного экстракта щелочью, промывку водой и отделение воды, разделение образующейся двухфазной системы отстаиванием или сепарацией, промывку экстракта, концентрирование экстракта и получение бетулина из очищенного экстракта путем кристаллизации, при этом экстракцию осуществляют кипячением бересты в растворителе до обработки щелочью, после экстракции сливают экстракт с бересты, затем обрабатывают его щелочью, после разделения образующейся двухфазной системы промывают экстракт водой, концентрирование проводят под вакуумом и при медленном охлаждении кристаллизацией из концентрированного экстракта выделяют бетулин.
Изобретение относится к вариантам способа получения бетулина из березовой коры, включающий измельчение коры, разделение ее на бересту и луб, экстракцию бересты толуолом, воздействие на измельченную бересту с толуолом микроволновым излучением в течение 20 минут при температуре кипения смеси либо при температуре 150°C под давлением 0,28 МПа, фильтруют раствор при температуре 60÷70°C, упаривают раствор бетулина в толуоле, кристаллы бетулина промывают этиловым или изопропиловым спиртом, водой и сушат.

Изобретение относится к соединению формулы II, способам получения соединения формулы I и формулы II, фармацевтической композиции и вариантам применения для лечения воспаления и/или поражения печени.

Изобретение относится к способу получения производных 3,28-дисульфата бетулина, обладающего свойством ингибитора комплемента. Сульфатирование бетулина проводят в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 60-70°C в течение 2-3 часов, выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутанолом, промывкой водой, обработкой бутанольного экстракта с последующим концентрированием бутанольного слоя и выделением целевого продукта.
Изобретение относится к лесохимической, химической и фармацевтической отраслям промышленности, в частности к технологии получения компонентов лекарственных средств, обладающих антисептическими, противовирусными и другими свойствами.

Изобретение относится к А-пентациклическим тритерпеноидам общей формулы: , где R=Н, R1=, или ; R=NH2, R1= или . Соединения обладают противовирусной активностью, в том числе в отношении вируса герпеса простого I типа (ВГП-1, штамм 1 С), ВПГ-1 и ВИЧ-1, а также может быть использовано в качестве интермедиатов для новых биологически активных соединений.

Изобретение относится к cпособу получения ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она формулы I путем гидрирования ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она в среде полярного органического растворителя в присутствии катализатора палладия на носителе из высокопористого прочного материал на основе гамма-формы оксида алюминия, на который нанесен палладий в количестве 0,2-5%, процесс проводят при давлении водорода 2-10 атм.

Изобретение относится к способу получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты - биологически активных веществ, представляющих большой интерес для медицины. Сульфатирование бетулиновой кислоты проводят в 1,4-диоксане смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 70-75°C в течение 3,0-3,5 часов, а выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта. Предложены разные варианты обработки спиртового экстракта. Технический результат - расширение ассортимента сульфатирующих реагентов для сульфатирования бетулиновой кислоты, улучшение экологичности способа, расширение ассортимента сульфатированных производных бетулиновой кислоты. 3 з.п. ф-лы, 4 пр.

Изобретение относится к средству, представляющему собой бисизоникотиноат бетулина, обладающему низкой токсичностью, выраженной противоязвенной, противовоспалительной и гепатопротекторной активностью. 3 табл., 5 пр.
Изобретение относится к способу получения олеаноловой кислоты из травы тимьяна Палласа. Способ заключается в экстракции сырья петролейным эфиром под вакуумом на водяной бане для удаления липофильных веществ при соотношении сырье:экстрагент 1:5 в течение 1 часа, затем сырье дважды экстрагируют спиртом этиловым 70% в соотношении сырье:экстрагент 1:6 на водяной бане с обратным холодильником при 60°С в течение 2 часов. Полученные спиртовые экстракты фильтруют, добавляют 200 мл воды очищенной и оставляют на 6 часов. Выпавший осадок отфильтровывают. Полученную олеаноловую кислоту дважды очищают перекристаллизацией из спирта этилового 96%. Технический результат изобретения - упрощение способа выделения целевого продукта, увеличение выхода целевого продукта, использование в качестве экстрагента нетоксичного вещества, а также расширение сырьевой базы источников олеаноловой кислоты.

Изобретение относится к способу получения производных 3,28-дисульфата бетулина. Сульфатирование бетулина проводят в 1,4-диоксане смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 70-75°С в течение 3,0-3,5 часов, выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта. Технический результат - расширение ассортимента сульфатирующих реагентов для сульфатирования бетулина, улучшение экологичности способа, расширение ассортимента сульфатированных производных бетулина. 3 з.п. ф-лы, 4 пр.

Изобретение относится к способу получения производных 3-сульфата аллобетулина формулы (I). Сульфатирование аллобетулина проводят в 1,4-диоксане смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 70-75°C в течение 3-4 часов, а выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом с получением спиртового экстракта, который промывают водой, обрабатывают, концентрируют и выделяют целевой продукт. Технический результат - расширение ассортимента сульфатирующих реагентов, пригодных для сульфатирования аллобетулина, улучшение экологичности способа, расширение ассортимента сульфатированных производных аллобетулина. 3 з.п. ф-лы, 4 пр.

Изобретение относится к способу получения производных 3-сульфата аллобетулина. Сульфатирование аллобетулина проводят в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 70-75°C в течение 2-3 часов, а выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта. Технический результат изобретения - расширен ассортимент сульфатирующих реагентов, пригодных для сульфатирования аллобетулина, улучшена экологичность способа, расширен ассортимент сульфатированных производных аллобетулина. 3 з.п. ф-лы, 4 пр.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина. Способ получения заключается в том, что проводят сульфатирование 3-ацетата бетулина смесью сульфаминовой кислоты и мочевины в 1,4-диоксане при определенных условиях. Выделение продукта проводят охлаждением, разбавлением реакционной массы водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта. Вышеописанный способ позволяет расширить ассортимент сульфатирующих реагентов, пригодных для сульфатирования 3-ацетата бетулина, улучшить экологичность способа за счет замены агрессивной и токсичной хлорсульфоновой кислоты, расширить ассортимент сульфатированных производных 3-ацетата бетулина. 3 з.п. ф-лы, 4 пр.

Изобретение относится к способу получения бетулиновой кислоты. Способ заключается в том, что на первой стадии синтеза бетулиновой кислоты (1) из бетулина для защиты первичного С28-гидроксила используют винильную группу, вводимую селективным С28-O-винилированием бетулина ацетиленом в суперосновной среде ДМСО-КОН. Последующее С3-О-ацетилирование 28-О-винилового эфира бетулина и обработка 3β-ацетокси-28-О-винилового эфира бетулина без выделения из реакционной массы HCl (конц.) приводят к 3β-ацетоксибетулину, двухстадийным окислением которого в соответствующий альдегид, затем в кислоту и гидролизом 3β-ацетоксибетулиновой кислоты получают целевую кислоту (1). Способ позволяет сократить временные, денежные и трудозатраты, необходимые для получения кислоты (1), общий выход которой в расчете на бетулин составляет 55%. 1 пр.

Изобретение относится к способу получения 6-метилено-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона формулы I, являющемуся непосредственным предшественником в синтезе высокоэффективного прогестина - 6α-метил-16α,17α-циклогексано-прогестерона. Способ заключается в том, что 16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-дион подвергают взаимодействию с триметилортоформиатом в среде метанола либо с триэтилортоформиатом в среде этанола в присутствии пара-толуолсульфокислоты при комнатной температуре и полученную при этом реакционную массу, содержащую соответствующий 3,5-диенольный эфир обрабатывают N-метиланилином и 37%-ным водным раствором формальдегида, реакционную смесь выдерживают при 35-40°C, выливают в охлажденную до температуры 8-10°C воду, содержащую гидроксид натрия, с последующим выделением полученной при этом изомерной смеси 6α- и 6β-изомеров (N-метил-N-фениламинометил)-производного и обработкой ее концентрированной соляной кислотой при комнатной температуре. Техническим результатом предлагаемого способа является повышение выхода целевого продукта до 85%, осуществление процесса в мягких условиях (не требуется повышенной температуры), простота выделения промежуточного и целевого продуктов (не требуется хроматографического разделения получаемых соединений). 2 пр.

Изобретение относится к способу получения 6-метилено-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона формулы (I), который является непосредственным предшественником в синтезе высокоэффективного прогестина - 6α-метил-16α,17α-циклогексано-прогестерона. Способ заключается в том, что 16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-дион подвергают взаимодействию с триметилортоформиатом в среде метанола либо с триэтилортоформиатом в среде этанола в присутствии пара-толуолсульфокислоты при комнатной температуре с последующим взаимодействием полученного при этом соответствующего 3,5-диенольного эфира в среде ДМФА с оксихлоридом фосфора при температуре 5-10°C и обработкой реакционной смеси водным раствором углекислого калия, содержащего хлористый натрий, и полученный при этом соответствующий ненасыщенный альдегид подвергают взаимодействию с борогидридом натрия в среде метанола при комнатной температуре с последующей обработкой реакционной смеси концентрированной соляной кислотой. Техническим результатом предлагаемого способа является повышение выхода целевого продукта до 82%, осуществление процесса в мягких условиях (не требуется повышенной температуры), простота выделения промежуточного и целевого продуктов (не требуется хроматографического разделения получаемых соединений). 2 пр.

Изобретение относится к способу получения аллобетулина путем изомеризации бетулина под действием кислотного агента в органическом растворителе, при чем изомеризацию осуществляют в хлороформе под действием сильнокислотного катионита Амберлист 15, содержащего в своей структуре сильнокислотную сульфогруппу, при 25°C в течение 5 ч. Предлагаемый способ позволяет получить аллобетулин с более высоким выходом, упростить процедуру выделения продукта до фильтрования катионита и удаления растворителя, а также многократно регенерировать катализатор. 1 пр.

Наверх