6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацил, обладающий гипотензивной активностью



6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацил, обладающий гипотензивной активностью
6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацил, обладающий гипотензивной активностью
6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацил, обладающий гипотензивной активностью
6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацил, обладающий гипотензивной активностью

 


Владельцы патента RU 2536683:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Предлагаемое изобретение относится к новому 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацилу в виде смеси цис- и транс-изомеров в мольном соотношении 10:1. Соединение проявляет гипотензивную активность и соответствует общей формуле

1 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии и медицине, а именно к смеси цис- и транс-изомеров 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила, проявляющей гипотензивную активность.

Известными гипотензивным препаратами, которые широко применяются для лечения гипертензий, являются амлодипин, лизиноприл и небиволол.

Амлодипин производное дигидропиридина - антагонист кальция II поколения. Недостатками амлодипина являются отеки голеней и стоп. Вазодилатация приводит к повышению капиллярного гидростатического давления, что способствует фильтрации жидкости в ткани; процессы ауторегуляции капиллярного кровотока и дренажа лимфы являются кальцийзависимыми и поэтому ингибируются антагонистами кальция. Побочные эффекты амлодипина достаточно хорошо известны и изучены в длительных клинических исследованиях (Osterloh, 1989, 1991; Circo и сотр., 1992; Hofling и сотр., 1991; Heynen 1992). Амлодипин вызывает побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: гиперемия кожи лица, сердцебиение; редко - нарушения ритма (брадикардия, желудочковая тахикардия, трепетание предсердий), боль в грудной клетке; со стороны органов ЖКТ: запоры, тошнота, боль в животе; со стороны нервной системы и органов чувств: усталость, головная боль, головокружение, сонливость. Препарат имеет ряд ограничений к применению: нестабильная стенокардия, выраженный аортальный стеноз, сердечная недостаточность, нарушение функции печени, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не определены). Применение при беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. По данным FDA амлодипин относится к категории C, то есть изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, однако потенциальная польза для беременной может оправдать его использование [Инструкция по медицинскому применению препарата «Амлодипин», Рег. номер: ЛСР-004932/07 от 17.12.2007 г.].

Лизиноприл относится к классу гипотензивных препаратов-ингибиторов АПФ. Лизиноприл обладает рядом побочных действий: со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, аритмии, боль в груди, редко - ортостатическая гипотензия, тахикардия; со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, подергивание мышц конечностей и губ, редко - астения, лабильность настроения, спутанность сознания; со стороны пищеварительной системы: тошнота, диспепсия, снижение аппетита, изменение вкуса, боль в животе, диарея, сухость во рту; со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, анемия (снижение гемоглобина, эритроцитопения). Аллергические реакции: ангионевротический отек, кожные высыпания, зуд. Лабораторные показатели: гиперкалиемия, гиперурикемия; редко - повышение активности "печеночных" трансаминаз, гипербилирубинемия. Прочие: "сухой" кашель, снижение потенции; редко - острая почечная недостаточность, артралгия, миалгия, лихорадка, отек (языка, губ, конечностей), нарушение развития почек плода. В связи с побочными эффектами со стороны нервной системы необходимо с осторожностью применять лизиноприл людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания. Оценка соотношения риск-польза при применении лизиноприла необходима в следующих случаях: цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения), ИБС, коронарная недостаточность, коллагенозы (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), угнетение костномозгового кроветворения, артериальная гипотензия, аортальный митральный стеноз или другие обструктивные изменения, затрудняющие отток крови из сердца; гиперкалиемия или высокий риск ее возникновения (сахарный диабет, выраженная почечная недостаточность, одновременное назначение диуретиков), азотемия, гипонатриемия или ограничение натрия в диете, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, наличие пересаженной почки, первичный альдостеронизм, гиперурикемия, пожилой возраст, беременность [Инструкция по медицинскому применению препарата лизиноприл, Рег. номер: ЛС-000779].

Небиволол - селективный блокатор β1-адренорецепторов с сосудорасширяющим действием. Препарат обладает рядом противопоказаний: гиперчувствительность, синусовая брадикардия (менее 45-50 уд./мин), артериальная гипотензия, кардиогенный шок, синдром слабости синусного узла; AV блокада II-III степени, рефракторная к лечению тяжелая сердечная недостаточность; нарушение периферического кровообращения, синоатриальная блокада, нарушения функции печени, бронхиальная астма, бронхоспазм, беременность, кормление грудью, детский возраст. Небиволол имеет ограничение к применению при склонности к брадикардии, сахарном диабете, гиперфункции щитовидной железы, псориазе, отягощенном аллергологическом анамнезе, пожилом возрасте (старше 75 лет). Прекращать терапию небивололом рекомендуется постепенно (в течение 1-2 нед.). Урежение ЧСС до 55 уд./мин требует уменьшения дозы. На фоне сахарного диабета возможна маскировка признаков гипогликемии, при гиперфункции щитовидной железы - тахикардии. Препарат может усиливать реакции на пыльцу и другие аллергены. Небиволол следует отменить за 24 ч перед оперативным вмешательством с использованием общей анестезии (включая хирургическую стоматологию) или выбрать анестезирующее средство с наименьшим отрицательным инотропным действием. С осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания. В двухгодичном исследовании небиволола на мышах наблюдалось статистически значимое увеличение частоты развития гиперплазии тестикулярной ткани и аденомы яичка при введении в дозе 40 мг/кг в сутки. По данным FDA небиволол относится к категории C - изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод. В исследованиях на крысах при введении небиволола на ранних сроках беременности в дозах 20-40 мг/кг в сутки, у детенышей наблюдалось снижение массы тела, временная задержка окостенения грудины и ребер, повышение резорбции костей. При введении небиволола кроликам в период беременности в дозе 20 мг/кг в сутки, негативных эффектов у потомства выявлено не было. Было также показано, что небиволол и его метаболиты способны проникать через гематоплацентарный барьер. При введении небиволола самкам крыс на поздних сроках беременности, во время родов и в период лактации в дозах 1,25 мг/кг и 2,5 мг/кг в сутки, у новорожденных детенышей отмечалось снижение массы тела. При введении в дозах 5 мг/кг в сутки и выше у крыс наблюдалась переношенная беременность, нарушение родовой деятельности, а также снижение заботы о потомстве, что сопровождалось повышением внутриутробной гибели плодов и мертворождением, рождением детенышей со сниженной массой тела и снижением выживаемости потомства. Оценить репродуктивную способность потомства не удалось, в связи с недостаточным количеством выживших детенышей. Небиволол и его метаболиты способны экскретироваться с грудным молоком. Однако неизвестно экскретируется ли небиволол с грудным молоком у человека. Тем не менее, учитывая потенциально возможные неблагоприятные эффекты β-блокаторов, которые могут возникнуть у новорожденного, в частности брадикардию, небиволол не рекомендован к применению у кормящих женщин [РЛС 2013 - Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. 21-й вып. 2013 г. Гл. ред: Г.Л. Вышковский. - М. РЛС - МЕДИА - 1612 с.].

Наиболее близким аналогом изобретения является препарат урапидил - 6-[[3-[4-(2-Метоксифенил)-1-пиперазинил]пропил]-амино]-1,3-диметил-урацил. Урапидил - антигипертензивный препарат, обладающий центральным и периферическим действием. Блокирует постсинаптические α1-адренорецепторы, благодаря чему снижается общее периферическое сосудистое сопротивление. Регулирует центральный механизм поддержания сосудистого тонуса за счет стимуляции серотониновых 5-НТ1А-рецепторов сосудодвигательного центра (предотвращает рефлекторное увеличение тонуса симпатической нервной системы). Обычно указанный препарат применяют для снижения артериального давления при гипертонических кризах [Патент US 4131678 A от 09.02.77].

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих гипотензивной активностью.

Технический результат - получение биологически активного вещества с высокой гипотензивной активностью, малой токсичностью и превосходящего препараты сравнения по длительности действия.

Сущность изобретения: смесь цис- и транс-изомеров 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила в мольном соотношении 10:1 общей формулы (I)

проявляющая гипотензивную активность.

Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.

Заявляемое соединение синтезируют следующим образом.

Взаимодействием 6-метилурацила с 2-хлорметилтиираном в присутствии гидроксида калия в воде получают 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацил [Катаев В.А., Мещерякова С.А., Лазарев В.В., Кузнецов В.В. // Синтез тиетанилзамещенных пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов. - ЖорХ. - 2013. - Т.49. Вып.5. - с.760-762.], который окислением раствором перекиси водорода в среде уксусной кислоты превращают в смесь изомеров 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила.

Пример 1.

Синтез заявляемого соединения.

6-Метил-1-(тиетан-3-ил)урацил 10,0 г (50 ммоль) растворяют при нагревании в 180 мл ледяной уксусной кислоты. После охлаждения к раствору добавляют 9 г (100 ммоль) 37,7%-ного раствора перекиси водорода. Через 1 ч реакционную смесь нейтрализуют концентрированным раствором аммиака до pH=7 при охлаждении льдом. Осадок отфильтровывают, сушат. Получают 7,49 г (70%) смеси цис- и транс-изомеров 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила в мольном соотношении 10:1, очищают кристаллизацией из диметилформамида. Тпл.=234-235°C.

ИК спектр, ν, см-1: 2944 (N-H), 1737 (C2=O), 1639 (C4=O), 1607 (C=С), 1428 (C-N), 1089 (S=O), 706 [S(CH2)2].

Спектр ЯМР 1H (500 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.:

2,00 (3H, с, 6-CH3, транс); 2,01 (3H, с, 6-CH3, цис);

3,31-3,36 [2H, м, O=S(CH)2, цис]; 3,84-3,89 [2Н, м, O=S(CH)2, транс],

3,92-3,96 [2H, м, O=S(CH)2, цис], 4,16-4,21 [2H, м, O=S(CH)2, транс],

5,47 (1H, с, 5-H, транс); 5,49 с (1H, с, 5-H, цис);

5,12-5,19 (1H, м, NCH, транс); 6,18-6,22 (1H, м, NCH, цис);

11,25 (1H, уш. c, 3-NH).

Спектр ЯМР 13C (300 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 17,98 (6-CH3); 42,24 (NCH); 54,50 [S(CH2)2)]; 98,48 (C5); 150,87 (C6); 152,07 (C2); 162,37 (C4).

Количественный состав обоих изомеров определен путем сравнения интегральных интенсивностей сигналов соответствующих протонов цис-6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила и транс-6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила, подтверждающих мольное соотношение 10:1.

Элементный анализ.

Найдено, %: C 44,97; H 4,57; N 13,16 - C8H10N2O3S.

Вычислено, %: C 44,85; H 4,71; N 13,08.

Заявляемое соединение представляет собой белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок, нерастворимый в воде, этаноле, хлороформе, диметилформамиде, растворимый в диметилсульфоксиде, растворах щелочей.

Пример 2. Изучение гипотензивного действия смеси цис- и транс-изомеров 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила в мольном соотношении 10:1 (соединение Д-36) при внутривенном введении с использованием методики неинвазивного измерения артериального давления у бодрствующих крыс.

Данная методика является базисной моделью оценки гипотензивного действия исследуемых веществ (Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.).

Влияние соединения Д-36 на систолическое артериальное давление (САД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) изучали на 2 группах бодрствующих крысах-самках, массой 280-320 г (по 6 животных в каждой группе). Исследуемое соединение растворялось в 50% растворе диметилсульфоксида (ДМСО) и вводилось в хвостовую вену в дозе 7,1 мг/кг. Контрольная группа животных получала 50% раствор ДМСО в эквивалентном объеме. Показатели САД и ЧСС регистрировали через 30, 60 и 90 минут после введения исследуемого соединения с хвоста животного при помощи прибора неинвазивного измерения артериального давления - IITC 29 (IITC Life Science Inc., США). За исходный уровень принимали значения САД и ЧСС, зафиксированные до введения исследуемых соединений. Для подготовки к неинвазивному измерению АД животные предварительно приучались к нахождению в пластиковых пеналах-держателях, для этого их в течение трех дней помещали в пеналы-держатели на 1 час для ознакомления с окружающей обстановкой. Метод измерения АД заключается в помещении животного в пенал-держатель, на хвост животного надевается манжета с интегрированным фотосенсером, в которую нагнетается воздух (на 10-15 мм рт.ст. выше предполагаемого АД) и затем медленно стравливается. Прибор автоматически фиксирует САД и ЧСС.

Установлено, что соединение Д-36 в дозе 7,1 мг/кг при внутривенном введении оказывает незначительное влияние на ЧСС и выраженное гипотензивное действие (Таблица 1).

Пример 3. Изучение зависимости «доза-гипотензивный эффект» и длительности действия соединения Д-36 с использованием препаратов сравнения при пероральном введении с помощью методики неинвазивного измерения артериального давления у бодрствующих крыс.

Влияние соединения Д-36 на систолическое артериальное давление (САД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) изучали на бодрствующих крысах-самках, массой 280-320 г (по 6 животных в каждой группе). Исследуемое соединение суспензировалось в 2% крахмальной слизи и вводилось перорально внутрижелудочно в дозах: 7,1 мг/кг, 14,2 мг/кг и 28,4 мг/кг. В качестве препаратов сравнения использовали небиволол (небилет, Berlin-Chemie AG, Германия) в дозе 2 мг/кг, лизиноприл (диротон, «Гедеон-Рихтер», Венгрия) в дозе 10 мг/кг и амлодипин (нормодипин, «Гедеон-Рихтер», Венгрия) в дозе 1 мг/кг. Контрольная группа животных получала 2% крахмальную слизь в эквивалентном объеме. Показатели САД и ЧСС регистрировали через час после введения исследуемого соединения с хвоста животного с интервалом в 1 час в течение 8 часов и через 24 часа. За исходный уровень принимали значения САД и ЧСС, зафиксированные до введения исследуемых соединений. Методика измерения артериального давления описана в примере 2.

Установлено, что соединение Д-36 оказывает гипотензивное действие наиболее выраженный эффект в дозе 14,2 мг/кг (Таблица 2), схожее с таковым у препаратов сравнения, но превосходит их по длительности действия.

Выполненное исследование свидетельствует о том, что соединение Д-36 обладает выраженной гипотензивной активностью. Эффект препарата наблюдается при его пероральном введении в дозе 14 мг/кг в экспериментальных исследованиях на животных. Достоинством вещества Д-36 является также и то, что оно может применяться один раз в сутки. По гипотензивной активности вещество Д-36 не уступает препаратам сравнения и превосходит их по длительности действия. Вещество Д-36 представляет интерес для дальнейшего изучения его гипотензивной активности и разработке на его основе гипотензивного препарата.

Пример 4. Изучение острой токсичности соединения Д-36.

Острую токсичность LD50 изучаемого соединения - Д-36 определяли на половозрелых мышах обоего пола массой 20-22,0 грамма по методу J. Litchfield и F. Wilcoxon в модификации В.Б. Прозоровского (Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности. Фармакология и токсикология. - 1962. - №1 - с.115-119).

Изучаемое соединение предварительно суспензировали в Твин-80 и вводили однократно внутрибрюшинно и внутрижелудочно. Наблюдение за животными: - поведенческие реакции, активность, учет гибели проводили в течение 14 суток. Соединение Д-36 вводили в объеме 0,5 мл суспензии на 20,0 массы животных.

Таким образом были тестированы дозы, вводимые однократно per os и внутрибрюшинно: 1000 мг/кг массы белых мышей, 2500 мг/ кг и 4000 мг/кг массы животных, а внутрибрюшинно еще 5000 мг/кг.

При разведениях в дозах, превышающих указанные, введение взвеси соединения было затруднено. Дальнейшее повышение концентрации испытуемых соединений требовало увеличения объема вводимой суспензии, что превышало допустимые нормативы (Хабриев Р.У. (ред.) Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Изд. II, перер., М. - 2005. - 832 с).

За время эксперимента не наблюдалось изменений в поведенческих реакциях, внешнего вида, не было симптомов интоксикации у мышей опытной группы по сравнению с животными контрольной группы.

Путь введения не оказал существенного влияния на показатели острой токсичности. Соединение при внутрибрюшном и внутрижелудочном введении отнесено к классу практически нетоксичных соединений по классификации К.К. Сидорова (Измеров Н.Ф., Саноукий И.В., Сидоров К.К. - Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник., 1977).

Полученные данные свидетельствуют об отсутствии летальных исходов у животных при введении исследуемого соединения в дозах более 4000 мг/кг внутрибрюшинно и внутрижелудочно у лабораторных мышей в течение 14-30 дней.

Таблица 1
Влияние соединения Д-36 на АД при внутривенном введении
Вещество, доза Исход 30 мин 60 мин 90 мин.
Д-36, 7,1 мг/кг M±S 126,7±1,7 120,1±7,9 114,3±20,6 107,7±13,9
% -5,2 -9,7 -15,0
Контроль, 50% ДМСО в эквив. объеме M±S 122,1±6,8 124,3±5,5 122,3±2,5 122,9±2,6
% 1,8 0,2 0,6
Таблица 2
Длительность действия и влияние соединения Д-36 на АД в сравнении с эталонными препаратами
Вещество, Исход 1 ч 2 ч 3 ч 4 ч 5 ч 6 ч 8 ч 24 ч
доза
Д-36, M±S 126,7±1,0 126,7±2,3 125,3±2,8 121,1±3,5 120,9±6,2 120,2±0,8 121,9±0,5 121,4±1,5 121,9±2,4
7,1 мг/кг % 0,0 -1,1 -4,4 -4,6 -5,1 -3,8 -4,1 -3,8
Д-36, M±S 125,9±1,2 121,1±2,9 116,6±7,0 112,3±6,5 113,7±5,5 113,5±9,7 111,0±11,3 110,8±4,0 108,9±3,6
14,2 мг/кг % -3,8 -7,4 -10,8 -9,7 -9,8 -11,8 -12,0 -13,5
Д-36, M±S 127,3±2,5 124,7±0,3 122,0±1,7 120,1±0,7 118,6±1,8 116,9±2,4 115,3±3,4 113,9±6,0 116,8±3,9
28,4 мг/кг % -2,1 -4,2 -5,7 -6,9 -8,2 -9,4 -10,6 -8,3
Нормодипин M±S 125,0±1,2 125,7±1,5 124,8±3,0 118,9±2,2 115,1±4,7 112,1±5,7 111,4±5,1 109,2±5,9 120,8±2,7
1 мг/кг % 0,5 -0,2 -4,9 -7,9 -10,3 -10,8 -12,6 -3,4
Диротон M±S 129,2±0,7 124,0±6,0 118,9±1,8 115,4±2,2 113,3±0,9 107,4±3,9 106,2±2,8 106,1±3,1 120,9±0,7
10 мг/кг % -4,0 -8,0 -10,7 -12,3 -16,9 -17,8 -17,9 -6,4
Небилет M±S 128,2±2,4 119,1±4,8 118,0±2,6 115,3±3,5 112,7±1,2 106,7±3,1 105,0±2,5 103,7±2,7 118,9±8,1
2 мг/кг % -7,1 -8,0 -10,1 -12,1 -16,8 -18,1 -19,2 -7,3
Контроль M±S 127,7±3,6 128,6±2,1 127,0±3,2 130,2±3,7 128,4±2,3 129,2±1,4 127,9±2,0 128,6±1,9 128,8±1,6
2% крахм. слизь % 0,7 -0,5 2,0 0,6 1,2 0,2 0,7 0,9

1. Смесь цис- и транс-изомеров 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила в мольном соотношении 10:1 общей формулы

2. Соединение по п.1, проявляющее гипотензивную активность.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения хиральных гетероциклических лигандов на основе 1,2-диаминоциклогексана, содержащих гетероциклические фрагменты: тиенил-2-, тиенил-3-, фурил-2-, 5-метилфурил-2-, (2,2'-битиофен)-5-ил-, 5-(4'-метилциклогекс-1'-ен-1'-ил)тиофен-2-, которые могут входить в структуру комплексов для проведения энантиоселективных реакций и асимметрического катализа, а также обладать люминесцентными свойствами.

Изобретение относится к соединениям формул I, II, III, IV, V, VIII или к их фармацевтически приемлемым солям: (I) (III) (VIII) (II) (IV)(V) где: Z представляет собой , или фенил; D представляет собой или ; X представляет собой N(R9), O, S, S(=O) или S(O)2; каждый Y независимо представляет собой O или S; G представляет собой или ; другие значения радикалов описаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к органической и фармацевтической химии, а именно к способу получения калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Осуществляютполучение инсектицидной композиции, имеющей первое соотношение стереоизомеров соединения, имеющего следующую структуру: и нагревание композиции в течение 4-72 часов при температуре 23-70°С с получением второго, иного соотношения стереоизомеров.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Пестицидная композиция содержит: соединение, имеющее следующую формулу (I): где X представляет собой NO2, CN или COOR4; L представляет собой одинарную связь или R1, S и L, взятые вместе, представляют собой 4-, 5- или 6-членное кольцо; R1 представляет собой (C1-C4)алкил; R2 представляет собой метил, этил, фтор, хлор или бром, и R3 представляет собой водород; n равно 1, когда L представляет собой одинарную связь, или равно 0, когда R1, S и L, взятые вместе, представляют собой 4-, 5- или 6-членное кольцо; Y представляет собой (C1-C4)галогеналкил, F, Cl, Br или I; и R4 представляет собой (C1-C3)алкил; и органическую кислоту или ее соль.

Изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей ксантиноксидазу активностью.

Изобретение относится к cпособу получения 2-(2-тиенил)пиррола, который заключается во взаимодействии 2-ацетилтиофена с гидроксиламином, гидроксидом калия и ацетиленом в среде диметилсульфоксида, процесс проводят при атмосферном давлении и температуре 80-120°С в течение 3-5 часов, при мольном соотношении 2-ацетилтиофен:солянокислый гидроксиламин:гидроксид калия, равном 1:1-1.2:2-2.5, используя ацетилен в виде насыщенного раствора в диметилсульфоксиде, а гидроксиламин генерируют непосредственно в реакционной среде из солянокислого гидроксиламина и гидроксида калия.

Изобретение относится к новым пираниларилметилбензохиназолиноновым соединениям формулы (I), которые являются положительными аллостерическими модуляторами рецептора M1 и которые применимы для лечения заболеваний, в которых задействован рецептор M1, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болевые расстройства или нарушения сна.

Изобретение относится к замещенным пирролидин-2-карбоксамидам формулы или их фармацевтически приемлемым солям, где значения X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 приведены в пункте 1 формулы.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (1) или его соли, где D1 - одинарная связь, -N(R11)- или -О-, где R11 - атом водорода или С1-С3 алкил; А1 - С2-С4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из следующих формул (1a-1)-(1а-3), (1а-5) и (1а-6), где n1 - целое число 0 или 1; n2 - целое число 2 или 3; n3 - целое число 1 или 2; R12 и R13 каждый независимо обозначает атом водорода или C1-C3 алкил; v - связь с D1; и w - связь с D2; D2 - одинарная связь, C1-C3 алкилен, -C(O)-, S(O)2-, -C(O)-N(R15)-, или -Е-С(O)-, где E - C1-C3 алкилен, а R15 - атом водорода; R1 - атом водорода, C1-C6 алкил, насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-C6 алкильными группами, ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена, цианогруппами, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или следующую формулу (1b-3), где n1 - целое число 0, 1 или 2; m2 - целое число 1 или 2; D12 - одинарная связь, -С(О)- или -S(O)2-; R18 и R19 - атом водорода; R17 - атом водорода или C1-C3 алкил; и х - связь с D2, при условии, что когда R17 обозначает атом водорода, D12 обозначает одинарную связь; при условии, что когда D1 обозначает одинарную связь, А1 обозначает двухвалентную группу, представленную вышеуказанной формулой (1a-5) или (1a-6); когда D1 обозначает -N(R11)-, -O-, или -S(O)2-, A1 обозначает одинарную связь, C2-C4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из формул (1a-1)-(1a-3), где, когда А1 обозначает одинарную связь, D2 обозначает -Е-C(О)-; и D3 - одинарная связь, -N(R21)-, -N(R21)-C(O)- или -S-, где R21 - атом водорода; и R2 обозначает следующую формулу (2a-1), где Q обозначает ароматическое углеводородное кольцо, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, конденсированное полициклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или частично ненасыщенное моноциклическое или конденсированное бициклическое углеродное кольцо и гетероциклическое кольцо; и у обозначает связь с D3; и R23, R24 и R25 каждый независимо обозначает атом водорода, атом галогена, цианогруппу, С1-С3 алкил, который может быть замещен гидроксильными группами, атомами галогена, или цианогруппами, С1-С4 алкоксигруппу, которая может быть замещена атомами галогена, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу.
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, курортологии, бальнеотерапии. Способ включает проведение медикаментозного лечения, диетотерапии, физических нагрузок, бальнеотерапии.

(57) Предложены: продукт для лечения легочной артериальной гипертензии, содержащий мацитентан или его фармацевтически приемлемую соль в соче-тании с агонистом простациклинового рецептора (IP), выбранным из илопроста, берапроста, 2-{4-[(5,6-дифенилпиразин-2-ил)(изопропил)амино]бутокси}-N-(метилсульфонил)ацетамида, {4-[(5,6-дифенилпиразин-2-ил)(изопропил)амино]бутокси}уксусной кислоты или их фармацевтически приемлемой соли (варианты), фармацевтическая композиция того же назначения и состава действующих агентов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего антикоагулянтным, гипотензивным и диуретическим действием.
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии в кардиологии, в частности к способу лечения подростков с эссенциальной артериальной гипертензией.

Изобретение относится к медицине, в частности клинической фармакологии и кардиологии, и может быть использовано для достижения целевого уровня артериального давления у больных артериальной гипертензией (АГ) 1-2 степени.

Изобретение относится к новым N, S-замещенным производным изотиомочевин общей формулы (I): где R=(CH3)2CH; C 2H5, обладающим NOS-ингибирующим, вазоконстрикторным и радиозащитным действием.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средства, представляющее собой 2-бензоил-1-гидрокси-4,5-диметилимидазол формулы 1, обладающего антигипертензивной активностью, низкой токсичностью и не уступающего по активности эталонным препаратам с антигипертензивной активностью.
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и эндокринологии, и касается коррекции липопероксидации при гиполипидемической терапии пациентов с метаболическим синдромом.

Изобретение относится к соединению структурной формулы I-b, обладающему ингибирующей активностью в отношении ВТК, TEC, BMX, ITK, ErbB1, ErbB4 и/или JAK3 киназ. В формуле (I-b) кольцо A и кольцо B представляют собой фенил; Ry представляет собой -CN, -CF3, C1-4 алифатическую группу, C1-4галогеналифатическую группу, -OR, -C(O)R или -C(O)N(R)2; каждая группа R независимо представляет собой водород или группу, выбранную из C1-6алифатической группы, возможно содержащей в качестве заместителя галоген, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°, -(CH2)0-4C(O)R°, -(CH2)0-4S(O)2R°, или 5-6-членного насыщенного или арильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, возможно замещенного группой =O, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°; фенила; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, возможно замещенного группой -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или =O; или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1 атом азота; W1 и W2 представляют собой -NR2-; R2 представляет собой водород, C1-6алифатическую группу или -C(O)R; m и p независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4; Rx независимо выбран из -R, -OR, -O(CH2)qOR или галогена, где q=2; Rv независимо выбран из -R или галогена; значения радикалов R1 и R° приведены в формуле изобретения.
Наверх