Новые бензамидные производные



Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные
Новые бензамидные производные

 


Владельцы патента RU 2536688:

ДОНГ-А ФАРМ.КО., ЛТД. (KR)

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой 1:

[Формула 1]

где m обозначает целое число от 1 до 5; и Q представляет собой гетероароматическое кольцо или фенил, где гетероароматическое кольцо выбрано из группы, состоящей из триазола, тетразола, индола, имидазола, пиридина и пиррола, и независимо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из С14алкила, С14алкокси, гидрокси и галогена, и где фенил независимо замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси и фтора; способу их получения и агониста 5-HT4 рецептора, содержащего их в качестве активного ингредиента. 5 н. и 12 з.п. ф-лы., 4 табл., 24 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому бензамидному производному формулы 1, которое проиллюстрировано здесь и далее, или к его фармацевтически приемлемой соли, способу получения и к агонисту 5-HT4 рецептора, содержащему их в качестве активного ингредиента.

Предпосылки изобретения

Серотонин (5-HT) представляет собой нейромедиатор, широко распределенный по организму. В настоящее время известны семь подтипов серотонина. В частности, большое внимание было сосредоточено на исследовании 5-HT4 рецептора и подтверждении его фармацевтического действия.

Обычно, агонисты 5-HT4 рецептора оказываются терапевтически эффективными для лечения различных заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечное заболевание, расстройство перистальтики желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия, синдром раздраженной толстой кишки (IBS), констипация, диспепсия, эзофагит, желудочно-пищеводное заболевание, тошнота, заболевание центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, рвота, мигрень, неврологическое заболевание, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечная недостаточность, сердечная аритмия, диабет и синдром апноэ (См., Tips, 13, 141; Ford A.P.D.W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13. 633; Gullikson G.W. et al., Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al., Tips, 1995, 16, 391; Bockaert J. et al., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M.N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 43, 913; Kaumann A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150; и Romanelli M.N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913).

Несмотря на широкое использование агонистов 5-HT4 рецептора, существуют немного соединений агонистов 5-HT4 рецептора, которые в настоящее время используются клинически. В связи с этим существует необходимость в агонистах 5-HT4 рецептора, которые способны проявлять отличное лечебное действие, имея минимальные побочные эффекты.

Бензамидные производные обладают несколькими известными фармакологическими действиями. Эта превосходная фармакологическая активность бензамидных производных обусловлена их воздействием на нервную систему, которая контролируется серотонином, являющимся нейромедиатором. Роль серотонина, то есть фармакологическое действие бензамидных производных были широко вовлечены в различные заболевания и состояния на протяжении многих лет. Кроме того, большая часть изучений и исследований была сосредоточена на продукцию и участки хранения серотонина, а также участки нахождения рецепторов серотонина, чтобы определить связь между положением рецепторов серотонина и различными болезненными состояниями или состояниями у людей.

Цизаприд, который является типичным агонистом 5-HT4 рецептора, представляет собой одно из бензамидных производных. В патентах США №№ 4962115, 5057525 и 5137896 описаны N-(3-гидрокси-4-пиперидинил)бензамиды, включая цизаприд. Указанные соединения известны как стимулирующие желудочно-кишечную моторику. Кроме того, бензамидные производные описаны в патенте США № 5864039.

С этой целью авторам настоящего изобретения удалось синтезировать новые бензамидные производные, которые обладают агонистической активностью благодаря сильному связыванию с 5-HT4 рецептором и хорошему желудочно-кишечному всасыванию и которые способны свести к минимуму побочные эффекты. Настоящее изобретение было создано на основе этого открытия.

Раскрытие изобретения

Техническая задача

Настоящее изобретение касается нового бензамидного производного или его фармацевтически приемлемой соли и их способа получения.

Кроме того, настоящее изобретение касается агониста 5-HT4 рецептора, содержащего в качестве активного ингредиента новое бензамидное производное или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

Решение задачи

Настоящее изобретение касается нового бензамидного производного, представленного формулой 1 (соединение, представленное формулой 1):

[Формула 1]

где m обозначает целое число от 1 до 10; и Q представляет собой гетероароматическое кольцо или фенил, где гетероароматическое кольцо или фенил независимо замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, алкокси, гидрокси, циано, нитро и галогена; или его фармацевтически приемлемой соли.

Если не указано иного, в данном описании следующие термины имеют следующие значения.

Как здесь используется, термин "алкил" относится к линейному или разветвленному моновалентному насыщенному C1-C20 углеводородному радикалу, содержащему только атомы углерода и атомы водорода. Примеры алкильного радикала включают метил, этил, пропил, изопропил, 2,2-диметилпропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 3-метилбутил, пентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, н-гексил, 2-этилгексил, октил и додецил.

Как здесь используется, термин "алкокси" относится к радикалу -OR, где R представляет собой алкил, как описано выше. Примеры алкокси радикала включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 3-метилпентокси, 4-метилпентокси, н-гексокси и 2-этилгексокси.

Как здесь используется, термин "гетероароматическое кольцо" относится к ароматическому кольцу или бициклическому ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 4 гетороатомов, выбранных из O, N или S. Примеры гетероароматического кольца включают пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиридин, пиримидин, оксазол, оксадиазол, изоксазол, индол, хинолин и бензофуран.

Далее, настоящее изобретение относится к новому бензамидному производному, представленному формулой 1, где m обозначает целое число от 1 до 5; и Q представляет собой гетероароматическое кольцо или фенил, где гетероароматическое кольцо или фенил независимо замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, гидрокси и галогена, где гетероароматическое кольцо представляет собой C1-C12 ароматическое кольцо или C1-C12 бициклическое ароматическое кольцо, независимо содержащее от 1 до 4 гетороатомов, выбранных их N, О или S; или его фармацевтически приемлемой соли.

В настоящем изобретении, фармацевтически приемлемая соль может представлять собой кислотно-аддитивную соль с приемлемой свободной кислотой. Свободная кислота может быть неорганической или органической кислотой. Примеры неорганической кислоты включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту. Примеры органической кислоты включают лимонную кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, метансульфоновую кислоту, гликолевую кислоту, янтарную кислоту, 4-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, галактуроновую кислоту, эмбоновую кислоту, глютаминовую кислоту и аспарагиновую кислоту.

Кроме того, соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль могут проявлять полиморфизм и могут быть также представлены в виде сольвата (например, гидрат и т.д.).

Далее, настоящее изобретение относится к новому бензамидному производному, выбранному из группы, состоящей из следующих соединений:

(1) N-((1-(3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,

(2) N-((1-(3-(тетразол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,

(3) N-((1-(3-(индол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,

(4) N-((1-(3-(2-метилимидазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,

(5) N-((1-(5-(индол-1-ил)пентил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,

(6) N-((1-(5-(1,2,3-триазол-1-ил)пентил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,

(7) N-((1-(3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,

(8) N-((1-(3-(1,2,3-триазол-2-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,

(9) N-((1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,

(10) N-((1-((1-метилиндол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,

(11) N-((1-(имидазол-2-илметил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,

(12) N-((1-((1-метилпиррол-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,

(13) N-((1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,

(14) N-((1-(4-гидроксибензил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,

(15) N-((1-(2-(индол-3-ил)этил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,

(16) гидрохлорид N-((1-(3-(тетразол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида,

(17) гидрохлорид N-((1-(5-(1,2,3-триазол-1-ил)пентил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида,

(18) гидрохлорид N-((1-(3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида,

(19) гидрохлорид N-((1-((1-метилиндол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида,

(20) гидрохлорид N-((1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида,

(21) гидрохлорид N-((1-(4-гидроксибензил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида, и его фармацевтически приемлемой соли.

Далее, настоящее изобретение относится к способу получения бензамидного производного формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает взаимодействие соединения формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы 3 в присутствии основания для введения соединения формулы 3 на амин в 1-м положении пиперидинового кольца соединения формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли, получая таким образом соединение формулы 1 (здесь и далее, на способ ссылаются как на "способ получения 1").

[Формула 1]

[Формула 2]

[Формула 3]

В вышеуказанных формулах m и Q имеют значения, указанные для формулы 1, и Y представляет собой атом галогена или C1-C4 алкилсульфонат.

В способе получения 1 по настоящему изобретению, основание, предпочтительно, выбрано из карбоната калия, йодида калия, триэтиламина, диизопропилэтиламина и их смеси, растворитель может представлять собой диметилформамид, диметилацетамид, ацетон, 1,4-диоксан или тому подобное, и реакция может быть осуществлена при температуре от 50°C до 140°C.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает взаимодействие соединения формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы 11 в присутствии восстанавливающего агента с получением соединения формулы 1 (здесь и далее, на способ ссылаются как на "способ получения 2").

[Формула 1]

[Формула 2]

[Формула 11]

В вышеуказанных формулах Q имеет значения, указанные для формулы 1, и m обозначает целое число 1.

В способе получения 2 по настоящему изобретению восстанавливающим агентом, предпочтительно, является цианборгидрид натрия и уксусная кислота, или боргидрид натрия, растворителем может быть C1-C6 низший спирт, предпочтительно, этанол или метанол, и реакция может быть осуществлена при температуре от 50°C до 100°C.

Соединение формулы 2 или его фармацевтически приемлемая соль в способе получения 1 или способе получения 2 по настоящему изобретению может быть получено с помощью следующих стадий:

(1) взаимодействие соединения формулы 4 с реагентом для введения аминозащитной группы по амину в 1-м положении пиперидинового кольца соединения формулы 4, с получением таким образом соединения формулы 5;

(2) взаимодействие гидрокси соединения формулы 5 с N-бромсукцинимидом и тетрабромидом углерода, или с C1-C4 алкилсульфонилгалогенидом в присутствии основания с получением соединения формулы 6;

(3) взаимодействие заместителя Y соединения формулы 6 с азидом натрия с получением соединения формулы 7;

(4) восстановление азидо заместителя соединения формулы 7 до амина в присутствии восстановителя с получением соединения формулы 8;

(5) взаимодействие соединения формулы 8 с соединением формулы 9 в присутствии реагента, индуцирующего образование амидной связи, с получением соединения формулы 10; и

(6) удаление аминозащитной группы пиперидинового кольца соединения формулы 10 в присутствии основания или кислоты.

[Формула 2]

[Формула 4]

[Формула 5]

[Формула 6]

[Формула 7]

[Формула 8]

[Формула 9]

[Формула 10]

В вышеуказанных формулах Y представляет собой атом галогена или C1-C4 алкилсульфонат, и Z представляет собой C1-C4 алкил.

В способе получения соединения формулы 2 в соответствии с настоящим изобретением, реагент, для введения аминозащитной группы на стадии (1), относится к реагенту, обычно используемому для защиты амина с целью предохранения аминогруппы от участия в реакции. Например, такой реагент, предпочтительно, выбирают из ди-трет-бутил дикарбоната или этил хлорформиата в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин. Растворителем может быть C1-C6 низший спирт. Реакция может быть осуществлена при ступенчатом повышении температуры от 0°C до комнатной температуры.

В способе получения соединения формулы 2 в соответствии с настоящим изобретением, C1-C4 алкилсульфонилгалогенид со стадии (2), предпочтительно, представляет собой метансульфонилхлорид, метансульфонилбромид или метансульфонилфторид, третичным амином может быть триэтиламин, диизопропилэтиламин или тому подобное, и растворителем может быть дихлорметан, хлороформ или тому подобное. Реакция может быть осуществлена при ступенчатом повышении температуры от 0°C до комнатной температуры.

В способе получения соединения формулы 2 в соответствии с настоящим изобретением, растворителем, используемым на стадии (3), может быть диметилформамид, диметилацетамид или тому подобное, и температура реакции может быть в интервале от 80 до 140°C.

В способе получения соединения формулы 2 в соответствии с настоящим изобретением, восстановитель, используемый на стадии (4), предпочтительно, представляет собой трифенилфосфин или литийалюминийгидрид, и используемым растворителем может быть тетрагидрофуран. Реакция может быть осуществлена при ступенчатом повышении температуры от 0°C до комнатной температуры или может быть осуществлена в интервале от 60 до 80°C.

В способе получения соединения формулы 2 в соответствии с настоящим изобретением, реагент, индуцирующий образование амидной связи, используемый на стадии (5), относится к известному реагенту, который используется обычными специалистами и который применяется для удаления воды, образуемой в результате реакции, с целью облегчения образования амидной связи между карбоновой кислотой и амином, или используется для активации амина или карбоновой кислоты. Примеры реагента, индуцирующего образование амидной связи, включают гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол в присутствии основания, этил хлорформиата в присутствии основания и карбодиимидазола в отсутствие основания. В данном описании, примеры основания, используемого с гидрохлоридом N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазолом, или этилхлорформиатом, включают триэтиламин и диизопропилэтиламин. В данном описании, используемым реакционным растворителем может быть диметилформамид, диметилацетамид, дихлорметан или тому подобное. Реакция может быть осуществлена при ступенчатом повышении температуры от 0°C до комнатной температуры.

В способе получения соединения формулы 2 в соответствии с настоящим изобретением, основание или кислота на стадии (6) относится к основанию или кислоте, которые обычно используются для удаления карбаматной группы у амина, и их примеры включают хлористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту и гидроксид калия. Используемым реакционным растворителем может быть 1,4-диоксан, дихлорметан, C1-C6 низший спирт или тому подобное. Реакция может быть осуществлена при ступенчатом повышении температуры от 0°C до комнатной температуры.

Соединение формулы 3 по настоящему изобретению может быть получено в соответствии со способом, представленным на реакционной схеме 1 или на реакционной схеме 2, ниже.

[Реакционная схема 1]

На реакционной схеме 1, заместители Q и m имеют значения, указанные для формулы 1, и оба Y и Y' представляют собой атомы галогена, которые, предпочтительно, отличаются друг от друга, например, один из Y и Y' представляет собой хлор (Cl), а другой из Y и Y' представляет собой бром (Br).

Взаимодействие в соответствии с реакционной схемой 1 может быть осуществлено в присутствии сильного основания, такого как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия, в органическом растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид или тетрагидрофуран, при температуре реакции от 0 до 40°C в течение от 1 до 24 часов.

[Реакционная схема 2]

На реакционной схеме 2, заместители Q и m имеют значения, указанные для формулы 1, Y представляет собой C1-C4 алкилсульфонилгалогенид или атом галогена, Y" представляет собой гидроксильную группу, и Y”' представляет собой атом галогена, выбранный из Cl, Br или I.

Первая стадия реакции по реакционной схеме 2 может быть осуществлена в присутствии основания, такого как карбонат калия и йодид калия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан или ацетон, при температуре от 60 до 120°C в течение от 1 до 12 часов.

Когда Y в формуле 3 представляет собой C1-C4 алкилсульфонилгалогенид, вторая стадия реакции по реакционной схеме 2 может быть осуществлена путем взаимодействия с C1-C4 алкилсульфонилгалогенидом (например, метансульфонилхлоридом, метансульфонилбромидом или метансульфонилфторидом) в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в органическом растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температуре реакции от 0 до 40°C в течение от 1 до 24 часов.

Когда заместитель Y в формуле 3 представляет собой атом галогена, вторая стадия реакции по реакционной схеме 2 может быть осуществлена в общеизвестных условиях реакции замещения гидроксильной группы галогеном. Например, когда заместитель Y в в формуле 3 представляет собой бром (Br), реакция может быть осуществлена в присутствии одного из агентов, выбранных из N-бромсукцинимида или тетрабромида углерода и трифенилфосфина, в органическом растворителе, таком как дихлорметан, при температуре реакции от 0 до 40°C в течение от 1 до 24 часов.

Кислотно-аддитивная соль соединения, представленного формулой 1, в форме свободного основания может быть получена с использованием традиционного способа, известного в данной области, например, путем смешивания свободного основания соединения формулы 1 с соответствующей кислотой в подходящем растворителе, который затем упаривают с получением соли, или к которому добавляют анти-растворитель для осаждения соли. Например, можно упомянуть способ, который включает обработку раствора или суспензии свободного основания желаемой кислотой в инертном по отношению к реакции растворителе, с последующим концентрированием при пониженном давлении, или кристаллизацией, или проведением любых стандартных методов для получения желаемой соли. В одном варианте осуществления изобретения, гидрохлорид соединения формулы 1 может быть получен путем растворения свободного основания соединения формулы 1 в C1-C4 спиртовом растворителе, таком как этанол или метанол, с добавлением хлористоводородной кислоты, и последующего перемешивания смеси при комнатной температуре.

Далее, настоящее изобретение касается агониста 5-HT4 рецептора, содержащего соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в качестве активного ингредиента.

В настоящем изобретении, агонист 5-HT4 рецептора может представлять собой композицию для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, желудочно-кишечного заболевания, расстройства перистальтики желудка, неязвенной диспепсии, функционального диспепсита, синдрома раздраженной толстой кишки (IBS), констипации, диспепсии, эзофагита, желудочно-пищеводного заболевания, тошноты, заболевания центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, когнитивного нарушения, рвоты, мигрени, неврологического заболевания, боли, сердечно-сосудистого расстройства, сердечной недостаточности, сердечной аритмии, диабета или синдрома апноэ.

В настоящем изобретении, агонист 5-HT4 рецептора по настоящему изобретению может, помимо соединения формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли, кроме того, содержать один или несколько активных ингредиентов, проявляющих идентичное или подобное действие.

Для целей желаемого пути введения, агонист или композиция по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде различных лекарственных форм путем включения одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей в сочетании с вышеуказанным активным ингредиентом. Примеры фармацевтически приемлемого носителя включают физиологический раствор, стерильную воду, раствор Рингера, буферный раствор, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин и этанол. Указанные вещества могут быть использованы самостоятельно или в любом сочетании. Если необходимо, могут быть добавлены другие обычные добавки, такие как антиоксидант, буфер и бактериостатическое средство. Кроме того, могут быть дополнительно добавлены разбавитель, диспергатор, поверхностно-активное вещество, связующее и смазывающее средство для получения инъекционного препарата, такого как водный раствор, суспензия или эмульсия, или для получения перорального препарата, такого как пилюля, капсула, гранула или таблетка. Кроме того, желаемая лекарственная форма, предпочтительно, может быть приготовлена в зависимости от заболеваний, подвергаемых лечению, и ингредиентов, используя любой подходящий способ, известный в данной области, как описано в обзоре Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.

Далее, когда агонист 5-HT4 рецептора по настоящему изобретению предназначен для перорального введения, содержание соединения формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли в препарате может быть в интервале от 1 до 95% по массе и, предпочтительно, от 1 до 70% по массе.

Агонист или композиция по настоящему изобретению могут быть введены парентерально (например, внутривенно, подкожно, интраперитонеально или местно) или перорально, в зависимости от желаемого применения. Доза активного ингредиента может изменяться в зависимости от различных факторов, таких как масса, возраст, пол, состояние здоровья и пищевые привычки пациентов, время введения и пути введения, скорость экскреции и серьезность заболеваний. Бензамидное производное по настоящему изобретению может быть введено в дозе от 1 до 1000 мкг/кг, предпочтительно, от около 10 до 500 мкг/кг и, более предпочтительно, от около 83 до 167 мкг/кг, один или несколько раз в сутки.

Далее, настоящее изобретение относится к способу предупреждения, лечения или облегчения заболевания, обусловленного ослабленной эффективностью 5-HT4 рецептора, включающему введение агониста 5-HT4 рецептора, содержащего в качестве активного ингредиента соединение формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемую соль, млекопитающему, включая человека, нуждающегося в агонистическом действии на 5-HT4 рецептор. В данном документе, агонист 5-HT4 рецептора может представлять собой композицию для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, желудочно-кишечного заболевания, расстройства перистальтики желудка, неязвенной диспепсии, функциональной диспепсии, синдрома раздраженной толстой кишки (IBS), констипации, диспепсии, эзофагита, желудочно-пищеводного заболевания, тошноты, заболевания центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, когнитивного нарушения, рвоты, мигрени, неврологического заболевания, боли, сердечно-сосудистого расстройства, сердечной недостаточности, сердечной аритмии, диабета или синдрома апноэ.

Для предупреждения или лечения заболевания, обусловленного ослабленной эффективностью 5-HT4 рецептора, агонист 5-HT4 рецептора по настоящему изобретению может быть использован самостоятельно или в сочетании со способами с использованием хирургических операций, гормональной терапии, медикаментозной терапии и модификаторов биологического ответа.

Положительные эффекты изобретения

Бензамидные производные по настоящему изобретению обладают превосходным сродством к 5-HT4 рецепторам, способностью сокращать время опорожнения желудка и низкой токсичностью, и, следовательно, являются терапевтически эффективными для лечения различных заболеваний, связанных с 5-HT4 рецепторами.

Способ осуществления изобретения

Здесь и далее, настоящее изобретение описано более подробно с отсылками к следующим примерам. Однако следующие примеры представлены только для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем и сущность настоящего изобретения.

Если не указано иного, реагенты, используемые здесь и далее, были закуплены у фирм Aldrich Korea, Acros, Lancaster, TCI, и т.д., 1H ЯМР анализ осуществляли, используя спектрометр Varian 400 МГц.

Пример 1: Получение N-((1-(3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

1-1. Получение гидрохлорида 4-амино-5-хлор-2-метокси-(пиперидин-4-илметил)бензамида (соединение формулы 2)

Стадия 1: Получение третичного бутила 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение формулы 5)

4-Пиперидинметанол (соединение формулы 4) (20 г, 174 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл), и раствор охлаждали до температуры 0°C. Затем добавляли триэтиламин (48,8 мл, 347 ммоль) и ди-третичный-бутил дикарбонат (56,8 г, 260 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. После экстракции с помощью дихлорметана и воды органический слой промывали раствором лимонной кислоты, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (35,25 г, 94%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 4,18-4,04 (м, 2H), 3,47 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,70-2,64 (м, 2H), 1,70-1,56 (м, 3H), 1,42 (с, 9H), 1,16-1,09 (м, 2H).

Стадия 2: Получение третичного бутила 4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение формулы 6)

Третичный бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (35,25 г, 164 ммоль) растворяли в дихлорметане (300 мл), и раствор охлаждали до температуры 0°C. Затем добавляли триэтиламин (46,01 мл, 327 ммоль) и метансульфонилхлорид (19,14 мл, 246 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 часов и экстрагировали дихлорметаном и водой. Органический слой промывали раствором лимонной кислоты, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (48 г, 100%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 4,18-4,06 (м, 2H), 4,04 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,99 (с, 3H), 2,78-2,62 (м, 2H), 1,92-1,85 (м, 1H), 1,73-1,70 (м, 2H), 1,43 (с, 9H), 1,24-1,13 (м, 2H).

Стадия 3: Получение третичного бутила 4-(азидометил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение формулы 7)

Третичный бутил 4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (48 г, 163,6 ммоль) растворяли в диметилформамиде (500 мл) и добавляли азид натрия (19,15 г, 295 ммоль), затем перемешивали при температуре 120°C в течение 6 часов. После завершения реакции реагенты охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали этилацетатом и водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (35 г, 89%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 4,18-4,00 (м, 2H), 3,16 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,72-2,58 (м, 2H), 1,70-1,64 (м, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,20-1,08 (м, 2H).

Стадия 4: Получение третичного бутила 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение формулы 8)

Третичный бутил 4-(азидометил)пиперидин-1-карбоксилат (30 г, 124,8 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (300 мл) и добавляли трифенилфосфин (39,3 г, 149,8 ммоль), затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Добавляли воду (120 мл), затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение еще 3 часов и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали этилацетатом и 1н. раствором соляной кислоты, и водный слой нейтрализовали с помощью 2н. раствора гидроксида натрия, затем повторно экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (21,16 г, 79%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 4,16-3,98 (м, 2H), 2,69-2,63 (м, 2H), 2,56 (д, J=6,8 Гц, 2H), 1,69-1,66 (м, 2H), 1,46-1,38 (м, 10H), 1,10-1,04 (м, 2H).

Стадия 5: Получение третичного бутила 4-((4-амино-5-хлор-2-метоксибензамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение формулы 10)

4-Амино-5-хлор-2-метоксибензойную кислоту (соединение формулы 9) (16,6 г, 82,28 ммоль) растворяли в диметилформамиде (166 мл), и раствор охлаждали до температуры 0°C. Затем добавляли третичный бутил 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (21,16 г, 98,74 ммоль), триэтиламин (11,56 мл, 246,84 ммоль), гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDC, 20,51 г, 106,96 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (HOBT, 16,68 г, 123,42 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 4 часов и экстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (31,4 г, 96%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,08 (с, 1H), 7,76-7,70 (м, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,16-4,04 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,34-3,26 (м, 2H), 2,74-2,60 (м, 2H), 1,80-1,63 (м, 3H), 1,42 (с, 9H), 1,20-1,10 (м, 2H).

Стадия 6: Получение гидрохлорида 4-амино-5-хлор-2-метокси-(пиперидин-4-илметил)бензамида (соединение формулы 2)

Третичный бутил 4-((4-амино-5-хлор-2-метоксибензамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилат (30,7 г, 77,16 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (300 мл) и добавляли 4M раствор хлористого водорода (220 мл) в 1,4-диоксане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (24 г, 93%).

1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,84 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,42-3,29 (м, 6H), 3,01-2,95 (м, 2H), 1,98-1,93 (м, 3H), 1,54-1,42 (м, 2H).

1-2. Получение 1-(3-хлорпропил)-1,2,4-триазола (соединение формулы 3)

Натриевую соль 1,2,4-триазола (5 г, 54,91 ммоль) растворяли в диметилформамиде (50 мл), и раствор охлаждали до температуры 0°C. Затем добавляли гидрид натрия (60%, 2,86 г, 71,38 ммоль), далее перемешивали в течение 30 минут. Добавляли 1-бром-3-хлорпропан (6,5 мл, 65,89 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, и реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония. После экстракции с помощью этилацетата и воды органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,77 г, 35%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,08 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 4,36 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,45 (т, J=6 Гц, 2H), 2,35-2,30 (м, 2H).

1-3: Получение N-((1-(3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида (соединение формулы 1)

Гидрохлорид 4-амино-5-хлор-2-метокси(пиперидин-4-илметил)бензамида (соединение формулы 2) (500 мг, 1,5 ммоль) растворяли в диметилформамиде (10 мл) и добавляли 1-(3-хлорпропил)-1,2,4-триазол (соединение формулы 3) (306 мг, 2,1 ммоль), карбонат калия (497 мг, 3,6 ммоль) и йодид калия (50 мг, 0,3 ммоль). Реагенты перемешивали при температуре 100°C в течение 8 часов, и реакцию останавливали путем добавления воды. После экстракции с помощью этилацетата и воды органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 9%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,09 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,78-7,70 (м, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,35 (с, 2H), 4,22 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,30 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,85-2,81 (м, 2H), 2,24 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,06-2,00 (м, 2H), 1,97-1,90 (м, 2H), 1,50 (м, 3H), 1,39-1,28 (м, 2H).

Пример 2: Получение N-((1-(3-(тетразол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

1-(3-Хлорпропил)тетразол получали с использованием 1H-тетразола и 1-бром-3-хлорпропана в качестве исходных продуктов для <примеров 1-2>, и далее указанное в заголовке соединение (186 мг) получали, используя 1-(3-хлорпропил)тетразол и гидрохлорид 4-амино-5-хлор-2-метокси(пиперидин-4-илметил)бензамида в качестве исходных продуктов для <примеров 1-3>.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,60 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,75-7,68 (м, 1H), 6,28 (с, 1H), 4,49 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,39 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,30 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,79-2,76 (м, 2H), 2,23 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,10-2,05 (м, 2H), 1,92-1,86 (м, 2H), 1,75-1,69 (м, 2H), 1,62-1,50 (м, 1H), 1,35-1,23 (м, 2H).

Пример 3: Получение N-((1-(3-(индол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

1-(3-Хлорпропил)индол получали с использованием индола и 1-бром-3-хлорпропана в качестве исходных продуктов для <примеров 1-2>, и затем указанное в заголовке соединение (26 мг) получали, используя 1-(3-хлорпропил)индол и гидрохлорид 4-амино-5-хлор-2-метокси-(пиперидин-4-илметил)бензамида в качестве исходных продуктов для <примера 1-3>.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,09 (с, 1H), 7,85-7,76 (м, 1H), 7,60 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,10-7,07 (м, 2H), 6,45 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,34 (с, 2H), 4,18 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,32 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,88-2,85 (м, 2H), 2,26 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,03-1,97 (м, 2H), 1,90-1,80 (м, 2H), 1,73-1,60 (м, 3H), 1,40-1,32 (м, 2H).

Пример 4: Получение N-((1-(3-(2-метилимидазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

1-(3-Хлорпропил)-2-метилимидазол получали с использованием 2-метилимидазола и 1-бром-3-хлорпропана в качестве исходных продуктов для <примеров 1-2>, и затем указанное в заголовке соединение (226 мг) получали, используя 1-(3-хлорпропил)-2-метилимидазол и гидрохлорид 4-амино-5-хлор-2-метокси-(пиперидин-4-илметил)бензамида в качестве исходных продуктов для <примеров 1-3>.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,06 (с, 1H), 7,78-7,69 (м, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,46 (с, 2H), 3,87-3,83 (м, 5H), 3,29 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,85-2,79 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,22 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,90-1,83 (м, 4H), 1,72-1,67 (м, 2H), 1,63-1,50 (м, 1H), 1,32-1,26 (м, 2H).

Пример 5: Получение N-((1-(5-(индол-1-ил)пентил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

1-(5-Хлорпентил)индол получали с использованием индола и 1-бром-5-хлорпентана в качестве исходных продуктов для <примеров 1-2>, и затем указанное в заголовке соединение (250 мг) получали, используя 1-(5-хлорпентил)индол и гидрохлорид 4-амино-5-хлор-2-метокси(пиперидин-4-илметил)бензамида в качестве исходных продуктов для <примеров 1-3>.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,09 (с, 1H), 7,75-7,69 (м, 1H), 7,60 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,19-7,16 (м, 1H), 7,09-7,05 (м, 2H), 6,47-6,44 (м, 1H), 6,26 (с, 1H), 4,34 (с, 2H), 4,11-4,08 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,30 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,92-2,86 (м, 2H), 2,28-2,20 (м, 2H), 1,91-1,80 (м, 4H), 1,72-1,48 (м, 5H), 1,39-1,26 (м, 4H).

Пример 6: Получение N-((1-(5-1,2,3-триазол-1-ил)пентил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

1-(5-Хлорпентил)-1,2,3-триазол получали с использованием 1,2,3-триазола и 1-бром-5-хлорпентана в качестве исходных продуктов для <примеров 1-2>, и затем указанное в заголовке соединение (225 мг) получали, используя 1-(5-хлорпентил)-1,2,3-триазол и гидрохлорид 4-амино-5-хлор-2-метокси(пиперидин-4-илметил)бензамида в качестве исходных продуктов для <примера 1-3>.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,06 (с, 1H), 7,79-7,70 (м, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,35 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,28 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,92-2,88 (м, 2H), 2,28 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,94-1,84 (м, 4H), 1,72-1,68 (м, 2H), 1,66-1,46 (м, 3H), 1,34-1,21 (м, 4H).

Пример 7: Получение N-((1-(3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил)иперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

Стадия 1: Получение 3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропанола

1,2,3-Триазол (2 г, 28,96 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (40 мл) и добавляли карбонат калия (8 г, 57,92 ммоль), йодид калия (962 мг, 5,79 ммоль) и 3-бромпропанол (3,3 мл, 43,43 ммоль), затем перемешивали при температуре 100°C в течение 3 часов. После завершения реакции реагенты охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 68%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,68 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 4,54 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,62 (кв, J=5,6 Гц, 2H), 2,44 (т, J=5,2 Гц, 1H), 2,15-2,10 (м, 2H).

Стадия 2: Получение 3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропилметансульфоната

3-(1,2,3-Триазол-1-ил)пропанол (2,5 г, 19,66 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл), и раствор охлаждали до температуры 0°C. Затем добавляли триэтиламин (5,53 мл, 39,32 ммоль) и метансульфонилхлорид (2,3 мл, 29,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 часов, экстрагировали дихлорметаном и водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (3,01 г, 75%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,72 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 4,55 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,22 (т, J=6 Гц, 2H), 3,03 (с, 3H), 2,40-2,36 (м, 2H).

Стадия 3: Получение N-((1-(3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

Гидрохлорид 4-амино-5-хлор-2-метокси(пиперидин-4-илметил)бензамида (соединение формулы 2) (400 мг, 1,2 ммоль) растворяли в диметилформамиде (10 мл) и добавляли 3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил метансульфонат (соединение формулы 3) (344 мг, 1,68 ммоль), триэтиламин (0,5 мл, 3,591 ммоль), карбонат калия (232 мг, 1,68 ммоль) и йодид калия (40 мг, 0,24 ммоль), затем перемешивали при температуре 120°C в течение 4 часов. После завершения реакции реагенты охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали этилацетатом и водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (185 мг, 38%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,09 (с, 1H), 7,74-7,70 (м, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,43 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,35 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,31 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,85-2,82 (м, 2H), 2,27 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,07-2,04 (м, 2H), 1,92-1,86 (м, 2H), 1,73-1,69 (м, 2H), 1,62-1,50 (м, 1H), 1,34-1,22 (м, 2H).

Пример 8: Получение N-((1-(3-(1,2,3-триазол-2-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

Используя в качестве исходных продуктов 3-(1,2,3-триазол-2-ил)пропанол, полученный в качестве побочного продукта на стадии 1 примера 7, и гидрохлорид 4-амино-5-хлор-2-метокси(пиперидин-4-илметил)бензамида, указанное в заголовке соединение (250 мг) получали тем же способом, что и в <примере 7>.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,03 (с, 1H), 7,83-7,75 (м, 1H), 7,53 (с, 2H), 6,25 (с, 1H), 4,50-4,42 (м, 4H), 3,82 (с, 3H), 3,26 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,86-2,83 (м, 2H), 2,31-2,27 (м, 2H), 2,12-2,05 (м, 2H), 1,89-1,83 (м, 2H), 1,67-1,64 (м, 2H), 1,60-1,50 (м, 1H), 1,31-1,20 (м, 2H).

Пример 9: Получение N-((1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

Гидрохлорид 4-амино-5-хлор-2-метокси(пиперидин-4-илметил)бензамида (1 г, 2,99 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл) и добавляли 3-пиридинкарбоксальдегид (0,42 мл, 4,49 ммоль), уксусную кислоту (1 мл) и цианборгидрид натрия (470 мг, 7,48 ммоль), затем перемешивали при температуре 60°C в течение 5 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, экстрагировали дихлорметаном и водой и далее промывали раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (355 мг, 30%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,07 (с, 1H), 7,74-7,69 (м, 1H), 7,65 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25-7,22 (м, 1H), 7,19-7,15 (м, 1H), 6,26 (с, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,28 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,95-2,82 (м, 4H), 2,19-2,14 (м, 4H), 1,91-1,85 (м, 2H), 1,80-1,72 (м, 2H), 1,69-1,63 (м, 2H), 1,61-1,53 (м, 1H), 1,32-1,15 (м, 5H).

Пример 10: Получение N-((1-((1-метилиндол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

Используя в качестве исходных продуктов 1-метилиндол-3-карбоксальдегид и гидрохлорид 4-амино-5-хлор-2-метокси(пиперидин-4-илметил)бензамида, указанное в заголовке соединение (60 мг) получали тем же способом, что и в <примере 9>.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,02 (с, 1H), 7,82-7,75 (м, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,33-7,22 (м, 3H), 7,12 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,38 (с, 2H), 4,01 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,30-3,23 (м, 2H), 2,46-2,37 (м, 2H), 1,88-1,75 (м, 3H), 1,59-1,50 (м, 2H).

Пример 11: Получение N-((1-(имидазол-2-илметил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

Используя в качестве исходных продуктов 2-имидазол карбоксальдегид и гидрохлорид 4-амино-5-хлор-2-метокси(пиперидин-4-илметил)бензамида, указанное в заголовке соединение (123 мг) получали тем же способом, что и в <примере 9>.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,07 (с, 1H), 7,75-7,66 (м, 1H), 6,96 (с, 2H), 6,27 (с, 1H), 4,38 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,61 (с, 2H), 3,31 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,85-2,80 (м, 2H), 2,11-2,04 (м, 2H), 1,74-1,69 (м, 2H), 1,63-1,53 (м, 1H), 1,34-1,23 (м, 2H).

Пример 12: Получение N-((1-((1-метилпиррол-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

Используя в качестве исходных продуктов 1-метил-2-пиррол карбоксальдегид и гидрохлорид 4-амино-5-хлор-2-метокси(пиперидин-4-илметил)бензамида, указанное в заголовке соединение (50 мг) получали тем же способом, что и в <примере 9>.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,08 (с, 1H), 7,75-7,64 (м, 1H), 6,57-6,53 (м, 1H), 6,26 (с, 1H), 6,00-5,96 (м, 1H), 5,95-5,93 (м, 1H), 4,38 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,60 (с, 2H), 3,28 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,86-2,82 (м, 2H), 1,92-1,84 (м, 2H), 1,68-1,63 (м, 2H), 1,61-1,53 (м, 1H), 1,30-1,19 (м, 2H).

Пример 13: Получение N-((1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

Используя в качестве исходных продуктов 4-фторбензальдегид и гидрохлорид 4-амино-5-хлор-2-метокси(пиперидин-4-илметил)бензамида, указанное в заголовке соединение (215 мг) получали тем же способом, что и в <примере 9>.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,07 (с, 1H), 7,75-7,68 (м, 1H), 7,27-7,21 (м, 2H), 7,00-6,94 (м, 2H), 6,26 (с, 1H), 4,36 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,46-3,43 (м, 2H), 3,28 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,87-2,84 (м, 2H), 2,01-1,91 (м, 2H), 1,70-1,56 (м, 3H), 1,36-1,20 (м, 2H).

Пример 14: Получение N-((1-(4-гидроксибензил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

Используя в качестве исходных продуктов 4-гидроксибензальдегид и гидрохлорид 4-амино-5-хлор-2-метокси(пиперидин-4-илметил)бензамида, указанное в заголовке соединение (75 мг) получали тем же способом, что и в <примере 9>.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,81 (с, 1H), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,75 (с, J=8,8 Гц, 2H), 6,20 (с, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,32-3,24 (м, 5H), 3,12-3,05 (м, 2H), 2,68-2,59 (м, 2H), 1,80-1,72 (м, 3H), 1,27-1,12 (м, 2H).

Пример 15: Получение N-((1-(2-(индол-3-ил)этил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

Стадия 1: Получение 2-(индол-3-ил)этанола

Индол-3-уксусную кислоту (5 г, 28,54 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (100 мл), и раствор охлаждали до температуры 0°C. Добавляли литийалюминийгидрид (1,19 г, 31,39 ммоль), затем перемешивали в течение 4 часов. Реакцию останавливали путем добавления воды и 10%-ного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,24 г, 27%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,10-7,96 (ушир. с, 1H), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=8 Гц, 0,8 Гц, 1H), 7,24-7,17 (м, 1H), 7,15-7,07 (м, 2H), 3,92-3,87 (м, 2H), 3,05-3,00 (м, 2H).

Стадия 2: Получение 3-(2-бромэтил)индола (соединение формулы 3)

2-(Индол-3-ил)этанол (623 мг, 3,86 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл), и раствор охлаждали до температуры 0°C. Затем добавляли трифенилфосфин (1,12 г, 4,25 ммоль) и тетрабромметан (1,41 г, 4,25 ммоль), далее перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (765 мг, 88%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,10-7,88 (ушир. с, 1H), 7,58 (д, J=8 Гц, 1H), 7,38-7,34 (м, 1H), 7,24-7,20 (м, 1H), 7,19-7,08 (м, 2H), 3,65-3,60 (м, 2H), 3,35-3,30 (м, 2H).

Стадия 3: Получение N-((1-(2-(индол-3-ил)этил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

Используя в качестве исходных продуктов 3-(2-бромэтил)индол и гидрохлорид 4-амино-5-хлор-2-метокси(пиперидин-4-илметил)бензамида, указанное в заголовке соединение (190 мг) получали тем же способом, что и в <примерах 1-3>.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,09 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,81-7,75 (м, 1H), 7,59 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,09 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,36 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,32 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,12-3,07 (м, 2H), 3,01-2,96 (м, 2H), 2,73-2,69 (м, 2H), 2,11-2,04 (м, 2H), 1,79-1,75 (м, 2H), 1,74-1,63 (м, 1H), 1,49-1,38 (м, 2H).

Пример 16: Получение гидрохлорида N-((1-(3-(тетразол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

N-((1-(3-(Тетразол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид (пример 2) (517 мг, 1,27 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли 12н. раствор хлористого водорода (0,16 мл, 1,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и затем фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (417 мг, 74%).

1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 10,52 (с, 1H), 9,47 (с, 1H), 8,02-7,99 (м, 1H), 7,64 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 5,95 (с, 2H), 4,59-4,56 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,45-3,42 (м, 2H), 3,18-3,08 (м, 2H), 3,04-2,98 (м, 2H), 2,87-2,79 (м, 2H), 2,35-2,31 (м, 2H), 1,90-1,89 (м, 1H), 1,78-1,75 (м, 2H), 1,58-1,52 (м, 2H).

Пример 17: Получение гидрохлорида N-((1-(5-1,2,3-триазол-1-ил)пентил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

Используя в качестве исходного продукта N-((1-(5-(1,2,3-триазол-1-ил)пентил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид (пример 6), указанное в заголовке соединение (112 мг, 35%) получали тем же способом, что и в <примере 16>.

1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 10,06 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,02-7,99 (м, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 5,95 (с, 2H), 4,40-4,37 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,40-3,32 (м, 2H), 3,18-3,12 (м, 2H), 2,96-2,90 (м, 2H), 2,84-2,75 (м, 2H), 1,87-1,70 (м, 7H), 1,59-1,48 (м, 2H), 1,25-1,17 (м, 2H).

Пример 18: Получение гидрохлорида N-((1-(3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

Используя в качестве исходного продукта N-((1-(3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид (пример 7), указанное в заголовке соединение (291 г, 93%) получали тем же способом, что и в <примере 16>.

1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 Гц): δ 10,67 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,02-7,99 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,93 (ушир.с, 2H), 4,51-4,47 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,44-3,41 (м, 2H), 3,34-3,31 (м, 2H), 2,98-2,96 (м, 2H), 2,87-2,79 (м, 2H), 2,34-2,29 (м, 2H), 1,96-1,86 (м, 1H), 1,77-1,74 (м, 2H), 1,60-1,54 (м, 2H).

Пример 19: Получение гидрохлорида N-((1-((1-метилиндол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

Используя в качестве исходного продукта N-((1-((1-метилиндол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид (пример 10), указанное в заголовке соединение (237 мг, 44%) получали тем же способом, что и в <примере 16>.

1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 10,34 (с, 1H), 7,96-7,93 (м, 1H), 7,79 (д, J=8 Гц, 1H), 7,64-7,59 (м, 2H), 7,47 (д, J=8 Гц, 1H), 7,22-7,19 (м, 1H), 7,14-7,10 (м, 1H), 6,47 (с, 1H), 4,36 (д, J=4,4 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,40-3,37 (м, 2H), 3,14-3,11 (м, 2H), 2,90-2,82 (м, 2H), 1,77-1,71 (м, 3H), 1,53-1,48 (м, 2H).

Пример 20: Получение гидрохлорида N-((1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

Используя в качестве исходного продукта N-((1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид (пример 13), указанное в заголовке соединение (569 г, 87%) получали тем же способом, что и в <примере 16>.

1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 Гц): δ 10,78 (с, 1H), 7,98-7,96 (м, 1H), 7,73-7,63 (м, 3H), 7,30-7,25 (м, 2H), 6,47 (с, 1H), 5,94 (с, 2H), 4,22 (д, J=4,8 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,29-3,26 (м, 2H), 3,14-3,07 (м, 2H), 2,86-2,78 (м, 2H), 1,89-1,85 (м, 1H), 1,77-1,74 (м, 2H), 1,59-1,53 (м, 2H).

Пример 21: Получение гидрохлорида N-((1-(4-гидроксибензил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида

Используя в качестве исходного продукта N-((1-(4-гидроксибензил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид (пример 14), указанное в заголовке соединение (158 г, 97%) получали тем же способом, что и в <примере 16>.

1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 Гц): δ 10,25 (с, 1H), 7,98-7,96 (м, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,34 (д, J=6,4 Гц, 2H), 6,80 (д, J=6,4 Гц, 2H), 6,47 (с, 1H), 4,08 (д, J=3,6 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,28-3,25 (м, 2H), 3,15-3,12 (м, 2H), 2,82-2,74 (м, 2H), 1,77-1,62 (м, 3H), 1,54-1,48 (м, 2H).

Экспериментальный пример 1: Сродство связывания соединений с 5-HT 4 рецептором

Сродство связывания соединений с человеческим 5-HT4 рецептором оценивали в соответствии со способом, описанным в литературе [Wyngaert et al., Journal of Neurochemistry, (1997) 69, 1810-1819]. С этой целью были получены и гомогенизированы клетки COS-7, экспрессирующие человеческий 5-HT4 рецептор, с получением мембранных гомогенатов, которые затем были использованы в экспериментах по анализу связывания. Для анализа связывания, мембранные гомогенаты были соответственно смешаны и инкубированы с различными концентрациями исследуемых веществ и [H3]-GR113808 (Amersham Biosciences). Концентрации отдельных исследуемых веществ составляли 4 мкМ, 1 мкМ, 0,25 мкМ и 0,0625 мкМ, соответственно, и концентрация [H3]-GR113808 была 0,595 нМ. После завершения инкубирования, продукты реакции собирали на фильтрах из стекловолокна GF/B, используя харвестер клеток Packard, и связанную радиоактивность определяли, используя жидкий сцинтилляционный счетчик клеток (Packard TopCount NXT™, Perkin Elmer). Специфическое связывание радиолиганда с 5-HT4 рецептором определяли путем вычитания неспецифического связывания радиолиганда от общего связывания радиолиганда. IC50 рассчитывали по % ингибирования специфического связывания радиолиганда с 5-HT4 рецептором относительно изменяющихся концентраций исследуемых веществ. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1
Соединения IC50(нМ)
Цисаприд 0,362
Пример 1 0,226
Пример 2 0,164
Пример 3 0,039
Пример 4 0,229
Пример 5 0,005
Пример 6 0,103
Пример 7 0,067
Пример 8 0,182
Пример 9 0,267
Пример 10 0,076
Пример 11 0,454
Пример 12 0,421
Пример 13 0,134
Пример 14 0,375
Пример 15 0,002

Как можно видеть из таблицы 1, соединения по настоящему изобретению ингибируют специфическое связывание радиолиганда с 5-HT4 рецептором при концентрации подобной или меньше чем концентрация цисаприда в качестве контроля, таким образом демонстрируя то, что заявленные соединения обладают сильным сродством связывания с 5-HT4 рецептором.

Экспериментальный пример 2: Оценка скорости опорожнения желудка

Оценка скорости опорожнения желудка была проведена на основе метода, описанного Iwanaga Y, et al., Jpn J Pharmacol. 1991, 56(3), 261-269. В качестве экспериментальных животных использовали крыс SD (от 240 до 250 г), и их разделяли на группы (n = от 5 до 6). За день до эксперимента животных не кормили в течение 18 часов. Тестируемые вещества суспендировали в 0,5% (масс/об.) метилцеллюлозе и вводили животным перорально в дозе 5 мг/кг. Через 1 час после перорального введения исследуемых веществ, перорально вводили животным по 2 мл полутвердого корма. Полутвердым кормом была овсяная каша, полученная измельчением стандартного твердого корма вместе с дистиллированной водой в миксере. Спустя 50 минут после введения полутвердого корма, животных умерщвляли путем смещения шейных позвонков. Затем разрезали брюшную полость и у животных отделяли желудок. Измеряли массу корма, остающегося в желудке, определяя таким образом скорость опорожнения желудка (%). Скорость опорожнения желудка рассчитывали в соответствии со следующим уравнением. Результаты представлены в таблице 2.

Скорость опорожнения желудка (%) = (1-X/Y)*100

X: Масса корма, остающегося в желудке, отделенного через 50 минут после введения еды

Y: Масса корма, остающегося в желудке, отделенного сразу после введения еды

Таблица 2
Соединения Скорость опорожнения желудка (%)
Контроль (0,5% метилцеллюлоза) 32,2
Пример 1 43,0
Пример 2 52,8
Пример 3 45,2
Пример 4 46,4
Пример 5 52,0
Пример 6 46,0
Пример 7 56,1
Пример 8 49,1
Пример 9 51,2
Пример 10 59,1
Пример 11 43,1
Пример 12 62,0
Пример 13 52,3
Пример 14 42,1
Пример 15 41,3

Как видно из таблицы 2, введение соединений по настоящему изобретению приводит к заметному улучшению опорожнения желудка, по сравнению с обработанной метилцеллюлозой группой в качестве контроля, демонстрируя, таким образом, то, что заявленные соединения облегчают моторику желудочно-кишечного тракта.

Экспериментальный пример 3: Определение острой пероральной токсичности соединений на мышах

С целью определения острой токсичности соединений в соответствии с настоящим изобретением был проведен следующий эксперимент.

200 мг каждого из соединений по примерам растирали с 1% гидроксипропилметилцеллюлозой, и полученный порошок вводили перорально самцам мышей ICR 5-недельного возраста (20 г ± 2 г, n = 5) в дозе 1 г/10 мл/кг. Минимальную летальную дозу (МЛД, мг/кг) отдельных соединений исследовали путем изучения смертности, массы тела, клинических симптомов и тому подобного у животных в течение всего экспериментального периода в течение 2 недель. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3
Соединения Минимальная летальная доза (МЛД, мг/кг)
Пример 1 >1000
Пример 2 >1000
Пример 3 >1000
Пример 4 >1000
Пример 5 >1000
Пример 6 >1000
Пример 7 >1000
Пример 8 >1000
Пример 9 >1000
Пример 10 >1000
Пример 11 >1000
Пример 12 >1000
Пример 13 >1000
Пример 14 >1000
Пример 15 >1000

Как видно из результатов испытаний по определению острой токсичности, представленных в таблице 3, все соединения, используемые в тесте, проявляют МЛД более 1000 мг/кг, таким образом, демонстрируя, что заявленные соединения являются безопасными при применении.

Экспериментальный пример 4: Сродство связывания лекарственных соединений с hERG рецептором

Сродство связывания соединений c калиевым (K+) каналом гена human ether-a-go-go-related gene (hERG), который связан с удлинением интервала кардиального QT, анализировали в MDS Pharma Service (номер по каталогу 265900). Мембранные гомогенаты были получены из HEK-293 клеток млекопитающих, экспрессирующих в калиевый канал hERG, и затем использовали в эксперименте по анализу связывания. Для эксперимента анализа связывания мембранные гомогенаты соответственно смешивали и инкубировали с 10 мкМ исследуемых веществ и 1,5 нМ [H3]-Astemizole (Perkin Elmer). После завершения инкубирования подсчитывали радиоактивное связывание с K+ каналом hERG. Сродство каждого испытуемого вещества к K+ каналу hERG рассчитывали по % ингибирования специфического связывания радиолиганда к K+ каналу hERG, получаемого при действии испытуемого вещества. Результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4
Соединения Ингибирование (% при 10 мкМ)
Пример 1 1
Пример 2 4
Пример 4 14
Пример 6 8
Пример 7 7
Пример 8 15
Пример 9 6
Пример 11 21
Пример 12 32
Пример 13 52
Пример 14 40

Частота возникновения заболеваний сердечной аритмией, которая дает неизбежный негативный эффект, связана с удлинением интервала кардиального QT, что является результатом чрезмерно высокого сродства препарата к hERG рецептору. Соединения по настоящему изобретению проявляют скорость ингибирования менее чем 50% даже в дозе 10 мкМ и, следовательно, имеют низкое сродство связывания hERG рецептора, таким образом, предполагают, что соединения по изобретению проявляют значительно пониженный риск вызова аритмии.

1. Соединение, представленное формулой 1:
[Формула 1]

где m обозначает целое число от 1 до 5; и Q представляет собой гетероароматическое кольцо или фенил, где гетероароматическое кольцо выбрано из группы, состоящей из триазола, тетразола, индола, имидазола, пиридина и пиррола, и независимо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из С14алкила, С14алкокси, гидрокси и галогена, и где фенил независимо замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси и фтора; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из следующих соединений:
(1) N-((1-(3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(2) N-((1-(3-(тетразол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(3) N-((1-(3-(индол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(4) N-((1-(3-(2-метилимидазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(5) N-((1-(5-(индол-1-ил)пентил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(6) N-((1-(5-(1,2,3-триазол-1-ил)пентил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(7) N-((1-(3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(8) N-((1-(3-(1,2,3-триазол-2-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(9) N-((1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(10) N-((1-((1-метилиндол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(11) N-((1-(имидазол-2-илметил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(12) N-((1-((1-метилпиррол-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(13) N-((1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(14) N-((1-(4-гидроксибензил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(15) N-((1-(2-(индол-3-ил)этил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(16) гидрохлорид N-((1-(3-(тетразол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида,
(17) гидрохлорид N-((1-(5-(1,2,3-триазол-1-ил)пентил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида,
(18) гидрохлорид N-((1-(3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида,
(19) гидрохлорид N-((1-((1-метилиндол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида,
(20) гидрохлорид N-((1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида,
(21) гидрохлорид N-((1-(4-гидроксибензил)пиперидин-4-ил) метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида, и их фармацевтически приемлемые соли.

3. Способ получения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий взаимодействие соединения формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы 3 в присутствии основания для введения соединения формулы 3 по амину в 1-м положении пиперидинового кольца соединения формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли, получая таким образом соединение формулы 1.
[Формула 1]

[Формула 2]

[Формула 3]

где m и Q имеют значения, указанные в п.1, и Y представляет собой атом галогена или C1-C4 алкилсульфонат.

4. Способ по п.3, где основание выбрано из карбоната калия, йодида калия, триэтиламина, диизопропилэтиламина и их смеси.

5. Способ получения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий взаимодействие соединения формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы 11 в присутствии восстанавливающего агента с получением соединения формулы 1.
[Формула 1]

[Формула 2]

[Формула 11]

где Q имеет значения, указанные в п.1, и m обозначает целое число 1.

6. Способ по п.5 где восстанавливающий агент представляет собой цианборгидрид натрия и уксусную кислоту или боргидрид натрия.

7. Способ по п. 3 или 5, где соединение формулы 2 или его фармацевтически приемлемую соль получают путем:
(1) взаимодействия соединения формулы 4 с реагентом для введения аминозащитной группы по амину в 1-м положении пиперидинового кольца соединения формулы 4, с получением таким образом соединения формулы 5;
(2) взаимодействия гидрокси соединения формулы 5 с N-бромсукцинимидом и тетрабромидом углерода или с C1-C4 алкилсульфонилгалогенидом в присутствии основания с получением соединения формулы 6;
(3) взаимодействия заместителя Y соединения формулы 6 с азидом натрия с получением соединения формулы 7;
(4) восстановления азидо заместителя соединения формулы 7 до амина в присутствии восстановителя с получением соединения формулы 8;
(5) взаимодействия соединения формулы 8 с соединением формулы 9 в присутствии реагента, индуцирующего образование амидной связи, с получением соединения формулы 10; и
(6) удаления аминозащитной группы пиперидинового кольца соединения формулы 10 в присутствии основания или кислоты.
[Формула 2]

[Формула 4]

[Формула 5]

[Формула 6]

[Формула 7]

[Формула 8]

[Формула 9]

[Формула 10]

где Y представляет собой атом галогена или C1-C4 алкилсульфонат, и Z представляет собой C1-C4 алкил.

8. Способ по п.7, где реагент для введения аминозащитной группы на стадии (1) представляет собой ди-трет-бутил дикарбонат или этил хлорформиат в присутствии основания третичного амина.

9. Способ по п.7, где C1-C4 алкилсульфонилгалогенид на стадии (2) представляет собой метансульфонилхлорид, метансульфонилбромид или метансульфонилфторид.

10. Способ по п.7, где восстанавливающий агент на стадии (4) представляет собой трифенилфосфин или литийалюминийгидрид.

11. Способ по п.7, где реагент, индуцирующий образование амидной связи, используемый на стадии (5), выбран из гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазола в присутствии основания, этилхлорформиата в присутствии основания, или карбодиимидазола в отсутствие основания.

12. Способ по п.7, где основание или кислота на стадии (6) выбраны из хлористоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты или гидроксида калия.

13. Агонист 5-НТ4 рецептора, включающий соединение формулы 1:
[Формула 1]

где m обозначает целое число от 1 до 5; и Q представляет собой гетероароматическое кольцо или фенил, где гетероароматическое кольцо выбрано из группы, состоящей из триазола, тетразола, индола, имидазола, пиридина и пиррола, и независимо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из С14алкила, С14алкокси, гидрокси и галогена, и
где фенил независимо замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси и фтора; или его фармацевтически приемлемая соль, в качестве активного ингредиента.

14. Агонист по п.13, где соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
(1) N-((1-(3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(2) N-((1-(3-(тетразол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(3) N-((1-(3-(индол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(4) N-((1-(3-(2-метилимидазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(5) N-((1-(5-(индол-1-ил)пентил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(6) N-((1-(5-(1,2,3-триазол-1-ил)пентил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(7) N-((1-(3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(8) N-((1-(3-(1,2,3-триазол-2-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(9) N-((1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(10) N-((1-((1-метилиндол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(11) N-((1-(имидазол-2-илметил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(12) N-((1-((1-метилпиррол-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(13) N-((1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(14) N-((1-(4-гидроксибензил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(15) N-((1-(2-(индол-3-ил)этил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид,
(16) гидрохлорид N-((1-(3-(тетразол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида,
(17) гидрохлорид N-((1-(5-(1,2,3-триазол-1-ил)пентил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида,
(18) гидрохлорид N-((1-(3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида,
(19) гидрохлорид N-((1-((1-метилиндол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил) метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида,
(20) гидрохлорид N-((1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида,
(21) гидрохлорид N-((1-(4-гидроксибензил)пиперидин-4-ил)метил)-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида, и их фармацевтически приемлемые соли.

15. Агонист по любому из пп. 13 или 14, где агонист 5-НТ4 рецептора представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I по п.1 или 2 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, и где указанная композиция предназначена для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, желудочно-кишечного заболевания, расстройства перистальтики желудка, неязвенной диспепсии, функциональной диспепсии, синдрома раздраженной толстой кишки (IBS), констипации, диспепсии, эзофагита, желудочно-пищеводного заболевания, тошноты, заболевания центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, когнитивного нарушения, рвоты, мигрени, неврологического заболевания, боли, сердечно-сосудистого расстройства, сердечной недостаточности, сердечной аритмии, диабета или синдрома апноэ.

16. Способ предупреждения, лечения или облегчения заболевания, вызванного ослабленной эффективностью 5-НТ4 рецептора, включающий введение агониста 5-НТ4 рецептора, содержащего в качестве активного ингредиента соединение формулы 1 по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль, млекопитающему, включая человека, нуждающегося в агонистическом действии на 5-НТ4 рецептор.

17. Способ по п.16, где агонист 5-НТ4 рецептора представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I по п.1 или 2 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, и где указанная композиция предназначена для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, желудочно-кишечного заболевания, расстройства перистальтики желудка, неязвенной диспепсии, функциональной диспепсии, синдрома раздраженной толстой кишки (IBS), констипации, диспепсии, эзофагита, желудочно-пищеводного заболевания, тошноты, заболевания центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, когнитивного нарушения, рвоты, мигрени, неврологического заболевания, боли, сердечно-сосудистого расстройства, сердечной недостаточности, сердечной аритмии, диабета или синдрома апноэ.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к иминопроизводному, представленному формулой (I), где "Ar" означает пиридин, содержащий атом хлора на кольце или тиазол, который может содержать атом хлора на кольце; "X" означает атом серы или CH2; когда "Y" представляет собой COR1, "R1" означает атом водорода или C1-C5алкильную группу, галогенированную метильную группу, за исключением трифторметильной группы, галогенированную C2-C5алкильную группу, C2-C5алкенильную группу, галогенированную C2-C5алкенильную группу, C3-C5алкинильную группу, незамещенную или замещенную атомом хлора, фтора, метильной группой или ацетамидом фенильную группу, незамещенную (C6) арил(C1-C3)алкильную группу, (C1-C4)алкокси(C1-C5)алкильную группу, C1-C3алкоксикарбонильную группу, (C1-C3) алкилсульфонил(C1-C3)алкильную группу, (C1-C3)алкилтио(C1-C3)алкильную группу, незамещенную или замещенную метильной группой или атомом фтора C3-C7циклоалкильную группу, циано(C1-C3) алкильную группу, незамещенную фенокси(C1-C3) алкильную группу, незамещенную пиридилметильную группу, незамещенную имидазолилметильную группу, фуранильную группу, морфолиногруппу, адамантильную группу, изотиоцианатометильную группу или гетероциклическое кольцо, выбранное из хинолина, индола, пиридина, пиразина, пиридазина или тетрагидрофурана, замещенное одним, двумя или пятью заместителями, выбранными из хлора, брома, трифторметана или фтора, и незамещенное гетероциклическое кольцо, выбранное из хинолина, индола, пиридина, пиразина, пиридазина или тетрагидрофурана; когда "Y" представляет собой CONR3R4 "R3" и "R4" означает атом водорода или C1-C5алкильную группу, C1-C3алкоксигруппу, незамещенную фенильную группу, (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкильную группу, C1-C3алкоксикарбонилметильную группу, незамещенную C3-C7циклоалкильную группу, незамещенную бензолсульфонильную группу; кроме случаев, когда "R3" и "R4" одновременно означают водород; когда "Y" представляет собой CONHCOR5, "R5" означает галогенированную C1-C5алкильную группу, незамещенную фенильную группу; когда "Y" представляет собой CO2R9, "R9" означает C1-C7алкильную группу, галогенированную C1-C5алкильную группу, C2-C5алкенильную группу, галогенированную C2-C5алкенильную группу, C3-C5алкинильную группу, незамещенную или замещенную хлором, фтором или нитрогруппой нафтильную или фенильную группу, незамещенную (C6)арил(C1-C3)алкильную группу, (C1-C3)алкокси(C1-C3) алкильную группу, (C1-C3)алкилтио(C1-C3)алкильную группу, три(C1-C3алкил)силил(C1-C3)алкильную группу, незамещенную C3-C7циклоалкильную группу, 3-6-членную незамещенную гетероциклоалкильную группу, содержащую атом кислорода в качестве гетероатома, незамещенную или замещенную метоксигруппой фенилметильную группу, незамещенную фуранилметильную группу, незамещенную тиенилметильную группу, незамещенную пиридилметильную группу, сукцинимидную группу.

Изобретение относится к новым соединениям формулы где значения A, R1-R6 приведены в п.1 формулы изобретения. Соединения проявляют ингибирующую активность фермента катепсина, что позволяет использовать их для приготовления фармацевтической композиции и для приготовления лекарственного средства.

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является CR12 или N; A2 является CR13 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; R4 выбран из метила и этила; или R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR16R17-, O, S, C=O; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или X выбран из группы NR18; R14 и R15 являются водородом; R18 выбран из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом, или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы; и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенил-карбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород; где термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, включающее один или два атома, выбранных из азота или кислорода, термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода.

Данное изобретение относится к соединению Формулы (I), где Y представляет собой группу формулы -(CR9R10)-; X выбран из группы, состоящей из -C(=O)-, -OC(=O)-, -NHC(=O)-, -(CR11R12)- и -S(-O)2-; Z представляет собой группу формулы -(CR13R14)q-; R1 выбран из группы, состоящей из C1-C12алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из нафтила, индола и бифенила; C2-C12алкенила, замещенного заместителем, выбранным из тиенила, нафтила и фенила, причем указанный фенил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена, трифторалкила, C1-C6алкила, метокси и гидрокси; C3-C6циклоалкила; C6-C10арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из галогена, фенила, амино, фенокси, C1-C6алкила, метокси, гидрокси и карбокси; и C4-C9гетероарила, выбранного из индола, хинолина, хиноксалина, бензофуранила, бензотиофена, бензимидазола, бензотриазола, бензодиоксина, бензотиазола, пиразола, фурила и изоксазола, необязательно замещенного заместителем, выбранным из C1-C6алкила и фенила; R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H и C1-C12алкила; R4a выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила, необязательно замещенного фенилом; C2-C12алкенила, C3-C6циклоалкила, C6арила, C(=O)R15, C(=O)NR15R16, C(=O)OR15, SO2R15 и -C(=NR15)-NR16R17; R4d представляет собой водород или R4a и R4b, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический фрагмент, выбранный из пиперидина, морфолина, пирролидина и азетидина, где заместитель выбран из C1-C6алкила, гидрокси, галогена, карбокси и оксо; каждый R5a и R5b представляет собой H, или R6, R7 и R8 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила, C3-C6циклоалкила; C6-C10арила, необязательно замещенного галогеном, или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, два или более из R6, R7 и R8 образуют фрагмент, выбранный из группы, состоящей из C2-C12алкенила; C3-C6циклоалкила, необязательно замещенного C1-C6алкилом; C6арила, необязательно замещенного 2 заместителями, выбранными из галогена; каждый R9 и R10 представляет собой H или C1-C12алкил, замещенный нафтилом; каждый R11 и R12 представляет собой H; R13 и R14 представляют собой H, или каждый R15, R16 и R17 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила, C3-C6циклоалкила; C6арила, замещенного одним заместителем, выбранным из C1-C6алкила; и C5-гетероарила, дополнительно содержащего один атом азота, причем указанный гетероарил представляет собой пиридил; q представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 2, 3 и 4; r представляет собой 1; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где Y представляет собой группу формулы -(CR9R10)n-; Х представляет собой -C(=O)-; Z представляет собой группу формулы -(CR13R14)q-; R1 выбран из группы, состоящей из (a) C2-C12алкенила, замещенного 4-хлорфенилом; или (b) C6-C10арила, необязательно замещенного одним или двумя атомами галогена; R2 и R3 представляют собой Н; R4 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C12алкила, необязательно замещенного гидрокси, метокси или бензилокси, C3-C12циклоалкила, C6арила, необязательно замещенного аминогруппой или пиперидином, C-связанного C1-C18гетероарила, выбранного из пиридина и имидазола, C(=O)R15, C(=O)NR16R17 и ONR16C(=NR17)NR18R19; каждый R5a и R5b представляет собой Н, каждый R6, R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила и C6-C18арила, каждый R9 и R10 представляет собой H; каждый R13 и R14 представляет собой H; R15 представляет собой H, каждый R16, R17, R18, R19 и R20 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-С12алкила, C3-C12циклоалкила, C6арила и пиридила, или любые два из R16, R17, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклическую группу, содержащую 5 атомов углерода, или n равно 1; q представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5; r равно 1; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к кристаллической форме 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]индазола, которая может оказаться эффективной при лечении аномального роста клеток.

Изобретение относится к соединению формулы: где Z означает фенил, замещенный 1-5 атомами галогена, выбираемыми из фтора и хлора; R4 означает С1-С4-алкил с линейной цепью или С3-С4-алкил с разветвленной цепью; или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к производным изохинолинона формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой (С1-С5)алкил, который возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из групп -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)алкокси, -ОН или -(С1-С6)алкил-гидрокси, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(С1-С6)алкил, возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(С1-С6)алкил, с образованием насыщенного (С3-С4)циклоалкила; R2 представляет собой Н; R3 представляет собой (CH2)d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или двумя группами -(С1-С6)алкил, -NH2, -HN(С1-С6)алкил, -N-ди-(С1-С6)алкил, -(С1-С6)алкил-NH2, -(С1-С6)алкил-гидрокси; Y выбран из гетероциклоалкила, S-(O)е-гетероциклоалкила, S-(O)e-(C1-С6)алкил-гетероциклоалкила, -SO2NH-(С1-С6)алкила; d равно 0, 1 и 2; е равно 0, 1 или 2; R4 и R5 независимо выбраны из (С1-С6)алкила и галогено; R6 представляет собой Н; гетероциклоалкил представляет собой С- или N-связанное 5-7-членное неароматическое циклическое кольцо, которое, когда оно является С-связанным, содержит один NR7 атом, и когда оно является N-связанным, содержит один N-атом, или один N-атом и один NR7 атом; R7 представляет собой Н или (С1-С6)алкил.

Настоящая группа изобретений относится к индолбензиламиновому соединению формулы Iи к его фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к применению соединения для лечения пациента, находящегося в таком физиологическом состоянии или подверженного такому физиологическому состоянию, которое нуждается в улучшении путем подавления триптазы и заключается в введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения.

Описываются рацемически или энантиомерно обогащенные соединения 3-замещенного пиперидина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где A означает фенил, нафтил, возможно замещенные, или бензотиофенил; B - азол, выбранный из группы, состоящей из триазола, бензотриазола, 5-метил- или 5-фенилтетразола; Y - CH2 и X - N-R, где R - водород или C1-4алкил, фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, и способы лечения депрессии, тревожности и болевого расстройства у млекопитающего.

Изобретение относится к ингибитору DGAT формулы (I), его N-оксиду, фармацевтически приемлемой соли и сольвату, фармацевтической композиции на его основе и его применению для лечения заболеваний, опосредованных активностью DGAT, таких как ожирение и диабет.

Изобретение относится к новым производным фенилметанона формулы I: где R1 означает -OR1' , гетероцикл, такой как морфолинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, фенил, гетероарил, такой как пиразолил, которые не замещены или замещены С1-6алкилом, галогеном; R1' означает C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный галогеном, или означает -(СН2)о-насыщенныйС 3-6циклоалкил; R2 означает -S(O)2 -C1-6алкил, -S(O)2NH-С1-6алкил, NO2 или CN; R3 означает пиридинил, замещенный C1-6алкилом, замещенным галогеном, или фенил, который не замещен или замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, C1-6 алкокси, CN, NO2, галогена, С1-6алкила, замещенного галогеном, C1-6алкокси, замещенного галогеном, фенила, сульфонамида; Х означает -CH2-, -NH-, -CH 2O- или -ОСН2-; n означает 1, 2; m означает 1, 2; о означает 0 или 1; и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемьм солям. .

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения N,N-диалкилзамещенных амидов адамантилалкилкарбоновых кислот общей формулы которые могут представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ, обладающих противовирусной активностью.

Изобретение относится к новым пиперидиновым производным, представленным следующей формулой (I)Формула 1 где символы R1-R 4 каждый представляет собой любую из одновалентных групп, указанных ниже: R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, который может быть замещен атомом галогена или ОН; -O-низший алкил, который может быть замещен атомом галогена; -O-арил, арил, -С(=O)-низший алкил, СООН, -С(=O)-O-низший алкил, -C(=O)-NH2, -С(=O)NH-низший алкил, -С(=O)N-(низший алкил)2, ОН, -O-С(=O)-низший алкил, NH2, -NH-низший алкил, -N-(низший алкил)2, -NH-C(=O)-низший алкил, CN или NO2; R2 и R 3 каждый представляет собой атом водорода; и R 4 представляет собой любую из одновалентных групп (а), (b) и (с), показанных нижеФормула 2 где в указанных выше группах (а), (b) и (с) А представляет собой пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, пиперазиновое или оксазепановое кольцо; В представляет собой пирролидиновое или пиперидиновое кольцо; R5 и R 8-R11 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, -С(=O)-O-низший алкил, циклоалкил или тетрагидропиран; R представляет собой атом водорода, -С(=O)-O-низший алкил, ОН, -низший алкилен-ОН или -С(=O)-пиридин; и R7 представляет собой атом водорода; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям в качестве ингибиторов пост-пролиновых аминопептидаз, а также к фармацевтической композиции на их основе и применение для изготовления такой композиции, и способу ингибирования с их использованием.

Изобретение относится к новым производным мочевины общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой -СН- или атом азота, R1 представляет собой С3-10 алкил, С3-10циклоалкил, С3-10циклоалкил-С 1-10алкил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил-С1-10алкил, фенил, фенил-С1-10алкил, 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероарил-С1-10алкил и др.; R2 представляет собой водород, С1-6 алкил, С0-2алкил-С3-10 циклоалкил, С0-2алкил-фенил, С 3-10циклоалкил-С0-2алкил или фенил-С 0-2алкил; R5 представляет собой C1-6 алкил, С3-10циклоалкил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил и др.; L1 представляет собой -S-, -S(О)-, -S(O)2, -С(O)-, -N(Rc)-, -CH2- и др.; L2 представляет собой ковалентную связь, -О-, -С(O)-, -ОС(O)-, -N(Rc)- и др.; W представляет собой О или S; Z представляет собой -C(O)ORd; Rc, Rd и Re представляют собой водород или алкил; Rb представляет собой -ORe, -NO 2, галоген, -CN, -CF3, C 1-6алкил; р представляет собой целое число от 0 до 4.

Изобретение относится к производным пиперидина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где кольца А и В представляют необязательно замещенные бензольные кольца, R1 представляет алкил, гидроксильную, тиольную, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную незамещенную или замещенную группу и др.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, терапии и кардиологии, и может быть использовано для приготовления лекарственного средства, улучшающего коронарный и мозговой кровоток.
Наверх