2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-c] [1,2,4]триазинид l-аргининия дигидрат, обладающий противовирусной активностью, способ его получения и применение для профилактики и лечения лихорадки западного нила



2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-c] [1,2,4]триазинид l-аргининия дигидрат, обладающий противовирусной активностью, способ его получения и применение для профилактики и лечения лихорадки западного нила
2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-c] [1,2,4]триазинид l-аргининия дигидрат, обладающий противовирусной активностью, способ его получения и применение для профилактики и лечения лихорадки западного нила
2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-c] [1,2,4]триазинид l-аргининия дигидрат, обладающий противовирусной активностью, способ его получения и применение для профилактики и лечения лихорадки западного нила
2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-c] [1,2,4]триазинид l-аргининия дигидрат, обладающий противовирусной активностью, способ его получения и применение для профилактики и лечения лихорадки западного нила
2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-c] [1,2,4]триазинид l-аргининия дигидрат, обладающий противовирусной активностью, способ его получения и применение для профилактики и лечения лихорадки западного нила
2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-c] [1,2,4]триазинид l-аргининия дигидрат, обладающий противовирусной активностью, способ его получения и применение для профилактики и лечения лихорадки западного нила

 


Владельцы патента RU 2536874:

Общество с ограниченной ответственностью "Уральский центр биофармацевтических технологий (RU)

Описывается новое биологически активное соединение 2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинид L-аргининия дигидрат формулы

обладающее противовирусным действием, способ его получения и применение для профилактики и лечения Лихорадки Западного Нила. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

 

Заявляемое изобретение относится к области биологически активных соединений и касается 2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинида L-аргининия дигидрата, обладающего противовирусным действием, предназначенного для лечения и профилактики вирусных заболеваний человека и животных, преимущественно Лихорадки Западного Нила, и может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности, научно-исследовательских лабораториях, лечебных учреждениях, а также ветеринарии.

Актуальность проблемы противовирусной терапии, в особенности в условиях быстрой мутации вирусов, выявления новых возбудителей опасных и медленных вирусных инфекций, вызывает постоянную потребность в новых средствах, которые бы обладали высокой эффективностью и устойчивостью при мутациях вирусов, продолжительным действием, низкой токсичностью и отсутствием побочных эффектов при лечении. В связи с этим, важным фактором является возможность получения синтетических лекарственных препаратов, а также создание доступной технологии их получения.

В настоящее время заболеваемость лихорадкой Западного Нила (далее - ЛЗН) в мире и, в частности, на территории Российской Федерации продолжает увеличиваться.

За 10 месяцев 2012 года в странах Европейского Союза, Российской Федерации и на территории сопредельных государств зарегистрировано 923 случая заболевания ЛЗН, в том числе: в Греции - 161, Венгрии - 17, Италии - 50, Румынии - 14, Алжире - 1, Хорватии - 5, Республике Македония - 6, Израиле - 83, Косово - 4, Черногории - 1, Российской Федерации - 447, территории Палестинской автономии - 2, Сербии - 69, Тунисе - 63 (см. www.edc.europa.eu/en/healthtopics/west_nile_fever/West-Nile-fever-maps/Pages/2012-table.aspx).

По данным Центра по контролю и предотвращению заболеваний США только за сентябрь-октябрь в 2012 году в США в 48 штатах зарегистрировано 5674 случаев заболевания ЛЗН, в т.ч. 2969 нейроинвазивных случаев (что составляет 51%), при этом 3491 (62,0%) человек были госпитализированы, из них 286 случаев (5,0%) закончились летальным исходом (см. West Nile virus and other Arboviral diseases - United States, 2012 // Morbidity and Mortality Weekly Report. - 2013. - 62(25); 513-517).

Эпидемический процесс ЛЗН имеет ряд особенностей, как в эпидемиологических, так и клинических аспектах: раннее начало и позднее окончание эпидсезона, выраженная сезонность заболевания; различия в клинических проявлениях и структуре заболеваемости, определяемой количеством заболевших, их возрастом, территорией, на которой зафиксировано заболевание и т.д., при этом на территориях «старых» и «новых» очагов наблюдается увеличение доли заболевших ЛЗН сельских жителей, значительное увеличение доли заболевших возрастной категории 20-29 лет (хотя доминирующей группой, по-прежнему, остается возрастная категория «60 лет и старше»), появление новых клинических проявлений инфекции, а именно изменение структуры мест заражения ЛЗН - значительное увеличение группы населения, заразившейся при выезде в места отдыха на природу как на территории Российской Федерации, так и зарубежных стран (см. Информационное письмо Главного санитарного врача РФ Г.Г. Онищенко от 22.02.2013 г. №01/1990-13-32 "Прогноз эпидемиологической ситуации по Лихорадке Западного Нила на 2013 год").

Расширение ареала распространения ЛЗН и увеличение заболеваемости подталкивает исследователей и разработчиков к поиску и производству эффективных неспецифических противовирусных препаратов в отношении данной инфекции. Однако попытки изучения эффективности отдельных соединений in vitro и in vivo (см. Odelola H.A. Antiviral activity of Virazole on replication of viruses isoleted in Nigeria. In: Siegenthaler W., Lathy R. editors. Current chemotherapy. Vol.1. Washington: American Society of Microbiology. - 1978. - Vol.1. - P.3343-3345; Jordan I., Briese Т., Fisher N. et al. Ribavirin inhibits West Nile virus replication and cytopathic effect in neural cells // J. Infect. Dis. - 2000. - Vol.182. - P.1214-1217. Shahar A., Lustig S., Akov Y. et al. Different pathogenicity of encephalitic togaviruses in organotypic cultures of spinal cord slices // J. Neurosci. Res. - 1990. - Vol.25. - P.345-352. Anderson J.F., J.J. Rahal. Efficacy of interferon alpha-2b and ribavirin against West Nile virus in vitro // Emerg. Inf. Dis. - 2002. - Vol.8, n.1. - P.107-108; Логинова С.Я., Ковальчук А.В., Борисевич С.В. и др.; Противовирусная эффективность индуктора интерферона амиксина в отношении экспериментальной формы Лихорадки Западного Нила // Вопр. вирусол. - 2004. - №2. - С.14-17; Логинова С.Я., Борисевич С.В., Пащенко Ю.И., Бондарев В.П. Профилактика и терапия экспериментальной формы Лихорадки Западного Нила // Антибиот. и химиотер. - 2009. - Том. 54, №№11-12. - С.17-20, Логинова С.Я., Борисевич С.В., Максимов В.А., Бондарев В.П. Оценка токсичности неспецифических медицинских противовирусных средств, предназначенных для профилактики и лечения опасных и особо опасных вирусных инфекций // Антибиот. и химиотер. - 2009. - Том. 54, №№3-4. - С.11-14.), так и не привели к их применению при лечении ЛЗН.

С учетом изложенного, поиск и разработка новых эффективных средств, предназначенных для профилактики и лечения ЛЗН, являются актуальными.

В широком кругу синтетических лекарственных средств, проявляющих противовирусное действие, значительное место занимают азолоазины, содержащие в структуре молекулы мостиковый атом азота.

Из уровня техники известны тиадиазолотриазины, проявляющие активность в отношении вируса гепатита В, вируса Коксаки (см. A.M. Демченко, В.В. Кислый, З.Б. Квачева, М.О. Лозинський. Синтез и противовирусная активность производных [1,3,4]тиадиазоло[2,3-с][1,2,4]триазина. Журнал органичной та фармацевтичной химии, 2003, т.1, вып.1-2, стр.55-58; М.А. El-Badawi, A.A. El-Barbary, Y.M. Lokshaa, Mai El-Daly. Synthesis and biological evaluation of some novel N,N'-bis-(1,2,4-Triazin-4-yl)dicarboxylic acid amides and some fused rings with 1,2,4-triazine ring. Phosph., Sulfur, Silicon and Related Elements, 2002, V.177, pp.587-596).

Противовирусной активностью в отношении герпеса обладают пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазины (G. Bravi, A. Goretti Cheasty, J.A. Corfield, R.M. Grimes. 4-Carboxy pyrazole derivates as antiviral agents. WO 2007039146; F.A. Attaby, A.H. Elghandour, М.А. Ali, Y.M. Ibrahem. Synthesis, reactions, and antiviral activity of 1-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethanone and pyrido[2',3':3,4]pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazine derivatives. Phosph., Sulfur, Silicon and Related Elements, 2006, v.181, №5, pp.1087-1102).

Противовирусным действием в отношении гриппа и герпеса обладают триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазины (V.A. Plastunov, M.M. Kozlovs'kii, L.V. Benzel, G.V. Bilets'ka, I.M. Lozins'kii,; E.G. Rogochii, Sholomei, M.D. L'viv. NDI Epidemiol. ta Gigieni. Mikrobiologichnii Zhurnal. 2001, 63, №2, 14-19; В.Л. Русинов, Е.Н. Уломский, О.Н. Чупахин, M.M. Зубаиров, А.Б. Капустин, Н.И. Митин и др. Синтез и противовирусная активность 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов. Химико-фармацевтический журнал. 1990, №9, с.41-44).

Анализ известных технических решений показал, что аналоги 1,2,4-триазоло[1,5-а]триазинов-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины являются перспективным направлением поиска новых противовирусных соединений.

Наиболее близким по структуре и проявляемой противовирусной активности к заявляемому соединению (прототипом) является натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-7-оксо-[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-(4Н)-она, имеющая формулу

(см. патент РФ №2294936 на изобретение «Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью», дата подачи 29.06.2005 г., опубликовано 10.03.2007 г.).

Техническим результатом, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, является создание нового эффективного средства азолоазинового ряда, обладающего противовирусной активностью в отношении группы РНК-содержащих вирусов, и снижение зависимости активного соединения от клеточного метаболизма.

Указанный технический результат достигается тем, что создано новое лекарственное средство 2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинид L-аргининия дигидрат, обладающее противовирусным действием и имеющее формулу

Указанный технический результат достигается тем, что способ получения 2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-c][1,2,4]триазинид L-аргининия дигидрат, включающий смешивание растворенного в воде аргинина и растворенного в водно-этанольной смеси (1:1) 2-метилтио-6-нитро-7-оксо-1,2,4 триазоло[5,1-с]триазинида натрия дигидрата, после чего полученную смесь кипятят на водяной бане, затем охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и сушат.

Технических решений, совпадающих с совокупностью существенных признаков заявляемого изобретения, не выявлено, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого изобретения такому условию патентоспособности, как «новизна».

Заявляемые существенные признаки, предопределяющие получение указанного технического результата, явным образом не следуют из уровня техники, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого изобретения такому условию патентоспособности как «изобретательский уровень».

Условие патентоспособности «промышленная применимость» подтверждено на примерах конкретного применения.

Техническая задача решена путем модификации молекулы натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-7-оксо-[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-(4Н)-она, в частности, заменой катиона натрия биогенным аминокислотным аргининиевым фрагментом.

Синтез 2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-c][1,2,4]триазинида-аргининия дигидрата осуществляют следующим образом:

В круглодонную колбу объемом 50 мл, снабженную нагревательной баней, мешалкой и обратным шариковым холодильником с водяным охлаждением, загружают 2,1 г (0,01 моль) аргинина, добавляют 9 мл воды и при комнатной температуре при перемешивании доводят смесь до полного растворения. Далее в другую круглодонную колбу объемом 50 мл, снабженную нагревательной баней, мешалкой и обратным шариковым холодильником с водяным охлаждением, загружают 2,53 г (0,01) моль 2-метилтио-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с]триазинида натрия дигидрата, добавляют 20 мл водно-этанольной смеси (1:1) и при нагревании до температуры 20-25°С смесь доводят до растворения.

Полученные растворы сливают друг с другом и кипятят на водяной бане в течение 10 минут при температуре 90-95°С. Реакционную массу охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок, который затем сушат при комнатной температуре в течение суток (24 часа).

Полученное соединение 2-метилтио-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинид L-аргининия дигидрат имеет следующие физико-химические характеристики: ТПЛ>300°С; Найдено С - 30,30%, Н - 4,86%, N - 32,08%. Брутто-формула - C11H18N10O5S*2H2O. Вычислено: С - 30,14%, Н - 5,06%, N - 31,95%. Спектр 1H ЯМР (400 МГц, D2O), δ (м.д): 1.702 (м, 2Н, СН2), 1.918 (м, 2Н, СН2), 2.651 (с., 3H, SCH3), 3.245 (м., 2Н, CH2), 3.786 (м, 1Н, СН).

Заявленное соединение представляет собой желтое аморфное вещество, растворимое в воде, диметилформамиде, диметилсульфоксиде и нерастворимое в хлороформе, этаноле, бензоле.

Осуществление заявляемого изобретения подтверждается примерами конкретного выполнения.

Пример 1

Оценка цитотоксичности исследуемого соединения с использованием постоянной культуры клеток GMK-AH (1Д).

Для формирования сплошного монослоя в пробирки вносили по 1 мл суспензии клеток с плотностью 200 тыс./мл, инкубировали при температуре (37,0±0,5)°С, 5% CO2. Затем ростовую среду удаляли и вносили свежую питательную среду, содержащую различные концентрации исследуемого препарата (от 1000 до 6,25 мкг/мл). Затем пробирки инкубировали в течение 5 суток при температуре (37,0±0,5)°С, 5% CO2. Используя световой микроскоп, наблюдали за состоянием монослоя клеток: частичная или полная деструкция монослоя клеток, повреждение отдельных клеток, образование клеточного синцития. Контрольными образцами являлись пробирки с монослоем, в которые была внесена поддерживающая среда без препарата.

Результаты оценки цитотоксичности исследуемого соединения свидетельствуют, что субстанция активного вещества в концентрации 500 мкг/мл не вызывает видимых изменений в культуре клеток (см. таблицу №1).

Таблица 1
Изучение цитотоксичности заявляемого соединения в культуре клеток GMK-AH (1Д)
Препарат Частота цитопатического эффекта при применении заявляемого соединения в концентрации, мкг/мл ЦПД50, мкг/мл МПК, мкг/мл 1/2 МПК, мкг/мл
1000,0 500,0 250,0 125,0 62,5 31,3 15,5 7,8
Заявляемое соединение 2/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 1000,0 500,0 250,0

Пример 2

Изучение эффективности субстанции в отношении вируса Западного Нила в культуре клеток GMK-AH (1Д).

Монослой культуры клеток GMK-AH (1Д) инфицировали вирусом Западного Нила в дозе 0,05 БОЕ/клетку. Адсорбцию вируса проводили при температуре 37°С, 5% CO2, в течение 60 мин. По окончании инкубирования монослой трижды промывали поддерживающей средой, содержащей по 100 ед./мл пенициллина и стрептомицина, для удаления не адсорбировавшегося вируса и вносили исследуемые соединения в концентрации, составляющей 1/2 МПК. Субстанцию растворяли в поддерживающей питательной среде до нужной концентрации. На каждое соединение использовали не менее 10 пробирок с монослоем клеток. Инкубирование проводили при температуре 37°С, 5% CO2, в течение 48 часов. Далее проводили криодеструкцию клеток и объединяли пробы. Инфекционный титр в объединенных пробах определяли титрованием методом формирования негативных колоний под агаровым покрытием в культуре клеток GMK-AH (1Д).

Результаты изучения противовирусной активности заявленного соединения свидетельствуют о том, что препарат подавляет репродукцию вируса 3H на 2,31g, при этом коэффициент ингибирования составил 99,5% (см. таблицу №2).

Таблица 2
Изучение эффективности заявляемого соединения в культуре клеток GMK-AH (1Д) в отношении вируса Западного Нила
Препарат Концентрация заявляемого соединения, мкг/мл Уровень накопления вируса, lg БОЕ/мл Снижение уровня накопления вируса, lg БОЕ/мл Коэффициент ингибирования репродукции вируса, процент
Заявляемое соединение 250,0 4,2 2,3 99,5
К дозы - 7,8 - -

Таким образом, заявляемое химическое соединение не токсично в используемых концентрациях, обладает значимой противовирусной активностью in vitro в отношении вируса Западного Нила.

1. 2-Метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинид L-аргининия дигидрат, обладающий противовирусным действием и имеющий формулу

2. Способ получения 2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинид L-аргининия дигидрат по п.1, включающий смешивание растворенного в воде аргинина и растворенного в водно-этанольной смеси (1:1) 2-метилтио-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с]триазинида натрия дигидрата, после чего полученную смесь кипятят, затем охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и сушат.

3. Применение 2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-c][1,2,4]триазинид L-аргининия дигидрат по п.1 для профилактики и лечения Лихорадки Западного Нила.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению структурной формулы I-b, обладающему ингибирующей активностью в отношении ВТК, TEC, BMX, ITK, ErbB1, ErbB4 и/или JAK3 киназ. В формуле (I-b) кольцо A и кольцо B представляют собой фенил; Ry представляет собой -CN, -CF3, C1-4 алифатическую группу, C1-4галогеналифатическую группу, -OR, -C(O)R или -C(O)N(R)2; каждая группа R независимо представляет собой водород или группу, выбранную из C1-6алифатической группы, возможно содержащей в качестве заместителя галоген, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°, -(CH2)0-4C(O)R°, -(CH2)0-4S(O)2R°, или 5-6-членного насыщенного или арильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, возможно замещенного группой =O, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°; фенила; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, возможно замещенного группой -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или =O; или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1 атом азота; W1 и W2 представляют собой -NR2-; R2 представляет собой водород, C1-6алифатическую группу или -C(O)R; m и p независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4; Rx независимо выбран из -R, -OR, -O(CH2)qOR или галогена, где q=2; Rv независимо выбран из -R или галогена; значения радикалов R1 и R° приведены в формуле изобретения.

Описываются новые соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R1 означает фенил, 1-2 раза замещенный С1-6 алкилом, С1-6 алкокси, галогеном или 5-6-членным гетероарилом; R2 - фенил, 1-2 раза замещенный С1-6 алкилом, С1-6 алкокси, галогеном, галоген-С1-6алкилом, галоген-С1-6алкокси, С1-6 алкилсульфонилом, нитрилом и др.

Изобретение относится к соединениям формулы I, обладающим модулирующим действием в отношении СС хемокинового рецептора 3 (CCR3), фармацевтической композиции на их основе, вариантам способов лечения и способу контролирования активности CCR3.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензоимидазола формулы (I), а также к их энантиомерам, диастереоизомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, где n равно от 2 до 4, каждый из заместителей R1 независимо выбирают из Н, галогена, -С1-4алкила, -С1-4пергалоалкила, трифтор-С1-4алкокси, -NO2, -CN, СО2Н, -ОС1-4алкила, -SC1-4алкила, -S(С1-4алкил)-Rc, -S(O)2(С1-4алкил)-Rc, -S(О)-С1-4алкила, -SO2-С1-4алкила, -S-Rc, -S(O)-Rc, -SO2-Rc, -SO2-NH-Rc, -O-Rc, -CH2-O-Rc, -С(O)NH-Rc, -NRaRb, бензилокси, фенила, необязательно замещенного одним-двумя Rd, цианобифенил-4-илметилсульфанила, цианобифенил-4-илметансульфонила, или -S-(СН2)2-морфолина и две смежные группы R1 могут соединяться с образованием ароматического 5-6-членного кольца, необязательно замещенного одной метильной группой или двумя атомами галогена, необязательно содержащего один или два S или N; Ra и Rb каждый независимо представляет собой Н, С1-4алкил, -C(O)C1-4алкил, -С(O)-Rc, -C(O)CH2-Re, C1-4алкил-Re, -SO2-Rc, -SO2-C1-4алкил, фенил, бензил; или же Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют моноциклическое 5-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно содержащее один гетероатом, выбранный из О; Rc представляет собой -C3-8циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним-двумя Rd, бензил, необязательно замещенный одним-тремя Rd; морфолин; Rd независимо представляет собой галоген, -OH, -C1-4алкил или -C1-4пергалогеналкил, трифтор C1-4алкокси, -OC1-4алкил, или -O-бензил, необязательно замещенный галогеном; Re представляет собой -C6гетероциклоалкил, необязательно содержащий один или два атомов O или N, необязательно замещенный метильной группой; R2 и R3 оба представляют собой H, -CF3 или C1-3алкил; каждый из Z представляет собой атом C или атом N, при условии что одновременно не более двух Z представляют собой N.

Изобретение относится к (3aR,6aR)-N-(4-(3-этинилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил)-1-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксамиду или его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции для лечения ракового заболевания, чувствительного к ингибированию гиперэкспрессии и/или гиперактивности рецептора эпидермального фактора роста, содержащей указанное соединение, способу лечения ракового заболевания, способу ингибирования и к применению указанного соединения для приготовления лекарственного средства.

Изобретение относится к новому 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинид l-аргининия моногидрату формулы (1) Соединение обладает противовирусной активностью в отношении вирусов штаммов гриппа А и В в системах in vitro и in vivo.

Изобретение относится к хиназолиноновым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, в которой n равно от 0 до 3 и R1 имеет определения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A означает морфолинил, 1,4-оксазепамил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, который связан по N; R1 означает C1-C6-алкильную группу; R2 означает бициклическую арильную группу, выбранную из 1H-индолила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридила, хинолила, нафтила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинила, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинила, бензо[b]тиофенила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиазолила, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинила и хиноксалинила, которая может быть замещена R4; R3 означает водород или атом галогена; R4 означает C1-C6-алкильную группу, C1-C6-галогеналкильную группу, OR1A, галоген, -(CH2)aOH, CN, NHCOR1A, SO2R1A или NHSO2R1A; R5 означает C1-C6-алкильную группу, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, галоген или CONH2; когда p является множественным числом, R5 может быть одинаковым или различным, или R5 может быть объединен с другим R5; каждый из R1A и R1B независимо означает C1-C6-алкильную группу; a равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Описываются новые производные имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов общей формулы где: Het=4-метилимидазол-1-ил, R=Н или Het=3,5-диметилпиразол-1-ил, R=пропилтио, и противоопухолевые агенты на их основе для лечения онкологических больных.

Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, где соединение имеет формулу I-а, в которой R1 и R3 отсутствуют, m представляет собой целое число от 1 до 2, n представляет собой целое число от 1 до 3, A представляет собой , B представляет собой или , где X2 представляет собой O или S, R4a отсутствует, R4b выбирают из группы, состоящей из: , , , , и ; Rk выбирают из C1-6алкила и C1-6галогеналкила, L и E являются такими, как указано в п.1 формулы изобретения; или соединение является таким, как указано в b) п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) в которой, каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, нитро и NR6R7; R3 представляет собой C1-C8алкил; каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из C1-C8алкокси, фенокси и фенил(C1-C8алкилен)окси; каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C8алкила, C(O)R8 и SO2R8;R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C8алкила, галогензамещенного C1-C8-алкила, C1-C8-алкила, замещенного (C1-C8-алкилзамещенный амино), C1-C8-алкила, замещенного пиперидином и C1-C8-алкила, замещенного морфолином, которые могут быть использованы для снижения активности фермента PDE4 или для лечения заболеваний или состояний, опосредованных ферментом PDE4.6 н.и 15 з.п.

Изобретение относится к новым сокристаллам нифлумовой кислоты с изоникотинамидом или кофеином, где молярное соотношение нифлумовой кислоты с изоникотинамидом или кофеином составляет 1:1, причем сокристалл нифлумовой кислоты с изоникотинамидом имеет эндотермический пик от 152 до 162°C по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°) 6.3, 7.4, 12.5, 14.5, 19.2, 23.2, 25.0 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке, а сокристалл нифлумовой кислоты с кофеином имеет эндотермический пик от 155 до 165°C по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°) 9.7, 12.0, 13.26, 14.3, 17.0, 18.1, 22.5, 26.2 и 26.9 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и (II), которые обладают блокирующей активностью в отношении потенциалозависимых натриевых каналов, таких как TTX-S каналы, и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новому соединению, а именно (S)-энантиомеру 1′-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3′-индол]-2′(1′Н)-она формулы (I), и способу его получения, который является полезным для лечения заболеваний или состояний, таких как боль, интенсивность которых можно уменьшить или облегчить путем модуляции потенциал-зависимых воротных натриевых каналов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему противовоспалительным, жаропонижающим и антимикробным действием. Средство, обладающее противовоспалительным, жаропонижающим и антимикробным действием, представляющее собой сухой экстракт листьев и цветков аврана лекарственного, полученный путем измельчения их, экстракции спиртом 96% на водяной бане до кипения и кипячения, выпаривания, разведения выпаренного остатка сначала дистиллированной водой, затем добавления хлороформа, охлаждения до комнатной температуры и центрифугирования, с последующим отделением водной фракции и высушиванием ее, при определенных условиях.
Изобретение относится к биотехнологии и фармацевтической промышленности и представляет собой композицию, обладающую антибактериальным, иммуностимулирующим, противоаллергическим и противовоспалительным действием, содержащую полезные для организма человека продукты жизнедеятельности бактерий в виде экзометаболитов и продуктов ферментолиза, отличающуюся тем, что она представляет собой среду культивирования молочнокислых бактерий, содержащую лаксаран в количестве 5-10 г/мл, казеицин, исрацидин или их смесь и лектины в количестве 0,05-2,5 моль/л, гистамин в количестве 0,8-2,0 ммоль/л и монокарбоновые жирные кислоты с неразветвленной цепью, а именно: уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту и валериановую кислоту - в количестве 10-20 мг/мл.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложен способ лечения висцеральной боли и/или одного или более чем одного симптома висцеральной боли, включающий введение терапевтически эффективного количества антитела-антагониста против пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), индивиду, страдающему от висцеральной боли, или индивиду с риском висцеральной боли, где антитело-антагонист против CGRP изготовлено для периферического введения.

Изобретение относится к амидам ламбертиановой кислоты формулы (Iа, б), обладающим выраженной анальгетической активностью и стимулирующим действием, проявляющимся в увеличении двигательной и исследовательской активности животных, отсутствии тревожности и пр.

Изобретение относится к новым замещенным [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинам общей формулы I и их фармацевтически приемлемые солям, проявляющим антагонистическую активность по отношению к аденозиновым А2А рецепторам.

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам солей присоединения кислот (R)-5-((E)-2-пирролидин-3-илвинил)пиримидина, где кислоту выбирают из метансульфоновой, малеиновой, фумаровой, лимонной, оротовой, 10-камфорсульфоновой и фенцифоса.
Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и представляет собой противогрибковый препарат в суппозиториях для детей, включающий рекомбинантный человеческий интерферон 2α и флуконазол, в который дополнительно введены лизоцим, ликопид и димефосфон.
Наверх