Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии



Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии

 


Владельцы патента RU 2536966:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "МНИОИ им. П.А. Герцена" Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к фотосенсибилизатору для фотодинамической терапии. Заявлен метиловый эфир 13,17-бис(N-метил-N,N-диэтиламмониоэтиламид) хлорина e6 дитозилат в качестве фотосенсибилизатора, имеющий формулу:

Заявленное соединение стабильно, обладает высокой фотобактерицидной активностью in vitro и высокой фотодинамической эффективностью. 4 ил., 2 табл., 9 пр.

 

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно - к фотосенсибилизаторам (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных новообразований и ряда других патологических состояний.

Метод ФДТ основан на применении природных или синтетических ФС, которые обладают способностью к избирательному накоплению (тропностью) в опухолевой ткани. При облучении светом определенной длины волны ФС переходит в активированное состояние, которое инициирует образование цитотоксических агентов - синглетного кислорода и свободных радикалов, вызывающих разрушение структурных элементов опухолевой ткани.

Одними из наиболее эффективных ФС являются хлорины (дигидропорфирины), они характеризуются сильным возрастанием интенсивности длинноволновой полосы и ее смещением в красную область по сравнению с порфиринами. Среди них следует отметить водорастворимые моно-L-аспартилхлорин e6 и другие различные формы хлорина e6, в частности отечественные препараты «Фотодитазин», «Радахлорин» и белорусский препарат «Фотолон» (Чан Тхи Хай Иен, Г.В. Раменская, Н.А. Оборотова // Росс. Биотерапевт. Ж. 2009. Вып. 4. С.99-104), а также синтетические хлорины - 5,10,15,20-тетракис(м-гидроксифенил)хлорин (темопорфин, m-THPC, фоскан) и производные бензопорфирина (бензопорфирин монокислота, кольцо A) (Ali H., van Lier J.E. // Chem. Rev. 1999. Vol.99. P.2379-2450; Bonnett R. / Chemical Aspects of Photodynamic Therapy. 2000. Gordon and Breach Sci. Publ).

Моно-L-аспартилхлорин e6 (препарат NPe6, MACE, Nippon Petrochemical, Токио, Япония) поглощает при 664 нм с молярным коэффициентом поглощения около 25000 М-1 см-1, характеризуется отсутствием кожной токсичности.

Преобладающее большинство фотосенсибилизаторов ряда хлорина относятся к анионному типу - их растворимость в воде достигается наличием в молекуле солеобразующих карбоксильных групп. Их недостатком является наличие в положении 13 молекулы, сопряженной с макрокольцом карбоксильной группы, которая может оказывать в анионном виде отрицательное влияние на их стабильность при хранении, понижая их окислительный потенциал.

Альтернативным способом придания растворимости в воде является введение в молекулу хлорина катионных заместителей, например остатков солей четвертичных аммониевых оснований. Положительно заряженные ФС представляют особенный интерес для антимикробной фотодинамической терапии (АФДТ) патогенных микроорганизмов.

Антимикробная ФДТ заключается в избирательной окислительной деструкции патогенных микроорганизмов при комбинированном воздействии ФС и оптического излучения соответствующего спектрального состава (Wainwright М. // J. Antimicrob. Chemother. 1998. Vol.42. P.13-28). Объектами антимикробной ФДТ являются вирусы, бактерии, грибы и простейшие микроорганизмы.

Среди микробных патогенов наиболее устойчивыми к фотодинамическим воздействиям являются грамотрицательные бактерии (Malik Z., Hanania J., Nitzan Y. // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 1990. Vol. 5. P.281-293), что связано с низкой проницаемостью их внешней мембраны для красителей.

Отрицательный заряд внешней поверхности жизнеспособных бактериальных клеток определяет активное связывание с ними и, соответственно, выраженную антибактериальную активность катионных красителей, например метиленового синего из класса фенотиазинов (Millson C.E., Wilson М., MacRobert A.J., Bown S.G. // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 1996. Vol. 2. 32. P.59-66).

Известно использование ФС «Фотосенс»® на основе сульфированного фталоцианина гидроксиалюминия для лечения инфицированных ран и трофических язв с устойчивой к антибиотикам микрофлорой (Stranadko Е.Р., Tolstykh М.Р., Riabov M.V., Krivikhin D.V. // IX World Congress of the International Photodynamic Association. Abstracts. Miyazaki. 2003. P.28). Однако анионный характер этого ФС является причиной его недостаточной эффективности по отношению к грамотрицательным бактериям.

Известно также катионное производное фталоцианина - полихолиниозамещенный фталоцианин цинка (препарат «Холосенс»®), являющийся синтетическим ФС, который наряду с высокой фотоиндуцированной противоопухолевой активностью обладает выраженным противомикробным действием (Морозова Н.Б., Якубовская Р.И., Чиссов В.И. и др. // Российский онкологический журнал. 2012. Вып.1. С.23-28). Отмечается снижение множественности опытной бактериальной взвеси в 105 раз при использовании Холосенса в концентрации 2 мкг/мл и облучении светодиодным источником (685 нм). Холосенс может быть использован как для ФДТ и флуоресцентной диагностики злокачественных новообразований, так и для антимикробной ФДТ.

Однако перечисленные выше ФС, в том числе Холосенс, обладают недостаточно высокой эффективностью лечения при использовании как для ФДТ и флуоресцентной диагностики злокачественных новообразований, так и для антимикробной ФДТ. Так, величины торможения роста опухоли при их использовании и излеченность животных не достигают 100%-ных значений.

Задачей настоящего изобретения является поиск новых ФС на базе амидопроизводных хлорина ее, превосходящих по своей эффективности перечисленные выше ФС как для ФДТ и флуоресцентной диагностики, так и для антимикробной ФДТ.

Для решения этой задачи предложено применять новое катионное кватернизованное производное хлорина e6, а именно метиловый эфир 13,17-бис(N-метил-N,N-диэтиламмониоэтиламид) хлорина e6 дитозилат (II).

При нагревании метилфеофорбида с большим избытком N,N-диэтилэтилендиамина в течение 12-15 часов при 40 до 45°С образуется диамидное производное - метиловый эфир 13,17-бис(N,N-диэтиламиноэтиламид) хлорина e6 (I). Реакцией кватернизации диамида метиловым эфиром п-толуолсульфокислоты в ацетонитриле при комнатной температуре получена водорастворимая четвертичная соль - метиловый эфир 13,17-бис-(N-метил-N,N-диэтиламмониоэтиламид) хлорина e6 дитозилат (II).

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими рисунками:

Фиг.1 - Спектр флуоресценции ФС в физрастворе (А) и в среде Игла MEM, содержащей 10% ЭТС (Б): сплошная линия - ex tempore, пунктирная линия - через 24 часа.

Фиг.2 - Дозовые зависимости инактивации бактерий Е.Coli K12 TG1 по тесту тушения биолюминесценции (1 - 0,2 мкМ, 2 - 0,5 мкМ, 3 - 1 мкМ, 4 - 2 мкМ, 5 - 5 мкМ, 6 - 10 мкМ).

Фиг.3 - Зависимость ЛД90 от концентрации ФС: 1 - в дистиллированной воде, 2 - в физрастворе.

Фиг.4 - Фотоиндуцированная противоопухолевая активность ФС у мышей с саркомой S37: 1 - 1 мг/кг, 2 - 2,5 мг/кг, 3 - 5,0 мг/кг).

Предлагаемое изобретение также иллюстрируется нижеследующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. Получение 15-метилового эфира 13,17-бис(N,N-диэтиламиноэтиламида) хлорина e6 (I). Раствор 0.560 г метилфеофорбида а в 4,2 мл N,N-диэтилэтилендиамина нагревали (без доступа света) при температуре 32-37°С в течение 20 час. Раствор выливали в 400 мл гексана, выпавший осадок отфильтровывали и сушили на фильтре, затем подвергали хроматографической очистке на силикагеле. После элюирования примесей хлороформом и смесью хлороформ - метанол в объемных соотношениях 30:1, используя в качестве элюента смесь хлороформ - метанол - триэтиламин в объемных соотношениях 10:1:0.15, вымывали диамидное производное, растворитель отгоняли досуха в вакууме, остаток промывали гексаном, сушили в вакууме при комнатной температуре. Выход чистого продукта 0,52 г (69,3%). Полученное соединение растворимо в хлороформе, ароматических углеводородах, ацетоне, спирте, нерастворимо в воде. ИК-спектр обнаруживает интенсивную амидную полосу при 1651,3 см-1 и менее интенсивную полосу при 1734,2 см-1, принадлежащую эфирной группе. МАЛДИ масс-спектр, m/z 807,522 [М], вычислено М 807.11. Электронный спектр поглощения (хлороформ), λmax., нм (lg ε): 291 (3,94), 404 (5,17), 502 (4,13), 529 (3,57), 608 (3,66), 664 (4,66); 290 (3,98), 403 (5,11), 501 (4,07), 531 (3,62), 609 (3,63), 663 (4,60).

Получение метилового эфира 13,17-бис(N-метил-N,N-диэтиламмониоэтиламид) хлорина e6 дитозилата (II). Смесь 0.078 г соединения (I) и 0,20 г метилового эфира п-толуолсульфокислоты в 2,5 мл ацетонитрила выдерживали в темноте при комнатной температуре в течение трех суток, после чего растворитель отогнали в вакууме, остаток промывали серным эфиром и высушили в вакууме. Получено 0,106 г (выход около 93%) четвертичной соли (II). Соединение гигроскопично, легко растворимо в воде, растворимо в водном этаноле, в органических растворителях (бензол, хлороформ, ацетон, ДМСО). Электронный спектр поглощения, λmax., нм (lg ε) (вода): 286 (3,94), 401 (5,24), 500 (4,04), 529 (3,00), 608 (3,49), 658 (4,60). Найдено, %: С 63,20; Н 7,64, 7,59; N 8,91, 8,62; S 5,27; 5,03. C63H86N8O10S2. Вычислено, %: С 64,20; Н 7,28; N 9,51; S 5,44.

Пример 2. Стабильность ФС в динамике.

Оценку стабильности ФС проводили с помощью абсорбционного и флуоресцентного методов анализа. Хлорин II легко растворим в физрастворе (0,9% растворе NaCl) до концентрации 1 мг/мл. Растворы для проведения исследований готовили ex tempore, достигая выбранной концентрации путем последовательных разведений исходного раствора. Спектры поглощения регистрировали на спектрофотометре «Genesys 2» (США) в диапазоне длин волн от 600 до 900 нм. Регистрацию флуоресценции растворов проводили в динамике контактным способом на лазерном спектральном анализаторе для флуоресцентной диагностики опухолей «ЛЭСА-6» (ТОО «БиоСпек», Россия). Флуоресценцию возбуждали He-Ne лазером с длиной волны генерации 632,8 нм, спектральный диапазон измерения от 600 до 900 нм.

Раствор хлорина II стабилен в течение суток инкубации в физрастворе и в среде Игла MEM с содержанием 10% эмбриональной телячьей сыворотки (ЭТС) в концентрации 5 мкМ в темновых условиях. В выбранном временном диапазоне не выявлено ни сдвигов Q-полосы, ни уменьшения оптической плотности и интенсивности флуоресценции, сохранялась симметрия основной полосы (Фиг.1, Таблица 1).

Таблица 1
Оптическая плотность ФС в физрастворе и в среде Игла MEM, содержащей 10% ЭТС, λmax 666 нМ
Время инкубации Ex tempore через 2 часа через 4 часа через 24 часа
Физраствор
OD, усл.ед. 0,47±0,03 0,42±0,04 0,41±0,02 0,39±0,03
Среда Игла с содержанием 10% ЭТС
OD, усл.ед. 0,59±0,02 0,58±0,03 0,55±0,02 0,53±0,02

Пример 3. Фотоиндуцированная активность хлорина (II) в отношении клеток культуры НЕр2.

Исследования проводили на опухолевых клетках человека - эпидермоидной карциноме гортаноглотки (НЕр2), полученных из Института вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, которые культивировались при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО2.

Клетки рассевали в лунки плоскодонного 96-луночного микропланшета в концентрации 65 тыс. кл./мл. Тестируемый краситель вносили в лунки через 24 часа после посева, варьируя концентрацию от 0,12 до 10 мкМ. Для оценки фототоксичности через 0,5, 2 и 6 часов инкубации с ФС клетки облучали галогеновой лампой через широкополосный фильтр КС-10 (λ≥640 нм). Плотность мощности составляла 36,0±1,0 мВт/см2, расчетная световая доза - 10 Дж/см2. После облучения клетки инкубировали в течение суток в стандартных условиях. Оценку выживаемости определяли визуально и колориметрическим методом с использованием МТТ-теста. Биологически значимым эффектом считали ингибирование роста клеток в культуре более чем на 50% (средняя величина по результатам трех независимых тестов).

Выявлено, что ФС проявил максимальную фотоиндуцированную активность относительно клеток культур НЕр2 при 2-часовой инкубации, ИК50 составляла 0,45±0,04 мкМ, с увеличением времени инкубации до 6 часов величина ИК50 практически не изменялась и составляла 0,52±0,05 мкМ.

Таким образом, результаты, полученные in vitro, показали, что хлорин II обладает высокой фотоиндуцированной активностью в отношении клеток культуры НЕр2.

Пример 4. Фотобактерицидную активность in vitro определяют на генно-инженерном биолюминесцентном штамме грам-отрицательных бактерий Е. coli K12 TG1. К суспензии бактерий (3×107 КОЕ/мл) в дистиллированной воде добавляют ФС в концентрации 0,2-10 мкМ, инкубируют 10 мин в отсутствие освещения и облучают белым светом источника ЭКОМП (50 мВт/см, доза света 1-9 Дж/см2). Оценку результатов инактивации колониеобразующих единиц (КОЕ) бактерий проводят по тесту тушению биолюминесценции. На Фиг.2 приведены дозовые зависимости инактивации бактерий Е. coli K12 TG1 по тесту тушению биолюминесценции. При концентрации ФС 5 мкМ и дозе белого света 3 Дж/см2 происходит уменьшение КОЕ в 50 раз.

Пример 5. Определение ЛД90 проводят по дозовым зависимостям инактивации бактериального биосенсора в физрастворе или дистиллированной воде для концентраций хлорина 0,2-10 мкМ. На Фиг.3 приведена зависимость ЛД90 от концентрации хлорина II в дистиллированной воде (1) и в физрастворе (2). Для каждой концентрации ФС определяют дозу белого света, вызывающую инактивацию колониеобразующих единиц (КОЕ) бактерий на 90%.

Проведено сравнение ЛД90 для хлоринового и фталоцианинового ФС (Холосенс, октакатионный октакис-холинилфталоцианин цинка) в дистиллированной воде и в физрастворе. В дистиллированной воде Холосенс в 2 раза более активен в фотодинамической инактивации бактерий (для концентрации 2 мкМ ЛД90 составляет 1 и 2 Дж/см2, соответственно). Однако в физрастворе активность Холосенса уменьшается в большей степени, чем у хлорина (II) - в физрастворе для концентрации 2 мкМ ЛД90 составляет 6 и 5 Дж/см2, соответственно. Это объясняется различным механизмом связывания в физрастворе с бактериальными клетками, что демонстрируется следующим примером.

Пример 6. Определение дзета потенциала клеток грам-отрицательных бактерий E. coli K12 TG1.

Измеряют поверхностный (дзета) потенциал бактериальных клеток в дистиллированной воде и в физрастворе с добавлением ФС или без него. Результаты представлены в таблице 2. Фотодинамическая активность Холосенса проявляется только в условиях электростатического связывания с бактериальными клетками, что следует из нейтрализации их дзета потенциала в присутствии ФС, и сильно зависит от этого параметра. Уменьшение дзета потенциала в физрастворе приводит к снижению способности Холосенса связываться с клетками бактерий и к уменьшению его фотодинамической активности (увеличению ЛД90). Действие дикатионного хлорина (II) в меньшей степени обусловлено нейтрализацией дзета потенциала клеток бактерий. Сдвиг дзета потенциала в физрастворе не вызывает столь резкого уменьшения фотодинамической активности этого ФС.

Таблица 2
Дзета потенциал клеток грам-отрицательных бактерий E. coli K12 TG1
Концентрация, мкМ Хлорин (II) Холосенс
Дист. вода Физраствор Дист. вода Физраствор
0 -35 мВ -20 мВ -35 мВ -20 мВ
0,2 -35 мВ -20 мВ -22 мВ -19 мВ
0,5 -35 мВ -20 мВ -14 мВ -8 мВ
1 -34 мВ -19 мВ -7 мВ -1 мВ
2 -33 мВ -19 мВ +3,5 мВ +1 мВ

Пример 7. Распределение хлорина (II) в опухоли S37 и флуоресцентная контрастность относительно окружающей ткани.

Оценку распределения ФС в опухолевой и окружающих тканях проводили у мышей с саркомой S37 в интервале от 5 секунд до 48 часов методом локальной флуоресцентной спектроскопии (ЛФС). ФС вводили внутривенно в дозе 5,0 мг/кг. Флуоресценцию регистрировали контактным способом на лазерном спектральном анализаторе «ЛЭСА-06».

В опухолевой ткани нормированная флуоресценция ФС регистрировалась на максимальном уровне через 1-2 часа после введения и составляла 8,5±0,9 - 9,7±2,4 усл. ед., а затем к 48 часам снижалась на 45% от максимального значения. Наиболее высокий уровень нормированной флуоресценции в коже (4,8±1,4 усл. ед.) наблюдался через 2 часа после введения хлорина (II), в мышце (12,0±0,7 усл. ед.) - через 30 минут. Максимальная флуоресцентная контрастность относительно окружающих нормальных тканей кожи регистрировалась через 1 час после введения и составляла 2,8±0,4 усл. ед., а относительно мышцы - через 48 часов после введения и составляла 1,8±0,3 усл. ед.

Пример 8. Фотоиндуцированная противоопухолевая активность хлорина (II) у животных с саркомой S37.

Изучение фотоиндуцированной противоопухолевой активности проводили у животных с саркомой S37, привитой подкожно с внешней стороны правого бедра мышам-гибридам F1, в зависимости от дозы ФС на 7 сутки после инокуляции опухоли.

В опытных группах ФС животным вводили однократно внутривенно в хвостовую вену в дозах 1,0, 2,5 и 5,0 мг/кг, соответственно. Облучение проводили через 1 час после введения ФС. Для облучения использовали светодиодный источник (ФГУП «ГНЦ РФ НИОПИК») с длиной волны 662±14 нм и плотностью мощности 100 мВт/см2 (плотность энергии 90 Дж/см2). Контрольная группа животных - без воздействия.

Эффективность ФДТ оценивали, используя общепринятые в экспериментальной онкологии критерии:

- торможение роста опухоли ТРО=[(Vк-Vоп)/Vк]·100%, где Vоп и Vк - объем опухоли в опытной и контрольной группах, соответственно;

- критерий излеченности КИ=[Nи/No]·100%, где Nи и No - количество излеченных животных и общее количество животных в опытной группе, соответственно.

Объем опухоли рассчитывали по формуле: V=d1·d2·d3, где d1, d2 и d3 - три взаимно перпендикулярных диаметра опухоли.

Измерение объема опухоли проводили в течение 21 суток после проведенного облучения с помощью электронного цифрового кронциркуля STORMtm 3C301 «Central». За животными наблюдали 50 суток.

В опытных группах в течение суток после облучения у животных образовывался интенсивный отек в зоне воздействия, который сохранялся до 5-10 суток. При использовании хлорина (II) в дозе 1,0 мг/кг ТРО составило 94,9 - 100%, КИ - 75%. Для доз 2,5 и 5,0 мг/кг выявлена еще более высокая эффективность: 100% ТРО в течение всего срока наблюдения, 100% излеченность животных в течение 50 суток наблюдения (Фиг.4).

Пример 9. Фармакокинетика хлорина (II).

Фармакокинетику изучали методом ЛФС в органах и тканях интактных мышей в дозе 5,0 мг/кг. Максимум спектра флуоресценции хлорина (II) в тканях животных регистрировали при 669±2 нм. Флуоресцирующая форма его быстро (в течение 5-30 минут) поступала во внутренние органы и ткани организма, преимущественно в печень, почки и селезенку, затем снижалась с различной скоростью. Максимальная флуоресценция хлорина (II) в крови определялась сразу после внутривенного введения и в течение 24-х часов снижалась на 94% от максимального значения и через 7 суток уже не регистрировалась.

Во внутренних органах через 24 часа уровень нормированной флуоресценции снижался в печени на 33%, почках - на 45%, селезенке - на 47% от максимального значения. Флуоресцирующая форма хлорина (II) определялась во внутренних органах более 7 суток. Остаточное количество ФС на этот срок составляло в печени 47%, в почках 20% и селезенке 25% от максимального значения.

В коже максимальное значение флуоресценции регистрировалось через 2 часа после введения красителя, затем его нормированная флуоресценция снижалась и через 24 часа составляла 73% от максимального значения, а через 7 суток - 25%. Это свидетельствует о медленном элиминировании хлорина (II) из кожи. В мышце через 24 часа уровень нормированной флуоресценции также снижался на 81%, в жировой ткани - на 29%. Остаточное количество хлорина (II) в мышце (8%) и жировой ткани (24%) регистрировалось более 7 суток.

Полученные данные свидетельствуют о более медленной циркуляции хлорина (II) в организме млекопитающих по сравнению с хлоринами природного происхождения и его выведении преимущественно через печень с желчью и почки с мочой.

Таким образом, предложенный ФС достаточно стабилен в растворах в темновых условиях и при световом воздействии, обладает высокой фотобактерицидной активностью in vitro, высокой фотодинамической эффективностью, однако более медленной циркуляцией в организме млекопитающих по сравнению с хлоринами природного происхождения. Эта особенность предложенного ФС может представлять и клинический интерес для многокурсовой терапии с использованием одной дозы ФС, повышающей эффективность и надежность лечения.

Метиловый эфир 13,17-бис-(N-метил-N,N-диэтиламмониоэтиламид) хлорина e6 дитозилат как фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к получению новой светочувствительной композиции, пригодной для фотодинамической терапии рака. Заявлен способ получения фотосенсибилизатора, заключающийся в том, что 3-пиридилкарбоксальдегид конденсируют с пирролом в смеси пропионовая кислота - пропионовый ангидрид при их соотношении 3-4:1-2 при кипении в течение 80-100 мин.

Изобретение относится к способам получения бактериохлоринов, представленных формулами (I), (III) где значения радикалов X1-X8, R1-R8, Y, R' указаны в пп.1, 2 формулы, предназначенных для фотодинамической терапии (ФДТ) гиперпролиферативных тканей, таких как опухоли, гиперпролиферативные кровеносные сосуды и другие заболевания или аномалии, которые реагируют на ФДТ.

Изобретение относится к новым замещенным металлофталоцианинам, в частности, к тетра-(4-трет-бутил-5-нитро)фталоцианину кобальта или меди (I), проявляющему свойство красителя для полимерных материалов. (I). Предложенные металлокомплексы тетра-(4-трет-бутил-5-нитро)фталоцианина(I) расширяют цветовую гамму ближайших по структуре металлокомплексов тетра-4-трет-бутилфталоцианинов до голубых и синих цветов при крашении полимерных материалов.
Изобретение относится к области органической химии, в частности к химии природных соединений, а именно к получению метилфеофорбида (а), который предназначен для синтеза на его основе порфиринов и хлоринов для целей фотодинамической терапии.

Изобретение относится к карборансодержащим порфиринам (порфириновым соединениям) формулы: R1, R2, R3 и R4, независимо, обозначают -NO2, -NH 2, галоген или заместитель, представленный следующей формулой ;при условии, что, по меньшей мере, один из R1 R2, R3 и R4 обозначает заместитель, изображенный формулой (2), и при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R 3 и R4 обозначает заместитель, представленный как NO2, NH2 или галоген.

Изобретение относится к четвертичным аммониевым солям мезо-тетра[1- (4'-бромбутил)-3-пиридил]бактериохлорина общей формулы где , . .

Изобретение относится к химии и химической технологии, а именно к новым гетерогенным сенсибилизаторам, представляющим собой модифированные силикагели, и их использованию для фотообеззараживанию воды от вирусного загрязнения.

Изобретение относится к новому веществу, а именно 6-(4-метил-1-1-пиперазинил)метильному производному индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона, способу его получения и использования на основе выявленной активности как ингибитора Pim-1-киназы в качестве лекарственного средства, применяемого для лечения патологических состояний, в механизме возникновения которых участвует Pim-1-киназы, или на основе их цитотоксического действия в качестве противоопухолевого препарата.

Изобретение относится к области биотехнологии и иммунологии. Представлены вариантные иммуноглобулины с одной или несколькими аминокислотными модификациями в Fc-участке, которые имеют увеличенное время полужизни, и способы их применения.

Представленные изобретения относятся к области биотехнологии и, в частности, онкологии и касаются онколитического аденовируса, его применения и фармацевтической композиции, содержащей такой аденовирус.

Изобретение относится к соединению формулы (I) в которой, каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, нитро и NR6R7; R3 представляет собой C1-C8алкил; каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из C1-C8алкокси, фенокси и фенил(C1-C8алкилен)окси; каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C8алкила, C(O)R8 и SO2R8;R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C8алкила, галогензамещенного C1-C8-алкила, C1-C8-алкила, замещенного (C1-C8-алкилзамещенный амино), C1-C8-алкила, замещенного пиперидином и C1-C8-алкила, замещенного морфолином, которые могут быть использованы для снижения активности фермента PDE4 или для лечения заболеваний или состояний, опосредованных ферментом PDE4.6 н.и 15 з.п.

Изобретение относится к применению в качестве цитостатических средств для борьбы с онкологическим процессом производных 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы (I) в виде оснований или фармакологически приемлемых солей.

Изобретение относится к соединению структурной формулы I-b, обладающему ингибирующей активностью в отношении ВТК, TEC, BMX, ITK, ErbB1, ErbB4 и/или JAK3 киназ. В формуле (I-b) кольцо A и кольцо B представляют собой фенил; Ry представляет собой -CN, -CF3, C1-4 алифатическую группу, C1-4галогеналифатическую группу, -OR, -C(O)R или -C(O)N(R)2; каждая группа R независимо представляет собой водород или группу, выбранную из C1-6алифатической группы, возможно содержащей в качестве заместителя галоген, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°, -(CH2)0-4C(O)R°, -(CH2)0-4S(O)2R°, или 5-6-членного насыщенного или арильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, возможно замещенного группой =O, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°; фенила; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, возможно замещенного группой -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или =O; или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1 атом азота; W1 и W2 представляют собой -NR2-; R2 представляет собой водород, C1-6алифатическую группу или -C(O)R; m и p независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4; Rx независимо выбран из -R, -OR, -O(CH2)qOR или галогена, где q=2; Rv независимо выбран из -R или галогена; значения радикалов R1 и R° приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к набору, содержащему гемигидрат сульфата кальция, спрессованные частицы дигидрата сульфата кальция, дополнительно содержащие одно или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, и натрий-карбоксиметилцеллюлозу (Na-CMC) и водную среду, включая воду.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой способ лечения рака предстательной железы, включающий введение пациенту композиции, содержащей лиофилизат дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли и эксципиента, растворенный в растворителе, в начальной дозе 200-300 мг дегареликса в концентрации 20-80 мг дегареликса на мл растворителя с последующей, через 14-56 суток после начальной дозы, поддерживающей дозой 320-550 мг дегареликса в концентрации 50-80 мг дегареликса на мл растворителя, возможно с одной или более чем одной последующей дополнительной поддерживающей дозой 320-550 мг дегареликса в концентрации 50-80 мг дегареликса на мл растворителя, вводимыми с интервалом от 56 суток до 112 суток между каждой поддерживающей дозой.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению клеток плацентарного перфузата человека в получении лекарственного средства для подавления пролиферации опухолевых клеток у индивида.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его рацемату, энантиомеру, диастереоизомеру и их смеси, а также к их фармацевтически приемлемой соли, где A выбран из группы, состоящей из атома углерода или атома азота; когда A представляет собой атом углерода, R1 представляет собой C1-C6-алкоксил; R2 представляет собой циано; когда A представляет собой атом азота, R1 представляет собой атом водорода или C1-C6-алкоксил; где указанный C1-C6-алкоксил необязательно дополнительно замещен одной группой C1-C6-алкоксил; R2 отсутствует; R3 представляет собой радикал, имеющий приведенную ниже формулу: или ; где D представляет собой фенил, где фенил необязательно дополнительно замещен одним или двумя атомами галогена; T представляет собой -O(CH2)r-; L представляет собой пиридил; R4 и R5 каждый представляет собой атом водорода; В представляет собой атом углерода; R6 и R7 каждый независимо выбран из атома водорода или гидроксила; R8 представляет собой атом водорода; R9 представляет собой атом водорода или C1-C6-алкил; r равно 1 и n равно 2 или 3.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложен полипептид, содержащий два связывающих фрагмента, представленных антителами, причем первый из них связывается с эпитопом СD3ε(эпсилон)-цепи человека и примата, не являющегося шимпанзе, в частности Callithrix jacchus, Saguinus oedipus и Saimirí sciureus, а второй - с EGFR, Her2/neu или IgE человека и/или примата, не являющегося шимпанзе, причем упомянутый эпитоп СD3ε включает аминокислотную последовательность Gln-Asp-Gly-Asn-Glu.
Изобретение относится к медицине, а именно к торакальной хирургии, и может быть использовано для лечения бронхоэзофагеальных свищей. Для этого под эндоскопическим контролем в область свищевого хода со стороны пищевода вводят гель «Колетекс-Д» до полного его заполнения.
Наверх