Фармацевтическая композиция, включающая агонист glp-1, инсулин и метионин



Фармацевтическая композиция, включающая агонист glp-1, инсулин и метионин
Фармацевтическая композиция, включающая агонист glp-1, инсулин и метионин
Фармацевтическая композиция, включающая агонист glp-1, инсулин и метионин
Фармацевтическая композиция, включающая агонист glp-1, инсулин и метионин

 


Владельцы патента RU 2537239:

САНОФИ-АВЕНТИС ДОЙЧЛАНД ГМБХ (DE)

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается жидкой композиции, включающей агонист GLP-1 или/и его фармакологически приемлемую соль, инсулин гларгин или/и его фармакологически приемлемую соль и, необязательно, по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, отличающейся тем, что данная композиция содержит метионин и имеет рН от 3,5 до 5. Заявлены также комбинация композиций, набор, содержащий комбинацию, и применение для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета. Группа изобретений обеспечивает стабильность при хранении и химическую целостность активных компонентов. 9 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 пр., 4 ил.

 

Объектом данной заявки является жидкая композиция, включающая агонист GLP-1 или/и его фармакологически приемлемую соль, инсулин или/и его фармакологически приемлемую соль и, необязательно, по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, причем данная композиция отличается тем, что содержит метионин.

Следующим объектом является композиция по изобретению для лечения сахарного диабета. Еще одним объектом является применение композиции по изобретению для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета. Следующим объектом данной заявки является способ получения композиции по изобретению, включающей композицию агониста GLP-1 или/и его фармакологически приемлемой соли с инсулином или/и его фармацевтически приемлемой солью, метионином и, необязательно, по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. Следующим объектом является способ лечения пациентов композицией по изобретению, включающий введение композиции пациентам.

Обычно композиции инсулина и GLP-1-соединений содержат средство, обеспечивающее изотоничность, буферный раствор для доведения значения pH и консервант. Следующим часто применяемым компонентом композиций инсулина является цинк, который образует с инсулином комплекс. Таким образом, достигают замедленного действия инсулина.

WO 2003/02021 (Eli Lilly) относится к жидкой предварительно приготовленной композиции, включающей соединение GLP-1 и базальный инсулин. Одна конкретная композиция содержит Val8-GLP-1 или эксендин-4, инсулин NPH, глицерин в качестве средства, обеспечивающего изотоничность, м-крезол, фенол в качестве консерванта и фосфатный буфер с pH 7,6 или 8. Другая композиция содержит эксендин-4 или Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, инсулин-гларгин (лантус), цинк, глицерин и маннитол в качестве средства, обеспечивающего изотоничность, м-крезол в качестве консерванта, ацетат натрия и цинка, pH 4.

В WO 2004/035623 (Zealand Pharmaceuticals) описана жидкая композиция, включающая стабилизированный эксендин, 50 мМ гистидина, от 100 до 200 мМ сахарозы, маннитол или другой приемлемый сахар, 20 мМ метионина, 20 мМ аспаргин-глютамина или Asp с pH 5,3. Стабилизации достигают определенной модификацией аминокислотных остатков эксендина-4(1-39), например, в положениях Gln13, Met14, Trp25 или Asn28. Данная композиция не содержит инсулина.

В WO 2005/046716 (Novo Nordisk) описывают жидкую композицию, которая содержит лираглютид и инсулин аспарт, буферный раствор с pH 7,7, полоксамер 188 в качестве поверхностно-активного вещества, фенол, пропиленгликоль и необязательно цинк. Без полоксамера 188 данная композиция является нестабильной. Стабилизации можно достичь с помощью полисорбата 20.

WO 2006/029634 (Novo Nordisk) относится к жидкой фармацевтической композиции, которая содержит инсулинотропный пептид (Агонист GLP-1), инсулиновый пептид и лиганд HisB10 (лиганд His в положении 10 В-цепи инсулина). Композиция может в качестве ПАВ содержать полисорбат 20 или полоксамер 188. Конкретная описанная в данном документе композиция содержала инсулин человека или B28-Asp-инсулин человека (инсулин аспарт), лираглютид (агонист GLP-1), глицерин в качестве средства, обеспечивающего изотоничность, ацетат цинка с pH 7,4 или 7,9. В зависимости от количества применяемого инсулина или лираглютида данная композиция была частично нестабильна уже после 15 дней хранения при комнатной температуре. Стабильности данной композиции достигали добавлением лиганда HisB10. Следующие композиции состояли из лираглютида, инсулина аспарта или детемира, пропиленгликоля, фенола и фосфатного буфера, pH 7,7. Данные композиции практически сразу были нестабильными. Добавление полоксамера 188 или полисорбата 20 и лиганда HisB10 приводило к стабилизации.

В WO 2006/051103 (Novo Nordisk) описана жидкая композиция, которая содержит детемир (базальный инсулин), лираглютид (соединение GLP-1) и полоксамер 188 или полисорбат 20 в качестве ПАВ. Дополнительно содержатся фенол, NaCl, пропиленгликоль, ацетат цинка и натрий-фосфатный или глицилглициновый буфер (pH 7,7). В некоторых композициях содержится м-крезол. Данные композиции можно стабилизировать добавлением полоксамера 188 или полисорбата 20.

WO 2008/124522 (Biodel) относится к композициям, которые содержат инсулин, цинк-халатирующий агент (например, EDTA или EGTA) и аналог GLP-1.

Во всем мире около 120 млн человек страдают сахарным диабетом. Среди них примерно 12 млн диабетиков I типа, для которых замещение недостающей эндокринной секреции инсулина является в настоящее время единственной возможной терапией. Заболевшие нуждаются пожизненно, как правило, несколько раз в день в инъекциях инсулина. В противоположность I типу диабета, при диабете II типа не обязательно существует недостаток инсулина, однако во множестве случаев, прежде всего в прогрессирующей стадии, лечение инсулином необязательно в комбинации с оральными антидиабетическими средствами рассматривают как самую благоприятную форму терапии.

У здорового человека высвобождение инсулина поджелудочной железой строго связано с концентрацией глюкозы в крови. Повышенный уровень глюкозы в крови, который образуется после еды, вскоре компенсируется соответствующим повышением секреции инсулина. В состоянии натощак уровень инсулина падает до самого низкого значения, которого хватает, чтобы обеспечивать непрерывное снабжение чувствительных к инсулину органов и тканей глюкозой и поддерживать выработку глюкозы в печени ночью на низком уровне. Возмещением физиологической секреции инсулина экзогенным, в большинстве случаев подкожным введением инсулина, как правило, не достигают вышеописанного качества физиологического регулирования уровня глюкозы в крови. Часто доходит до бесконтрольного повышения или понижения уровня глюкозы в крови, которые могут вызывать угрозу для жизни в самых тяжелых формах. Однако наряду с этим повышенный в течение многих лет уровень глюкозы в крови без первоначальных симптомов также представляет значительный риск для здоровья. Крупномасштабное DCCT-исследование в США (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986) однозначно подтвердило, что хронически повышенный уровень глюкозы в крови в значительной мере отвечает за развитие поздних осложнении диабета. Поздние осложнения диабета представляют собой микро- и макрососудистые повреждения, которые проявляют себя при известных обстоятельствах как ретинопатия, нефропатия или невропатия и могут приводить к потере зрения, почечной недостаточности, а также к потере конечностей и, кроме того, сопровождаются повышенным риском для сердца и связанными с нарушением кровообращения болезнями. Из этого следует, что улучшение лечения диабета должно быть нацелено в первую очередь на то, чтобы удерживать уровень глюкозы в крови по возможности ближе к физиологическому диапазону. После программы усиленного инсулинового лечения вышеуказанной цели необходимо достигать неоднократными ежедневными инъекциями быстро- и замедленно действующих препаратов инсулина. Быстродействующие формы принимают перед приемом пищи для того, чтобы выравнивать возникающий после приема пищи подъем уровня глюкозы в крови. Замедленно действующий базальный инсулин должен обеспечивать основное снабжение инсулином, в частности, ночью для исключения гипогликемии.

Инсулин представляет собой полипептид из 51 аминокислоты, которые распределены на 2 аминокислотных цепи: цепь A из 21 аминокислоты и цепь B из 30 аминокислот. Цепи связаны друг с другом 2-мя дисульфидными мостиками. Препараты инсулина много лет применяют для лечения диабета. При этом применяют инсулин не только природного происхождения, а в последнее время также производные инсулина и его аналоги.

Аналоги инсулина представляют собой аналоги инсулина природного происхождения, а именно инсулина человека или инсулина животных, которые отличаются от, соответственно, в остальном такого же инсулина природного происхождения заменой по меньшей мере одного аминокислотного остатка природного происхождения остатком другой аминокислоты и/или добавлением/удалением по меньшей мере одного аминокислотного остатка. При этом речь может идти также об аминокислотах, которые не являются природными.

Производные инсулина представляют собой производные инсулина природного происхождения или аналоги инсулина, которые получены химическим модифицированием. Химическое модифицирование может состоять, например, в добавлении одной или нескольких определенных химических групп к одной или нескольким аминокислотам. Как привило производные инсулина и аналоги инсулина оказывают по сравнению с человеческим инсулином немного измененное действие.

Аналоги инсулина с ускоренным наступлением действия описаны в EP 0214826, EP 0375437 и EP 0678522. EP 0124826 относится к замещению B27 и B28. EP 0678522 описывает аналоги инсулина, которые в положении B29 имеют различные аминокислоты, предпочтительно пролин, но не глютаминовую кислоту. EP 0375437 охватывает аналоги инсулина с лизином или аргинином в B28, которые опционально могут быть модифицированы в B3 и/или A21.

В EP 0419504 описаны аналоги инсулина, которые защищены от химической модификации, в которых заменены аспарагин в B3 и по меньшей мере одна дополнительная аминокислота в положениях A5, A15, A18 или A21.

В WO 92/00321 описаны аналоги инсулина, у которых по меньшей мере одна аминокислота в положениях B1-B6 заменена лизином или аргинином. Данные инсулины имеют согласно WO 92/00321 продленное действие. Замедленное действие также имеют описанные в EP-A 0368187 аналоги инсулина.

Имеющиеся в продаже препараты инсулина из инсулина природного происхождения для инсулин-заместительной терапии различаются в происхождении инсулина (например, инсулин крупного рогатого скота, инсулин свиньи, инсулин человека), а также составом, что может оказывать влияние на профиль действия (начало действия и время воздействия). Благодаря комбинации различных препаратов инсулина можно достигать различных профилей действия и устанавливать как можно более физиологические значения сахара в крови. В настоящее время технология рекомбинантных ДНК делает возможным получение данных модифицированных инсулинов. К ним причисляют инсулин гларгин (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-инсулин человека, лантус) с длительным временем воздействия. Инсулин гларгин вводят в виде кислого чистого раствора, и затем он вследствие его свойств растворения в физиологической области pH выпадает в подкожной ткани в виде стабильных ассоциатов гексамеров. Инсулин гларгин вводится один раз в день и отличается от других инсулинов длительного действия равномерным профилем в жидкой фазе и связанным с этим уменьшением опасности ночных гипогликемий (Schubert-Zsilavecz et al., 2:125-130(2001)).

Специальный препарат инсулина гларгина, который приводит к удлиненному времени воздействия, отличается тем, что представляет собой прозрачный раствор с кислым значением рН.

Эксендины представляют собой группу пептидов, которые могут снижать концентрацию сахара в крови. Эксендины имеют схожую последовательность с GLP-1(7-36) (53%, Goke et al. J. Biol Chem 268, 19650-55). Эксендин-3 и эксендин-4 стимулируют подъем выработки cAMP в клетках ацинуса поджелудочной железы морских свинок посредством взаимодействия с рецепторами эксендина (Raufman, 1996, Reg. Peptides 61:1-18). Эксендин-3 в противоположность к эксендину-4 вызывает подъем высвобождения амилазы в клетках ацинуса поджелудочной железы. Эксендины действуют как агонисты GLP-1.

Глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) представляет собой гормон внутренней секреции, который повышает инсулиновый ответ после орального приема глюкозы или жиров. В общем GLP-1 снижает концентрацию глюкагона, замедляет опорожнение желудка, стимулирует биосинтез про-инсулина, повышает чувствительность к инсулину и стимулирует независимый от инсулина биосинтез гликогена (Holst (1999), Curr. Med. Chem 6:1005, Nauck et al. (1997) Exp Clin Endocrinol Diabetes 105:187, Lopez-Delgado et al. (1998) Endocrinology 139:2811). GLP-1 человека имеет 37 остатков аминокислот (Heinrich et al., Endocrinol. 115:2176 (1984), Uttenthal et al., J Clin Endocrinol Metabol (1985) 61:472). Активные фрагменты GLP-1 включают GLP-1(7-36) и GLP-1(7-37).

Эксендин-3, эксендин-4 и агонисты эксендина предлагают для лечения сахарного диабета и предупреждения гипергликемии, при этом уменьшаются подвижность и опорожнение желудка (US 5424286 и WO 98/05351). Аналоги эксендина могут отличаться замещенными аминокислотами и/или оканчивающимися C-обрывами природной последовательности эксендина-4. Подобные аналоги эксендина описаны в WO 99/07404, WO 99/25727 и WO 99/25728.

Твердофазный синтез AVE0010 описан в WO 01/04156 A1. AVE0010 имеет последовательность: desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2. Данное вещество обнародовано в WO 01/04156 как SEQ ID NO:93:

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2 (SEQ ID NO:1).

Эксендин-4 (39 AS) имеет последовательность:

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2 (SEQ ID NO:2).

Эксендин-3 имеет последовательность (J. Bio. Chem., 267, 1992, 7402-7405):

H-His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 3).

GLP-1 имеет последовательность:

H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W-L-V-K-G-R-NH2 (SEQ ID NO: 4).

Задача данного изобретения состоит в том, чтобы повысить стабильность жидких композиций, включающих агонист GLP-1 и инсулин. В частности, необходимо улучшить физическую и химическую целостность. Данную задачу решают с помощью того, что агонист GLP-1 и инсулин комбинируют с метионином.

Было обнаружено, что метионин может улучшать стабильность при хранении композиций, включающих агонист GLP-1, такой как AVE0010, и инсулин, такой как инсулин гларгин. Метионин не оказывает влияния на физическую целостность данных композиций.

Стабильность фармацевтически эффективных полипептидов может ухудшаться по различным причинам. К данным причинам принадлежат влияние pH, температуры, света и определенных компонентов.

В контексте данного изобретения было обнаружено, что ряд общепринятых компонентов композиций инсулина или композиций агониста GLP-1 отрицательно сказываются на химической или/и физической целостности и стабильности при хранении композиций, которые содержат инсулин и агонист GLP-1. Данными компонентами являются, например, ацетат, полисорбат 20, полисорбат 80, полоксамер 188, хлорид бензалкония и лизин. Поэтому композиции по изобретению предпочтительно не содержат указанных компонентов.

Объектом данного изобретения является жидкая композиция, включающая агонист GLP-1 или/и его фармакологически приемлемую соль, инсулин или/и его фармакологически приемлемую соль и, необязательно, по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, причем данная композиция отличается тем, что содержит метионин.

Композиция по изобретению содержит метионин предпочтительно в количестве от 0,5 мг/мл до 20 мг/мл, более предпочтительно в количестве от 1 мг/мл до 5 мг/мл, особенно предпочтительно в количестве 3,0 мг/мл. Метионин может применяться в D-форме. Также может применяться метионин в L-форме. Также может применяться смесь D- и L-формы в любых пропорциях.

В частности, композиция по изобретению не содержит ПАВ, такие как полиолы, частичные сложные и простые эфиры и сложные и простые эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов, таких как глицерин и сорбитол. Композиции по изобретению, в частности, не содержат частичных сложных и простых эфиров и сложных и простых эфиров жирных кислот и глицерина и сорбитола, выбранных из группы, включающей Span®, Tween®, Myrj®, Brij®, Cremophor®. Далее, композиции не содержат, в частности, полиолов, выбранных из группы, включающей полипропиленгликоли, полиэтиленгликоли, полоксамеры, плюроники, тетроники. В частности, композиции по изобретению свободны от по меньшей мере полисорбата и полоксамера.

В частности, композиция по изобретению по существу не содержит, предпочтительно совсем не содержит полисорбат, такой как, например, полисорбат 20.

В частности, композиция по изобретению по существу не содержит, предпочтительно совсем не содержит полисорбат 80.

В частности, композиция по изобретению по существу не содержит, предпочтительно совсем не содержит полоксамер, такой как, например полоксамер 188.

В частности, композиция по изобретению по существу не содержит, предпочтительно совсем не содержит хлорид бензалкония.

В частности, композиция по изобретению по существу не содержит, предпочтительно совсем не содержит гистидин.

В частности, композиция по изобретению по существу не содержит, предпочтительно совсем не содержит EDTA, в частности натрий-EDTA.

В частности, композиция по изобретению по существу не содержит, предпочтительно совсем не содержит гистидин и натрий-EDTA.

Композиция по изобретению может содержать одно или несколько веществ, которые обычно применяют для буферизации значения pH (буферные вещества). Примерами подобных буферных веществ являются ацетаты, цитраты и фосфаты. В частности, композиция по изобретению может содержать одно или несколько веществ, которые обычно применяют для буферизации значения pH, в количестве, достаточном в качестве противоиона для агониста GLP-1 или/и инсулина. Композиция по изобретению может содержать одно или несколько буферных веществ, например, каждое в количестве до 1 мг/мл, до 0,5 мг/мл, до 0,1 мг/мл, до 0,05 мг/мл, до 0,02 мг/мл или до 0,01 мг/мл. Композиция по изобретению также может по существу не содержать буферных веществ. Предпочтительно композиция по изобретению не содержит буферных веществ.

Композиция по изобретению может содержать ацетат, например, в количестве до 1 мг/мл, до 0,5 мг/мл, до 0,1 мг/мл, до 0,05 мг/мл, до 0,02 мг/мл или до 0,01 мг/мл. Данное количество, например, является достаточным для того, чтобы быть противоионом для агониста GLP-1. Также композиция по изобретению может по существу не содержать ацетат. Предпочтительно композиция по изобретению не содержит ацетат.

Композиция по изобретению может содержать цитрат, например, в количестве до 1 мг/мл, до 0,5 мг/мл, до 0,1 мг/мл, до 0,05 мг/мл, до 0,02 мг/мл или до 0,01 мг/мл. Данное количество, например, является достаточным для того, чтобы быть противоионом для агониста GLP-1. Также композиция по изобретению по существу не содержит цитрат. Предпочтительно композиция по изобретению не содержит цитрат.

Композиция по изобретению может содержать фосфат, например, в количестве до 1 мг/мл, до 0,5 мг/мл, до 0,1 мг/мл, до 0,05 мг/мл, до 0,02 мг/мл или до 0,01 мг/мл. Данное количество, например, является достаточным для того, чтобы быть противоионом для агониста GLP-1. Также композиция по изобретению по существу не содержит фосфат. Предпочтительно композиция по изобретению не содержит фосфат.

Согласно данному изобретению фармацевтическая композиция может иметь значение pH в кислой или физиологической области. Кислая область pH лежит предпочтительно в интервале pH 1-6,8, pH 3,5-6,8 или pH 3,5-5. Физиологическая область pH лежит предпочтительно в интервале pH 2,5-8,5, более предпочтительно pH от 4,0 до 8,5, еще более предпочтительно pH от 6,0 до 8,5. Особенно предпочтительным является значение pH примерно 4,5. Для доведения значения pH пригодны физиологически безопасные разбавленные кислоты (обычно HCl) или соответственно щелочи (обычно NaOH).

Композиция по изобретению может содержать пригодный консервант. Пригодными консервантами являются, например, фенол, м-крезол, бензиловый спирт и/или сложный эфир п-гидроксибензойной кислоты. Предпочтительным является м-крезол. Однако также можно отказаться от применения консерванта.

Композиция по изобретению может содержать ионы цинка. Концентрация ионов цинка находится предпочтительно в области от 1 мкг/мл до 2 мг/мл, более предпочтительно от 5 мкг до 200 мкг цинка/мл, в частности максимум 0,06 мг/мл, особенно предпочтительно 0,06 мг/мл.

Далее, композиция по изобретению может содержать пригодное средство, обеспечивающее изотоничность. Пригодными являются, например, глицерин, декстроза, лактоза, сорбитол, маннитол, глюкоза, NaCl, соединения кальция или магния, такие как CaCl2 и т.д. Концентрация глицерина, декстрозы, лактозы, сорбитола, маннитола и глюкозы находится обычно в области от 100-250 мМ, NaCl находится в концентрации до 150 мМ. Предпочтительным является глицерин. В частности, предпочтителен 85% глицерин в концентрации 20,0 мг/мл.

Далее, композиция по изобретению может содержать дополнительные добавки, например соли, которые замедляют высвобождение по меньшей мере одного инсулина. Предпочтительно композиция не содержит данных добавок.

В частности, данная композиция предусмотрена для парентерального введения. Композиция по изобретению предпочтительно представляет собой пригодную для введения инъекцией композицию, более предпочтительно пригодную для подкожных инъекций. В частности, композиция по изобретению пригодна для однократного ежедневного введения.

В частности, композиция по изобретению после хранения в течение 1 месяца, 2 месяцев, 4 месяцев или 8 месяцев при температуре +5°C или 25°C имеет активность по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 98% от активности в исходный момент времени.

"Активность" в данной заявке может означать активность инсулина, который применяют в композиции по изобретению. Способы определения активности инсулина известны специалистам.

"Активность" в данной заявке может также означать активность агониста GLP-1, который применяют в композиции по изобретению. Способы определения активности агониста GLP-1 известны специалистам.

Композиция по изобретению, в частности, после хранения в течение 1 месяца, 2 месяцев, 4 месяцев или 6 месяцев имеет химическую целостность. Химическая целостность означает, в частности, то, что после хранения при температуре +5°C, 25°C или 40°C по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 98% действующих веществ по отношению к исходному моменту времени находятся по существу в химически неизмененной форме.

Химическая целостность может означать химическую целостность агониста GLP-1. Агонист GLP-1 может содержать остаток метионина (например, в положении 14 в AVE0010). Химическая целостность агониста GLP-1 означает, в частности, то, что предотвращено окисление данного остатка метионина.

Химическая целостность может также означать химическую целостность инсулина.

Предпочтительно химическая целостность означает целостность инсулина и агониста GLP-1.

Композиция по изобретению, в частности, после хранения в течение 1 месяца, 2 месяцев, 4 месяцев или 6 месяцев имеет физическую целостность. Физическая целостность означает, в частности, то, что после хранения при температуре +5°C, 25°C или 40°С по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 98% действующих веществ по отношению к исходному моменту времени по существу находятся в физически неизмененной форме.

Физическая целостность может означать физическую целостность агониста GLP-1. Также физическая целостность может означать физическую целостность инсулина. Физическая целостность означает, в частности, то, что агонист GLP-1 или/и инсулин не образуют агрегатов, таких как, например, фибриллы.

Предпочтительно физическая целостность означает физическую целостность инсулина и агониста GLP-1.

Агонист GLP-1 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из эксендина-3 и его аналогов и производных, эксендина-4 и его аналогов и производных, при этом агонист GLP-1 более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из AVE0010 и эксендина-4.

Эксендин-3, аналоги и производные эксендина-3, эксендин-4 и аналоги и производные эксендина-4 можно найти в WO 01/04156, WO 98/30231, US 5424286, в заявке EP 99610043.4 и в WO 2004/005342. Указанные документы включены в данную работу в виде ссылки. Описанные в указанных документах эксендин-3, эксендин-4 и их аналоги и производные могут быть синтезированы описанными в данной работе способами, причем при необходимости после окончания получения можно производить модификацию.

Последовательности AVE0010 (SEQ ID NO:1), эксендина-4 (SEQ ID NO:2) и эксендина-3 (SEQ ID NO:3) имеют высокую степень соответствия. Последовательности AVE0010 и эксендина-4 идентичны в положениях 1-37. Последовательность 1-39 эксендина-4 в 37 из 39 положений (94%) идентична последовательности эксендина-3 в положениях 48-88. Основываясь на данных последовательностях, специалисты могут приведенные здесь данные положений, которые относятся к определенной последовательности (например, к последовательности AVE0010 или эксендина-4), без затруднений применить к другим последовательностям.

Аналоги и производные эксендина-3 или/и эксендина-4 содержат, в частности, модифицированные последовательности аминокислот. Например, отдельные аминокислоты могут быть удалены (например, desPro36, desPro37, desAsp28, desMet(О)14 в эксендине-4 и соответствующие положения в эксендине-3). Также отдельные положения могут быть заменены (например, Met(O)14, Trp(О2)25, IsoAsp28, Asp28Pro38 в эксендине-4 и соответствующие положения в эксендине-3), причем также можно применять неприродные аминокислоты, такие как Met(O) (метионинсульфоксид или метионинсульфон), Trp(О2) (N-формилкинуренин) или/и IsoAsp (β-аспартат или изоаспартат). Ненатуральные аминокислоты можно без затруднений вводить в последовательность в форме соответствующих аминокислотных структурных элементов.

Далее, могут быть модифицированы C-конец или/и N-конец, например, с помощью дополнительных последовательностей, таких как -(Lys)-, -(Lys)2-, -(Lys)3-, -(Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6-, -Asn-(Glu)5-, при этом -(Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6-, -Asn-(Glu)5- являются предпочтительными. Карбоксильную группу C-конца предпочтительно модифицируют в группу амида кислоты (-NH2). Необязательно модифицирование C-концов или/и N-концов проводят как дополнительную стадию технологического процесса после окончания синтеза.

Фармацевтически приемлемую соль можно получать на следующей стадии технологического процесса после окончания цикла синтеза согласно способу по изобретению. Способы получения фармацевтически приемлемых солей пептидов известны специалистам. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является ацетат.

Агонист GLP-1 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из эксендина-4, аналогов и производных эксендина-4 и их фармакологически приемлемых солей.

Следующим предпочтительным агонистом GLP-1 является аналог эксендина-4, который выбирают из группы, состоящей из:

H-desPro36-эксендин-4-Lys6-NH2,

H-des(Pro36,37)-эксендин-4-Lys4-NH2,

H-des(Pro36,37)-эксендин-4-Lys5-NH2 и их фармакологически приемлемых солей.

Следующим предпочтительным агонистом GLP-1 является аналог эксендина-4, который выбирают из группы, состоящей из:

desPro36[Asp28]эксендин-4(1-39),

desPro36[IsoAsp28]эксендин-4(1-39),

desPro36[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39),

desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]эксендин-4(1-39),

desPro36[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-2(1-39),

desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]эксендин-2(1-39),

desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39),

desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]эксендин-4(1-39) и их фармакологически приемлемых солей.

Следующим предпочтительным агонистом GLP-1 является аналог эксендина-4, который выбирают из группы, содержащей аналоги эксендина-4, к С-концам которых, как описано в предыдущей части, присоединен пептид -Lys6-NH2.

Следующим предпочтительным агонистом GLP-1 является аналог эксендина-4, который выбирают из группы, состоящей из:

H-(Lys)6-desPro36[Asp28]эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,

desAsp28Pro36,Pro37,Pro38exendin-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,

desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-desPro36[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-desAsp28,Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]эксендин-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,

desPro36,Pro37,Pro38[Trp(О2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,

desMet(O)14Asp28Pro36,Pro37,Pro38эксендин-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,

desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,

desAsp28Pro36,Pro37,Rro38[Met(O)14,Trp(O2)25]эксендин-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,

desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

4(1-H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-Lys)6-NH2 и их фармакологически приемлемых солей.

Также можно выбирать агонист GLP-1 из GLP-1 и аналогов и производных GLP-1. Следующий предпочтительный агонист GLP-1 выбирают из группы, состоящей из Arg34,Lys26(Nε(γ-glutamyl(Nα-гексадеканоил)))GLP-1(7-37) [Лираглютид] и его фармакологически приемлемой соли.

Следующим предпочтительным агонистом GLP-1 является AVE0010. AVE0010 имеет последовательность desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (SEQ ID NO:1). Также предпочтительны фармакологически приемлемые соли AVE0010.

Агонист GLP-1, например AVE0010, применяют, в частности, в количестве от 0,01 мг/мл до 0,5 мг/мл или от 0,05 мг/мл до 1,5 мг/мл.

В данной заявке понятие "инсулин" включает не только немодифицированный инсулин, а также аналоги инсулина, производные инсулина и метаболиты инсулина. Композиции по изобретению включают один или несколько компонентов, независимо друг от друга выбранных из группы, которая состоит из инсулина (например, немодифицированного инсулина), аналогов инсулина, производных инсулина, метаболитов инсулина и любых комбинаций указанных веществ.

По меньшей мере один инсулин может быть независимо выбран из группы, которая состоит из инсулина крупного рогатого скота, его аналогов, производных и метаболитов, инсулина свиньи, его аналогов, производных и метаболитов и инсулина человека, его аналогов, производных и метаболитов. Предпочтительно, по меньшей мере один инсулин независимо выбирают из инсулина человека, его аналогов, производных и метаболитов.

Далее, согласно данному изобретению инсулин можно независимо выбирать из немодифицированных инсулинов, в частности из инсулина крупного рогатого скота, инсулина свиньи и инсулина человека.

По меньшей мере один инсулин может быть независимо выбран из группы, состоящей из инсулина крупного рогатого скота, инсулина свиньи и инсулина человека. Более предпочтительно по меньшей мере один инсулин независимо выбирать из инсулина человека. Согласно данному изобретению инсулин может быть выбран из немодифицированного инсулина, в частности из инсулина крупного рогатого скота, инсулина свиньи и инсулина человека.

Согласно данному изобретению производные инсулина представляют собой производные полученного из натуральных источников инсулина или/и аналоги инсулина, которые получены с помощью химического модифицирования. Химическое модифицирование может, например, состоять в присоединении одной или нескольких определенных химических групп к одной или нескольким аминокислотам.

Аналоги инсулина, которые описаны в EP 0214826, EP 0375437, EP 0678522, EP 0419504, WO 92/00321, EP-A0368187 и W02009/063072, могут быть компонентами композиции по изобретению. Документы EP 0214826, EP 0375437, EP 0678522, EP 0419504, WO 92/00321, EP-A0368187 и WO 2009/063072 включены в данную работу в качестве ссылки.

Согласно данному изобретению предпочтительный аналог инсулина может быть выбран из группы, которая включает Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-инсулин человека (инсулин гларгин), Lys(B3)-Glu(B29)-инсулин человека; LysВ28ProВ29инсулин человека (инсулин лизпро), B28Asp-инсулин человека (инсулин аспарт), инсулин человека, у которого пролин в положении B28 заменен Asp, Lys, Leu, Val или Ala и у которого в положении B29 Lys может быть заменен на Pro; AlaB26-инсулин человека; Des(B28-B30)инсулин человека; Des(B27)инсулин человека или B29Lys(ε-тетрадеканоил), des(B30)инсулин человека (инсулин детемир), NεB29-тетрадеканоил des(B30)инсулин человека, NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)desB30 инсулин человека, LysB29(Nεлитохолил-γ-Glu)-des(B30)инсулин человека, NεВ29-ω-карбоксипентадеканоил-γ-L-глютаиламид desB3O инсулин человека и NεВ29-ω-карбоксипентадеканоил-γ-амино-бутаноил des(B30) инсулин человека.

Согласно способу по изобретению предпочтительное производное инсулина может быть выбрано из группы, которая включает B29-N-миристоил-des(B30)инсулин человека, B29-N-пальмитоил-des(B30)инсулин человека, B29-N-миристоил инсулин человека, B29-N-пальмитоил инсулин человека, B28-N-миристоил LysB28ProB29 инсулин человека, B28-N-пальмитоил-LysB28ProB29 инсулин человека, B30-N-миристоил-ThrB29LysB30 инсулин человека, B30-N-пальмитоил-ThrB29LysB30 инсулин человека, B29-N-(N-пальмитоил-Y-глютамил)des(B30)инсулин человека, B29-N-(N-литохолил-Y-глютамил)des(B30)инсулин человека, B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)des(B30)инсулин человека и B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)инсулин человека, NεB29-тетрадеканоил des(B30)инсулин человека, NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-GIu)desB30 инсулин человека, LysB29(Nεлитохолил-γ-Glu)des(B30)инсулин человека, NεB29-ω-карбоксипентадеканоил-γ-L-глютаиламид desB30 инсулин человека и NεB29-ω-карбоксипентадеканоил-γ-амино-бутаноил des(B30)инсулин человека.

Согласно данному изобретению более предпочтительно производное инсулина выбирают из группы, состоящей из Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-инсулина человека, LysВ28ProВ29инсулина человека (инсулин лизпро), B28Asp инсулина человека (инсулин аспарт), B29Lys(ε-тетрадеканоил), desB30 инсулина человека (инсулин детемир).

Композиции по изобретению содержат 60-6000 нмоль/мл, предпочтительно 240-3000 нмоль/мл инсулина, такого как его определяют в данной работе. Концентрация 240-3000 нмоль/мл соответствует в зависимости от применяемого инсулина примерно концентрации 1,4-35 мг/мл или 40-500 единиц/мл.

Одним особенно предпочтительным объектом по изобретению является композиция, такая как описано здесь, включающая по меньшей мере один инсулин, выбранный независимо из LysB28ProB29 инсулина человека (инсулин лизпро), B28Asp инсулина человека (инсулин аспарт), B29Lys(ε-тетрадеканоил), desB30 инсулина человека (инсулин детемир) и инсулина гларгина (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-инсулин человека), и включающая AVE0010 или/и его фармакологически приемлемую соль. Следующим особенно предпочтительным объектом является композиция, такая как описано здесь, включающая инсулин гларгин (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-инсулин человека) и AVE0010 (desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2) или/и его фармакологически приемлемую соль. Данные особенно предпочтительные композиции имеют предпочтительно кислый pH 1-6,8, более предпочтительно pH 3,5-6,8, еще более предпочтительно pH 3,5-4,5.

В особом варианте осуществления композиция по изобретению включает следующие компоненты:

(a) desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,

(b) Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-инсулин человека

(c) хлорид цинка,

(d) м-крезол,

(e) L-метионин,

(f) глицерин,

(g) соляная кислота в количестве? необходимом для установления значения pH примерно 4,5,

(h) раствор NaOH в количестве? необходимом для установления значения pH примерно 4,5, и

(i) вода.

В частности? композиция по изобретению состоит из указанных выше компонентов от (a) до (i). При необходимости можно отказаться от применения м-крезола. Тогда, соответственно, композиция по изобретению состоит из компонентов от (a) до (c) и от (e) до (i).

Следующим объектом данного изобретения является комбинация по меньшей мере двух композиций по изобретению. При этом в нее входят первая, вторая композиции и, необязательно, по меньшей мере одна следующая фармацевтическая композиция, каждая из которых содержит инсулин и агонист GLP-1.

Поэтому объектом данного изобретения является комбинация, включающая первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и, необязательно, по меньшей мере одну следующую фармацевтическую композицию, каждая из которых содержит по меньшей мере один инсулин и по меньшей мере один агонист GLP-1, и по меньшей мере один инсулин или/и по меньшей мере один агонист GLP-1 содержатся в различных массовых долях по отношению к общему весу композиций.

В данной заявке выражение «необязательно, по меньшей мере одну следующую фармацевтическую композицию» означает, что комбинация по изобретению наряду с первой и второй фармацевтической композицией может включать еще по меньшей мере одну следующую фармацевтическую композицию. Таким образом, комбинация по изобретению может включать, например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или больше фармацевтических композиций по изобретению.

Предпочтительными являются комбинации, которые содержат первую и вторую фармацевтические композиции по изобретению.

Также предпочтительными являются комбинации, которые содержат первую, вторую и третью фармацевтические композиции по изобретению. Также предпочтительными являются комбинации, которые содержат первую, вторую, третью и четвертую фармацевтические композиции по изобретению.

Также предпочтительными являются комбинации, которые содержат первую, вторую, третью, четвертую и пятую фармацевтические композиции.

Массовые доли по меньшей мере одного инсулина и по меньшей мере одного агониста GLP-1 в первой фармацевтической композиции, второй фармацевтической композиции и, необязательно, в по меньшей мере одной дополнительной фармацевтической композиции могут быть выбраны таким образом, что фармацевтические композиции имеют различное отношение инсулина к агонисту GLP-1 в пересчете на массовые доли.

При этом первая композиция может иметь наименьшее соотношение, а вторая композиция следующее по величине соотношение. Если имеется по меньшей мере одна следующая композиция, она может иметь следующее по величине соотношение. Если имеется еще одна следующая композиция, она может иметь опять следующее по величине соотношение. Таким образом, композиции от первой до второй и необязательно до следующей композиции имеют возрастающее отношение инсулина к агонисту GLP-1 в пересчете на массовые доли.

Массовую долю одного из двух действующих веществ, то есть по меньшей мере одного инсулина или по меньшей мере одного GLP-агониста, в первой фармацевтической композиции, во второй фармацевтической композиции и необязательно в по меньшей мере одной дополнительной фармацевтической композиции предпочтительно выбирают таким образом, чтобы при введении определенного объема первой, второй или/и по меньшей мере одной дополнительной композиции могла быть введена назначенная доза данного действующего вещества. Особенно предпочтительно данное действующее вещество является по меньшей мере одним инсулином.

Массовую долю другого из двух действующих веществ, то есть по меньшей мере одного инсулина или по меньшей мере одного агониста GLP-1, в первой фармацевтической композиции, во второй фармацевтической композиции и необязательно в по меньшей мере одной следующей фармацевтической композиции предпочтительно выбирают таким образом, чтобы отношение инсулина к агонисту GLP-1 в пересчете на массовые доли возрастало от первой ко второй и необязательно имеющейся следующей композиции. Особенно предпочтительно данным действующим веществом является по меньшей мере один агонист GLP-1.

Кроме того, массовую долю второго из двух действующих веществ в фармацевтических композициях определяют таким образом, чтобы одну из фармацевтических композиций можно было выбирать таким образом, чтобы вводимая доза первого из двух действующих веществ и вводимая доза второго действующего вещества были даны в определенном объеме. Вместе с тем выбирают фармацевтическую композицию, которая содержит желаемое соотношение.

Теоретически фармацевтическая композиция могла бы предоставляться для каждого отдельного терапевтически желаемого соотношения массовых долей по меньшей мере одного инсулина и по меньшей мере одного агониста GLP-1 для того, чтобы достигать оптимальной отвечающей потребностям дозировки для обоих действующих веществ для каждого пациента.

В данном изобретении определенного количества фармацевтических композиций достаточно для того, чтобы охватывать необходимые на практике дозировки для обоих активных веществ. Определенную область дозировки в пределах терапевтически рационального интервала определяют для каждого пациента для каждого из обоих активных веществ. При этом вводимая доза должна для определенного пациента по существу колебаться в пределах данной области дозировки, чтобы не происходило передозировки или недостаточной дозировки.

Так как в первую очередь количество инсулина необходимо подбирать для каждого пациента и точно дозировать, область концентраций агониста GLP-1 способствует тому, что фармацевтическая композиция по изобретению, которая имеет определенное соотношение по меньшей мере одного инсулина и по меньшей мере одного агониста GLP-1, перекрывает терапевтическую область дозировок инсулина одновременно с относящимися к ним синергетическими количествами агониста GLP-1. Соотношение можно выбирать таким образом, чтобы каждой желаемой дозировке инсулина соответствовала дозировка по меньшей мере одного агониста GLP-1, которая находится в пределах желаемой области, например синергетической области. Как было сказано выше, соотношение компонентов в первой, второй и, необязательно, по меньшей мере одной следующей композиции лекарственного средства можно выбирать таким образом, что соотношение возрастает от первой ко второй и необязательно по меньшей мере одной следующей композиции. Если дозировка агониста GLP-1 при желаемой дозировке инсулина одной композиции (например, первой композиции) находится вне (как правило, выше) желаемой области дозировки агониста GLP-1, то выбирают для применения следующую композицию (например, вторую композицию) или следующую композицию с большим отношением по меньшей мере одного инсулина к по меньшей мере одному агонисту GLP-1, в которой количество агониста GLP-1 при желаемой дозировке инсулина находится в желаемой области. Данное соотношение в первой, второй и необязательно имеющейся по меньшей мере одной следующей композиции в комбинации можно выбирать таким образом, что области дозировок инсулина, которые соответствуют желаемым дозировкам по меньшей мере одного агониста GLP-1, примыкают друг к другу или/и перекрывают друг друга. Предпочтительно области перекрывают друг друга. Перекрывание означает, в частности, то, что можно выбрать по меньшей мере две композиции, которые при желаемой дозировке по меньшей мере одного инсулина содержат такое количество по меньшей мере одного агониста GLP-1, которое находится в пределах желаемой области дозировок.

Например, достаточно 3 композиций для того, чтобы подобрать дозу по меньшей мере одного инсулина для индивидуального пациента, выбранную из области от 15 до 80 единиц инсулина, и одновременно дозировать агонист GLP-1 в количестве в пределах области от 10 до 20 мкг (см. Фигуру 4).

Также можно предоставить комбинацию по изобретению, в которой соотношение выбирают таким образом, что каждой желаемой дозировке агониста GLP-1 соответствует дозировка по меньшей мере одного инсулина, которая находится в желаемой области. Далее, соотношение компонентов в первой, второй и, необязательно, по меньшей мере одной следующей композиции лекарственного средства можно выбирать таким образом, что области дозировок агониста GLP-1, которые соответствуют желаемым дозировкам по меньшей мере одного инсулина, примыкают друг к другу или/и перекрывают друг друга. Предпочтительно данные области перекрывают друг друга. Перекрывание в данном контексте означает, в частности, то, что можно выбрать по меньшей мере две композиции, которые при желаемой дозировке по меньшей мере одного агониста GLP-1 содержат такое количество по меньшей мере одного инсулина, которое находится в пределах желаемой области дозировок.

Предпочтительно комбинация по изобретению включает максимально 10 фармацевтических композиций, как описано выше, более предпочтительно максимально 5, максимально 4, максимально 3 или 2 фармацевтические композиции.

Композиции по изобретению могут содержать по меньшей мере один агонист GLP-1 в идентичных или различных массовых долях. Например, могут по меньшей мере две композиции по изобретению содержать по меньшей мере один агонист GLP-1 в по существу идентичных массовых долях.

Предпочтительно, чтобы первая, вторая и необязательно следующая/следующие композиции содержали по меньшей мере один агонист GLP-1 в по существу идентичных массовых долях и по меньшей мере один инсулин в различных массовых долях.

Однако композиции по изобретению могут содержать по меньшей мере один инсулин в идентичных или разных массовых долях. Например, могут по меньшей мере две композиции по изобретению содержать по меньшей мере один инсулин в по существу идентичных массовых долях.

Особенно предпочтительно, чтобы первая, вторая и необязательно следующая/следующие композиции содержали по меньшей мере один инсулин в по существу идентичных массовых долях, а по меньшей мере один агонист GLP-1 в различных массовых долях.

Первая предпочтительная композиция по изобретению включает:

(a) AVE0010 примерно 0,025 мг
(b) инсулин гларгин примерно 3,64 мг
(c) хлорид цинка примерно 0,06 мг
(d) 85% глицерин примерно 20,0 мг
(e) м-крезол примерно 2,7 мг
(f) L-метионин примерно 3,0 мг
(g) NaOH достаточное количество для pH 4,5
(h) HCl 36% достаточное количество для pH 4,5
(i) Вода до 1 мл

Вторая предпочтительная композиция по изобретению включает:

(a) AVE0010 примерно 0,04 мг
(b) инсулин гларгин примерно 3,64 мг
(c) хлорид цинка примерно 0,06 мг
(d) 85% глицерин примерно 20,0 мг
(e) м-крезол примерно 2,7 мг
(f) L-метионин примерно 3,0 мг
(g) NaOH достаточное количество для pH 4,5
(h) HCl 36% достаточное количество для pH 4,5
(i) Вода до 1 мл

Третья предпочтительная композиция по изобретению включает:

(a) AVE0010 примерно 0,066 мг
(b) инсулин гларгин примерно 3,64 мг
(c) хлорид цинка примерно 0,06 мг
(d) 85% глицерин примерно 20,0 мг
(e) м-крезол примерно 2,7 мг
(f) L-метионин примерно 3,0 мг
(g) NaOH достаточное количество для pH 4,5
(h) HCl 36% достаточное количество для pH 4,5
(i) Вода до 1 мл

Четвертая предпочтительная композиция по изобретению включает:

(a) AVE0010 примерно 0,1 мг
(b) инсулин гларгин примерно 3,64 мг
(c) хлорид цинка примерно 0,06 мг
(d) 85% глицерин примерно 20,0 мг
(e) м-крезол примерно 2,7 мг
(f) L-метионин примерно 3,0 мг
(g) NaOH достаточное количество для pH 4,5
(h) HCl 36% достаточное количество для pH 4,5
(i) Вода до 1 мл

Особенно предпочтительными являются комбинации, включающие по меньшей мере 2, 3 или 4 из приведенных выше первой, второй, третьей и четвертой предпочтительных композиций.

«Примерно» в данной заявке означает, что компоненты могут находиться в количестве, например, в пределах ±10, ±20 или ±30 от указанных числовых значений в композиции или/и комбинации по изобретению; предпочтительно ±10.

Если композиция или комбинация по изобретению включает больше одного инсулина, то данные инсулины выбирают независимо друг от друга.

Если композиция или комбинация по изобретению включает больше одного агониста GLP-1, то данные агонисты GLP-1 выбирают независимо друг от друга.

Комбинацию по изобретению, в частности, предоставляют в качестве лекарственного средства.

Следующим объектом данного изобретения является набор, содержащий комбинацию, включающую по меньшей мере одну, максимально четыре композиции по изобретению, а также необязательно Лантус®. Набор по изобретению может быть предназначен для применения медицинским персоналом или не специалистами, в частности пациентами самостоятельно или помощниками, например родственниками. В наборе отдельные фармацевтические композиции, которые входят в комбинацию по изобретению, находятся в отдельных упаковках, так что пациент может выбирать композицию, подходящую к текущей потребности, и вводить отвечающее потребности количество. Набор по изобретению включает, например, комбинацию по изобретению в виде набора шприцов, стеклянных ампул или/и стержней, которые содержат по меньшей мере одну композицию по изобретению, необязательно в комбинации с композицией Лантуса®.

Пригодной упаковкой являются шприцы или стеклянные сосуды с пригодным закрывающим элементом, из которых при необходимости можно извлекать отдельные терапевтически эффективные дозы. Также пригодными являются инъекционные стержни («стержни», «ручки») для введения инсулина, которые включают контейнер (например, патрон), который содержит фармацевтическую композицию по изобретению.

В частности, набор по изобретению может представлять собой инъекционный стержень, состоящий из двух отдельных контейнеров, из которых при необходимости можно извлекать отдельные терапевтические дозы. Также набор может представлять собой шприц с двумя контейнерами, в котором второй контейнер выполнен как резервуар с иглой (резервуар - игла).

В данном изобретении набор предпочтительно состоит из комбинации из первой композиции, которая содержит агонист GLP-1, инсулин, глицерин, хлорид цинка, необязательно м-крезол, L-метионин со значением pH 4,5 в воде, и второй композиции, которая предпочтительно содержит инсулин, глицерин, хлорид цинка и м-крезол со значением pH 4,5 в воде.

Первая композиция предпочтительно имеет следующий состав:

(a) AVE0010 примерно 0,4 мг или примерно 0,8 мг
(b) инсулин гларгин примерно 3,64 мг
(c) хлорид цинка примерно 0,06 мг
(d) 85% глицерин примерно 20,0 мг
(e) м-крезол 0,0 мг или примерно 2,7 мг
(f) L-метионин примерно 3,0 мг
(g) NaOH достаточное количество для pH 4,5
(h) HCl 36% достаточное количество для pH 4,5
(i) Вода до 1 мл

Вторая композиция предпочтительно имеет следующий состав:

(a) инсулин гларгин примерно 3,64 мг
(b) хлорид цинка примерно 0,06 мг
(c) 85% глицерин примерно 20,0 мг
(d) м-крезол примерно 2,7 мг
(e) NaOH достаточное количество для pH 4,5
(f) HCl 36% достаточное количество для pH 4,5
(g) Вода до 1 мл

Следующим объектом данного изобретения является способ лечения пациентов композицией по изобретению, включающий введение композиции пациентам.

Еще одним следующим объектом данного изобретения является способ лечения пациентов комбинацией по изобретению или набором по изобретению, таким как описано здесь. В частности, данный способ включает введение комбинации по изобретению, включающей первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и, необязательно, по меньшей мере одну следующую фармацевтическую композицию, каждая из которых содержит по меньшей мере один инсулин и по меньшей мере один агонист GLP-1, и по меньшей мере один инсулин или/и по меньшей мере один агонист GLP-1 содержатся в различных массовых долях по отношению к общей массе композиции, при этом способ включает:

(a) выбор дозы по меньшей мере одного инсулина, которую необходимо ввести,

(b) выбор дозы по меньшей мере одного агониста GLP-1, которую необходимо ввести,

(c) выбор композиции из первой, второй и, необязательно, по меньшей мере одной следующей композиции лекарственных средств, которая содержит дозы из (a) и (b) в таких концентрациях, что дозы из (a) и (b) находятся в одном и том же объеме, и

(d) определение и введение количества, которое соответствует дозам из (a) и (b).

Определение доз согласно стадии (a) или/и стадии (b) происходит в соответствии с индивидуальной потребностью пациента. Стадию (c) способа лечения по изобретению можно осуществить с помощью таблицы. Данная таблица может быть частью комбинации по изобретению, лекарственного средства по изобретению или набора по изобретению. Пример 2 содержит пример таблицы по изобретению.

Композиция по изобретению, комбинация по изобретению, лекарственное средство или/и набор по изобретению, в частности, предусмотрены для лечения сахарного диабета, в частности для лечения сахарного диабета I типа или II типа. Следующими возможными показаниями являются симптомы, которые связаны с сахарным диабетом. Предпочтительно композицию по изобретению применяют для регулирования концентрации глюкозы в плазме крови в состояниях натощак, после приема пищи или/и после всасывания, для улучшения переносимости глюкозы, для предотвращения гипогликемии, для предотвращения прекращения функционирования β-клеток поджелудочной железы, для снижения веса или/и для предотвращения увеличения веса.

Следующим объектом данного изобретения является применение композиции по изобретению, комбинации по изобретению или набора по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения сахарного диабета, в частности, I типа или II типа, или/и связанных с ними симптомов, как описано здесь.

Следующим объектом данного изобретения является способ изготовления композиции по изобретению, комбинации по изобретению или/и набора по изобретению, включающих состав агониста GLP-1 или/и его фармакологически приемлемой соли с инсулином или/и его фармацевтически приемлемой солью, метионином и, необязательно, по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

Следующим объектом данного изобретения является способ изготовления композиции по изобретению, включающей состав агониста GLP-1 или/и его фармакологически приемлемой соли с метионином и, необязательно, по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

Следующим объектом данного изобретения является применение композиции по изобретению совместно с введением метформина, инсулина гларгина или AVE0010, в частности, в дополнительной терапии к введению метформина, инсулина гларгина или AVE0010.

В частности, композиция содержит desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010) и/или его фармакологически приемлемую соль, инсулин гларгин и/или его фармакологически приемлемую соль.

Особенно предпочтительно дополнительное лечение предпочтительной композицией пациентов с диабетом II типа, который не в достаточной мере контролируем с помощью инсулина гларгина и/или AVE0010. Также это относится к пациентам, которые моложе 50 лет и/или которые имеют индекс массы тела по меньшей мере 30.

В данном изобретении дополнительная терапия включает, в частности, лечение диабета II типа композицией по изобретению в качестве дополнительного к метформину, AVE0010 и/или инсулину гларгину. Композицию по изобретению можно применять с интервалом 24 ч (дозировка один раз в день). Метформин, инсулин гларгин и AVE0010 можно вводить различными способами введения. Метформин можно вводить орально, AVE0010 и инсулин гларгин подкожно.

Пациенты, которых можно лечить с помощью дополнительной терапии по изобретению, имеют HbA1c значение от 7% до 10%. Предпочтительно они имеют возраст от 18 до 50 лет.

Дополнительная терапия по изобретению, в частности, применима для пациентов, которые не могут в достаточной мере контролировать диабет II типа только с помощью метформина, AVE0010 или инсулина гларгина. Предпочтительно данную терапию применяют при недостаточном контроле с помощью инсулина гларгина или AVE0010.

Следующим объектом данного изобретения является применение композиции по изобретению в качестве дополнения к диете для того, чтобы контролировать уровень сахара в крови у пациентов с диабетом II типа, если показано применение инсулина гларгина и AVE0010.

В частности, метформин принимают по меньшей мере 1,0 г/день, предпочтительно по меньшей мере 1,5 г/в день в течение 3 месяцев.

Далее, данное изобретение разъясняется с помощью следующих фигур и примеров.

На фигуре 1 показано содержание окисленного метионина Met(ox) в AVE0010 после 1 месяца хранения при различных температурах относительно исходного момента времени. В рамке приведены значения для эталонных композиций AVE0010 номер 1 и 2.

На фигуре 2 показано содержание посторонних веществ в AVE0010 кроме Met(ox) после 1 месяца хранения при различных температурах относительно исходного момента времени.

В рамке приведены значения для эталонных композиций AVE0010 при 25°С и при 40°С.

На фигуре 3 показано содержание посторонних веществ в инсулине гларгине после 1 месяца хранения при различных температурах относительно исходного момента времени. В узкой рамке приведены значения для эталонной композиции инсулина гларгина при 25°C и при 40°С. В широкой рамке приведены композиции с самым низким содержанием посторонних веществ в AVE0010.

Фигура 4: Концепция «3 ручки покрывают все».

Пример 1

1. Предмет исследования

Испытывали физическую и химическую стабильность композиций, включающих агонист GLP-1 (AVE0010) и инсулин (инсулин гларгин, лантус).

2. Использованные композиции

В исследуемых композициях содержались вещества в следующих концентрациях/количествах.

Вещество Фармакопея Производитель Название Применяемое количество [мг/мл]
Инсулин гларгин Sanofi-Aventis 3,63
7,27
10,67
AVE0010 Poly Peptide LabTorrance CA, США 0,1
0,025
Метионин USP MP Biomedicals 3
Хлорид цинка Ph. Eur., USP, BP Merck 0,03
0,06
0,09
Глицерин
85%
Ph. Eur., JP Hedinger, Штутгарт 20
18
М-крезол Ph. Eur., USP Hedinger, Штутгарт 2,7
Полисорбат 20 Ph.Eur.,JP Kolb Tween 20 0,02
Полисорбат 80 Ph. Eur. SEPPIC Tween 80 0,02
Полоксамер 188 BASF, Людвигсхафен Lutrol F68 0,02
Хлорид бензалкония, Ph. Eur., JP Sigma-Aldrich 0,02
L-лизин Resum, F-Ham, Degussa 1,0
5,0
Ацетат 1,75
3,5
NaOH Ph. Eur., JP Merck 0,1N до достижения рН 4,0 или 4,5
HCl Ph. Eur., JP Merck 0,1N до достижения рН 4,0 или 4,5
Вода до 1 мл

Если в связи с компонентом композиции указан множитель (например, 1/2, 1/4, 2x, 3x, 5x, как например 1/2 ацетат, 5x лизин, 2x лантус и 3x лантус), то применяют концентрации соответствующих веществ, уменьшенные или увеличенные в указанное количество раз.

3. Способы испытаний

3.1 Физическая стабильность

3.1.1 THT-испытание

Тиофлавин T (THT) специфически связывается с фибриллами белков, что приводит к изменению флуоресценции THT. THT не связывается с AVE0010 или инсулином. Кинетика образования фибрилл может быть измерена в присутствии THT как измерение флуоресценции. Увеличение флуоресценции соответствует образованию фибрилл. Форма кривой позволяет сделать вывод о склонности композиции образовывать фибриллы.

Измерение флуоресценции производили на приборе для измерения флуоресценции Tecan Infinite 200. Для анализа кинетики образования фибрилл применяли микрофотографическое считывающее устройство для высокотемпературной флуоресценции Photomed FluoDia 770. Спектр флуоресценции тиофлавина-T определяли на приборе для измерения флуоресценции Tecan Infinite 200 при 23°C. 900 мкл инсулина смешивали с 10 мкл тиофлавина T (1 мМ в H20). Затем смесь распределяли в черный V-образный 96-луночный планшет от фирмы Biozym (100 мкл в каждую ячейку). Флуоресцентное излучение измеряли в интервале от 470 до 600 нм (величина шага 1 нм) после импульса при 450 нм с усилением 100, время накопления 200 мкс, 25 показаний при комнатной температуре.

Кинетику связывания тиофлавина T измеряли на микрофотографическом считывающем устройстве для высокотемпературной флуоресценции Photomed FluoDia 770. Данный инструмент состоит по существу из 50W-кварцевой галогеновой лампы для стимулирования, револьверной головки со светофильтрами для стимулирования и излучения, которая может включать до 4 наборов фильтров, и PMT-детектора. Обогревающая пластина для 96-луночного планшета позволяет достигать очень высокой точности температуры (больше ±0,3°C).

10 мкл раствора тиофлавина T (10,1 мМ в сверхчистой воде) добавляли к 1 мл композиции и легко перемешивали, вращая пробирки несколько раз. Затем смесь распределяли в черный V-образный 96-луночный планшет фирмы Biozym (100 мкл в каждую ячейку, 8 ячеек на каждый образец). Все измерения производили со следующими параметрами:

Число циклов: 181

Фильтр для стимулирования: 450 нм

Интервал: 1 мин

Фильтр для излучения: 486 нм

Время накопления: 20 мс

Контроль температуры: Стандартный режим контроля температуры

Число усреднений: 4

Заданная температура: 70°C

Ослабление: 4

Среднее значение флуоресценции определяли исходя из 8 параллельных измерений.

3.2 Химическая стабильность

Композиции на химическую стабильность испытывали после получения (t0) или после хранения в течение 1 месяца при 4°C, 25°C (60% относительная влажность) и 40°C (75% относительная влажность). Измерение проводили на приборе HPLC (ВЭЖХ) (тип альянс) для водных систем, при этом применяли способ 100%-площади пиков. Для отделения применяли градиент из 0,1% TFA и ацетонитрила в качестве подвижной фазы и C18-кислую обращенную фазу (Jupiter) в качестве твердой фазы. Для анализа композицию обрабатывали раствором ацетата цинка, что приводило к преципитации инсулина гларгина. Преципитат центрифугировали и анализировали только верхний уровень.

Посторонние вещества в инсулине гларгине: количество посторонних веществ определяли с помощью HPLC (водные сиситемы), при этом применяли способ 100%-площади пика. Для отделения применяли в качестве подвижной фазы буферизованный раствор фосфата натрия (pH 2,5) с градиентом NaCl и ацетонитрила. В качестве неподвижной фазы применяли C18-кислую обращенную фазу (Supersher).

4. Обобщение экспериментальных данных физической стабильности.

Композиция Состав pH ТНТ 3ч, 70°C, относительная интенсивность флюоресценции при 486 нм
Партия
1 630 AVE0010 Стандартный
Промышленного
производства
4,5 536
2 567 AVE0010 Стандартный
свежий
4 518
3 631 Лантус Стандартный
Промышленного
производства
4,0 2952
4 560 Лантус Стандартный
свежий
4 1566
5 568 Состав лантуса, AVE0010 4 2037
6 569 Состав лантуса, AVE0010
1/2 Ацетатный буферный
раствор
4 11763
7 570 Состав лантуса, AVE0010
Ацетатный буферный
раствор
4 69184
8 582 Состав лантуса, AVE0010
Метионин
4 2053
9 583 Состав лантуса, AVE0010
1/2 Ацетатный буферный
раствор
Метионин
4 18814
10 584 Состав лантуса, AVE0010
Полисорбат 20
4 8183
11 585 Состав лантуса, AVE0010
Полисорбат 20
Метионин
4 6731
12 586 Состав лантуса, AVE0010
Полисорбат 20
1/2 Ацетатный буферный
раствор
4 13897
13 587 Состав лантуса, AVE0010
Полисорбат 20
1/2 Ацетатный буферный
раствор
Метионин
4 22200
14 588 Состав лантуса, AVE0010
Полисорбат 20
Ацетатный буферный
раствор
Метионин
4 134093
15 590 Состав лантуса, AVE0010
Лизин
4 3362
16 591 Состав лантуса, AVE0010
Лизин
1/2 Ацетатный буферный
раствор
4 19677
17 592 Состав лантуса, AVE0010
Лизин
1/2 Ацетатный буферный
раствор
Полисорбат 20
4 30176
18 593 Состав лантуса,
1/4 AVE0010
4 3107
19 594 Состав лантуса,
1/4 AVE0010
5x Лизин
4 74662
20 595 2x Лантус AVE0010 4 4504
21 596 3x Лантус AVE0010 4 30251
22 604 Состав лантуса, AVE0010 4,5 4357
23 605 Состав лантуса, AVE0010
1/2 Ацетатный буферный
раствор
4,5 36338
24 606 Состав лантуса, AVE0010
Ацетатный буферный
раствор
4,5 72370
25 607 Состав лантуса, AVE0010
Метионин
4,5 5429
26 608 Состав лантуса, AVE0010
1/2 Ацетатный буферный
раствор
Метионин
4,5 34714
27 609 Состав лантуса, AVE0010
Полисорбат 20
4,5 1166
28 610 Состав лантуса, AVE0010
Полисорбат 20
Метионин
4,5 5564
29 611 Состав лантуса, AVE0010
Полисорбат 20
1/2 Ацетатный буферный
раствор
4,5 12115
30 612 Состав лантуса, AVE0010
Полисорбат 20
1/2 Ацетатный буферный
раствор
Метионин
4,5 16397
31 613 Состав лантуса, AVE0010
Полисорбат 20
Ацетатный буферный
раствор
Метионин
4,5 779
32 614 Состав лантуса, AVE0010
Лизин
4,5 9726
33 615 Состав лантуса, AVE0010
Лизин
1/2 Ацетатный буферный
раствор
4,5 74027
34 616 Состав лантуса, AVE0010
Лизин
1/2 Ацетатный буферный
раствор
Полисорбат 20
4,5 9520
35 617 Состав лантуса
1/4x AVE0010
4,5 3713
36 618 Состав лантуса
1/4x AVE0010
5x Лизин
4,5 83384
37 619 2x Лантус AVE0010 4,5 13120
38 620 3x Лантус AVE0010 4,5 41684
39 657 Состав лантуса AVE0010
Полисорбат 80
Метионин
4 9309
40 658 Состав лантуса, AVE0010
Полоксамер 188
Метионин
4 767
41 659 Состав лантуса, AVE0010
Хлорид бензалкония
Метионин
4 1040
42 660 Состав лантуса, AVE0010
Полисорбат 80
Метионин
4,5 16803
43 661 Состав лантуса, AVE0010
Полоксамер 188
Метионин
4,5 689
44 662 Состав лантуса, AVE0010
Хлорид бензалкония
Метионин
4,5 942

5. THT-испытание

Метионин не имеет влияния на склонность к образованию фибрилл.

Номер
композиции
Состав Интенсивность флуоресценции при 486 нм
2 AVE0010 Стандартный 518
4 Лантус Стандартный 1566
8 Состав лантуса, AVE0010, метионин,
pH 4
2053
25 Состав лантуса, AVE0010, метионин, pH 4,5 5429

Композиции имели значение флуоресценции как у эталонных композиций (номер 2 и 4). При значениях меньше примерно 6000 склонность к образованию фибрилл отсутствует.

Если AVE0010, лантус и метионин комбинируют с ацетатным буферным раствором с полисорбатом 20 или без него при pH 4, существует высокая склонность к образованию фибрилл:

Номер
композиции
Состав Интенсивность флуоресценции при 486 нм
2 AVE0010 Стандартный 518
4 Лантус Стандартный 1566
9 Состав лантуса, AVE0010,
1/2 ацетат, метионин, рН 4
18814
13 Состав лантуса, AVE0010, полисорбат 20, 1/2 ацетат, метионин, рН 4 22200
14 Состав лантуса, AVE0010, полисорбат 20, ацетат, метионин, рН 4 134093

Значения для композиций 13 и 14 находятся явно выше порога склонности к образованию фибрилл.

6.1 Результаты

Полисорбат 20 и Полисорбат 80 могут приводить к помутнению, которое может быть обнаружено в испытании при двойном преломлении света. Следовательно, оба данных вещества могут приводить к физической нестабильности композиций AVE0010 и инсулина. Добавление метионина не приводит к физической нестабильности.

7. Химическая стабильность

7.1 Стабильность в момент времени t0

Композиции, которые содержат метионин (с и без ацетата натрия), имеют самое низкое содержание посторонних веществ (в сумме примерно от 1,2 до 1,5%). Следующие композиции имеют низкое содержание посторонних веществ.

8 Состав лантуса, AVE0010, метионин, pH 4

9 Состав лантуса, AVE0010, 1/2 ацетатного буферного раствора, метионин, pH 4

11 Состав лантуса, AVE0010, полисорбат 20, метионин, pH 4

13 Состав лантуса, AVE0010, 1/2 ацетатного буферного раствора, Полисорбат 20, метионин, pH 4

14 Состав лантуса, AVE0010, ацетатный буферный раствор, полисорбат 20, метионин, pH 4

25 Состав лантуса, AVE0010, метионин, pH 4,5

26 Состав лантуса, AVE0010, 1/2 ацетатного буферного раствора, метионин, pH 4,5

28 Состав лантуса, AVE0010, полисорбат 20, метионин, pH 4,5

30 Состав лантуса, AVE0010, 1/2 ацетатного буферного раствора, полисорбат 20, метионин, pH 4,5

31 Состав лантуса, AVE0010, ацетатный буферный раствор, полисорбат 20, метионин, pH 4,5

Композиции, которые не содержат метионин, показали высокое содержание посторонних веществ.

Полисорбат 20 не имеет отрицательного влияния на химическую стабильность композиции.

Ацетатный буферный раствор не имеет отрицательного влияния на химическую стабильность, если его комбинируют с метионином и полисорбатом 20.

Если в композиции имеется лизин, то сумма посторонних веществ больше. Такой же результат дают композиции, которые содержат полисорбат 80, полоксамер 188 и хлорид бензалкония.

Определение посторонних веществ в инсулине гларгине показало, что все композиции имеют сравнительное количество посторонних веществ (от 0,3 до 0,4%).

7.2 Стабильность после 1 месяца

7.2.1 Посторонние вещества в AVE0010

В испытании определяли содержание окисленного метионина в композициях. Последовательность AVE0010 имеет в положении 14 остаток метионина. Последовательность инсулина гларгина не имеет остатков метионина. Поэтому содержание окисленного метионина указывает на окисление остатка метионина в AVE0010. Данные обобщены на фигуре 1. Суммарные данные показывают, что без метионина при значении pH 4,5 содержание Met(ox) выше, чем при pH 4,0. Без метионина в качестве компонента композиции содержание Met(ox) самое большое, если содержание инсулина гларгина повышено или содержание AVE0010 уменьшено.

В основном самое большое содержание Met(ox) было измерено после хранения при 40°C/75% относительной влажности. При этом самое небольшое содержание Met(ox)-AVE0010 (<1%) обнаружено в композициях 8, 9, 11, 13, 14, 25, 26, 28, 30 и 31. Значения для данных композиции находятся в области значений для эталонных композиций AVE0010 номер 1 и 2 (рамка на фигуре 1).

Посторонние вещества в AVE0010 после 1 месяца кроме Met(ox) представлены на фигуре 2. В рамке приведены значения для эталонной композиции AVE0010 при 25°C и при 40°C. Композиции, которые имеют такое же или лучшее значение содержания посторонних веществ, чем в эталонной композиции AVE0010, находятся внутри рамки или под ней. Это относится к композициям 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 33 и 34 (40°C). Значения содержания посторонних веществ, которые находятся выше показателей содержания посторонних веществ эталонной композиции AVE0010, указывают на посторонние вещества в инсулине гларгине. В основном композиции с pH 4,5 имеют меньше посторонних веществ, чем с pH 4,0.

Следующие композиции имеют после хранения в течение одного месяца при 40°С самое меньшее содержание Met(ox) и одновременно низкое содержание других посторонних веществ (сравните фигуры 1 и 2). Они лучше или такие же как эталонная композиция AVE0010:

25 Состав лантуса, AVE0010, метионин, pH 4,5

26 Состав лантуса, AVE0010, 1/2 ацетатного буферного раствора, метионин, pH 4,5

28 Состав лантуса, AVE0010, Полисорбат 20, метионин, pH 4,5

30 Состав лантуса, AVE0010, 1/2 ацетатного буферного раствора, полисорбат 20, метионин, pH 4,5

Данные композиции также принадлежат к тем композициям, которые в момент времени t0 имели самое небольшое количество посторонних соединений в AVE0010. Все композиции содержат метионин. Полисорбат 20 не имеет отрицательного действия на содержание посторонних веществ.

Содержание посторонних веществ в инсулине гларгине представлено на фигуре 3. Композиции 3 и 4 являются эталонными композициями для инсулина гларгина. Значения для данных композиций приведены в узкой рамке. Все композиции, которые относительно содержания посторонних веществ в AVE0010 признаны лучшими композициями (широкая рамка, в частности, композиции 25, 26, 28 и 30), являются относительно содержания посторонних веществ в инсулине гларгине лучшими, чем эталонные композиции инсулина гларгина (примерно от 1,5 до 2,4% при 40°C).

Исходя из данного эксперимента можно сделать вывод, что метионин способствует улучшению стабильности при хранении композиции, включающей инсулин (например, лантус) и агонист GLP-1 (например, AVE0010). Добавка метионина способствует химической целостности данной композиции.

8. Выводы

Из приведенных выше данных можно сделать следующие выводы:

- метионин приводит к улучшению химической стабильности и не имеет отрицательного влияния на физическую стабильность композиции комбинации агониста GLP-1, в частности AVE0010, и инсулина, в частности лантуса. Поэтому метионин является благоприятным компонентом данной композиции;

- ацетат может приводить к физической нестабильности. Данная нестабильность возрастает с повышением концентрации ацетата. Поэтому композиции комбинации агониста GLP-1, в частности AVE0010, и инсулина, в частности лантуса, которые получены без ацетата, предпочтительны по сравнению с соответствующими композициями, которые содержат ацетат;

- полисорбат 20 не имеет отрицательного влияния на физическую и химическую стабильность композиции комбинации агониста GLP-1, в частности AVE0010, и инсулина, в частности лантуса. С помощью комбинации ацетата в небольшой концентрации (1/2 ацетата) с полисорбатом 20 можно частично компенсировать отрицательное влияние ацетата. В не содержащих ацетат композициях добавка полисорбата 20 не приводит к улучшениям. Поэтому следует производить композиции комбинации агониста GLP-1, в частности AVE0010, и инсулина, в частности лантуса, которые не содержат полисорбат;

- лизин (в нормальных и высоких концентрациях), хлорид бензалкония, полисорбат 80 и полоксамер 188 показывают уже в начале исследования (t0) химическую нестабильность. Для лизина это также относится к результатам THT-испытаний.

Пример 2

Концепция «3 ручки покрывают все» (Фигура 4)

- 3 премикс-стержня (премикс-ручки) с 3 различными заданными соотношениями:

(e) Смесь A: 100 U лантуса+66,66 мкг AVE0010 на мл

(f) Смесь B: 100 U лантуса+40 мкг AVE0010 на мл

(g) Смесь C: 100 U лантуса+25 мкг AVE0010 на мл

- Применение 3 премикс-стержней: Примерная таблица на фигуре 4 исходит из терапевтической области от 15 до 80 U на дозу лантуса и от 10 до 20 мкг AVE0010. Для конкретного пациента вводимая доза лантуса установлена или назначена. Назначенные дозы находятся в левом столбце. Если в столбце Смесь A-Смесь C соответствующая доза AVE0010 находится в области от 10 до 20 мкг, то выбирают соответствующую смесь, дозируют и вводят. Области перекрываются: например, при потребности от 26 до 30 U лантуса можно выбирать Смесь A или Смесь B (с более высокой дозой AVE0010). То же имеет место для Смеси B и C. Если, например, определена доза 50 U инсулина, то дозируют 0,5 мл Смеси B или Смеси C. Данная доза содержит 20 мкг (Смесь B) или 12,5 мкг (Смесь C) AVE0010.

- Вывод: Принимая во внимание, что вероятное действие AVE0010 достигается при дозе от 10 до 15 мкг, а терапевтическое действие при дозе от 15 до 22 мкг, почти все пациенты, которые принимают лантус в дозе 15-80 U, также получают терапевтические дозы AVE0010 от 10 до 20 мкг, если они применяют один из трех премикс-стержней, которые имеют различное соотношение лантус:AVE0010 (Смесь A, B или C). По причине широкой области возможных соотношений лантуса и AVE0010 можно подбирать соотношение в стержне таким образом, чтобы для каждой дозы лантуса по меньшей мере один стержень содержал желаемую дозу AVE0010.

1. Жидкая композиция для лечения сахарного диабета, включающая агонист GLP-1 или его фармакологически приемлемую соль, инсулин гларгин или его фармакологически приемлемую соль и, необязательно, по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что данная композиция содержит метионин, причем указанная композиция имеет значение рН от 3,5 до 5.

2. Жидкая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит фармацевтически приемлемый консервант или/и фармацевтически приемлемое средство, обеспечивающее изотоничность.

3. Жидкая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что содержит м-крезол или/и глицерин.

4. Жидкая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит метионин в количестве от 0,5 мг/мл до 20 мг/мл, в частности в количестве от 1 мг/мл до 5 мг/мл.

5. Жидкая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет после хранения в течение 6 месяцев при температуре +25°C химическую целостность.

6. Жидкая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет после хранения в течение 6 месяцев при температуре +25°C физическую целостность.

7. Жидкая композиция по п.1, отличающаяся тем, что агонист GLP-1 выбирают из группы, состоящей из GLP-1 и его аналогов и производных, эксендина-3 и его аналогов и производных, эксендина-4 и его аналогов и производных, и при этом агонист GLP-1 предпочтительно выбирают из группы, которая состоит из:
desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 и эксендин-4.

8. Жидкая композиция по п.1, при этом инсулин гларгин выбирают из инсулина гларгина человека, его аналогов, производных и метаболитов.

9. Жидкая композиция по п.1, где инсулин гларгин представляет собой Gly(А21)-Arg(В31)-Arg(В32)-инсулин человека.

10. Жидкая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит следующие компоненты:
(a) desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
(b) Gly(А21)-Arg(В31)-Arg(В32)-инсулин гларгин человека,
(c) хлорид цинка,
(d) м-крезол (необязательно),
(e) L-метионин,
(f) глицерин,
(g) соляная кислота в количестве, достаточном для получения значения рН примерно 4,5,
(h) раствор NaOH в количестве, достаточном для получения значения рН примерно 4,5, и
(i) вода.

11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что представляет собой композицию для инъекций.

12. Комбинация для лечения сахарного диабета, включающая первую фармацевтическую композицию по одному из пп.1-11, вторую фармацевтическую композицию по одному из пп.1-11 и, необязательно, по меньшей мере одну дополнительную фармацевтическую композицию по одному из пп.1-11, каждая из которых содержит по меньшей мере один инсулин гларгин и по меньшей мере один агонист GLP-1, и по меньшей мере один инсулин гларгин или/и по меньшей мере один агонист GLP-1 содержатся в различных массовых долях по отношению к общей массе композиции.

13. Комбинация по п.12, при этом массовые доли по меньшей мере одного инсулина гларгина и по меньшей мере одного агониста GLP-1 в первой фармацевтической композиции, во второй фармацевтической композиции и в по меньшей мере одной, необязательной, следующей фармацевтической композиции выбирают таким образом, чтобы фармацевтические композиции имели различное отношение инсулина гларгина к агонисту GLP-1 в пересчете на массовые доли.

14. Комбинация по п.12 или 13, причем первая, вторая и, необязательно, следующая или следующие композиции содержат по меньшей мере один инсулин гларгин в, по существу, идентичных массовых долях и по меньшей мере один агонист GLP-1 в различных массовых долях.

15. Комбинация по п.12 или 13, причем первая, вторая и, необязательно, следующая или следующие композиции содержат по меньшей мере один агонист GLP-1 в, по существу, идентичных массовых долях, а по меньшей мере один инсулин гларгин в различных массовых долях.

16. Набор для лечения сахарного диабета, содержащий комбинацию по одному из пп.12-15.

17. Применение композиции по одному из пп.1-11 для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета.

18. Применение комбинации по пп.12-15 для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета.

19. Применение набора по п.16 для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета.

20. Способ лечения сахарного диабета у пациентов композицией по одному из пп.1-11, комбинацией по пп.12-15 или набором по п. 16, включающий введение композиции пациентам.

21. Применение композиции по одному из предшествующих пп.1-11 для лечения сахарного диабета, отличающееся тем, что оно происходит вместе с введением метформина, инсулина гларгина, и/или агониста GLP-1, и/или фармакологически приемлемой соли.

22. Применение по п.21, отличающееся тем, что речь идет о дополнительной терапии, в частности, к лечению инсулином гларгином и/или агонистом GLP-1.

23. Применение композиции по одному из пп.21 и 22, отличающееся тем, что терапию применяют у пациентов, которые не в достаточной мере могут контролировать диабет II типа с помощью инсулина гларгина и/или агониста GLP-1.

24. Применение композиции по одному из пп.1-11 в качестве дополнения к диете для контролирования уровня сахара в крови у пациентов с диабетом II типа, если показано применение инсулина гларгина или агониста GLP-1.

25. Применение композиции по одному из пп.21 или 22, отличающееся тем, что пациенты должны иметь значение HbAlc от 7% до 10%.

26. Применение композиции по одному из пп.21, 22 для лечения диабета II типа и/или ожирения.

27. Применение композиции по п.23 для лечения диабета II типа и/или ожирения.



 

Похожие патенты:
Фармацевтическая композиция содержит алеглитазар или его натриевую соль в дозе от 0,01 до 0,9 мг. Фармацевтическая композиция алеглитазара применяется для лечения или профилактики диабета типа II или сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции для энтерального введения для снижения нежелательно высокого уровня глюкозы в сыворотке или для снижения нежелательно высокого пикового уровня инсулина в сыворотке, которая включает активное соединение, которое является представителем семейства кальцитонина, но не амилин, и которое является модифицированным представителем семейства кальцитонина, который имеет аминокислотную гомологию, по меньшей мере равную 75% с кальцитонином, но не амилином, и который модифицирован путем добавления, замены или делеции аминокислот и сохраняющий способность к связыванию и активации кальцитонинового рецептора, или не пептидную «низкомолекулярную» молекулу агониста рецептора кальцитонина.

Изобретение относится к производным фенола формулы (1), где R1 представляет собой С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкинильную группу, С1-С6 галогеналкильную группу, С1-С6 алкилсульфанильную группу или атом галогена, R2 представляет собой циано группу или атом галогена, R3 представляет собой атом водорода, и Х представляет собой -S(=O)2.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С6-алкокси-группы, гидроксильной группы, которые могут быть замещены С1-С6-алкилкарбонильной группой (замещенной одним или двумя заместителями γ), и 4-6-членной насыщенной моноциклической гетероциклической карбонильной группой, содержащей атом N; γ представляет собой гидроксильную группу, амино-группу, ди(С1-С6-алкил)амино-группу и карбамоильную группу; R2 представляет собой атом Н или С1-С6алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой; или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут быть объединены с образованием азетидино-группы, пирролидино-группы или морфолино-группы, которые могут быть замещены одной гидроксильной группой или гидрокси-С1-С6-алкильной группой; R3 и R4 представляют собой С1-С6-алкильную группу; R5 представляет собой атом галогена или С1-С6-алкильную группу; R6 представляет собой атом галогена; m и n представляют собой целое число от 0 до 1; V и W представляют собой СН; X, Y и Z каждый независимо друг от друга представляет собой СН или N.

Изобретение относится к новым соединениям формулы где значения A, R1-R6 приведены в п.1 формулы изобретения. Соединения проявляют ингибирующую активность фермента катепсина, что позволяет использовать их для приготовления фармацевтической композиции и для приготовления лекарственного средства.

Изобретение относятся к композициям антиоксидантного состава, направленного на подавление окислительного стресса при диабете 2 типа. Указанные композиции содержат в расчете на 1 дозу: 50-120 мг коэнзима Q10, 30-160 мг дигидрокверцетина и 30-60 мг А-липоевой кислоты или 50-100 мг коэнзима Q10, 50-100 мг дигидрокверцетина, 30-60 мг А-липоевой кислоты и 50-100 мг никотинамида.
Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для изучения вопросов лечения сахарного диабета. Способ включает введение инсулин-продуцирующих клеток в дозе 500 тыс.

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению диабета. Для этого предложен способ трансдермального введения инсулина.

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является CR12 или N; A2 является CR13 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; R4 выбран из метила и этила; или R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR16R17-, O, S, C=O; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или X выбран из группы NR18; R14 и R15 являются водородом; R18 выбран из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом, или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы; и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенил-карбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород; где термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, включающее один или два атома, выбранных из азота или кислорода, термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода.

Изобретение относится к области иммунологии и биотехнологии. Предложены варианты антагонистических антител, которые связываются с рецептором интерлейкина-7 (IL-7R).

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению диабета. Для этого предложен способ трансдермального введения инсулина.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается инъецируемого инсулинового препарата для снижения уровня глюкозы в крови у субъекта. Препарат содержит инсулиновое соединение, соединение никотиновой кислоты и аргинин.

Группа изобретений относится к медицине и касается набора для лечения диабета, включающего первую фармацевтическую композицию и вторую фармацевтическую композицию, где первая фармацевтическая композиция включает Gly(А21)-Arg(В31)-Arg(В32) инсулин человека и вторая фармацевтическая композиция включает Gly(А21)-Arg(В31)-Arg(В32) инсулин человека и desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2; применения набора для изготовления медицинского продукта для лечения пациента с диабетом, для регулирования концентрации глюкозы в крови натощак, после приема пищи и/или после всасывания или для улучшения толерантности глюкозы.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к новым аналогам инсулина, и может быть использовано в медицине. Указанный аналог инсулина характеризуется одной из следующих структур: Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Arg(В31), Arg(В32)-NH2-инсулин; His(A8), Gly(A21), Arg(В31), Arg(В32)-NH2-инсулин; Arg(А0), Glu(A15), His(A8), Gly(A21), Arg(В31), Arg(В32)-NH2-инсулин.

Группа изобретений относится к области биотехнологии и может быть использована при производстве препаратов инсулинов для терапевтических целей. Предложен комплекс конъюгата инсулина с двухвалентным катионом металла группы II или переходного металла, где инсулин конъюгирован с модифицирующей группировкой: -X-R1-Y-PAG-Z-R2 (IV), в которой: X, Y и Z представляют собой независимо выбранные связывающие группы и каждая из них возможно присутствует, и X, когда присутствует, связан с соединением инсулином ковалентной связью, где X, Y, Z независимо могут быть выбраны из -S-, -O-, -NH- и -С(O)-; по меньшей мере один из R1 или R2 присутствует и представляет собой низший алкил, возможно включающий карбонильную группу, и когда R1 представляет собой низший алкил, тогда R2 представляет собой блокирующую группу, выбранную из -CH3, -H, тозилата или -С(O)ОН; PAG представляет собой линейную или разветвленную углеродную цепь, включающую одну или более группировок PEG, содержащих от 2 до 10 (СН2СН2О)-субъединиц, и возможно включающую одну или более дополнительных группировок, выбранных из -S-, -O-, -NH- и -С(O)-; и где модифицирующая группировка имеет максимальное число от 3 до 25 тяжелых атомов, выбранных из C, S, N и O, и связана с лизином в положении, выбранном из группы, состоящей из положений В26, B27, В28, В29 и В30 инсулина в пределах 5 аминокислот C-конца B-цепи, тем самым давая моноконъюгат.

Группа изобретений относится к лечению нейрологических заболеваний центральной нервной системы. Способ лечения нейрологического нарушения центральной нервной системы у пациента включает введение терапевтически активных количеств композиции, включающей: а) по меньшей мере один комплекс, включающий терапевтический полипептид и блок сополимер, где указанный блок сополимер включает по меньшей мере один растворимый в воде неионный сегмент и по меньшей мере один полиионный сегмент, где указанный полиионный сегмент включает по меньшей мере один заряд, противоположный заряду терапевтического полипептида, где указанный комплекс имеет морфологию ядро-оболочка, где ядро содержит терапевтический полипептид и полиионный сегмент блок сополимера и где оболочка содержит водорастворимый неионный сегмент блок сополимера, и б) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, где указанный по меньшей мере один комплекс преодолевает гематоэнцефалический барьер.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к новым аналогам инсулина, и может быть использовано в медицине. Получают аналог инсулина, в котором по меньшей мере две гидрофобные аминокислоты заменены гидрофильными аминокислотами по сравнению с родительским инсулином и где A-цепь аналога инсулина содержит по меньшей мере одну мутацию и B-цепь содержит по меньшей мере одну мутацию по сравнению с родительским инсулином, при этом по меньшей мере одна мутация в А-цепи находится в одном или более сайтах расщепления, выбранных из группы, состоящей из A13-14, A14-15 и A19-20, и по меньшей мере одна мутация в В-цепи находится в одном или более сайтах расщепления, выбранных из группы, состоящей из B2-3, B6-7, B9-10, B10-11, B13-14, B14-15, B16-17, B22-23, B24-25, B25-26, и где аминокислота в положении B30 удалена.
Группа изобретений относится к области фармакологии и фармацевтической промышленности и касается вариантов твердой лекарственной формы C-пептида проинсулина. В виде таблеток, ядро которых, по меньшей мере, содержит, мас.%: С-пептид проинсулина - 0,01-5,0, гидроксипропилцеллюлозу - 1,0-6,0, или гидроксипропилметилцеллюлозу - 1,0-10,0, или поливинилпирролидон - 1,0-5,0, магния стеарат - 0,01-1,0, кремния диоксид коллоидный - 0,01-10,0, тальк - 0,01-3,0, микрокристаллическую целлюлозу - остальное, а оболочка представляет собой кишечнорастворимое пленочное покрытие, содержащее, мас.%: тальк - 10,0-20,0, титана диоксид - 5,0-15,0, триэтилцитрат - 7,0-14,0, кремния диоксид - 0,2-2,2, сополимер метакриловой и акриловой кислот - остальное.

Группа изобретений относится к улучшенному способу контроля гликемии у пациента, страдающего диабетом второго типа, которого в текущий момент лечат супрессором продукции глюкозы печенью, включающему стадию введения сверхбыстродействующего препарата инсулина пациенту в режиме контроля гликемии, где сверхбыстродействующий препарат инсулина вводится вместо усилителя секреции инсулина во время приема пищи, и где пациент продолжает получать супрессор продукции глюкозы печенью.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для перорального применения для снижения уровня глюкозы в крови, содержащую инсулин, водорастворимую органическую кислоту, водорастворимый инертный наполнитель и вспомогательное вещество, отличающуюся тем, что в качестве вспомогательного вещества содержит карбонат или бикарбонат натрия, а в качестве водорастворимой органической кислоты - лимонную кислоту или винную кислоту, или аскорбиновую кислоту, или молочную кислоту, причем количество карбоната или бикарбоната натрия должно быть в 2-6 раз меньше количества указанной органической кислоты, а компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к водной фармацевтической композиции, содержащей инсулин, аналог инсулина или производное инсулина и метионин; а также к способу ее получения, применению для лечения сахарного диабета и к лекарственному средству для лечения сахарного диабета. Группа изобретений обеспечивает стабильность указанных белков в растворе. 6 н. и 23 з.п. ф-лы, 10 пр., 6 ил.
Наверх