Растворитель малорастворимых в воде соединений


 


Владельцы патента RU 2537260:

ХАЛИУЛЛИН ФЕРКАТ АДЕЛЬЗЯНОВИЧ (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии. Заявлено применение жировой эмульсии для парентерального питания в качестве растворителя для малорастворимых в воде соединений. Жировая эмульсия содержит в 1 л раствора: 30 г масла соевого рафинированного, 30 г триглицеридов со средней длиной цепи, 25 г масла оливкового рафинированного, 15 г рыбьего жира очищенного. Технический результат заключается в получении растворителя для малорастворимых в воде соединений, позволяющего определять показатели и спектр биологической активности новых соединений химической природы на этапах доклинических и клинических испытаний, не изменяющего основные биологические константы и обладающего биологической инертностью. 2 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано в качестве растворителя для доклинических и клинических испытаний впервые синтезированных соединений, создания новых лекарственных средств.

Существует большое разнообразие органических растворителей, традиционно применяемых для растворения малорастворимых в воде химических веществ с целью анализа их биологической активности.

Наиболее близким аналогом изобретения является биполярный апротонный растворитель - диметилсульфоксид, широко используемый в качестве растворителя, в том числе малорастворимых в воде химических соединений [Dimethyl sulfbxide (dmso) a "new" clean, unique, superior solvent / American Chemical Society. - Annual meeting. - August 20-24, 2000].

Задачей изобретения является расширение арсенала растворителей малорастворимых в воде соединений для определения показателей и спектра биологической активности на этапах доклинических и клинических испытаний потенциальных лекарственных средств.

Технический результат - получение растворителя, позволяющего определять показатели и спектр биологической активности новых соединений химической природы на этапах доклинических и клинических испытаний, не изменяющего основные биологические константы и обладающего биологической инертностью.

Указанный технический результат достигается тем, что в качестве растворителя для малорастворимых в воде соединений применяют жировую эмульсию для парентерального питания, содержащую в 1 л раствора:

масло соевое (рафинированное) - 30 г,

триглицериды со средней длиной цепи - 30 г,

масло оливковое (рафинированное)- 25 г,

рыбий жир очищенный- 15 г.

Известна 20% жировая эмульсия для парентерального питания SMOFlipid® фирмы Fresenius Kabi, Германия, которая является источником энергии и незаменимых жирных кислот, в т.ч. омега-3-жирных кислот, и содержит на 1 л раствора:

- масло соевое (рафинированное) - 60 г,

- триглицериды со средней длиной цепи - 60 г,

- масло оливковое (рафинированное)- 50 г,

- рыбий жир очищенный - 30 г; а также вспомогательные вещества: фосфолипиды яичного желтка, глицерол безводный, D,L-α-токоферол, натрия олеат, натрия гидроксид (для поддержания уровня рН 8), вода для инъекций [http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View.aspx?idReg=6659&t=cf01452f-40fb-4а9е-8с46-14b7db6e9715].

Предлагаемый растворитель малорастворимых в воде соединений получают путем разведения 20% жировой эмульсии для парентерального питания SMOFlipid® дистиллированной стерильной водой в соотношении 1:1 (vol/vol). Таким образом, предлагаемая в качестве растворителя малорастворимых в воде соединений жировая эмульсия для парентерального питания содержит на 1 л раствора:

- масло соевое (рафинированное) - 30 г,

- триглицериды со средней длиной цепи - 30 г,

- масло оливковое (рафинированное)- 25 г,

- рыбий жир очищенный - 15 г; а также вспомогательные вещества: фосфолипиды яичного желтка, глицерол безводный, D,L-α-токоферол, натрия олеат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Определение растворяющей способности заявленного растворителя.

Определение растворяющей способности традиционных растворителей и жировой эмульсии оценивали по растворимости малорастворимых в воде веществ. В качестве малорастворимых веществ были выбраны ацетилсалициловая кислота (2-ацетилоксибензойная кислота, Фармацевтичеекая фабрика Шандонг Ксинхуа Фармасьютикал Ко., ЛТД, Китай), бензойная кислота (бензойная кислота, ООО Научно-производственная Камская Химическая Компания, Россия), парааминобензойная кислота (4-аминобензойная кислота, Yurui Chemical Co., Ltd, Китай), папаверина гидрохлорид (6,7-Диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-изохинолина гидрохлорид, ОАО «Дальхимфарм», Россия), эстрадиола дипропионат (Эстратриен-1,3,5(10)-диола-3,17 b дипропионат. Фармацевтическая фабрика Шандонг Ксинхуа Фармасьютикал Ко., ЛТД, Китай).

Пример 1. Применение жировой эмульсии для парентерального питания в качестве растворителя.

Способность растворять малорастворимые в воде вещества изучили для дистиллированной воды, 95% (vol/vol) диметилсульфоксида (ДМСО), N,N-диметилформамида (ДМФА), этанола и раствора жировой эмульсии для парентерального питания заявленного состава. Концентрация малорастворимых в воде веществ после растворения должна составить 2×10-3 М/л. Объем растворителя - 1 мл. Растворение проходило в стандартных условиях (SATP) - при атмосферном давление 750,06 мм рт.ст. и температуре 25°С.

Установлено, что в данных условиях растворения все исследуемые малорастворимые в воде вещества выпадают в осадок при растворении в дистиллированной воде. Парааминобензойная кислота (ПАСК), бензойная кислота, папаверина гидрохлорид (ПГ) растворяются в 95% этаноле. Этанол способен растворить данное количество ацетилсалициловой кислоты (АСК) и эстрадиола дипропионата только при нагревании, что не соответствует условиям SATP, и при возвращении к исходным показателям вещества выпадают в осадок. Остальные растворители, включая заявленный, равнозначно эффективно растворили выбранные малорастворимые в воде вещества (табл.1).

Биологическая активность растворителей и их влияние на биологические константы в условиях доклинических и клинических испытаний потенциальных лекарственных средств.

Согласно инструкции [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. - М., 2005. - С.461-476.] растворители, обладающие собственной биологической активностью, не должны применяться в качестве растворяющей среды для изучения эффектов потенциальных лекарственных средств. Однако высокая растворяющая способность ряда широко применяемых растворителей сочетается с их высокой биологической активностью.

Биологическая активность растворителей была изучена на способности препятствовать коагуляции бестромбоцитарной плазмы.

Экспериментальная работа выполнена на крови здоровых доноров-мужчин. Средний возраст доноров составил 18-24 года. Забор крови проводился из кубитальной вены с использованием систем вакуумного забора крови BD Vacutainer® (Dickinson and Company, США). Образцы бестромбоцитарной плазмы получали центрифугированием цитратной крови при 300g в течение 15 минут.

При изучении влияния растворителей на коагуляционный компонент гемостаза в кювету с обедненной тромбоцитами плазмой вводили при постоянном перемешивании 10 мкл раствора исследуемого вещества и инкубировали в течение 5 минут при температуре 37°С. Далее определяли коагуляционную активность растворителей in vitro стандартными клоттинговыми тестами на турбодиметрическом гемокоагулометре Solar CGL (Беларусь). В связи с исходной разницей оптической плотности липидных эмульсий и плазмы крови определение данных показателей для взвеси липидных эмульсий проводили на механическом коагулометре АСКа 2-01-"Астра" (Россия). Проводилось определение активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), протромбинового времени (ПВ) и концентрации фибриногена по A. Clauss [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. - М.: Медицина, 2005. - 327 с.].

Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета Statistica 10,0 (StatSoft Inc, США). Проверку на нормальность распределения фактических данных выполняли с помощью критерия Шапиро-Вилка. Для описания групп использованы медиана и межквартильный интервал. Дисперсионный анализ проводили с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Критический уровень значимости р для статистических критериев принимали равным 0,05.

Пример 2. Коагуляционная активность растворителей.

Результаты проведенных исследований демонстрируют, что все традиционные растворители значительно удлиняют время свертывания бестромбоцитарной плазмы. 95% (vol/vol) раствор ДМСО удлиняет время АПТВ в среднем на 50% в сравнении с контролем. ДМФА в исходной концентрации пролонгирует все определяемые показатели более чем на 200% в сравнении с контролем. 95% этиловый спирт проявляет антикоагуляционную активность по всем изучаемым показателям, удлиняя определяемые показатели в среднем на 5%. Раствор жировой эмульсии для парентерального питания на показатели свертывания бестромбоцитарной плазмы влияния не оказывал.

Таким образом, заявленное средство для растворения химических веществ характеризуется хорошей растворяющей способностью, сравнимой с аналоговыми растворителями. Длительное использование липидных эмульсий в качестве средств нутритивной поддержки позволили убедиться в биологической инертности, безопасности и отсутствии биологической активности как при болюсном, так и при длительном применении [Traul, К.А. Review of the toxicologic properties of medium-chain triglycerides / K.A. Traul, A. Driedger, D.L. Ingle, D. Nakhasi // Food Chem. Toxicol. - 2000. - Vol.38. - P. 79-98]. На примере свертывания бестромбоцитарной плазмы выявлено отсутствие влияния жировой эмульсии для парентерального питания на показатели АПТВ, ПВ и концентрации фибриногена.

Применение жировой эмульсии для парентерального питания, содержащей в 1 л раствора:
масло соевое (рафинированное) - 30 г,
триглицериды со средней длиной цепи - 30 г,
масло оливковое (рафинированное)- 25 г,
рыбий жир очищенный - 15 г,
в качестве растворителя для малорастворимых в воде соединений.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к биологии, токсикологической и аналитической химии, а именно к способам определения прокаина в плазме крови. В плазму крови, содержащую прокаин, вводят фторид натрия для создания концентрации 10 мг/мл, полученную смесь обрабатывают ацетоном, извлечение отделяют от выпавшего осадка путем фильтрования, ацетон из фильтрата испаряют в токе воздуха при комнатной температуре, водный остаток разбавляют путем прибавления воды, образующийся раствор насыщают сульфатом аммония, подщелачивают аммонийным буферным раствором до pH 9,0-9,5, экстрагируют двукратно порциями органического экстрагента, в качестве которого используется 30% раствор камфоры в метилацетате, при соотношении водной и органической фаз 1:1 по объему, органические экстракты отделяют, объединяют, растворитель из объединенного экстракта испаряют в токе воздуха при комнатной температуре, остаток хроматографируют в тонком слое силикагеля СТХ-1А на пластинах «Сорбфил» ПТСХ-АФ-А-УФ, применяя подвижную фазу дихлорметан-этанол в соотношении 6:4 по объему, хроматограмму проявляют в УФ-свете, анализируемое вещество элюируют из сорбента смесью ацетонитрил-метанол-0,025 М раствор дигидрофосфата калия с pH 3,0 в соотношении 10:10:90 по объему, хроматографируют методом ВЭЖХ с применением обращеннофазового сорбента «Nucleosil C18», полярной подвижной фазы ацетонитрил-метанол-0,025 М раствор дигидрофосфата калия с pH 3,0 в соотношении 10:10:90 по объему и УФ-детектора, регистрируют оптическую плотность при длине волны 298 нм и вычисляют количество анализируемого соединения по площади хроматографического пика.

Изобретение относится к области аналитической химии. Способ характеризуется тем, что электрохимически концентрируют бензойную кислоту на поверхности графитового электрода в течение 90 с при потенциале электролиза (-0,500) В на фоне 0,1 моль/л натрия гидрофосфата, затем регистрируют поляризационные кривые при линейной скорости развертки потенциала 25 мВ/с и по высоте пика в диапазоне потенциалов 0,5-1,6 В относительно хлорсеребряного электрода определяют концентрацию бензойной кислоты.
Изобретение относится к медицине, в частности к лабораторным методам исследования, и заключается в проведении хроматографического анализа образца биопробы. Для этого образец наносят на бумажный фильтр и на этот же фильтр наносят радиально стандартные калибровочные растворы метронидазола в интервале концентраций 10-100 мкл.

Изобретение относится к медицине, а именно к исследованию и анализу медицинских препаратов, и может быть использовано при стандартизации лекарственного растительного сырья.

Изобретение относится к способам стандартизации лекарственных препаратов, биологически активных добавок, премиксов, лекарственного растительного сырья, растительных масел, масляных экстрактов, изделий пищевой, химической и косметологической отраслей промышленности по содержанию основных жирорастворимых витаминов и может быть использовано в фармацевтической, химической, косметологической и пищевой отраслях промышленности для определения подлинности и степени чистоты жирорастворимых витаминов A, D2, E и β-каротина при совместном присутствии в одно- и многокомпонентных препаратах.
Заявленное изобретение относится к области контроля качества лекарственных препаратов и представляет собой способ определения подлинности и количественного содержания бензэтония хлорида в лекарственных препаратах, включающий разделение компонентов препарата с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, где в качестве элюента используют смесь ацетонитрила, гидрофосфата тетрабутиламмония, двузамещенного фосфата калия и воды, при содержании гидрофосфата тетрабутиламмония в количестве 2,5 мМ, двузамещенного фосфата калия в количестве 5 мМ, при этом разделение компонентов препарата проводят при длине колонки 125 мм.

Изобретение относится к способу скрининга нетератогенного вещества, который включает приведение испытуемого вещества в контакт с цереблоном или фрагментом цереблона, оценку способности испытуемого вещества связываться с цереблоном или фрагментом цереблона и отбор испытуемого вещества, не связывающегося с цереблоном или фрагментом цереблона, или испытуемого вещества, характеризующегося более низкой способностью связываться с цереблоном или фрагментом цереблона по сравнению с талидомидом.
Изобретение относится к медицине, а именно мембранологии, и может быть использовано для тестирования мембранотоксичности ксенобиотиков, применяемых в терапевтической и ортопедической стоматологии в качестве пломбировочных и реконструктивных материалов, а также в токсикологии и фармакологии наряду с традиционными методами оценки токсичности веществ, лекарственных препаратов.

Изобретение относится к области аналитической химии, в частности к вольтамперометрическому способу определения молочной кислоты, используемой во многих областях пищевой промышленности, ветеринарии, косметологии и играющей огромную роль в физиологическом процессе человека.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано, в частности, в фармакологии. Способ заключается в использовании в качестве тест-объектов ферментов глутатионредуктазы и каталазы для определения антиоксидантной активности по соотношению скорости ферментативной реакции на тест-объекте после добавления вещества и скорости ферментативной реакции до добавления вещества, которое должно быть больше 1, причем предварительно перед добавлением в инкубационную среду образцы эфирного масла пихты сибирской разводят диметилсульфоксидом в соотношении 1:1.
Изобретение относится к области первичных и вторичных бактериальных инфекций кожи и представляет собой способ изготовления крема, содержащего фусидовую кислоту, включающий стадию использования фусидата натрия в качестве исходного активного ингредиента и превращения указанного фусидата натрия in situ в фусидовую кислоту в не содержащей кислорода среде путем медленного добавления кислоты в кремовую основу, содержащую консервант, кислоту, совместный растворитель, эмульгатор, воскообразный продукт и воду.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой дерматологический крем, предназначенный для местного лечения бактериальных инфекций кожи и для заживления связанных с ними ран, содержащий фрамицетина сульфат и биополимер, включенные в кремовую основу, которая содержит по крайней мере одно вещество из каждой следующей группы: консервант; первичный и вторичный эмульгатор, выбранные из группы, содержащей кетостеариловый спирт, кетомакрогол 1000, полисорбат-80 и Span-80; парафин в качестве воскообразного продукта; совместный растворитель, выбранный из группы, включающей пропиленгликоль, гексиленгликоль и полиэтиленгликоль-400; азотную кислоту или молочную кислоту и воду, а указанный биополимер предпочтительно является хитозаном.

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой фармацевтическую композицию для парентерального введения, включающую субмикронные частицы сложного эфира докозагексаеновой кислоты, диспергированные в водной фазе с использованием смеси по меньшей мере двух сурфактантов, выбранных из а) по меньшей мере одного полиоксиэтиленового эфира жирной кислоты и b) по меньшей мере одного производного фосфолипида, а также способ получения указанной фармацевтической композиции.

Изобретение относится к фармацевтической и косметологической промышленности, в частности к наноэмульсиям типа вода в масле для трансдермального применения с биологически активными соединениями.

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии и может быть использовано для индукции и поддержания анестезии. Предложена водная композиция для анестезии, которая содержит пропофол в качестве активно-действующего вещества, ПЭГ-660-12-гидроксистеарат в качестве солюбилизатора, бензиловый спирт, или хлорэтон, или парабены в качестве консерванта, токоферол и аргинин или глицин при определенном содержании компонентов, мас.%.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции на основе куркумина. Композиция, содержащая куркумин, кислоту, выбранную из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, альгиновой кислоты или их смеси, и пищевой эмульгатор или смесь пищевых эмульгаторов с определенными характеристиками, взятые в определенном количестве, где указанная композиция предназначена для применения в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится к самомикроэмульгирующейся оральной фармацевтической композиции, включающей гидрофильное лекарственное средство или его фармацевтически подходящую соль, и способу ее приготовления.

Фармацевтическая эмульсия «масло-в-воде» содержит мометазон или фуроат мометазона, пропиленгликоль и воду. Концентрация пропиленгликоля составляет от 20 до приблизительно 45 мас.%.

Изобретение относится к травяному составу на основе наноэмульсии местного применения для лечения связанных с акне кожных расстройств. Указанный состав включает содержащую лекарственное средство водную фазу, включающую розовую воду и/или лимонный сок, масляную фазу, содержащую эфирное масло, неионное поверхностно-активное вещество и дополнительное поверхностно-активное вещество.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой состав перфторуглеродной кровезамещающей эмульсии для медико-биологических целей, включающий: перфторуглероды, эмульгирующие агенты и электролитный раствор, отличающийся тем, что содержит бинарную смесь в пропорции от 1,55 до 1,99 двух перфторуглеродов концентрацией 5 - 1000 г/л, при среднем размере частиц ПФОС 25 - 250 нм; бинарную смесь в пропорции от 1,55 до 1,99 двух эмульгаторов - неионогенных блок-сополимеров окиси этилена и окиси пропилена - проксанолов: проксанола-268/проксанола-168; проксанола-268 концентрацией 1 - 200 г/л с молекулярной массой 7 - 14 тыс.
Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции для лечения гинекологических заболеваний. Композиция включает в качестве активного вещества бутоконазол, основу, являющуюся комбинацией гидрофобного компонента, гидрофильного компонента и эмульгатора, и гелеобразующий полимер. В качестве гелеобразующего полимера предпочтительно используется гидроксипропилкрахмала фосфат. Способ получения заявленной композиции заключается в том, к смеси бутоконазола с частью гидрофильного компонента, гидрофобным компонентом и эмульгатором прибавляют дисперсию гелеобразующего полимера в оставшейся части гидрофильного компонента и полученную смесь перемешивают до однородного состояния, добавляя при необходимости консервант. Новый фармацевтический состав характеризуется высоким уровнем антифунгальной активности, стабильностью как при температуре хранения (25°C), так и при температуре применения (37°C) и хорошей экструзией из упаковки. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 10 пр.
Наверх