4-(2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4н)-он - вещество, обладающее противовирусным действием, способ его получения и применение против возбудителя лихорадки западного нила



4-(2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4н)-он - вещество, обладающее противовирусным действием, способ его получения и применение против возбудителя лихорадки западного нила
4-(2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4н)-он - вещество, обладающее противовирусным действием, способ его получения и применение против возбудителя лихорадки западного нила
4-(2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4н)-он - вещество, обладающее противовирусным действием, способ его получения и применение против возбудителя лихорадки западного нила
4-(2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4н)-он - вещество, обладающее противовирусным действием, способ его получения и применение против возбудителя лихорадки западного нила
4-(2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4н)-он - вещество, обладающее противовирусным действием, способ его получения и применение против возбудителя лихорадки западного нила
4-(2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4н)-он - вещество, обладающее противовирусным действием, способ его получения и применение против возбудителя лихорадки западного нила
4-(2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4н)-он - вещество, обладающее противовирусным действием, способ его получения и применение против возбудителя лихорадки западного нила

 


Владельцы патента RU 2537295:

Общество с ограниченной ответственностью "Уральский центр биофармацевтических технологий" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-ону, имеющему формулу (I). Также изобретение относится к способу его получения и его применению при лечении лихорадки Западного Нила. Технический результат: получено новое соединение, обладающее полезной биологической активностью. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

 

Заявляемое изобретение касается разработки нового вещества - 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она, имеющего формулу

и предназначенного для лечения лихорадки Западного Нила у людей и животных.

Изобретение относится к области новых биологически активных веществ и касается соединений, активных против возбудителя лихорадки Западного Нила

Расширение ареалов распространения арбовирусных инфекций привели к ухудшению эпидемической обстановки в Российской Федерации.

С 1999 года на юге России сформировался устойчивый активный очаг лихорадки Западного Нила, поддерживаемый циркуляцией возбудителя среди мелких млекопитающих, птиц, комаров и подтверждаемый наличием иммунного ответа к вирусу Западного Нила у населения (см. Мероприятия по борьбе с лихорадкой Западного Нила на территории Российской Федерации (эпидемиологический надзор, диагностика, клиника, лечение и профилактика) Методические рекомендации. - М., 2001).

Ежегодно до 2008 года в Южном федеральном округе (ЮФО) зарегистрировались крупные вспышки этой инфекции, сопровождаемые в половине случаев неврологическими проявлениями: энцефалитами и менингоэнцефалитами (см. Борисевич С.В., Бондарев В.П. Лихорадка Западного Нила: прошлое и настоящее. // Молекул. медицина. - 2008. - №5. - С.47-51).

Увеличение заболеваемости ЛЗН стимулирует поиск новых и оценку эффективности уже имеющихся противовирусных препаратов. До начала вспышек лихорадки Западного Нила в 1999 году в России отсутствовали этиотропные и неспецифические препараты, а основу терапии ЛЗН составляли патогенетические средства (см. Мероприятия по борьбе с лихорадкой Западного Нила на территории Российской Федерации (эпидемиологический надзор, диагностика, клиника, лечение и профилактика). Методические рекомендации. - М., 2001).

Анализ данных, опубликованных в зарубежных источниках информации, в отношении этиотропных, эффективных неспецифических препаратов в отношении ЛЗН свидетельствует лишь о наличии единичных препаратов, в частности, рибавирина, α-2b интерферона, α- и β-интерферонов (мышиных)), эффективность которых показана in vivo (см. Odelola H.А. Antiviral activity of Virazole on replication of viruses isoleted in Nigeria. In: Siegenthaler W., Lathy R. editors. Current chemotherapy. Vol.1. Washington: American Society of Microbiology. - 1978. - Vol.1. - P.3343-3345) и vitro (см. Jordan I., Briese Т., Fisher N. et al. Ribavirin inhibits West Nile virus replication and cytopathic effect in neural cells // J. Infect. Dis. - 2000. - Vol.182. - P. 1214-1217. Shahar A., Lustig S., Akov Y. et al. Different pathogenicity of encephalitic togaviruses in organotypic cultures of spinal cord slices // J. Neurosci. Res. - 1990. - Vol.25. - P.345-352. Anderson J.F., J.J. Rahal. Efficacy of Interferon alpha-2b and Ribavirin against West Nile virus in vitro // Emerg. Inf. Dis. - 2002. - Vol.8, n. 1. - P.107-108).

Израильскими исследователями сконструирован гомологичный иммуноглобулин, обеспечивающий эффективное лечение тяжелых случаев ЛЗН (см. Z. Shimoni, V.J. Niven, S. Pitlick, S. Bulvic. Treatment of West Nile virus enchephalitis with intraveenous immunoglobulin // Emerg. Inf. Dis. - 2001. - Vol.7, n. 4. - P.759).

Отечественными специалистами также была выявлена умеренная эффективность амиксина в отношении вируса Западного Нила и высокая эффективность рибавирина (см. Логинова С.Я., Ковальчук А.В., Борисевич С.В. и др. Противовирусная эффективность индуктора интерферона амиксина в отношении экспериментальной формы лихорадки Западного Нила // Вопр. вирусол. - 2004. - №2. - С.14-17). Однако высокая токсичность рибавирина не позволяет его использовать в равноэквивалентных дозах для человека (см. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Пащенко Ю.И., Бондарев В.П. Профилактика и терапия экспериментальной формы лихорадки Западного Нила // Антибиот. и химиотер. - 2009. - Том.54, №№11-12. - С.17-20; Логинова С.Я., Борисевич С.В., Максимов В.А., Бондарев В.П. Оценка токсичности неспецифических медицинских противовирусных средств, предназначенных для профилактики и лечения опасных и особо опасных вирусных инфекций // Антибиот. и химиотер. - 2009. - Том.54, №№3-4. - С.11-14).

С учетом изложенного, поиск и разработка эффективных средств профилактики и лечения этого вирусного заболевания являются актуальными.

Из уровня техники известны низкомолекулярные соединения, используемые для лечения и профилактики лихорадки Западного Нила, в частности, применение гетероциклических соединений (см. патенты МХ 2010013269, МХ 2011008988, WO 2008124550, WO 2010039538, WO 2012135402, WO 2011137447, WO 2012145567, RU 2365591), производные Сахаров (см. патент WO 2010027996), синтетические нуклеозиды (см. патенты NZ 588670, NZ 579880, МХ 2009002707, US 2012245335).

Наиболее близким техническим решением к заявляемому изобретению является соединение - натриевая соль 2-метилтио-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3H)-она, проявившее активность против возбудителя лихорадки Западного Нила и других флавивирусов (см. патент РФ №2365591 на изобретение «Лекарственное средство, обладающее противовирусным действием и содержащее 2-метилтио-5-метил-6-нитро-1,2,4 триазоло(1,5-а)пиридин-7(3H)-OH», дата подачи 21.05.2007 г., опубликовано 27.08.2009 г.

Техническим результатом данного изобретения является создание нового эффективного химического соединения, обладающего противовирусной активностью, в частности, против возбудителя Лихорадки Западного Нила (далее - ЛЗН).

Указанный технический результат достигается тем, что предложено новое соединение - 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4Н)-он, обладающее противовирусной активностью против возбудителя Лихорадки Западного Нила и имеющее формулу

Указанный результат достигается тем, что способ получения 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она заключается в дезацетилировании 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (II) при действии раствора метилата щелочного металла в алифатическом одноатомном спирте, при этом 4-((2-Ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4Н)-он (II) получают при взаимодействии 5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4Н)-она (III) с (2-ацетоксиэтокси)метилацетатом (IV) в присутствии силицирующего средства, например, N,О-бис(триметилсилил)ацетамида (BSA) или гексаметилдисилиламин (ГМДС) и триметилсилилтрифторметилсульфоната (TMSOTf) в апротонном растворителе.

В качестве апротонного растворителя применяют, например, ацетонитрил, хлористый метилен, хлороформ.

Применение 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она для лечения лихорадки Западного Нила (ЛЗН).

Технических решений, совпадающих с совокупностью существенных признаков заявляемого изобретения, не выявлено, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого изобретения такому условию патентоспособности, как «новизна».

Заявляемые существенные признаки, предопределяющие получение указанного технического результата, явным образом не следуют из уровня техники, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого изобретения такому условию патентоспособности, как «изобретательский уровень».

Условие патентоспособности «промышленная применимость» подтверждено на примерах конкретного применения.

4-((2-Гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-он (I) получают путем дезацетилирования 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (II) раствором метилата щелочного металла в присутствии алифатического одноатомного спирта

При этом получение 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4H)-она осуществляют путем взаимодействия 5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (III) с (2-ацетоксиэтокси)метилацетатом (IV) в присутствии N,O-бис(триметилсилил)ацетамида (BSA или гексаметилдисилиламин (ГМДС) и триметилсилилтрифторметилсульфоната (TMSOTf) в апротонном растворителе, в качестве которого может быть использован или ацетонитрил, или хлористый метилен, или хлороформ.

Заявляемое соединение (I) представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, полярных растворителях, таких как метанол, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон, но малорастворимое в бензоле, гексане и большинстве неполярных растворителей.

Данные элементного анализа, ЯМР-, УФ- и ИК-спектроскопии, а также масс-спектрометрии полностью соответствуют приписываемому строению.

Осуществление заявляемого изобретения подтверждается примерами конкретного выполнения.

Пример 1.

Синтез 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (II)

В 30 мл хлористого метилена суспендируют 7, г (35,7 ммоль) 5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (III), после чего добавляют 12,9 мл (52,5 ммоль) BSA и 0,63 мл (3,57 ммоль) TMSOTf и перемешивают в течение 30 минут до полного растворения исходного гетероцикла. К полученному раствору при перемешивании и охлаждении на ледяной бане добавляют (2-ацетоксиэтокси)метилацетат (IV) и выдерживают реакционную смесь при комнатной температуре 8 часов, после чего разбавляют 20 мл хлористого метилена и 10%-ным раствором Na2CO3 (50 мл) и перемешивают в течение 10 минут. После разделения фаз водный слой экстрагируют хлористым метиленом (3×50 мл), экстракт высушивают над Na2SO4 и продукты алкилирования делят хроматографически.

Получено 3,3 г 3-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (34%) и 4,0 г 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4Н)-она (41%). Тпл. 118-123°C; Вычислено для C12H16N4O4S, M=312,34, C: 46.14; H: 5.16; N: 17.94, Найдено, C: 46.10; Н: 5.11; N: 18.10. ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.98 (с, 3H, COCH3), 2.53 (с, 3H, SCH3), 2.61 (с, 3H, CH3), 3.78-3.80 (м, 2H, CH2), 4.01-4.12 (м, 2Н, CH2), 5.66 (с, 2Н, CH2), 5.92 (с, 1H, Н6); ЯМР 13C, δ, м.д.: 13.4 (SCH3), 17.5 (C5CH3), 20.5 (CO-CH3), 62.7 (C4′), 67.1 (C3′), 76.5 (C1′), 101.2 (C6), 151.6 (C5), 153.0 (C3a), 153.9 (C7), 162.9 (C2), 170.2 (CO-CH3); Масс-спектрометрия (электроспрей) m/z: 313.14 [M+H]+; ИК: 1458, 1567, 1714, 1733, 2935, 3012.

Пример 2.

Синтез 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она (II)

К суспензии 5,0 г (25,2 ммоль) 5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она в 25 мл хлористого метилена последовательно добавляют 9,3 мл (37,8 ммоль) BSA и 0,44 мл (2,52 ммоль) TMSOTf и перемешивают в течение 20 минут до полного растворения исходного вещества. К образовавшемуся раствору при комнатной температуре добавляют (2-ацетоксиэтокси)метилацетат и выдерживают 4 часа, после чего разбавляют 30 мл хлористого метилена и 10%-ным раствором Na2CO3 (50 мл) и перемешивают в течение 10 минут. После разделения фаз водный слой экстрагируют хлористым метиленом (3×50 мл), экстракт высушивают над Na2SO4. Изомеры делят так же как показано в примере 1.

Получено 3,0 г 3-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (38%) и 3,2 г 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она (40%).

Пример 3.

Синтез 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она (II)

Смешивают 10 мл ГМДС, 0,5 мл ДМФА и 2 г (10 ммоль) 5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4Н)-она (III), кипятят в течение 16 часов, после чего досуха испаряют летучие вещества в вакууме. К полученному остатку силильного производного добавляют 10 мл хлороформа, 1,7 мл (10 ммоль) (2-ацетоксиэтокси)метилацетата (IV) и 0,3 мл (2 ммоль) TMSOTf, после чего реакционную смесь кипятят в течение 1 часа, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 10 мл хлороформа, добавляют 10%-ный раствор Na2CO3 (10 мл), перемешивают в течение 10 минут. Водный слой экстрагируют хлороформом (3×20 мл), после объединения экстракты высушивают Mg2SO4 и продукты алкилирования делят так же как в примере 1. Получено 1,1 г 3-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3H)-она (35%) и 1.1 г 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она (35%).

Пример 4.

Синтез 4-((2-Гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она (I)

К 30 мл метанольного раствора 3,0 г 3-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она добавляют раствор 10 мг металлического натрия в 1 мл метанола. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 8 часов, после чего охлаждают и отфильтровывают образовавшиеся кристаллы 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она. Масса 2,1 г (7,78 ммоль, 82%) Тпл. 151-154°C; Вычислено для C10H14N4O3S, M=270,31, C: 44.43; H: 5.22; N: 20.73, Найдено, C: 44.53; H: 5.18; N: 20.70. ЯМР 1H, δ, м.д.: 2.52 (с, 3H, SCH3), 2.61 (с, 3H, CH3), 3.48-3.51 (м, 2H, CH2), 3.59-3.62 (м, 2H, CH2), 4.44-4.47 (м, 1H, OH), 5.66 (с, 2H, CH2), 5.89 (с, 1Н, H6); ЯМР 13C, 6, м.д.: 13.4 (Me), 17.6 (SCH3), 59.9 (C4′), 71.1 (C3′), 76.8 (C1′), 101.1 (C6), 151.8 (C5), 153.0 (C7), 153.9 (C3a), 162.9 (C2); Масс-спектрометрия (электроспрей) m/z: 271.09 [M+H]+; ИК: 1269, 1456, 1566, 1705, 2954, 3477;

Пример 5.

Синтез 4-((2-Гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она (I)

В изопропаноле (35 мл) растворяют 15 мг металлического калия, после чего при перемешивании добавляют 2,5 г 3-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она и оставляют реакционную смесь при комнатной температуре на 8 часов, затем охлаждают и отфильтровывают образовавшиеся кристаллы 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она. Масса 1,8 г (6,48 ммоль, 80%)Определение биологического действия заявляемого соединения

Пример 6.

Оценка цитотоксичности исследуемого соединения с использованием постоянной культуры клеток GMK-AH (1Д)

Для формирования сплошного монослоя в пробирки вносили по 1 мл суспензии клеток с плотностью 200 тыс./мл, инкубировали при температуре (37,0±0,5)°C, 5% CO2. Затем ростовую среду удаляли и вносили свежую питательную среду, содержащую различные концентрации исследуемого препарата (от 1000 до 6,25 мкг/мл). Затем пробирки инкубировали в течение 5 суток при температуре (37,0±0,5)°C, 5% CO2. С использованием светового микроскопа наблюдали за состоянием монослоя клеток: частичная или полная деструкция монослоя клеток, повреждение отдельных клеток, образование клеточного синцития. Контролем являлись пробирки с монослоем, в которые внесена поддерживающая среда без препарата.

Результаты оценки цитотоксичности исследуемого препарата свидетельствуют, что субстанция в концентрации 50 мкг/мл не вызывает видимых изменений в культуре клеток GMK-AH (1Д). Полученные данные приведены в Таблице 1.

Таблица 1
Изучение цитотоксичности заявляемого соединения в культуре клеток GMK-AH (1Д)
Препарат Частота цитопатического эффекта при применении заявляемого соединения в концентрации, мкг/мл ЦПД50, мкг/мл МПК, мкг/мл 1/2 МПК, мкг/мл
200,0 100,0 50,0 25,0 12,5 6,3
заявляемое соединение ¼ 1/4 0/4 0/4 0/4 0/4 168,0 84,0 42,0

Пример 7.

Изучение эффективности заявляемого соединения в отношении вируса Западного Нила проводили в культуре клеток GMK-AH (1Д).

Монослой культуры клеток GMK-AH (1Д) инфицировали вирусом Западного Нила в дозе 0,05 БОЕ/клетку. Адсорбцию вируса проводили при температуре 37°C 5%-ным CO2, в течение 60 мин. По окончании инкубирования монослой трижды промывали поддерживающей средой, содержащей по 100 ед./мл пенициллина и стрептомицина, для удаления не адсорбировавшегося вируса и вносили исследуемые соединения в концентрации, составляющей ½ МПК. Препарат RVL-346 растворяли в DMSO до конечной концентрации 10 мкг/мкл и далее разводили до нужной концентрации поддерживающей питательной средой. На каждое соединение использовали не менее 10 пробирок с монослоем клеток. Инкубирование проводили при температуре 37°C, 5% CO2, в течение 48 часов. Далее проводили криодеструкцию клеток и объединяли пробы. Инфекционный титр в объединенных пробах определяли титрованием методом формирования негативных колоний под агаровым покрытием в культуре клеток GMK-AH (1Д).

Результаты изучения противовирусной активности азолового соединения выявили, что субстанция подавляет репродукцию вируса ЛЗН на 1,5 lg. Коэффициент ингибирования для исследованного препарата составил 96,7% (см. Таблицу 2).

Таблица 2
Изучение эффективности заявляемого соединения в культуре клеток GMK-AH (1Д) в отношении вируса Западного Нила
Препарат Концентрация соединения, мкг/мл Уровень накопления вируса, lg БОЕ/мл Снижение уровня накопления вируса, lg БОЕ/мл Коэффициент ингибирования репродукции вируса, процент
Заявляемое соединение 42,0 6,3 1,5 96,7
Заявляемое соединение* 42,0 6,3 1,5 96,7
К дозы - 7,8 - -
Примечание * - препарат хранился в течение 7 суток в DMSO при комнатной температуре

Таким образом, новое химическое соединение не токсично в используемых концентрациях, обладает значимой противовирусной активностью in vitro в отношении вируса Лихорадки Западного Нила.

1. 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-он, обладающий противовирусным действием в отношении возбудителя лихорадки Западного Нила и имеющий формулу

2. Способ получения 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она, заключающийся в дезацетилировании 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (II) при действии раствора метилата щелочного металла в алифатическом одноатомном спирте, при этом 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-он (II) получают при взаимодействии 5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она (III) с (2-ацетоксиэтокси)метилацетатом (IV) в присутствии силицирующего средства, например, N,O-бис(триметилсилил)ацетамида (BSA) или гексаметилдисилиламина (ГМДС) и триметилсилилтрифторметилсульфоната (TMSOTf) в апротонном растворителе.

3. Применение 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она для лечения лихорадки Западного Нила (ЛЗН).



 

Похожие патенты:

Описывается новое биологически активное соединение 2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинид L-аргининия дигидрат формулы обладающее противовирусным действием, способ его получения и применение для профилактики и лечения Лихорадки Западного Нила.

Изобретение относится к соединению структурной формулы I-b, обладающему ингибирующей активностью в отношении ВТК, TEC, BMX, ITK, ErbB1, ErbB4 и/или JAK3 киназ. В формуле (I-b) кольцо A и кольцо B представляют собой фенил; Ry представляет собой -CN, -CF3, C1-4 алифатическую группу, C1-4галогеналифатическую группу, -OR, -C(O)R или -C(O)N(R)2; каждая группа R независимо представляет собой водород или группу, выбранную из C1-6алифатической группы, возможно содержащей в качестве заместителя галоген, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°, -(CH2)0-4C(O)R°, -(CH2)0-4S(O)2R°, или 5-6-членного насыщенного или арильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, возможно замещенного группой =O, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°; фенила; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, возможно замещенного группой -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или =O; или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1 атом азота; W1 и W2 представляют собой -NR2-; R2 представляет собой водород, C1-6алифатическую группу или -C(O)R; m и p независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4; Rx независимо выбран из -R, -OR, -O(CH2)qOR или галогена, где q=2; Rv независимо выбран из -R или галогена; значения радикалов R1 и R° приведены в формуле изобретения.

Описываются новые соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R1 означает фенил, 1-2 раза замещенный С1-6 алкилом, С1-6 алкокси, галогеном или 5-6-членным гетероарилом; R2 - фенил, 1-2 раза замещенный С1-6 алкилом, С1-6 алкокси, галогеном, галоген-С1-6алкилом, галоген-С1-6алкокси, С1-6 алкилсульфонилом, нитрилом и др.

Изобретение относится к соединениям формулы I, обладающим модулирующим действием в отношении СС хемокинового рецептора 3 (CCR3), фармацевтической композиции на их основе, вариантам способов лечения и способу контролирования активности CCR3.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензоимидазола формулы (I), а также к их энантиомерам, диастереоизомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, где n равно от 2 до 4, каждый из заместителей R1 независимо выбирают из Н, галогена, -С1-4алкила, -С1-4пергалоалкила, трифтор-С1-4алкокси, -NO2, -CN, СО2Н, -ОС1-4алкила, -SC1-4алкила, -S(С1-4алкил)-Rc, -S(O)2(С1-4алкил)-Rc, -S(О)-С1-4алкила, -SO2-С1-4алкила, -S-Rc, -S(O)-Rc, -SO2-Rc, -SO2-NH-Rc, -O-Rc, -CH2-O-Rc, -С(O)NH-Rc, -NRaRb, бензилокси, фенила, необязательно замещенного одним-двумя Rd, цианобифенил-4-илметилсульфанила, цианобифенил-4-илметансульфонила, или -S-(СН2)2-морфолина и две смежные группы R1 могут соединяться с образованием ароматического 5-6-членного кольца, необязательно замещенного одной метильной группой или двумя атомами галогена, необязательно содержащего один или два S или N; Ra и Rb каждый независимо представляет собой Н, С1-4алкил, -C(O)C1-4алкил, -С(O)-Rc, -C(O)CH2-Re, C1-4алкил-Re, -SO2-Rc, -SO2-C1-4алкил, фенил, бензил; или же Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют моноциклическое 5-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно содержащее один гетероатом, выбранный из О; Rc представляет собой -C3-8циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним-двумя Rd, бензил, необязательно замещенный одним-тремя Rd; морфолин; Rd независимо представляет собой галоген, -OH, -C1-4алкил или -C1-4пергалогеналкил, трифтор C1-4алкокси, -OC1-4алкил, или -O-бензил, необязательно замещенный галогеном; Re представляет собой -C6гетероциклоалкил, необязательно содержащий один или два атомов O или N, необязательно замещенный метильной группой; R2 и R3 оба представляют собой H, -CF3 или C1-3алкил; каждый из Z представляет собой атом C или атом N, при условии что одновременно не более двух Z представляют собой N.

Изобретение относится к (3aR,6aR)-N-(4-(3-этинилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил)-1-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксамиду или его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции для лечения ракового заболевания, чувствительного к ингибированию гиперэкспрессии и/или гиперактивности рецептора эпидермального фактора роста, содержащей указанное соединение, способу лечения ракового заболевания, способу ингибирования и к применению указанного соединения для приготовления лекарственного средства.

Изобретение относится к новому 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинид l-аргининия моногидрату формулы (1) Соединение обладает противовирусной активностью в отношении вирусов штаммов гриппа А и В в системах in vitro и in vivo.

Изобретение относится к хиназолиноновым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, в которой n равно от 0 до 3 и R1 имеет определения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A означает морфолинил, 1,4-оксазепамил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, который связан по N; R1 означает C1-C6-алкильную группу; R2 означает бициклическую арильную группу, выбранную из 1H-индолила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридила, хинолила, нафтила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинила, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинила, бензо[b]тиофенила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиазолила, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинила и хиноксалинила, которая может быть замещена R4; R3 означает водород или атом галогена; R4 означает C1-C6-алкильную группу, C1-C6-галогеналкильную группу, OR1A, галоген, -(CH2)aOH, CN, NHCOR1A, SO2R1A или NHSO2R1A; R5 означает C1-C6-алкильную группу, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, галоген или CONH2; когда p является множественным числом, R5 может быть одинаковым или различным, или R5 может быть объединен с другим R5; каждый из R1A и R1B независимо означает C1-C6-алкильную группу; a равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Описываются новые производные имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов общей формулы где: Het=4-метилимидазол-1-ил, R=Н или Het=3,5-диметилпиразол-1-ил, R=пропилтио, и противоопухолевые агенты на их основе для лечения онкологических больных.
Изобретение относится к ветеринарной биотехнологии, а именно к способу получения антирабической вакцины. Для этого используют сублинию клеток ″ВНК-21/13-02″, выращивая их безопорным методом в специальной среде для суспензионных условий, используя раствор Хенкса для суспензионного культивирования с добавлением сыворотки крови КРС, проверенной на отсутствие антител к вирусу бешенства и ростовые свойства, в концентрации 2,5%, D-глюкозу (1,0 г/л), D-фруктозу (1,0 г/л), l-глутамин (0,3 г/л), ферментативный мышечный гидролизат КРС (0,35% в пересчете на сухое вещество), l-аргинин, l-метионин, l-цистин, мио-инозитол и водорастворимые витамины согласно прописи среды Игла MEM, до концентрации (2,5-3,0)×106 кл./мл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственно средство для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций, содержащее 3,3-дииндолилметан, рыбий жир типа А и полисорбат 80 при соотношении компонентов, мас.%: 3,3-дииндолилметан 9-20, рыбий жир типа А 1-10, полисорбат 80 - остальное.
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии, и касается создания лекарственных средств, обладающих антиретровирусной активностью. В качестве такого средства предложена фармацевтическая композиция, содержащая активированную потенцированную форму антител к белку или пептиду иммунной системы, который взаимодействует с ВИЧ или содержание и/или функциональная активность которого изменяется в связи с инфицированием ВИЧ.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы 1 или их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора РНК полимеразы HCV NS5B, и к способам их получения.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения неврологических осложнений при ветряной оспе у детей. Для этого осуществляют введение ацикловира, интерферона и внутривенных иммуноглобулинов.

Изобретение относится к медицине, а именно к применению поликарбоксильного производного фуллерена С60 в качестве микробицидного противовирусного средства для ингибирования вирусов простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловируса (ЦМВ).
Изобретение относится к ветеринарной иммунологии. Способ вакцинопрофилактики респираторных болезней телят включает иммунизацию клинически здоровых телят 20-30-дневного возраста трехкратно с интервалом в 10-12 дней подкожными инъекциями гипериммунной сыворотки животных-доноров, содержащей антигемагглютинины к вирусу парагриппа-3 в титре не ниже 1:1280, к вирусу инфекционного ринотрахеита в титре 1:256, к вирусу вирусной диареи-болезни слизистых в титре 1:1024, к респираторно-синцитиальному вирусу в титре 1:128, к ротавирусу и коронавирусу в титре 1:128, в дозе 1 мл/кг живой массы, а через 15 дней после последней инъекции вакцинируют двукратным введением инактивированной комбинированной вакцины «Комбовак» против инфекционного ринотрахеита, парагриппа-3, вирусной диареи-болезни слизистых, респираторно-синцитиальной, рота- и коронавирусных болезней согласно наставлению.

Изобретение относится к средству против передачи ВИЧ/СПИД половым путем и к способу профилактики ВИЧ-инфекции путем введения указанного средства. Средство выполнено в виде суппозитория, который включает активную субстанцию и фармакологически приемлемую основу.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к биофармацевтике, и может быть использована для сохранения иммуногенной композиции в пригодном состоянии для введения животному.
Изобретение относится к новой фармацевтической композиции в виде спрея для орального применения, содержащей водный раствор силденафила цитрата, с содержанием действующего вещества 3-30 масс.%.
Наверх