Способ получения 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана



Способ получения 2-экзо-[3-(6-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана
Способ получения 2-экзо-[3-(6-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана
Способ получения 2-экзо-[3-(6-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана
Способ получения 2-экзо-[3-(6-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана

 


Владельцы патента RU 2537390:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный завод медицинских препаратов" (RU)

Изобретение относится к химии биологически активного анальгетика неопиоидного действия 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана, а именно к способу получения его экзо-изомера путем изомеризации эндо-изомера в присутствии сильных оснований в растворе апротонного растворителя при комнатной температуре. Предлагаемый способ легко реализуется в промышленных условиях и позволяет получать 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептан с высоким выходом. 3 з.п. ф-лы, 5 пр.

 

зобретение относится к химии биологически активных соединений, а именно, к способу получения экзо-изомера анальгетика 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]гептана.

2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]гептан может существовать в виде двух диастериомеров, различающихся расположением 6-хлор-3-пиридинового фрагмента относительно бицикла: 2-эндо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]гептан (I) и 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]гептан (II). Оба изомера проявляют анальгетическую активность, превышающую морфин, и могут рассматриваться как анальгетики неопиоидного действия, причем экзо-изомер (II) в на два порядка активнее эндо-изомера (I):

Известен способ получения экзо-изомера 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана (II) из N-защищенного-7-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ена (Liang F., Navarro H.A., Abraham P., et al., J. Med. Chem., 1997, 40 (15), 2293):

К недостаткам данного способа можно отнести образование большого количества побочных продуктов, в результате выход экзо-изомера составляет не более 35%.

Известен способ получения экзо-изомера 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло [2.2.1]-гептана (II) путем изомеризации эндо-изомера 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана (I) (Szantay Cs., Kardos-Balogh Zs., Moldvai I., et al., Tetrahedron, 1996, 52 (33), 11053):

Сущность известного способа получения экзо-изомера (II) заключается в длительном кипячении (30 часов и более) эндо-изомера (I) в растворе трет-бутилового спирта в присутствии девятикратного мольного избытка трет-бутилата калия. После упаривания растворителя продукт выделяют из реакционной массы колоночной хроматографией с использованием элюента хлороформ-метанол-водный аммиак в соотношении 10:1:0,1. Получают экзо-изомер (II) с выходом около 50%.

К недостаткам известного способа можно отнести длительность процесса (нагревание 30 часов), использование большого избытка трет-бутилата калия, невысокий выход целевого соединения (II) и его выделение с помощью хроматографической очистки.

Настоящее изобретение направлено на повышение выхода целевого соединения (II), сокращение времени проведения процесса и упрощения выделения целевого соединения.

Сущность предлагаемого изобретения состоит в проведении процесса изомеризации эндо-изомера 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана (I) с использованием сильных оснований в полярных апротонных растворителях. В качестве оснований можно использовать любые алкоголяты щелочных металлов, имеющие разветвления у α-углеродного атома. Предпочтительно использовать разветвленные алкоголяты щелочных металлов, где алкильный радикал C3-C5, а щелочной металл натрий или калий.

Для достижения высокого выхода и высокой скорости реакции достаточно 5-25% мольных процентов сильного основания.

Количество алкоголята определяет скорость изомеризации. Так, при использовании 5-10 мольных процентов алкоголята для завершения реакции требуется 5-8 часов. В присутствии 15-25 мольных процентов эндо-изомер (I) изомеризуется за 1-2 часа. Использование более 25% мольных процентов сильного основания нецелесообразно, так как не приводит к сокращению времени процесса.

В качестве полярных апротонных растворителей используют нитрилы, N,N-дизамещенные амиды фосфорной и N,N-дизамещенные амиды низших алифатических кислот, а также низшие сульфоксиды и сульфоны. Природа полярного апротонного растворителя не оказывает существенного влияния на выход целевого соединения (II).

Изомеризацию предпочтительно проводит при комнатной температуре, так как в этих условиях не образуются побочные продукты, а проведение реакции при температурах ниже комнатной не целесообразно, так как это приводит только к замедлению процесса.

Проведение изомеризации при повышенных температурах также не целесообразно, так как не приводит к сокращению суммарного времени процесса.

Для выделения целевого соединения (II) к реакционной массе добавляют воду и дихлорметан. После отгонки растворителя получают (II) в виде бесцветного масла, выход достигает 97%.

Сущность данного изобретения иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример 1.

Смесь 2,08 г (0,01 моль) 2-эндо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло [2.2.1]-гептана 0,056 г (0,0005 моль) трет-бутилата калия, 20 мл абсолютированного диметилсульфоксида перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов. Добавляют 30 мл дихлорметана, 40 мл воды и перемешивают 5-10 минут. Отделяют органический слой, промывают его водой (3×15 мл), сушат над прокаленным поташом, фильтруют и удаляют дихлорметан при пониженном давлении. Получают 2,0 г 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана в виде бесцветного масла. Выход 97%. ЯМР 1H: 1,50-1,62 м (6H, 5-CH2, 6-CH2, 3-CHендо и NH), 1,90 дд (1H, 3-CHэкзо, 3J 12,0; 9,0 Гц), 2,75 дд (1H, 2-CH, 3J 9,0; 4,9 Гц), 3,54 д (1H, 1-CH,3J 1,1 Гц), 3,78 дд (1H, 4-CH, 3J 3,9; 3,9 Гц), 7,22 д (1H, 5'-CH(Py), 3J 8,3 Гц), 7,76 дд (1H, 4'-CH(Py),3; 8,3; 2,5 Гц), 8,27 д (1H, 2'-CH(Py), 3J 2,5 Гц).

Пример 2.

Смесь 1,79 г (0,0086 моль) 2-эндо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана, 0,18 г (0,0016 моль) трет-бутилата калия, 20 мл абсолютированного диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Далее аналогично примеру 1.

Получают 1,70 г 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана в виде бесцветного масла. Выход 95%.

Пример 3.

Смесь 2,0 г (0,0096 моль) 2-эндо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана 0,11 г (0,0009 моль) трет-пентилата калия, 20 мл абсолютированного ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Далее аналогично примеру 1.

Получают 1,68 г 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана, выход 94%.

Пример 4.

Смесь 1,50 г (0,0072 моль) 2-эндо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло [2.2.1]-гептана 0,16 г (0,0014 моль) трет-бутилата калия, 20 мл абсолютированного N-метилпирролидона перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Далее аналогично примеру 1.

Получают 1,37 г 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана. Выход 91%.

Пример 5.

Смесь 1,43 г (0,0069 моль) 2-эндо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана 0,09 г (0,0011 моль) изопропилат натрия, 15 мл абсолютированного диметилсульфоксида перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Далее аналогично примеру 1.

Получают 1,32 г 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана. Выход 92%.

1. Способ получения 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана изомеризацией эндо-изомера 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана в присутствии сильных оснований, отличающийся тем, что реакцию проводят в растворе полярного апротонного растворителя.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве полярного апротонного растворителя используют диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, N-метилпирролидон.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве сильного основания используют разветвленный алкоголят щелочного металла, где алкильный радикал C3-C5, а щелочной металл натрий или калий, в количестве 5-25% мольных процентов.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию изомеризации проводят при комнатной температуре.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым макроциклическим алкиламмониевым производных 6-метилурацила формулы (1). Соединения обладают антихолинэстеразной активностью и могут найти применение для фармакологической коррекции синаптических дефектов, лежащих в основе болезни Альцгеймера, миастении Гравис и других форм патологической мышечной слабости.

Изобретение относится к области химии и ветеринарной вирусологии и направлено на расширение арсенала противовирусных средств для нужд ветеринарии и получение поликатионного соединения, позволяющего справляться с большим спектром инфекционных заболеваний, в основе которых лежат РНК-вирусы.

Изобретение относится к соединению, представленное формулой (I), в которой A1 обозначает бензол или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиразина, имидазола, тиазола, пиримидина, тиофена, пиридазина, бензоксазина и оксобензоксазина; A2 обозначает бензол, в случае необходимости замещенный фтором, или тиофен; B1 обозначает водород, низший алкил, в случае необходимости замещенный пиперазинилом или морфолино, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, замещенный карбамоилом, ациламино, карбамоил или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B1 не обозначает ациламино); B2 обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, выбранную из группы, состоящей из ациламино, пирролидинила, морфолино, пиперидинила, в случае необходимости замещенного ацилом, пиперазинила, в случае необходимости замещенного низшим алкилом или ацилом, пиразолила, диазабицикло[2.2.1]гептила, в случае необходимости замещенного ацилом, и ди-(низший алкил)амино, в случае необходимости замещенного амино или ациламино (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B2 не обозначает ациламино); Y обозначает группу, представленную формулой (II), в которой J обозначает этилен или низший алкинилен; L обозначает связь; M обозначает связь; X обозначает -(CH2)m-, -(CH2)m-O- или -(CH2)m-NR2- (где m означает целое число от 0 до 3, и R2 обозначает водород); D обозначает -NR3-, где R3 обозначает водород; и E обозначает амино, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к способу получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ена путем взаимодействия 4-азатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан-5-она с диметилсульфатом в мольном соотношении 1:1.0-1.5 при температуре 60-120°С в течение 3-9 ч без растворителя.

Изобретение относится к новым положительно заряженным пролекарствам NSAIA общей формулы (1, 2a, 2b, 2c или 2d) «структуры 1, 2a, 2b, 2c или 2d» Значение радикалов R, R1, R2, R3, R4, R5, Ary, X представлены в пп.1, 2 формулы.

Изобретение относится к средству, представляющее собой одно из производных N-замещенного 1,4-диазабицикло[2.2.2.]октана общей формулы (I) (соединения 1-3), где R=1,4-замещенный бут-2-ин - для (1), 1,5-замещенный пентан - для (2), 1,4-диметилфенил для (3), проявляющее противовирусную активность в отношении ДНК-вирусов.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где значения R 1, R3 и R4 указаны в п.1 формулы. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами селективного ингибитора киназной активности EML4-ALK гибридного белка.

Данное изобретение относится к новым соединениям формулы I: где n имеет значения 0 или 1, и Сy представляет собой гетероарильную группу, выбранную из таких групп, как 2-фуранил, 3-фуранил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил и 4-пиридинил, где гетероарильные группы необязательно замещены вплоть до 3-х заместителями, отличными от водорода, независимо выбранными из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, замещенного фенила, фурила, галогена, -OR', -CF3, -CN, -NO2, -SO2R', -SO2NR'R″, -R'SO2R″, где R' и R″ независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, где термин «замещенный», применимый в отношении замещенного фенила, относится к замещению одним или несколькими галогенами, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям на основе этих соединений и применению указанных соединений для лечения и/или профилактики широкого спектра заболеваний и расстройств ЦНС.

Изобретение относится к новым положительно заряженным пролекарствам NSAIA общей формулы (1, 2a, 2b, 2c или 2d) «структуры 1, 2a, 2b, 2c или 2d» Значение радикалов R, R1, R2, R3, R4, R5, Ary, X представлены в пп.1, 2 формулы.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где А представляет собой СА1; Е представляет собой CE1; W представляет собой (СН2) n; Y представляет собой (СН2)p; n и p независимо равны 0 или 1; R1 представляет собой фенил, замещенный фенилом {который, возможно, замещен галогеном, гидрокси, СН(O), CO2H, С1-4алкилом, С 1-4алкил-(N(C1-4алкил)2), C1-4 алкил(NH2), С1-4алкил(NH(С1-4 алкил)), С1-4гидроксиалкилом, CF3, C 1-4алкилтио, С1-4алкил(гетероциклил) или С 1-4алкилNHC(O)O(С1-4алкил)} или гетероциклилом; и гетероциклил, возможно, замещен C1-6алкилом; R 2 представляет собой NHC(O)R3; и R3 представляет собой С1-4алкил {замещенный NR7 R8 или гетероциклилом}, С3-7циклоалкил (возможно, замещенный группой NR43R44) или гетероарил; где R7, R8, R43 и R44 являются такими, как определено в п.1; при этом гетероарил, возможно, замещен галогеном, С1-4 алкилом, СF3, С1-4алкокси, ОСF3 , гетероциклилом или группой амино(С1-4алкил); R 7 и R8 независимо представляют собой C1-6 алкил; А1, Е1 и G1 независимо представляют собой водород или галоген; если не указано иное, гетероциклил, возможно, замещен C1-6алкилом; R 25 представляет собой С1-6алкил; R50 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно, замещенный группой NR51R52); R30 , R36, R40, R42 или R44 независимо представляют собой водород, С1-6алкил (возможно, замещенный гидрокси, C1-6алкокси, С 1-6алкилтио, С3-7циклоалкилом (который, возможно, замещен гидрокси) или NR45R46), С3-7 циклоалкил (возможно, замещенный группой гидрокси(С1-6 алкил)) или гетероциклил (возможно, замещенный С1-6 алкилом); R29, R35, R39, R 41, R43, R45, R46 и R 51 независимо представляют собой водород или С1-6 алкил; где гетероциклил представляет собой неароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот и кислород; и где арил представляет собой фенил или нафтил; и где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, возможно конденсированное с одним другим кольцом (которое может быть карбоциклическим и ароматическим или неароматическим), содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области органической химии, а конкретно к 1,5-бис[(трет-бутиламино)метил]-N,N'-ди-трет-бутилбиспидин-9-она, и к способу его получения. .

Изобретение относится к соединениям в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой, выбранных из группы, включающей:(4S,5R)-4-[5-(1Н-Индол-5-ил)-пиримидин-2-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан, 5-{2-[(4S,5R)-(1-Азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)окси]-пиримидин-5-ил}-1,3-дигидроиндол-2-он, (4S,5R)-4-[6-(1Н-Индол-5-ил)-пиридин-3-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан, (4S,5R)-4-[5-(1Н-Индол-5-ил)-пиридин-2-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан, (4S,5R)-4-[6-(1Н-Индол-5-ил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан и5-{6-[(4S,5R)-(1-Азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)окси]-пиридазин-3-ил}-1,3-дигидроиндол-2-он, которые обладают агонистической активностью в отношении nAChR 7, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях и для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и лечения нарушения памяти.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим антибактериальными свойствами, способу их получения, их применению и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к отверждающим агентам для высушивания на воздухе алкидных смол, покрывающих составов, таких как краска, лак, морилка, типографские краски и линолеумные напольные покрытия.

Изобретение относится к новым производным 1-азабициклононана, к способам их получения, к их применению в качестве фармацевтических средств и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Изобретение относится к области органической химии, а конкретно к способу получения N,N′-ди(1-адамантил)биспидин-9-онов, где R=R′=метил (1a), R=R′=этил (1b), R=R′=пропил (1c), R=метил и R′=1-адамантиламинометил (2), R=R′=1-адамантиламинометил (3). Способ осуществляют двухстадийной конденсацией, на первом этапе конденсируют 1-аминоадамантан с формальдегидом, на втором этапе в этом же реакторе образующийся продукт конденсируют с кетонами при нагревании в бутаноле или в других спиртах. Полученные продукты экстрагируют после конденсирования реакционной массы под вакуумом горячим толуолом и перекристаллизовывают из толуола. Технический результат - N,N′-ди(1-адамантил)биспидин-9-оны, которые могут использоваться в качестве субстанций лекарственных средств и как стартовые вещества для получения новых производных N,N′-ди(1-адамантил)биспидина. 5 пр.
Наверх