Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу



Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу
Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу
Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу
Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу
Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу
Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу
Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу

 


Владельцы патента RU 2537398:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гексазамещенным пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу, которые проявляют антибактериальную активность. Технический результат - гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу, обладающие высокой бактерицидной и бактериостатической активностью. 1 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к органической химии, в частности к синтезу новых ароматических гексазамещенных пара-аминофенолов, обладающих антибактериальными свойствами, которые могут быть использованы в фармакологии для создания новых лекарственных препаратов.

Известно, что пара-амииофенол - это соединение, представляющее большой практический интерес, так как его производные являются основой распространенных фармацевтических препаратов (парацетамол, тайленол, панадол), применяемых как жаропонижающие средства и анальгетики /Данилов Е.А. Введение в химию и технологию химико-фармацевтических препаратов [Текст] / Е.А. Данилов, М.К. Исляйкин / Иваново: под ред. Г.П. Шапошникова, 2002. - 284 с./.

В то же время наличие амидных групп в орто-положении по отношению к гидроксилу придает веществам иные фармакологические свойства. Известно, что производные салициловой кислоты используют как жаропонижающие, противовоспалительные средства и как препараты, снижающие слипаемость эритроцитов /Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фармакологии для врачей [Текст] / М.Д. Машковский. - М.: Медицина, 1985. - 620 с./.

Известно получение пара-аминофенолов восстановлением пара-нитрозофенолов подходящим восстановителем /Вейганд К. Методы эксперимента в органической химии [Текст] в 2 т Т.2 / К. Вейганд. - М., - Издат. ин. лит. 1952. - С.241/.

К недостаткам известных аминофенолов относится их плохая растворимость и затруднение выведения из организма продуктов их метаболизма, поэтому они токсичны для печени и почек, а также вызывают нарушение сердечно-сосудистой системы, нервной системы / Вредные вещества в окружающей среде. Кислородосодержащие органические соединения. Часть II: справочно-энциклопедическое издание под ред. В.А Филова, Б.А. Ивина, Ю.И. Мусийчука. - СПб.: АНО НПО «Профессионал», 2004. -С.148/.

Пара-аминофенолы, одновременно содержащие в бензольном кольце две ариламидные группы в орто-положениях по отношению к гидроксильной группе, до настоящего времени не известны.

Авторами впервые получены гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу, которые выделены и идентифицированы.

Гексазамещенные пара-нитрозофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу, полученные по реакции циклоконденсации /Товбис М.С. Синтез нитрозофенолов конденсацией изонитрозо-β-дикетонов с кетонами [Текст] / М.С. Товбис [и др.] // Изв. вузов. Химия и хим. технол. - 2005. - Т.48, №8. - С.117-118/, были подвергнуты восстановлению гидразингидратом на палладиевом катализаторе с получением новых соединений.

Полученные в результате восстановления гексазамещенные пара-аминофенолы одновременно содержат как аминофенольный фрагмент:

так и двойной фрагмент молекул амидов салициловой кислоты:

Введение амидных групп придает молекулам пара-аминофенолов дополнительно свойства салициламидов, то есть значительно изменяет свойства исходных аминофенолов. Полученные замещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу показали высокую антибактериальную активность по отношению к Е. coli (Escherichia coli, штамм АТСС 25822 чувствительный к антибиотикам), S. aureus MSSA (Staphylococcus aureus, штамм 209 Р чувствительный золотистый стафилококк) и Staphylococcus aureus MRSA (Метициллин-резистентный стафилококк).

Изобретение решает задачу получения новых пара-аминофенолов, одновременно содержащих в бензольном кольце две ариламидные группы в орто-положениях по отношению к гидроксильной группе.

Технический результат заключается в получении новых пара-аминофенолов, одновременно содержащих в бензольном кольце две ариламидные группы в орто-положениях по отношению к гидроксильной группе, которые благодаря наличию ариламидных групп обладают антибактериальными свойствами.

Указанный технический результат достигается тем, что гексазамещенные нитрозофенолы, полученные по реакции циклоконденсации изонитрозо-β-дикарбонильных соединений с амидами ацетондикарбоновой кислоты, подвергают восстановлению гидразингидратом в спиртовом растворе на палладиевом катализаторе с получением гексазамещенных аминофенолов.

Авторами впервые получены гексазамещенные пара-аминофенолы со ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу, которые выделены и идентифицированы, общей формулы

2,6-Бис (фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-аминофенол

Белое кристаллическое вещество с Тпл.=280°C, растворимое в органических растворителях, слабо растворимое в воде. В ЯМР 1H спектре (ДМСО-d6) наблюдаются сигналы метальных групп бензольного кольца с хим. сдвигом 2,08 м.д., сигналы протонов аминогруппы с хим. сдвигом 4.39 м.д., сигнал протона гидроксильной группы с хим. сдвигом 8.12 м.д., сигналы протонов фенильных колец в области 7.08-7.75 м.д., в области 10.11 м.д. присутствуют сигналы протонов двух аминогрупп.

2,6-Бис [(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол

Белое кристаллическое вещество с Тпл.=275°C, растворимое в органических растворителях, слабо растворимое в воде. В ЯМР 1H спектре (ДМСО-d6) наблюдаются сигналы метальных групп бензольного кольца с хим. сдвигом 2,04 м.д., сигналы протонов аминогруппы с хим. сдвигом 4.36 м.д., сигнал протона гидроксильной группы с хим. сдвигом 8.23 м.д., сигналы протонов фенильных колец в области 7.37-7.75 м.д., в области 10.27 м.д. присутствуют сигналы протонов двух аминогрупп.

2,6-Бис [(4-бромфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол

Белое кристаллическое вещество с Тпл.=240°C, растворимое в органических растворителях, слабо растворимое в воде. В ЯМР 1H спектре (ДМСО-d6) наблюдаются сигналы метильных групп бензольного кольца с хим. сдвигом 2,04 м.д., сигналы протонов аминогруппы с хим. сдвигом 4.36 м.д., сигнал протона гидроксильной группы с хим. сдвигом 8.25 м.д., сигналы протонов фенильных колец в области 7.50-7.69 м.д., в области 10.29 м.д. присутствуют сигналы протонов двух аминогрупп.

2,6-Бис [(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол

Белое кристаллическое вещество с Тпл.=240°C, растворимое в органических растворителях, слабо растворимое в воде. В ЯМР 1H спектре (ДМСО-d6) наблюдаются сигналы метильных групп бензольного кольца с хим. сдвигом 2,07 м.д., сигналы протонов метильных групп, находящихся в пара положении по отношению к аминогруппам, находятся в области 2.27 м.д., сигналы протонов аминогруппы с хим. сдвигом 4.37 м.д., сигнал протона гидроксильной группы с хим. сдвигом 8.32 м.д., сигналы протонов фенильных колец в области 7.12-7.63 м.д., в области 10.00 м.д. присутствуют сигналы протонов двух аминогрупп.

Получение гексазамещенных пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6- положениях по отношению к гидроксилу осуществляют следующим способом.

В этиловом спирте растворяют 2,6-бис (арилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенол. Затем добавляют катализатор - палладий на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям гидразингидрат (3-6-кратный мольный избыток относительно нитрозофенола). Начало реакции можно заметить, если начали выделяться пузырьки газа. После того как весь гидразин гидрат добавили, еще 30 минут перемешивают и контролируют наличие исходного нитрозофенола с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil марки ПТСХ-АФ-В (Россия). Когда исходное соединение полностью прореагировало, отфильтровывают катализатор на фильтре Шотта, а фильтрат упаривают в выпарной чашке. Конечный продукт выпадает в виде белых кристаллов. Выход 21-53%.

Пример 1

Способ получения 2,6-бис (фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-аминофенола

В этиловом спирте растворяют 0.14 г (0.0003 моль) 2,6-бис (фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенола. Затем добавляют 0.042 г палладия на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям 0.098 г (0.0019 моль) гидразингидрата. После того как весь гидразин гидрат добавили, еще 30 минут перемешивают и контролируют наличие исходного нитрозофенола с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil марки ПТСХ-АФ-В (Россия). Когда исходное соединение полностью прореагировало, отфильтровывают катализатор на фильтре Шотта, а фильтрат упаривают в выпарной чашке. Конечный продукт выпадает в виде белых кристаллов. Выход 21,6%.

Пример 2

Способ получения 2,6-бис [(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола

Аналогично примеру 1. В этиловом спирте растворяют 0.1 г (0.0002 моль) 2,6-бис (4-хлорфенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенола. Затем добавляют 0.03 г палладия на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям 0.06 г (0.0012 моль) гидразингидрата. Выход 38%.

Пример 3

Способ получения 2,6-бис [(4-бромфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола

Аналогично примеру 1. В этиловом спирте растворяют 0.1 г (0.00017 моль) 2,6-бис (4-бромфенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенола. Затем добавляют 0.03 г палладия на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям 0.05 г (0.001 моль) гидразингидрата. Выход 53%.

Пример 4

Способ получения 2,6-бис [(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола

Аналогично примеру 1. В этиловом спирте растворяют 0.062 г (0.00013 моль) 2,6-бис (4-метилфенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенола. Затем добавляют 0.018 г палладия на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям 0.04 г (0.0008 моль) гидразингидрата. Выход 31%.

Для впервые полученных 2,6-бис (арилкарбамоил)-3,5-диметил-4-аминофенолов было доказано их строение методом ЯМР спектроскопии и для выявления антибактериальной активности проведены исследования указанных веществ в лаборатории микробиологии им. доц. Б.М. Зельмановича («Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого»). Определение антибактериальной активности проводили методом серийных разведений на тест-культурах: Е. coli (Escherichia coli, штамм АТСС 25822 чувствительный к антибиотикам), S. aureus MSSA (Staphylococcus aureus, штамм 209 P чувствительный золотистый стафилококк) и Staphylococcus aureus MRSA (Метициллин - резистентный стафилококк). Двукратное разведение соединений в объеме 1 мл готовили на дистиллированной воде. В каждую пробирку с растворенным аминофенолом вносили по 0.1 мл взвеси испытуемых тест-культур, приготовленных из 18-часовых агаровых культур по стандарту мутности 0,5 макфарланда. Пробирки инкубировали при 37 градусах Цельсия. Высев производили через 24 часа на сектора штрихом в чашки с мясопептонным агаром. Учет результатов производили по наличию и характеру роста культур на питательной среде. Исходная концентрация изучаемых перзамещенных пара-аминофенолов составляла 5*10-4 моль/л. Данные, полученные при определении активности, представлены в таблице:

Вещество Концентрация, мг/мл, (моль/л) Рост бактерий (+);
отсутствие роста (-)
Е. coli S. aureus MSSA S. aureus MRSA
2,6-Бис (фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-аминофенол (I) 0.187, (5*10-4) (+) (-) (+)
0.093, (2,5*10-4) (+) (+) (+)
0.046, (1,2*10-4) (+) (+) (+)
2,6-Бис [(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол (II) 0.222, (5*10-4) (-) (-) (-)
0.111, (2,5*10-4) (-) (-) (-)
0.055, (1,2*10-4) (+) (-) (+)
2,6-Бис [(4-бромфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол (III) 0.266, (5*10-4) (-) (-) (-)
0.133, (2,5*10-4) (-) (-) (-)
0.066, (1,2*10-4) (+) (-) (+)
2,6-Бис [(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол (IV) 0.202, (5*10-4) (-) (-) (-)
0.101, (2,5*10-4) (+) (-) (-)
0.05, (1,2*10-4) (+) (-) (+)

Таким образом, установлено, что впервые синтезированные перзамещенные пара-аминофенолы обладают бактериостатическим действием.

Соединение I подавляет рост S. aureus MSSA при концентрации 5*10-4 моль/л.

Соединение II эффективно против Е. coli при концентрациях 2,5*10-4 моль/л - 5*10-4 моль/л, также подавляет рост S. aureus MSSA при концентрациях 1,2*10-4 моль/л - 5*10-4 моль/л и проявляет активность в отношении S. aureus MRSA при концентрациях 2,5*10-4 моль/л - 5*10-4 моль/л.

Соединение III действует на Е. coli при концентрациях 2,5*10-4 моль/л - 5*10-4 моль/л, на S. aureus MSSA оказывает действие при концентрациях 1,2*10-4 моль/л - 5*10-4 моль/л, а на S. aureus MRSA при концентрациях 2,5*10-4 моль/л - 5*10-4 моль/л.

Соединение IV активно по отношению к Е. Coli при концентрации 5*10-4 моль/л, подавляет рост S. aureus MSSA и S. aureus MRSA при концентрациях, аналогичных для II и III соединений.

Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу общей формулы

где R=C6H5, C6H4Cl, C6H4Br, C6H4CH3



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к веществам, обладающим родентицидной активностью, и может быть использовано в сельском хозяйстве и в быту для борьбы с грызунами. Соединения представляют собой 3,5-динитро-2-(ариламино)-N-(4-нитроарил)бензамиды общей формулы (I): где: R1=H, метил; R2=H, галоид, алкил, алкокси; R3=H, галоид, алкил, алкокси, ацетил, циано; R4=H, галоид, алкил, ацетиламино, трифторметил, за исключением H при одновременном значении R1, R2, R3, R5, R6, R8, равном H; R5=H, галоид, метил; R6=H, галоид, метил; R7=H, галоид; R8=H, галоид.

Изобретение относится к новым циклическим соединениям общей формулы I, которые обладают свойствами модулятора CaSR. Соединения могут найти применение при лечении, облегчении или профилактике физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности CaSR, таких как гиперпаратиреоз, и других заболеваний.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой A1, A2, A3 и A4 независимо друг от друга обозначают C-X; каждый X независимо обозначает водород; R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород; G1 и G2 обозначают кислород; Q1 обозначает фенил или фенил, содержащий от 1 до 2 заместителей R3, которые могут быть одинаковыми или разными, или Q1 обозначает пиридил, содержащий 1 заместитель R3; Q2 обозначает фенил или фенил, содержащий от 1 до 2 заместителей R4, которые могут быть одинаковыми или разными; каждый R3 независимо обозначает галоген, цианогруппу; каждый R4 независимо обозначает галоген, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил; R5 обозначает C1-C4-перфторалкил; Y1 и Y4 независимо друг от друга обозначают галоген, C1-C4-алкил; и Y2 и Y3 обозначают водород; или его соль или N-оксид.

Изобретение относится к улучшенному способу получения фенилаланина с хиназолиндионовым циклом, формулы (1), или его фармацевтически приемлемой соли, которое может быть использовано для получения лекарственного средства, для лечения воспалительных заболеваний, в патологию которых вовлечен процесс -4-интегрин-зависимой адгезии, таких как артрит, воспалительный энтерит, рассеянный склероз и др.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к амидам антраниловой кислоты формулы I, в котором Ar обозначает подформулу Ia , где Ra обозначает Н или (низш.)алкил и R1 обозначает Н или перфтор(низш.)алкил и R2 обозначает Н; или Ar обозначает подформулу Ib и R1 обозначает перфтор(низш.)алкил и R2 обозначает бром, фтор, хлор, С2-С7 алкил, С2-С7алкенил или (низш.)алкинил или R1 обозначает Н и R2 обозначает бром или (низш.)алкинил, или его N-оксид или таутомер, или соль амида антраниловой кислоты, или его таутомера.

Изобретение относится к новым соединениям для доставки биологически активных средств к месту действия, обладающим высокой проницаемостью по отношению к биологическим мембранам.

Изобретение относится к новым биологически активным ариламидам N-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты формулы (1), где R - 2-CH3, 3-CH3, которые обладают противовоспалительной активностью и благодаря этому могут найти применение в качестве основы новых лекарственных средств.
Изобретение относится к ветеринарии в частности к акушерству, гинекологии и биотехнологии размножения, и может быть использовано для лечения животных при клиническом мастите.

Изобретение относится к медицине, конкретно к новым дозированным формам соединений цефема, полезным для лечения бактериальных инфекций. Дозированные формы являются стабильными, демонстрируют улучшенную растворимость и являются особенно приемлемыми для парентерального введения.
Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения и профилактики послеродового острого мастита у коров. Препарат содержит противомикробные, противовоспалительные препараты и дистиллированную воду.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения больных хроническим атрофическим гастритом, пептическими язвами желудка или двенадцатиперстной кишки, ассоциированных инфекцией Helicobacter pylori.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой крем медицинского назначения для местного лечения бактериальных инфекций и для заживления ран, который содержит фусидовую кислоту в количестве от 0,1% в весовом отношении до 25% в весовом отношении и биополимер, предпочтительно хитозан, при этом фусидовая кислота образуется in situ в среде, лишенной кислорода, указанный крем содержит фусидовую кислоту, образованную in situ путем превращения фусидата натрия при медленном добавлении кислоты, с размером частиц активного агента вещества от 2,33 мкм до 16,3 мкм, а биополимер введен в кремовую основу, содержащую по меньшей мере один ингредиент каждого типа: первичный и вторичный эмульгаторы, выбранные из группы, содержащей кетостеариловый спирт, кетомакрогол-1000, полисорбат-80, Span-80, парафин в качестве воскообразного продукта, совместный растворитель, выбранный из группы, включающей пропиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоль-400, азотную кислоту или молочную кислоту и воду.

Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой композицию для индуцирования иммунного ответа против Staphylococcus aureus (варианты), способ индуцирования иммунного ответа против Staphylococcus aureus и способ придания пассивного иммунитета против Staphylococcus aureus субъекту.
Изобретение относится к медицине, в частности к вопросу изучения антиадгезивной активности противохолерных иммуноглобулинов и усиления ее для совершенствования специфической профилактики холеры.

Изобретение относится к новым бацитрациновым соединениям с антибиотической активностью, в которых по меньшей мере один из R1, R2 и R3 представляет собой -СН=СН2 и где R1, R2 и R3 независимо представляют собой -Н, -СН3 или -СН=СН2.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, их способам получения ферментацией микроорганизма, принадлежащего видам Streptomyces (PM0626271/MTCC 5447), и к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений формулы I в качестве активного ингредиента.
Изобретение относится к области первичных и вторичных бактериальных инфекций кожи и представляет собой способ изготовления крема, содержащего фусидовую кислоту, включающий стадию использования фусидата натрия в качестве исходного активного ингредиента и превращения указанного фусидата натрия in situ в фусидовую кислоту в не содержащей кислорода среде путем медленного добавления кислоты в кремовую основу, содержащую консервант, кислоту, совместный растворитель, эмульгатор, воскообразный продукт и воду.
Изобретение относится к медицине, в частности к способам лечения циститов различной этиологии. Для повышения эффективности лечения и снижения вероятности возникновения рецидивов предлагается введение терапевтически активных и гелевого препаратов, обладающих повышенной адгезией к стенкам уротелия.
Наверх